CN103159677B - 1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法,将苯甲酰氯或苯甲酸、苯乙胺、碱金属氢氧化物与水混合,反应后,得到N-(2-苯乙基)苯甲酰胺;然后与五氧化二磷、磷氯化物及苯类溶剂混合,加热反应,得到1-苯基-3,4-二氢异喹啉;再进一步与第一醇类溶剂及硼氢化物混合,反应后得到产物。与现有技术相比,首先,本发明没有添加任何有机溶剂且产物N-(2-苯乙基)苯甲酰胺不溶于水溶液,因此后处理过程中无需经过分液等步骤,简化了后处理的操作;其次,没有添加有机溶剂也降低了成本,避免了对环境的污染;再次,采用五氧化二磷与磷氯化物进行氧化合环反应,避免了多聚磷酸受热分解产生剧毒的氧化磷烟气。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成与制备技术领域,尤其涉及1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法。
背景技术
索非那新,化学名为1-苯基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉羧酸(1R,3R′)-奎宁环基酯。据报道,包括索非那新或其盐在内的一系列奎宁环衍生物对毒蕈碱M3受体具有极佳的选择拮抗作用,并且可用作泌尿疾病(例如神经性尿频、神经源性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱挛缩和慢性膀胱炎)以及呼吸疾病(例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎)的预防剂或治疗剂。其中,索非那新是一种泌尿系统解痉药,是M3受体的选择性拮抗剂,通常用于治疗膀胱过度活动综合症,商品名为Vesicare,由日本山之内公司开发,2004年8月首次在荷兰、德国、英国、法国及丹麦同步上市,2004年11月或FDA许可。
N.Mealy等设计了索非那新的合成路线,但其中缺乏具体的实验步骤,同时多篇外国专利具体报道了用来以适合药物使用的高纯度制备索非那新及其盐的方法,其中均直接直接用到了两者重要的药物中间体,即(R)-(-)-3-羟基奎宁醇和(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉,因此,如何更好的以较低廉的成本,简单易行的操作,高收率的得到目标化合物成为众多化学家的研究目标。
在已有的专利或文件中,对(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成大多采用了以下合成方法,即以2-苯乙胺与苯甲酰氯或苯甲酸反应,得到酰胺中间体(1),然后在五氧化二磷与三氯氧磷的共同作用下或多聚磷酸的作用下成环(2),随即用还原试剂硼氢化物还原分子内的双键(3),再用手性试剂进行拆分,得到S构型的配合物(4),最后去保护得到纯的S构型的目标化合物(5),反应流程如下:
但现有文献如索菲那新的合成(武汉理工大学学报,2012,36(5):1095-1907)与琥珀酸索非那新的合成(中国医药工业杂志,2012,43(1):1-4)中第一步酰胺中间体的合成均采用苯乙胺与苯甲酰氯在有机溶剂中进行反应,但反应完成之后需经过分液、酸洗、水洗及干燥等步骤,后处理操作步骤繁琐,导致反应产率不高,并且有机溶剂对环境也有影响。
发明内容
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供一种1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法,制备方法操作简单,后处理简单。
本发明提供了一种1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法,包括以下步骤:
a)将苯甲酰氯或苯甲酸、苯乙胺、碱金属氢氧化物与水混合,反应后,得到N-(2-苯乙基)苯甲酰胺;
b)将所述N-(2-苯乙基)苯甲酰胺、五氧化二磷、磷氯化物与苯类溶剂混合,加热反应,得到1-苯基-3,4-二氢异喹啉;
c)将所述1-苯基-3,4-二氢异喹啉、第一醇类溶剂与硼氢化物混合,反应,得到1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉。
优选的,还包括:
d)将所述1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉、第二醇类溶剂、水与D-酒石酸混合,加热反应,得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐;
