CN103508883B - 一种罗氟司特中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，该化合物可作为制备罗氟司特的重要中间体。本发明以邻苯二酚为起始原料，经过取代、Velsmeier反应、选择性去除二氟甲基、烷基化、氧化反应，制备了3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。本发明具有原料廉价易得、反应选择性好、收率高、成品质量稳定等优点。

Description

一种罗氟司特中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，更具体地说涉及一种制备罗氟司特关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法。
背景技术
罗氟司特是治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的新药，属于磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。适用于患有严重COPD患者的咳嗽以及与支气管炎相关的粘液过多症状。
罗氟司特中文化学名为：N- (3 ,5-二氯吡啶-4-基) -3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，其结构式如下：
已经报道的罗氟司特的化学合成工艺有以下几种：
专利WO9501338首次公开了罗氟司特的合成工艺和治疗用途。以3-环丙甲氧基-4羟基苯甲醛为起始原料，与一氯二氟甲烷取代，然后用亚氯酸钠氧化得3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（化合物1），再与4-氨基-3，5-二氯吡啶缩合得罗氟司特。该路线起始原料昂贵且难以购买，收率低。
WO2006026095以3 ,4-二羟基苯甲酸甲酯为原料， 与氯甲基环丙烷和二氟一氯甲烷两次烷基化得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯， 再经碱性条件下水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸， 后与氯化亚砜氯代后再与4-氨基-3 , 5-二氯吡啶反应得到产物。该路线具有选择性差，容易在4位取代环丙甲基，精制困难等缺陷。
WO2004033430专利报道了以邻苯二酚为起始原料，经过环丙甲基化、溴化、二氟甲基化、羰基化、氧化等反应，制得关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（化合物1），合成路线如下：
但是，该合成路线用到了溴素，需要超低温反应，环境污染大，并且还使用了醋酸钯、三苯基磷等试剂，成本高，很难工业化生产。
中国专利CN102351787中，采用下面的工艺路线，以对羟基苯甲醛为原料，经取代、硝化、还原、重氮化水解、取代、氧化、缩合等步骤合成，合成路线如下：
但是，该路线由于工业生产重氮化反应危险性较高，硝化反应收率低，难以产业化。
现已报道的罗氟司特合成路线都要制备3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，因此，开发一种可工业化合成该化合物的方法非常重要。
发明内容
为解决现有罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸生产工艺中选择性差、收率低、原料成本高，工艺条件苛刻等问题，本发明提供一种3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法。
本发明采用了下列技术方案：
本发明提供了一种3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法，合成路线如下：
合成步骤如下：
①以邻苯二酚为起始原料，在碱的作用下与二氟甲基化试剂发生双取代反应，得化合物2；
②化合物2经Velsmeier反应制得化合物3；
③化合物3在路易斯酸催化下选择性脱去3位二氟甲基得化合物4；
④化合物4碱性条件下烷基化得到化合物5；
⑤化合物5经氧化得到化合物1（罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸）。
在步骤①中，在强碱的作用下将两个羟基都二氟甲基化，避免了单取代时的副反应。该反应中，溶剂选自DMF、DMSO、NMP、THF、二氧六环、乙腈中的一种或多种，优选为DMF、THF；碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，优选为乙醇钠、氢化钠；所述的二氟甲基化试剂选自CHF2Cl、CHF2Br、1-氯-1,1-二氟乙酸甲酯、1-氯-1,1-二氟乙酸乙酯、1-氯-1,1-二氟乙酸钠，优选为CHF2Cl；催化剂选自溴化钠、碘化钾，优选为碘化钾。
步骤①优选工艺数据统计如下。
编号 二氟甲基化试剂 碱 溶剂 催化剂 收率
1-1 CHF2Cl 乙醇钠 DMF KI 80%
1-2 CHF2Cl 乙醇钠 DMSO KI 78%
1-3 CHF2Cl 乙醇钠 NMP KI 77%
1-4 CHF2Cl 乙醇钠 THF KI 81%
1-5 CHF2Cl 乙醇钠 二氧六环 KI 72%
1-6 CHF2Cl 乙醇钠 乙腈 KI 69%
1-7 CHF2Cl 氢化钠 DMF KI 82%
