CN102617543A - 一种胡椒基乙醇及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种胡椒基乙醇及其衍生物的合成方法，方法包括如下步骤：(1)制备胡椒环、(2)制备胡椒基乙酮酸乙酯、(3)制备胡椒基乙酸、(4)制备胡椒基乙醇、(5)制备胡椒基乙醇衍生物。本发明立体选择性好，在温和条件下对苯环上间位进行单取代，而不发生多取代和其它位置的取代副反应。本发明具有操作简单、反应条件温和、成本较低、合成路线短的优点，有良好的工业化应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种胡椒基乙醇及其衍生物的合成方法。
背景技术
胡椒基乙醇主要用作有机合成的化学中间体。含有的胡椒基团化合物具有广泛和有益的生物活性，在医药合成中，对胡椒基结构修饰，不仅是合成抗菌药黄连素的重要中间体，也是合成喹诺酮类药物的重要物质。以胡椒环为依托的胡椒基乙醇等都是多种药物的合成母环结构，胡椒基乙醇上的醇羟基是具有很好生物活性的基团，是在抗衰老、防癌抗癌、降血脂、抗氧化、美容等领域有效药物的生物活性基团，具有很大的应用价值。同时，在抗肿瘤领域中，胡椒基衍生物也被发现其良好的抗肿瘤活性，对人类结肠癌细胞和有多重耐药性的鼻咽癌细胞均有很好的细胞毒活性，其体内药效也显示了极好的肿瘤抑制活性。由此可见，胡椒基可以衍生出一系列的活性化合物和高附加值的药物中间体，在药物有机合成中有着广泛的用途及意义。
中国药科大学尤启东等以胡椒环为结构片段合成具有抗菌活性的2-(6-氯胡椒基)-3-[4-(2，6-二氯苄氧基)苯基]丙酸；具有胡椒环结构的二氢吡啶类药物顺利实现了该类药物的芳构化，具有治疗心率失调的作用；胡椒环结构片段与抗肿瘤活性密切相关，其衍生物具有某种癌细胞的抑制活性，冯秀娥等合成了几种溴代胡椒环衍生物；胡椒环取代的喹诺酮类药物具有广谱、高效、低毒性的抗感染疗效，研究表明胡椒醛环丙沙星酰腙类化合物对人肝癌细胞smms-7721细胞增殖的抑制作用最强。如上所述，胡椒基乙醇作为具有生物活性的官能团必将在未来的新药研发领域中得到更加广泛的应用。
目前经济安全的胡椒基乙醇合成工艺未见报道。传统的合成方法是先由胡椒环氯甲基化，再经过腈化、水解得到胡椒基乙酸，再由氢化铝锂还原得到，但是路线中用到剧毒的氰化钠，对环境以及操作者带来很大的安全隐患，不是一条绿色安全的合成途径，存在很大的弊端；另外，王远兴等研究出一条相对安全的合成方法，是以甲基甲硫基亚砜作为羰基的等价试剂，以胡椒醛为原料，经三步反应得到胡椒乙酸，但是所用试剂昂贵导致生产成本较高；也有以胡椒醛经过还原、氯化后再合成胡椒乙酸再进一步得到胡椒基乙醇的方法，但是路线长，产率低。
发明内容
本发明的目的在于克服目前现有技术中存在的不足之处，提供一种环境友好、设备简单、成本较低、工艺简单的胡椒基乙醇及其衍生物的合成方法，本方法有效避免使用危险氰化钠和昂贵的试剂，是一条绿色安全的合成路线。
本发明实现目的的技术方案如下：
一种胡椒基乙醇的合成方法，方法包括如下步骤：
(1)制备胡椒环
在相转移催化剂催化下，高沸点的非质子极性溶剂与二氯甲烷混合后反应加热至100-120℃，加热同时滴加邻苯二酚的高沸点的非质子极性溶剂和无机碱溶液，持续反应约2-4小时后停止反应，加水，继续加热蒸馏，收集99～104℃馏分，馏出液为胡椒环；