e)将所述(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐、碱金属氢氧化物与水混合,得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
优选的,所述苯乙胺、碱金属氢氧化物与水的摩尔比为1:(1.5~3):(30~50)。
优选的,所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选的,所述步骤a)具体为:
将苯乙胺、碱金属氢氧化物与水混合,冰浴降温,滴加苯甲酰氯或苯甲酸,滴加完毕后,室温反应,得到N-(2-苯乙基)苯甲酰胺。
优选的,所述步骤a)还包括:
反应后,过滤,水洗固体至中性,干燥,得到N-(2-苯乙基)苯甲酰胺。
优选的,所述磷氯化物为三氯氧磷或五氯化磷。
优选的,所述步骤b)还包括:
加热反应后,加入水,收集水相,加入碱金属氢氧化物水溶液,然后用乙酸乙酯萃取,合并有机相,得到1-苯基-3,4-二氢异喹啉。
优选的,所述N-(2-苯乙基)苯甲酰胺、五氧化二磷与磷氯化物的摩尔比为1:(1~1.2):(2~3)。
优选的,所述硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠。
本发明提供了一种1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法,将苯甲酰氯或苯甲酸、苯乙胺、碱金属氢氧化物与水混合,反应后,得到N-(2-苯乙基)苯甲酰胺;然后将所述N-(2-苯乙基)苯甲酰胺、五氧化二磷、磷氯化物与苯类溶剂混合,加热反应,得到1-苯基-3,4-二氢异喹啉;再将所述1-苯基-3,4-二氢异喹啉、第一醇类溶剂与硼氢化物混合,反应,得到1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉。与现有技术在有机溶剂中反应相比,本发明在水溶液中制备得到酰胺中间体N-(2-苯乙基)苯甲酰胺。首先,本发明没有添加任何有机溶剂且产物N-(2-苯乙基)苯甲酰胺不溶于水溶液,因此后处理过程中无需经过分液等步骤,简化了后处理的操作;其次,没有添加有机溶剂也降低了成本,避免了对环境的污染;再次,采用五氧化二磷与磷氯化物进行氧化合环反应,避免了多聚磷酸受热分解产生剧毒的氧化磷烟气。
实验结果表明,发明制备方法的收率可达90%,获得产物的纯度大于98%。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备得到的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的核磁共振氢谱图;
图2为本发明实施例1中制备得到的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的高效液相色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法,包括以下步骤:a)将苯甲酰氯或苯甲酸、苯乙胺、碱金属氢氧化物与水混合,反应后,得到N-(2-苯乙基)苯甲酰胺;b)将所述N-(2-苯乙基)苯甲酰胺、五氧化二磷、磷氯化物与苯类溶剂混合,加热反应,得到1-苯基-3,4-二氢异喹啉;c)将所述1-苯基-3,4-二氢异喹啉、第一醇类溶剂与硼氢化物混合,反应,得到1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉。
其中,所述苯甲酰氯或苯甲酸、苯乙胺与五氧化二磷为本领域技术人员熟知的苯甲酰氯或苯甲酸、苯乙胺与五氧化二磷即可,对其来源并无特殊的限制。
所述碱金属氢氧化物为本领域技术人员熟知的碱金属氢氧化物即可,并无特殊的限制。本发明中优选为氢氧化钾或氢氧化钠,其作用为中和反应过程中生成的氯化氢,以促进反应的进行。
所述磷氯化物为本领域技术人员熟知的磷氯化物即可,并无特殊的限制,本发明中所述磷氯化物优选为三氯氧磷或五氯化磷。
所述苯类溶剂为本领域技术人员熟知的苯类溶剂即可,并无特殊的限制,本发明中所述苯类溶剂优选为甲苯或二甲苯。
所述第一醇类溶剂为本领域技术人员熟知的醇类溶剂即可,并无特殊的限制,本发明中优选为甲醇或乙醇。
所述硼氢化物为本领域技术人员熟知的硼氢化物即可,并无特殊的限制,本发明中优选为硼氢化钠或硼氢化钾。