1-8 CHF2Br 氢化钠 DMF KI 81%
1-9 1-氯-1,1-二氟乙酸甲酯 碳酸钾 DMF KI 52%
1-10 1-氯-1,1-二氟乙酸钠 碳酸钠 DMF KI 41%
1-11 CHF2Cl 乙醇钠 DMF NaBr 74%
在步骤②中，在苯环上发生Velsmeier反应引入甲酰基，DMF既是溶剂又是反应物，使用的POCl3与化合物2的投料比为10～1：1，优选为3：1；反应温度为50～100℃，优选为80℃。
步骤②优选工艺数据统计如下。
编号 投料比（POCl3:化合物2） 反应温度 收率
2-1 10：1 80℃ 80%
2-2 3：1 80℃ 81%
2-3 1：1 80℃ 67%
2-4 3：1 50℃ 71%
2-5 3：1 100℃ 62%
在步骤③中，在路易斯酸的作用下选择性的脱除3位二氟甲基，溶剂选自DMF、DMSO、NMP、THF、二氧六环、乙腈中的一种或多种；优选溶剂为乙腈；所述的路易斯酸选自选自无水AlCl3、TiCl4、BBr3、无水ZnCl2等，优选为无水AlCl3；所述的催化剂选自溴化钠、碘化钾，优选为碘化钾。
步骤③优选工艺数据统计如下。
编号 溶剂 路易斯酸 催化剂 收率
3-1 DMF 无水AlCl3 碘化钾 74%
3-2 DMSO 无水AlCl3 碘化钾 65%
3-3 NMP 无水AlCl3 碘化钾 68%
3-4 THF 无水TiCl4 碘化钾 54%
3-5 二氧六环 无水AlCl3 碘化钾 66%
3-6 乙腈 无水AlCl3 碘化钾 76%
3-7 乙腈 BBr3 碘化钾 61%
3-8 乙腈 无水AlCl3 溴化钾 55%
3-9 乙腈 无水ZnCl2 碘化钾 32%
在步骤④中，化合物4在碱的作用下烷基化得到化合物5，溶剂选自DMF、DMSO、NMP、THF、二氧六环、乙腈中的一种或多种，优选为DMF；碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，优选为碳酸钾；所述的烷基化试剂选自环丙基氯甲烷、环丙基溴甲烷，优选为环丙基氯甲烷；催化剂选自溴化钠、碘化钾，优选为碘化钾。
步骤④优选工艺数据统计如下。
编号 溶剂 碱 烷基化试剂 催化剂 收率
4-1 DMF 碳酸钾 环丙基氯甲烷 碘化钾 92%
4-2 DMSO 碳酸钾 环丙基氯甲烷 碘化钾 90%
4-3 THF 碳酸钾 环丙基氯甲烷 碘化钾 77%
4-4 二氧六环 碳酸钾 环丙基氯甲烷 碘化钾 79%
4-5 乙腈 碳酸钾 环丙基氯甲烷 碘化钾 86%
4-6 DMF 碳酸钠 环丙基氯甲烷 碘化钾 88%
4-7 DMF 氢化钠 环丙基氯甲烷 碘化钾 85%
4-8 DMF 甲醇钠 环丙基氯甲烷 碘化钾 77%
4-9 DMF 乙醇钠 环丙基氯甲烷 碘化钾 74%
4-10 DMF 叔丁醇钾 环丙基氯甲烷 碘化钾 87%
4-11 DMF 碳酸钾 环丙基溴甲烷 碘化钾 88%
4-12 DMF 碳酸钾 环丙基氯甲烷 溴化钾 84%
在步骤⑤中，将化合物5氧化为化合物1；氧化剂选自Jone's试剂、双氧水，优选为双氧水；溶剂选自水、丙酮、甲醇、乙醇、THF、二氧六环及其他们中的任意组合，优选50%甲醇溶液。
步骤⑤优选工艺数据统计如下。
编号 溶剂 氧化剂 收率 纯度
5-1 水 30%H2O2 56% 99.2%
5-2 丙酮 30%H2O2 58% 98.6%
5-3 甲醇 30%H2O2 75% 99.5%
5-4 乙醇 30%H2O2 77% 97.9%
5-5 THF 30%H2O2 68% 98.6%
5-6 二氧六环 30%H2O2 70% 99.2%
5-7 50%甲醇 30%H2O2 85% 99.6%
5-8 50%甲醇 Jone's试剂 71% 98.1%
和现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果：
（1）文献报道3,4-二羟基苯甲醛与二氟一氯甲烷反应得到4位二氟甲基化取代物，收率仅为25%～30% ，检测含有大量副产物3 ,4-二( 二氟甲氧基)苯甲醛和未反应的原料，通过将两个羟基全部二氟甲基化，解决了关键步骤副反应多、收率低的问题；
（2）创造性地将Velsmeier反应应用于化合物4的制备，解决了关键中间体的制备问题；
（3）利用路易斯酸的催化作用，选择性地脱除3位保护基，然后用环丙基氯甲烷取代，解决了3位和4位选择性差的问题；
（4）与现有工艺相比，该工艺具有原材料廉价易得，工艺原理简单，收率高等优点。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步描述本发明的技术方案，对于本领域的普通技术人员而言，下列实施例不构成对本发明的保护范围的限制。
实施例1：
1,2-二（二氟甲氧基）苯（化合物2）的合成：
在反应瓶中加入邻苯二酚11.0 g( 100 mmol)，DMF110 ml，搅拌下分批加入氢化钠5.1 g( 210 mmol) ，升温至80℃，通入一氯二氟甲烷保温反应8 h，TLC监控反应物完全转化为产物（展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1：3）。反应完毕，减压回收溶剂DMF，稍冷至室温后加水约200 mL，加二氯甲烷80ml提取三次，合并有机层，5%的氢氧化钠水溶液100ml洗涤2次，100ml水洗两次，20g无水硫酸镁干燥，滤掉干燥剂，减压浓缩至无溜出物为止，得油状物17.2g，收率82%，不用精制直接用于下步反应。ESI-MS (m/z ) : 211 [M+1]+。