所述相转移催化剂与邻苯二酚的摩尔比为0.05～0.1∶1；
(2)制备胡椒基乙酮酸乙酯
在无水三氯化铝的催化下，二氯甲烷为溶剂，以胡椒环与草酰氯单乙酯为原料，冰浴下混合，室温条件反应0.5-1.5小时，加水淬灭反应，分离提纯，得到胡椒基乙酮酸乙酯；
所述胡椒环∶无水三氯化铝∶草酰氯单乙酯的摩尔比为1∶1.15∶1.05～1.15；
(3)制备胡椒基乙酸
以乙二醇为溶剂，胡椒基乙酮酸乙酯与水合肼反应，加热至110-130℃，反应1-3小时，停止反应，冷却至室温后加入氢氧化钾，加热至180℃，边升温边蒸出低沸物，再回流反应3-5小时，冷却至室温，调pH至2～3，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1 v/v体系重结晶，得到胡椒基乙酸；
所述胡椒基乙酮酸乙酯∶水合肼的摩尔比为1∶5；
(4)制备胡椒基乙醇
以无水四氢呋喃为溶剂，胡椒基乙酸用氢化铝锂进行还原，室温反应过夜，分离提纯，得到胡椒基乙醇。
而且，所述无机碱为NaOH、KOH、KHCO3、K2CO3或Na2CO3。
而且，所述无机碱溶液的浓度为50％重量百分比。
而且，所述高沸点的非质子极性溶剂为二甲基亚砜、乙二醇甲醚或二甲基甲酰胺。
而且，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
一种胡椒基乙醇衍生物的合成方法，步骤如下：包括权利要求1所述的步骤(1)至(4)，还包括以下步骤(5)。
(5)制备胡椒基乙醇衍生物
以无水二氯甲烷为溶剂，将胡椒基乙醇，有机酸，EDCI与三乙胺混合后，在DMAP催化下，室温反应5～15小时后，分离提纯，得到相应的胡椒基乙醇衍生物；所述胡椒基乙醇∶有机酸∶EDCI∶DMAP的摩尔比为1∶1.1～1.3∶1.2∶0.2。
而且，所述胡椒基乙醇衍生物为3，4，5-三甲氧基苯甲酸-(2-胡椒基)-乙酯或2-硝基苯甲酸-(2-胡椒基)-乙酯。
本发明的有益效果和优点是：
1、本发明提供的制备方法立体选择性好，在温和条件下对苯环上间位进行单取代，而不发生多取代和其它位置的取代副反应，产物纯度高，纯化方法简单。
2、本发明涉及的制备方法具有操作简单、反应条件温和、成本较低、合成路线短的优点，降耗节能，具有良好的工业化应用前景。
附图说明
图1为本发明胡椒环的核磁共振图；
图2为本发明胡椒基乙酮酸乙酯的核磁共振图；
图3为本发明胡椒乙酸的核磁共振图；
图4为本发明胡椒基乙醇的核磁共振图；
图5为本发明3，4，5-三甲氧基苯甲酸-(2-胡椒基)-乙酯的核磁共振图；
图6为本发明2-硝基苯甲酸-(2-胡椒基)-乙酯的核磁共振图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
本发明通过如下反应实施：
Rn＝H，CH3，OCH3，NO2，COOCH3，Cl，Br，I.n＝1～5 式(5)中，n代表取代基的数目，取代基可在2位到6位，最多5个取代，最少1个取代，取代基种类可以一种或几种混配。
一种胡椒基乙醇及其衍生物的合成方法，技术方案如下：
第一步骤：制备胡椒环
在四丁基溴化铵(TBAB)的催化下，二甲基亚砜为溶剂，与二氯甲烷混合均匀后反应 加热至110℃，向其中同时滴加含有邻苯二酚的二甲基亚砜溶液，以及50％的无机碱溶液，持续反应约3小时后停止反应，加水，继续加热蒸馏，收集99～104℃馏分，将馏出液处理得胡椒环(1)。