所述步骤a)中为反应完全,苯甲酰氯或苯甲酸与苯乙胺相比,优选为过量,更优选为苯甲酰氯或苯甲酸与苯乙胺的摩尔比为(1~1.5):1。
所述苯乙胺、碱金属氢氧化物与水的摩尔比为1:(1.5~3):(30~50),优选为1:(1.8~2.5):(30~40)。
按照本发明,所述步骤a)具体为:将苯乙胺、碱金属氢氧化物与水混合,冰浴降温,滴加苯甲酰氯,优选为缓慢滴加苯甲酰氯或苯甲酸使反应体系的温度不高于10℃,滴加完毕后,室温反应,得到N-(2-苯乙基)苯甲酰胺。
所述冰浴降温的温度优选为不高于10℃。
所述室温反应的时间优选为2~3h。
本发明在水溶液中进行反应,没有添加任何有机溶剂且产物N-(2-苯乙基)苯甲酰胺不溶于水溶液,因此后处理过程中无需经过分液等步骤,简化了后处理的操作;没有添加有机溶剂也降低了成本,避免了对环境的污染。
按照本发明,所述步骤a)优选还包括:反应后,过滤,水洗固体至中性,干燥,得到N-(2-苯乙基)苯甲酰胺。
本发明后处理只采用水洗即可,简单方便,避免了在有机溶剂中制备需采用的酸洗、碱洗等繁琐步骤,也避免产生大量废水,环保性较好。
所述干燥的条件为本领域技术人员熟知的干燥条件即可,并无特殊的限制,本发明中优选为真空干燥;所述干燥的温度优选为70℃~80℃,更优选为72℃~76℃;所述干燥的时间优选为8~10h,更优选为8.5~9.5h。
按照本发明,所述步骤b)中N-(2-苯乙基)苯甲酰胺、五氧化二磷与磷氯化物的摩尔比为1:(1~1.2):(2~3),优选为1:(1~1.2):(2.4~2.6)。五氧化二磷与磷氯化物均为脱水剂,且在此反应中苯乙胺苯环上不带有任何基团,活性中等,采用五氧化二磷和三氯氧磷取代多聚磷酸可避免多聚磷酸受热分解产生剧毒的氧化磷烟气,如果吸入蒸汽或雾,可对呼吸道产生刺激和损害作用。
所述步骤b)中加热反应的温度优选为回流反应,更优选为107℃~110℃;所述加热反应的时间优选为3~5h。本发明步骤b)中采用苯类溶剂作为反应溶剂,有利于促进反应的进行,使反应温度和条件都趋于简单,反应温度在107℃~110℃之间,即可回流使反应引发,并且在反应结束之后,没有反应的原料溶于苯类溶剂中,而产物则溶于水相,易得到高纯度的产物,使操作方便,利于后处理。
按照本发明所述步骤b)优选还包括:加热反应后,加入水,优选为自然冷却至室温后,缓慢加入水,保持该过程体系温度不超过50℃,加入完毕后,收集水相,优选为使其冷却至室温,然后收集水相,在水相中加入碱金属氢氧化物水溶液,优选至体系呈弱碱性,更优选为体系的pH值为8.5~9.5,加入乙酸乙酯萃取,合并有机相,得到1-苯基-3,4-二氢异喹啉。
所述碱金属氢氧化物水溶液优选为质量分数为10%~30%的碱金属氢氧化物水溶液,更优选为10%~30%的氢氧化钠溶液。
所述乙酸乙酯萃取的温度优选为25℃~40℃,更优选在搅拌的条件下连续萃取三次。
按照本发明,所述乙酸乙酯萃取得到的有机相中优选还加入活性炭,进行脱色处理。
所述步骤c)中1-苯基-3,4-二氢异喹啉与硼氢化物的摩尔比优选为1:(1~1.5),更优选为1:(1~1.15)。
所述步骤c)优选在室温下进行反应,所述反应的时间优选为2~3h。所述步骤c)的后处理过程为本领域技术人员熟知的后处理方法即可,并无特殊的限制,本发明中优选在反应完成之后,在体系中加入水,冷却至0℃~5℃析晶,过滤,干燥,即可得到1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉;所述干燥优选为真空干燥,干燥的温度优选为50℃~60℃。
按照本发明,所述步骤c)完成之后,优选还包括:d)将所述1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉、第二醇类溶剂、水与D-酒石酸混合,加热反应,得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐;e)将所述(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐、碱金属氢氧化物与水混合,得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
所述第二醇类溶剂为本领域技术人员熟知的醇类溶液即可,并无特殊的限制,本发明中优选为异丙醇或乙醇。
所述第二醇类溶剂与水的体积比优选为(1.2~1.5):(0.4~0.5)。
按照本发明,所述步骤d)具体为:将所述1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉、第二醇类溶剂与水混合,加热至原料完全溶解,然后加入D-酒石酸,并在此温度下反应,得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐。