3,4-二（二氟甲氧基）苯甲醛（化合物3）的合成
在反应瓶中加入化合物2的油状物10.5g(50 mmol)，无水DMF
100ml，冰水浴冷却至0～10℃，搅拌下滴加三氯氧磷23g( 150 mmol) ，滴毕，于80 ℃( 油浴) 反应6小时，冰水浴冷却，分批加碎冰20g～30g，水约100 mL，再于60 ℃反应30min。降至室温，二氯甲烷100ml提取两次，合并有机层，无水硫酸镁20g干燥20min，滤除干燥剂，降压浓缩溶剂至油状物，加入50%甲醇50g，升温搅拌溶解，降温得固体9.5g，收率80%。ESI-MS (m/z ) : 239 [M+1]+。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ : 6.26 - 6.85 (m, 2 H) 7.41 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.66 - 7.90 (m, 2 H) 9.97 (s, 1 H)。
3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛（化合物4）的合成
在反应瓶中加入化合物3  9.5g( 40 mmol) ，乙腈150 mL，无水NaI 3.0 g( 20 mmol) ，搅拌下分5批加入(间隔约5min)无水三氯化铝8.1 g ( 60mmol) ，加毕，于40～45℃反应5 h～6 h，减压蒸出部分乙腈，然后分批加碎冰10 g 和水20mL，搅拌10 min～20 min，加乙酸乙酯50 mL，分液，水层用乙酸乙酯( 100 mL) 萃取，合并有机层，100 mL水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物用90%乙醇70ml重结晶，得固体5.56g，收率74%。ESI-MS (m/z ) : 189 [M+1]+。1H NMR (CDC13,400 MHz) δ : 5.9 (br s, 1H), 6.51-6. 80 (t, J=60Hz，1H), 7.26 (d,J=8Hz，1H), 7.44 (dd, J= 4 Hz, J=8 Hz ,1H), 7.54 (d, J = 4.0 Hz 1H), 9.90 (s, 1H)。
3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（化合物5）的合成
在反应瓶中加入化合物4  5.64g( 30 mmol) ，DMF100 mL，无水碳酸钾6.21g（45mmol），碘化钾 0.1g( 0.6 mmol) ，滴加氯甲基环丙烷4.05g（45mmol），搅拌升温至80～85℃反应3 h左右，TLC监控反应（展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1：2），反应完毕后减压蒸出溶剂，然后加水40mL，二氯甲烷40ml，分层，水层用二氯甲烷40ml×2萃取，合并有机层，10 mL×2水洗，10g无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物用90%乙醇60g重结晶，得固体6.68g，收率92%。ESI-MS(m/z ) : 243 [M+1]+。1HNMR (CDC13,400 MHz) δ : 0.36- 0.39(m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.29-1.33 (m，1H)，3.97 (d，J=6 Hz，2H)，6.80 (t，J = 64 Hz，1H)，7.28 (d，J=8Hz，1H), 7.48 (dd, J= 4 Hz, J=8 Hz ,1H), 7.58 (d，J = 4.0 Hz，1H)，9.92 (s, 1H)。
3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（化合物1）的合成
在三口瓶中加入化合物5  6.05g（25mmol），30%双氧水8.3g ( 125mmol)，20%氢氧化钾溶液28g（100 mmol) ，甲醇45ml，搅拌升温至60℃反应3小时，反应完毕后加浓盐酸15g调PH至2-3，降温至0-5℃养晶2小时，抽滤烘干得类白色固体5.48g , 收率85%。熔点:119 -121℃; ESI-MS (m/z ) : 259 [M+1]+。1HNMR (CDC13,400 MHz) δ : 0.34-0.38 (m，2H) , 0 .64-0.72 (m，2 H)，1.28-1.32 (m，1H)，3.94 (d, J=6.4Hz，2H)，6.75 (t, J=68Hz，1H), 7.22 (d，J=8Hz，1H ) , 7.58-7.62 (m , 2 H)。
实施例2：
1，2-二（二氟甲氧基）苯（化合物2）的合成
在反应瓶中加入邻苯二酚11.0 g( 100 mmol)，DMF80 ml，搅拌下分批加入乙醇钠11.4g( 220 mmol) ，加热至80℃，通入一氯二氟甲烷，反应12 h，TLC监控反应物完全转化为产物（展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1：3）。蒸馏回收大部分DMF，稍冷至室温后加水约200 mL，加二氯甲烷80ml提取三次，合并有机层，用5%NaOH 100ml洗，100ml水洗两次至中性，18g无水硫酸镁干燥，滤掉干燥剂，减压浓缩至无溜出物为止，得油状物16.8g，收率80%，不用精制直接用于下步反应。