其中，无机碱(例如NaOH、KOH、KHCO3、K2CO3、Na2CO3)溶液与邻苯二酚形成酚盐，然后与二氯甲烷发生亲核取代反应；溶剂除二甲基亚砜外，还可使用乙二醇甲醚及二甲基甲酰胺等高沸点的非质子极性溶剂；相转移催化剂TBAB与邻苯二酚的摩尔比为0.05～0.1∶1，相转移催化剂的使用可提高反应收率。
第二步骤：制备胡椒基乙酮酸乙酯
在无水三氯化铝的催化下，无水二氯甲烷为溶剂，以胡椒环(1)与草酰氯单乙酯为原料，冰浴下混合，室温条件反应约1小时，加水淬灭反应，分离提纯，得到胡椒基乙酮酸乙酯(2)。
其中，胡椒环、无水三氯化铝及草酰氯单乙酯的摩尔比为1∶1.15∶1.05～1.15；得到无水三氯化铝的二氯甲烷悬浊液后，应在冰浴条件下向其中滴加草酰氯单乙酯，待充分搅拌10～15min后，再向体系中滴加胡椒环，反应过程室温进行。
第三步骤：制备胡椒基乙酸
以乙二醇为溶剂，胡椒基乙酮酸乙酯(2)与水合肼发生Wolff-Kishner-Huang反应，缓慢升温，加热至120℃，反应2小时左右，停止反应。冷却至室温后加入研磨好的氢氧化钾，加热至180℃，边升温边蒸出低沸物(约2小时)，再回流反应4小时，冷却至室温，滴加稀盐酸溶液调pH至2～3，以乙酸乙酯萃取两次后，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1 v/v体系重结晶，得到胡椒基乙酸(3)。
第四步骤：制备胡椒基乙醇
以无水四氢呋喃为溶剂，胡椒基乙酸(3)用氢化铝锂进行还原，室温反应过夜，分离提纯，得到胡椒基乙醇(4)；
第五步骤：制备胡椒基乙醇衍生物
以无水二氯甲烷为溶剂，将胡椒基乙醇，有机酸，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)与三乙胺混合后，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下，室温反应5～15小时后，分离提纯，得到相应的胡椒基乙醇衍生物。
其中，胡椒基乙醇、有机酸与EDCI、DMAP的摩尔比为1∶1.1～1.3∶1.2∶0.2。
一种胡椒基乙醇及其衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：
第一步骤：制备胡椒环
向三口瓶中加入80mL二甲基亚砜(DMSO)，20mL二氯甲烷，1.9g(6mmol)TBAB，加热回流，缓慢升温至110℃，略见回流时，向反应器内缓慢滴加60mL溶有11g(0.1mol)邻 苯二酚的DMSO溶液，同时滴加50％的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠8g，0.2mol，水8mL)，约2h滴加完毕，再持续反应约1h，TLC监测反应结束；
反应终止后，向反应瓶中加入100mL水，继续加热，收集99～104℃的馏分。此馏分为水和胡椒环的混合物，呈白色浑浊状。当馏出物变澄清后，则表明已不含有胡椒环，停止蒸馏。将馏出液倒进分液漏斗静置，分为油水两层，上层为有机相，弃去下层，得无色透明状液体9.97g胡椒环，收率81.7％。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.978(2H，s，CH 2 )，6.876(4H，s，ArH).
