CN106496096B - 非天然色氨酸衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，公开了一种合成非天然色氨酸衍生物的方法，采用吲哚的衍生物为原料，步骤包括：(1)吲哚的衍生物与2‑叠氮丙烯酸乙酯、三氟甲基磺酸铋溶解于有机溶剂，反应2～6小时；反应完全后淬灭反应，萃取反应液，取有机相洗涤干燥，得到化合物2；(2)化合物2溶解于醇，滴加碱溶液，继续反应1.5～5小时，反应完全后浓缩去除醇，萃取反应液，取水相调节pH至4～5，过滤取固体，得到化合物3；(3)化合物3解于醇，加入钯碳催化剂，通入氢气反应6～10小时，反应完全后过滤取滤液，浓缩重结晶。本发明的合成方法原料易得、反应条件温和，收率较高，并且容易放大生产，可降低成本。

Description

非天然色氨酸衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体为一种非天然色氨酸衍生物的合成制备方法。
背景技术
色氨酸在医药、食品、饲料等方面具有广泛的用途。L-色氨酸是人体必须的氨基酸，其在人体中的生理作用早为人们所知。而D-色氨酸由于其显著的生理特性，被用来合成多种多肽药物，在医药方面正发挥着越来越重要的作用。
色氨酸及其衍生物的合成方法很多，主要是从吲哚出发，经过3-吲哚醛，再与马尿酸、乙内酰脲、硫代乙内酰脲等物质进行缩合；缩合物经还原、水解得到色氨酸。另一种合成方法为，由芦竹碱与胺基或硝基取代的丙二酸酯缩合,缩合物经脱羧、还原、水解制得色氨酸，所用原料价格昂贵，反应条件苛刻，步骤冗长。
因此对于非天然色氨酸衍生物合成方法的研究具有重要的意义，需要改进现有合成非天然色氨酸衍生物的方法，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种合成非天然色氨酸衍生物的新方法。本发明所解决的技术问题是，现有技术中非天然色氨酸衍生物的合成步骤多，原料价格高，反应条件苛刻。
下面对本发明的技术方案作具体说明。
本发明所述的非天然色氨酸衍生物结构式如式(A)所示，其中R为4位、5位或6位取代的卤素、甲氧基或氰基；更优选的，R＝5-F、5-Cl，5-Br、5-CN、6-F、6-Cl、6-Br或4-OCH3。
本发明的制备方法采用吲哚的衍生物为原料，与叠氮乙酸乙酯反应得到中间体，用碱水解后，再经过钯碳还原得目标化合物。吲哚的衍生物结构式如式(B)：
吲哚的衍生物在4位、5位或6位被卤素、甲氧基或氰基取代；优选为，在4位被甲氧基取代，在5位被氟、氯、溴或氰基取代，在6位被氟、氯或溴取代。即，R为4位、5位或6位取代的卤素、甲氧基或氰基；更优选的，R＝5-F、5-Cl，5-Br、5-CN、6-F、6-Cl、6-Br或4-OCH3。
所述非天然色氨酸衍生物的合成路线如下：
上述非天然色氨酸衍生物制备方法包括如下步骤：
(1)吲哚的衍生物与2-叠氮丙烯酸乙酯、三氟甲基磺酸铋溶解于有机溶剂，除氧、在氮气或惰性气体保护下反应2～6小时；反应完全后淬灭反应，萃取反应液，取有机相洗涤干燥，得到粗产品化合物2；吲哚的衍生物与2-叠氮丙烯酸乙酯、三氟甲基磺酸铋的摩尔比为2：0.9～1.1：0.02～0.1，更优选为1：1～1.05：0.04～0.08；
(2)化合物2溶解于醇，滴加碱溶液，继续反应1.5～5小时，反应完全后浓缩去除醇，萃取反应液，取水相调节pH至4～5，过滤取固体，得到粗产品化合物3；化合物2和碱的摩尔比为1：2.5～4，更优选为1：3～3.5；所述的碱为KOH或NaOH。
(3)化合物3溶解于醇，加入钯碳催化剂，通入氢气1atm反应6～10小时，反应完全后过滤取滤液，浓缩重结晶得到目标产物。钯碳催化剂的用量为化合物3的3wt％～12wt％，优选为5wt％；钯碳催化剂中，钯的含量为5wt％～15wt％，优选为10wt％。
优选的，步骤(1)所述有机溶剂为乙腈。
优选的，步骤(2)中，所述的醇优选为甲醇。
优选的，步骤(3)中，所述的醇优选为甲醇或乙醇。
优选的，步骤(1)～(3)的反应在室温、常压(1atm)下进行。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明通过设计新的合成路线，提供了一种制备非天然色氨酸衍生物的新方法，总收率约50％。
(2)本发明所用的的原料和试剂均市售可得，起始原料成本低，；原料易得、反应条件温和，选择性高，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产，更为环保，大幅度降低成本。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。所用的原料和实际均为市售产品。
实施例1
5-溴-DL-色氨酸的反应合成路线如下：
(1)化合物2的制备
将5-溴-吲哚即化合物1(200g，1.02mol)、2-叠氮丙烯酸乙酯(151.01g，1.07mol)，三氟甲基磺酸铋(33.5g，0.05mol)溶解在1200ml的乙腈中，室温反应3小时，TCL检测反应完全后，用水淬灭反应，反应液用乙酸乙酯600ml*2萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，然后加无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到粗产品化合物2(292.3g)，收率约为85％。
(2)化合物3的制备
将上步得到的化合物3(250g，约0.74mol)溶解在1500ml的甲醇中，然后滴加KOH(124.56，2.22mol)的水溶液(1mol/L)，滴加完毕后室温反应2小时，TLC检测反应完全后，浓缩掉大部分甲醇，然后乙酸乙酯600ml萃取一次，水相用HCl水溶液(1mol/L)调节的PH值至4-5，此时析出最多的粗产品化合物3，过滤然后真空干燥，得到粗产品化合物3(183.0g)，收率约为80％。
(3)化合物4的制备
将化合物3(150g，约0.48mol)溶解到750ml的甲醇中，加入10％的Pd/C(7.5g)，氢气置换3次，氢气常压1atm下、室温反应8小时，TLC监测反应完全后，过滤反应液，浓缩滤液，并真空干燥后得到产品化合物4(101.9g)，收率约为75％。1H NMR(400MHz,D20)δ7.16(s,1H),6.54(s,3H),3.01(s,1H),2.57(s,1H),2.29(s,1H).
分别用6-氯-吲哚、4-甲氧基-吲哚和5-氰基-吲哚代替实施例1中的5-溴-甲氧基-吲哚，其他反应条件不变，获得相应的非天然色氨酸衍生物。总收率45％～55％。产物及其1H NMR谱图如表1所示。
表1