3，4-二（二氟甲氧基）苯甲醛（化合物3）的合成
在反应瓶中加入化合物2的油状物21.0g(100 mmol)，无水DMF
150ml，冰水浴冷却至0～10℃，搅拌下滴加三氯氧磷15.3g( 100 mmol) ，滴毕，于80℃反应6小时，冰水浴冷却，小心地分批加碎冰50g，水约200 mL，再于60 ℃反应30min。降至室温，二氯甲烷200ml提取两次，合并有机层，无水硫酸镁50g干燥20min，滤除干燥剂，降压浓缩溶剂至油状物，加入50%甲醇95g，升温搅拌溶解，降温得固体16g，收率67%。
3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛（化合物4）的合成
在反应瓶中加入化合物3  9.5g( 40 mmol) ，乙腈120 mL，无水NaI 3.0 g( 20 mmol) ，搅拌下分5批加入(间隔3 min～4 min)三溴化硼20 g (80mmol) ，加毕，于40～45℃反应6 h～7 h，减压蒸出部分溶剂，然后小心分批加冰10 g 和水20mL，搅拌10 min～20 min，加乙酸乙酯50 mL，分液，水层用乙酸乙酯( 100 mL) 萃取两次，合并有机层，100 mL水洗，无水硫酸钠20g干燥，减压蒸除溶剂，残余物用90%乙醇60g重结晶，得固体4.6g，产率61%。
3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（化合物5）的合成
在反应瓶中加入化合物4  5.64g( 30 mmol)，乙腈80 mL，无水碳酸钾6.21g（45mmol），碘化钾 0.1g( 0.6 mmol)，滴加氯甲基环丙烷4.05g（45mmol），搅拌升温至80℃反应6 h左右，TLC监控反应（展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1：2），反应完毕后减压蒸出溶剂，然后加水40mL，二氯甲烷40ml，分层，水层用二氯甲烷40ml×2萃取，合并有机层，10 mL×2水洗，10g无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物用90%乙醇50g重结晶，得固体6.25g，收率86%。
3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（化合物1）的合成
在三口瓶中加入化合物5  4.84g（20mmol），搅拌下加入冰醋酸20ml，于10～15℃冰水浴中滴加Jone's试剂（将CrO3 ( 10 g , 100mmol ) 溶于20ml水中, 缓慢滴加3g浓硫酸, 搅拌均匀），约20分钟滴加完毕，保温反应2小时，反应结束，滴加异丙醇适量除去过量的Jone's试剂，过滤除去不溶性三价铬盐, 碳酸钠调节PH至2～3，析出白色固体，抽滤烘干得类白色固体3.7g，收率71%。

Claims (6)

1.一种罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(化合物1)的合成方法，其特征在于该合成方法路线如下：
合成步骤为：
①以邻苯二酚为起始原料，在碱的作用下与二氟甲基化试剂反应得化合物2；
②化合物2与POCl3和DMF组成的Velsmeier试剂反应制得化合物3；
③化合物3在路易斯酸催化下脱去3位二氟甲基得化合物4；
④化合物4在碱的作用下经烷基化得到化合物5，其中烷基化试剂中的“X”为Cl或Br；
⑤化合物5经氧化得到化合物1。
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤①中，溶剂选自DMF、DMSO、NMP、THF、二氧六环、乙腈中的一种或多种；碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾；所述的二氟甲基化试剂选自CHF2Cl、CHF2Br、1-氯-1,1-二氟乙酸甲酯、1-氯-1,1-二氟乙酸乙酯、1-氯-1,1-二氟乙酸钠；催化剂选自溴化钠、碘化钾。
3.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤②中，反应溶剂选自DMF，使用的POCl3与化合物3的投料比为10～1：1；反应温度为50～100℃。
4.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤③中，溶剂选自DMF、DMSO、NMP、THF、二氧六环、乙腈中的一种或多种；所述的路易斯酸选自无水AlCl3、BBr3、TiCl4、无水ZnCl2。
5.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤④中，溶剂选自DMF、DMSO、NMP、THF、二氧六环、乙腈中的一种或多种；碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾；所述的烷基化试剂选自环丙基氯甲烷、环丙基溴甲烷；催化剂选自溴化钠、碘化钾。
6.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤⑤中，氧化剂选自双氧水或Jone's 试剂。
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