第二步骤：制备胡椒基乙酮酸乙酯
在冰浴的条件下，向三口瓶中加入重蒸的二氯甲烷60mL，三氯化铝粉末5.85g(0.043mol)，搅拌至悬浮。撤去冰浴，小心向体系中滴加草酰氯单乙酯5.88g(0.043mol)，约15min滴加完毕，室温搅拌10min，得到黄色悬浊液。将体系置于冰浴中，冷却后，逐滴加入胡椒环5g(0.041mol)，约10min滴加完毕，室温反应1h，TLC监测反应结束。
缓慢加入3倍体积当量的水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两遍，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，剩余物过硅胶柱纯化，洗脱液乙酸乙酯∶石油醚＝1∶40 v/v分离出产物，减压蒸干溶剂，得到淡黄色油状物5.1g，产率56.7％，此油状物为胡椒基乙酮酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.412-1.448(3H，t，CH2 CH 3 )，4.417-4.471(2H，m，CH 2 CH3)，6.101(2H，s，CH 2 )，6.896-6.917(1H，d，ArH).7.490-7.494(1H，d，ArH)，7.618-7.643(1H，dd，ArH).
第三步骤：制备胡椒基乙酸
向三口瓶中加入胡椒基乙酮酸乙酯6.66g(0.03mol)，乙二醇78mL，以及85％水合肼8.85g(0.15mol)，缓慢升温至120℃反应2h。冷却至室温后加入研磨好的氢氧化钾5g(0.09mol)，加热至180℃，边升温边蒸出低沸物(约2h)，回流反应4h，反应结束后，冷却至室温，滴加6mol/L的盐酸溶液，调pH至2～3。
加入水60mL，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相用水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1 v/v重结晶，得到白色固体即为胡椒乙酸3.39g，产率62.8％。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.587(2H，s，CH 2 COOH)，5.972(2H，s，CH 2 )，6.731-6.754(1H，dd，ArH)，6.781(1H，s，ArH).6.803-6.807(1H，d，ArH).
第四步骤：制备胡椒基乙醇
在三口瓶中加入胡椒乙酸3g(0.017mol)，无水四氢呋喃30mL，置于冰浴条件下混匀。向 其中小心加入氢化铝锂粉末1.7g(0.05mol)，加完后在室温下过夜反应，TLC监测反应完毕。
反应终止，在冰浴条件下，依次小心加入1mol/L的NaOH溶液，同体积当量的水，3倍体积当量的1mol/L的NaOH溶液，3倍当量的水。过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，旋蒸，拌样上硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3 v/v得到胡椒乙醇1.28g，产率为46％，为无色或略显黄色的透明油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.552(1H，s，CH2CH2 OH )，2.793-2.825(2H，t，CH 2 CH2OH)，3.819-3.851(2H，t，CH2 CH 2 OH)，5.953(2H，s，CH2).6.686-6.710(1H，dd，ArH)，6.743-6.747(1H，d，ArH)，6.771-6.791(1H，d，ArH).
第五步骤：制备3，4，5-三甲氧基苯甲酸-(2-胡椒基)-乙酯(胡椒基乙醇衍生物)
将胡椒基乙醇1g(6mmol)，无水二氯甲烷20mL，3，4，5-三甲氧基苯甲酸1.41g(6.6mmol)混合均匀后，向其中加入EDCI 1.39g(7.2mmol)，DMAP 0.15g(1.2mmol)，三乙胺0.73g(7.2mmol)，搅拌均匀后室温条件下反应8h。
反应结束后，用水洗涤数次，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物用过硅胶柱纯化，洗脱液乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3 v/v分离出产物，减压蒸干溶剂，得到白色羽毛状固体1.13g，产率52％。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.990-3.024(2H，t，CH 2 CH2COO)，3.920-3.925(9H，d，OCH 3 )，4.462-4.496(2H，t，CH2 CH 2 COO)，5.953(2H，s，CH 2 )，6.737-6.761(1H，dd，ArH)，6.771-6，791(1H，d，ArH)，6.811-6.814(1H，d，ArH).