所述步骤d)中加热的温度优选为60℃~80℃,所述反应的时间优选为20~40min;所述反应完成之后,优选将此体系冷却至室温,继续搅拌2~3h,有白色晶体析出,干燥后得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐。
按照本发明,所述步骤e)为本领域技术人员熟知的去保护反应得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉,其中,所述(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐与碱金属氢氧化物的摩尔比优选为1:(1.8~2.5)。
所述步骤e)中优选先将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐、碱金属氢氧化物分别与水混合,配成溶液,然后将各自的水溶液混合,调整体系的pH值为8~9,反应1~2h,过滤,水洗,干燥后得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
本发明中,所述步骤a)与步骤e)中的碱金属氢氧化物均为本领域技术人员熟知的碱金属氢氧化物即可,并无特殊的限制,各自独立的优选为氢氧化钠或氢氧化钾,两者之间并无影响。
实验结果表明,本发明制备方法的收率可达90%,获得产物的纯度大于98%。
为了进一步说明本发明,以下结合实施例对本发明提供的1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
1.1将60.6g(1.5mol)氢氧化钠与405ml水混合搅拌,使之完全溶解,然后降温至18℃,加入96ml(0.76mol)苯乙胺,冰浴降温,在剧烈搅拌的条件下,缓慢滴加苯甲酰氯132ml(1.13mol),滴加过程中保持反应体系的温度不高于10℃,滴加完毕后,撤除冰浴,室温反应3h,通过TLC检测原料消失,抽滤,并用大量水洗滤饼至中性,所得白色固体70℃真空干燥9h,得到168.6gN-(2-苯乙基)苯甲酰胺,产率为98.5%。
1.2将119.4g(0.53mol)1.1中得到的N-(2-苯乙基)苯甲酰胺溶于800ml甲苯中,搅拌至完全溶解,依次加入76.8g(0.53mol)五氧化二磷和185.6ml(1.98mol)三氯氧磷,加热至回流反应4h,检测原料完全消失,停止加热,自然冷却至室温,缓慢加入水,保持该过程中体系的温度不超过50℃,加入完毕后,使其冷却至室温,转移至分液漏斗中分相,取水相,然后在水相中加入20%氢氧化钠溶液,至体系pH值为9,加入乙酸乙酯,并加热至35℃搅拌,连续萃取3次,合并有机相,加入活性炭,室温下搅拌30min,抽滤后浓缩乙酸乙酯至干,得到95.2g淡黄色液体为1-苯基-3,4-二氢异喹啉,收率为86.7%。
1.3将104.8g(0.5mol)1.2中得到的1-苯基-3,4-二氢异喹啉溶于1800ml甲醇中,在搅拌的条件下,分批次加入19.15g(0.5mol)硼氢化钠,保持体系温度在25℃,加入完毕后保持在室温反应2.5h,检测反应完全,然后加入345ml水,冷却至5℃析晶,过滤,50℃真空干燥,得到白色固体1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉105g,产率为99.2%。
1.4将43.63g(0.208mol)1.3中得到的1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉溶于305ml异丙醇和130ml水中,加热至70℃,使原料完全溶解,然后加入31.28g(0.208mol)D-酒石酸,并在此温度下反应30min,至酒石酸完全溶解,停止加热,并冷却至室温,继续搅拌3h,有白色晶体析出,抽滤,并用异丙醇洗涤,所得白色固体50℃干燥过夜,得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐32.75g,产率为43.7%。
1.5将36.8g(0.1mol)1.4中得到的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐与368ml水混合,搅拌,然后加入事先配好的40ml20%氢氧化钠溶液,调整pH至8.5,继续搅拌1.5h,抽滤得到固体,并用大量水洗至中性,65℃干燥,得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉20.4g,产率为97.5%。