Claims (10)

1.一种非天然色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于，合成方法为：
其中，R为4位、5位或6位取代的氟、氯、溴、甲氧基或氰基；
包括如下步骤：
(1)吲哚的衍生物与2-叠氮丙烯酸乙酯、三氟甲基磺酸铋溶解于有机溶剂，反应2～6小时；反应完全后淬灭反应，萃取反应液，取有机相洗涤干燥，得到化合物2；
(2)化合物2溶解于醇，滴加碱溶液，继续反应1.5～5小时，反应完全后浓缩去除醇，萃取反应液，取水相调节pH至4～5，过滤取固体，得到化合物3；
(3)化合物溶解于醇，加入钯碳催化剂，通入氢气1atm反应6～10小时，反应完全后过滤取滤液，浓缩重结晶。
2.如权利要求1所述非天然色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于，R＝5-F、5-Cl、5-Br、5-CN、6-F、6-Cl、6-Br或4-OCH3。
3.如权利要求1所述非天然色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为乙腈，吲哚的衍生物与2-叠氮丙烯酸乙酯、三氟甲基磺酸铋的摩尔比为2：0.9～1.1：0.02～0.1。
4.如权利要求1所述非天然色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，吲哚的衍生物与2-叠氮丙烯酸乙酯、三氟甲基磺酸铋的摩尔比为1：1～1.05：0.04～0.08。
5.如权利要求1所述非天然色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物2和碱的摩尔比为1：2.5～4；所述的碱为KOH或NaOH；碱溶液的浓度为0.8～2mol/L。
6.如权利要求1所述非天然色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物2和碱的摩尔比为1：3～3.5。
7.如权利要求1所述非天然色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的醇为甲醇。
8.如权利要求1所述非天然色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，钯碳催化剂的用量为化合物3的3wt％～12wt％，钯碳催化剂中，钯的含量为5wt％～15wt％。
9.如权利要求1所述非天然色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)～(3)的反应在室温、常压下进行。
10.如权利要求1所述非天然色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)和(2)中，用乙酸乙酯萃取。
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