第六步骤：制备2-硝基苯甲酸-(2-胡椒基)-乙酯(胡椒基乙醇衍生物)
将胡椒基乙醇1g(6mmol)，无水二氯甲烷20mL，2-硝基苯甲酸1.11g(6.6mmol)混合均匀后，向其中加入EDCI 1.39g(7.2mmol)，DMAP 0.15g(1.2mmol)，三乙胺0.73g(7.2mmol)，搅拌均匀后室温条件下反应10h。
反应结束后，用水洗涤数次，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物用过硅胶柱纯化，洗脱液乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8 v/v分离出产物，减压蒸干溶剂，得到淡黄色油状物0.82g，产率43.4％。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.953-2.988(2H，t，CH 2 CH2COO)，4.486-4.522(2H，t，CH2 CH 2 COO)，5.936(2H，s，CH 2 )，6.691-6.711(1H，d，ArH)，6.738(1H，s，ArH)，6.751-6.770(1H，d，ArH)，7.612-7.715(3H，m，ArH)，7.895-7.914(1H，d，ArH)。
Claims (7)
1.一种胡椒基乙醇的合成方法，其特征在于：方法包括如下步骤：
(1)制备胡椒环
在相转移催化剂催化下，高沸点的非质子极性溶剂与二氯甲烷混合后反应加热至100-120℃，加热同时滴加邻苯二酚的高沸点的非质子极性溶剂和无机碱溶液，持续反应约2-4小时后停止反应，加水，继续加热蒸馏，收集99～104℃馏分，馏出液为胡椒环；
所述相转移催化剂与邻苯二酚的摩尔比为0.05～0.1∶1；
(2)制备胡椒基乙酮酸乙酯
在无水三氯化铝的催化下，二氯甲烷为溶剂，以胡椒环与草酰氯单乙酯为原料，冰浴下混合，室温条件反应0.5-1.5小时，加水淬灭反应，分离提纯，得到胡椒基乙酮酸乙酯；
所述胡椒环∶无水三氯化铝∶草酰氯单乙酯的摩尔比为1∶1.15∶1.05～1.15；
(3)制备胡椒基乙酸
以乙二醇为溶剂，胡椒基乙酮酸乙酯与水合肼反应，加热至110-130℃，反应1-3小时，停止反应，冷却至室温后加入氢氧化钾，加热至180℃，边升温边蒸出低沸物，再回流反应3-5小时，冷却至室温，调pH至2～3，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1v/v体系重结晶，得到胡椒基乙酸；
所述胡椒基乙酮酸乙酯∶水合肼的摩尔比为1∶5；
(4)制备胡椒基乙醇
以无水四氢呋喃为溶剂，胡椒基乙酸用氢化铝锂进行还原，室温反应过夜，分离提纯，得到胡椒基乙醇。
2.根据权利要求1所述的胡椒基乙醇的合成方法，其特征在于：所述无机碱为NaOH、KOH、KHCO3、K2CO3或Na2CO3。
3.根据权利要求1所述的胡椒基乙醇的合成方法，其特征在于：所述无机碱溶液的浓度为50％重量百分比。
4.根据权利要求1所述的胡椒基乙醇的合成方法，其特征在于：所述高沸点的非质子极性溶剂为二甲基亚砜、乙二醇甲醚或二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的胡椒基乙醇的合成方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
6.一种胡椒基乙醇衍生物的合成方法，其特征在于：步骤如下：包括权利要求1所述的步骤(1)至(4)，还包括以下步骤(5)。
(5)制备胡椒基乙醇衍生物
以无水二氯甲烷为溶剂，将胡椒基乙醇，有机酸，EDCI与三乙胺混合后，在DMAP催化下，室温反应5～15小时后，分离提纯，得到相应的胡椒基乙醇衍生物；所述胡椒基乙醇∶有机酸∶EDCI∶DMAP的摩尔比为1∶1.1～1.3∶1.2∶0.2。
7.根据权利要求6所述的胡椒基乙醇衍生物的合成方法，其特征在于：所述胡椒基乙醇衍生物为3，4，5-三甲氧基苯甲酸-(2-胡椒基)-乙酯或2-硝基苯甲酸-(2-胡椒基)-乙酯。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120801 |