利用核磁共振对1.5中得到的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图1所示。
利用高效液相色谱对1.5中得到的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉进行分析,检测波长为280nm,得到其高效液相色谱图,如图2所示。
实施例2
2.1将84g(1.5mol)氢氧化钾与405ml水混合搅拌,使之完全溶解,然后降温至18℃,加入96ml(0.76mol)苯乙胺,冰浴降温,在剧烈搅拌的条件下,缓慢滴加苯甲酰氯132ml(1.13mol),滴加过程中保持反应体系的温度不高于10℃,滴加完毕后,撤除冰浴,室温反应3h,通过TLC检测原料消失,抽滤,并用大量水洗滤饼至中性,所得白色固体70℃真空干燥9h,得到168.8gN-(2-苯乙基)苯甲酰胺,产率为98.6%。
2.2将119.4g(0.53mol)2.1中得到的N-(2-苯乙基)苯甲酰胺溶于800ml甲苯中,搅拌至完全溶解,依次加入76.8g(0.53mol)五氧化二磷和185.6ml(1.98mol)三氯氧磷,加热至回流反应4h,检测原料完全消失,停止加热,自然冷却至室温,缓慢加入水,保持该过程中体系的温度不超过50℃,加入完毕后,使其冷却至室温,转移至分液漏斗中分相,取水相,然后在水相中加入20%氢氧化钠溶液,至体系pH值为9,加入乙酸乙酯,并加热至35℃搅拌,连续萃取3次,合并有机相,加入活性炭,室温下搅拌30min,抽滤后浓缩乙酸乙酯至干,得到95.3g淡黄色液体为1-苯基-3,4-二氢异喹啉,收率为86.7%。
2.3将104.8g(0.5mol)2.2中得到的1-苯基-3,4-二氢异喹啉溶于1800ml甲醇中,在搅拌的条件下,分批次加入19.15g(0.5mol)硼氢化钠,保持体系温度在25℃,加入完毕后保持在室温反应2.5h,检测反应完全,然后加入345ml水,冷却至5℃析晶,过滤,50℃真空干燥,得到白色固体1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉105g,产率为99.2%。
2.4将43.63g(0.208mol)2.3中得到的1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉溶于305ml异丙醇和130ml水中,加热至70℃,使原料完全溶解,然后加入31.28g(0.208mol)D-酒石酸,并在此温度下反应30min,至酒石酸完全溶解,停止加热,并冷却至室温,继续搅拌3h,有白色晶体析出,抽滤,并用异丙醇洗涤,所得白色固体50℃干燥过夜,得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐32.75g,产率为43.7%。
2.5将36.8g(0.1mol)2.4中得到的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐与368ml水混合,搅拌,然后加入事先配好的40ml20%氢氧化钠溶液,调整pH至8.5,继续搅拌1.5h,抽滤得到固体,并用大量水洗至中性,65℃干燥,得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉20.4g,产率为97.5%。
实施例3
3.1将80g(2mol)氢氧化钠与410ml水混合搅拌,使之完全溶解,然后降温至18℃,加入96ml(0.76mol)苯乙胺,冰浴降温,在剧烈搅拌的条件下,缓慢滴加苯甲酰氯132ml(1.13mol),滴加过程中保持反应体系的温度不高于10℃,滴加完毕后,撤除冰浴,室温反应3h,通过TLC检测原料消失,抽滤,并用大量水洗滤饼至中性,所得白色固体70℃真空干燥9h,得到169.5gN-(2-苯乙基)苯甲酰胺,产率为99%。
3.2将119.4g(0.53mol)3.1中得到的N-(2-苯乙基)苯甲酰胺溶于800ml甲苯中,搅拌至完全溶解,依次加入76.8g(0.53mol)五氧化二磷和185.6ml(1.98mol)三氯氧磷,加热至回流反应4h,检测原料完全消失,停止加热,自然冷却至室温,缓慢加入水,保持该过程中体系的温度不超过50℃,加入完毕后,使其冷却至室温,转移至分液漏斗中分相,取水相,然后在水相中加入20%氢氧化钠溶液,至体系pH值为9,加入乙酸乙酯,并加热至35℃搅拌,连续萃取3次,合并有机相,加入活性炭,室温下搅拌30min,抽滤后浓缩乙酸乙酯至干,得到95.2g淡黄色液体为1-苯基-3,4-二氢异喹啉,收率为86.7%。
3.3将104.8g(0.5mol)3.2中得到的1-苯基-3,4-二氢异喹啉溶于1800ml甲醇中,在搅拌的条件下,分批次加入19.15g(0.5mol)硼氢化钠,保持体系温度在25℃,加入完毕后保持在室温反应2.5h,检测反应完全,然后加入345ml水,冷却至5℃析晶,过滤,50℃真空干燥,得到白色固体1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉103.8g,产率为99.2%。
3.4将43.63g(0.208mol)3.3中得到的1-苯基-1,2,3,4-二氢异喹啉溶于305ml异丙醇和130ml水中,加热至70℃,使原料完全溶解,然后加入31.28g(0.208mol)D-酒石酸,并在此温度下反应30min,至酒石酸完全溶解,停止加热,并冷却至室温,继续搅拌3h,有白色晶体析出,抽滤,并用异丙醇洗涤,所得白色固体50℃干燥过夜,得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐32.67g,产率为43.7%。
3.5将36.8g(0.1mol)3.4中得到的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐与368ml水混合,搅拌,然后加入事先配好的40ml20%氢氧化钠溶液,调整pH至8.5,继续搅拌1.5h,抽滤得到固体,并用大量水洗至中性,65℃干燥,得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉19.9g,产率为95.2%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
a)将苯乙胺、碱金属氢氧化物与水混合,冰浴降温,滴加苯甲酰氯或苯甲酸,滴加完毕后,室温反应,得到N-(2-苯乙基)苯甲酰胺;
b)将所述N-(2-苯乙基)苯甲酰胺、五氧化二磷、磷氯化物与苯类溶剂混合,加热反应,得到1-苯基-3,4-二氢异喹啉;所述苯类溶剂为甲苯或二甲苯;
c)将所述1-苯基-3,4-二氢异喹啉、第一醇类溶剂与硼氢化物混合,反应,得到1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉;所述第一醇类溶剂为甲醇或乙醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,还包括:
d)将所述1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉、第二醇类溶剂、水与D-酒石酸混合,加热反应,得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐;所述第二醇类溶剂为异丙醇或乙醇;
e)将所述(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉酒石酸盐、碱金属氢氧化物与水混合,得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述苯乙胺、碱金属氢氧化物与水的摩尔比为1:(1.5~3):(30~50)。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤a)还包括:
反应后,过滤,水洗固体至中性,干燥,得到N-(2-苯乙基)苯甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述磷氯化物为三氯氧磷或五氯化磷。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤b)还包括:
加热反应后,加入水,收集水相,加入碱金属氢氧化物水溶液,然后用乙酸乙酯萃取,合并有机相,得到1-苯基-3,4-二氢异喹啉。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述N-(2-苯乙基)苯甲酰胺、五氧化二磷与磷氯化物的摩尔比为1:(1~1.2):(2~3)。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠。
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