CN105541712B - 索利那新中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种索利那新中间体的制备方法。将2‑卤代二苯甲酮保护羰基后，正丁基锂拔溴后上醛基，然后与硝基甲烷缩合、催化加氢还原后酸化，然后合环，经过还原、手性拆分后碱解得到索利那新中间体化合物Ⅰ；所述的索利那新中间体的结构式为：

Description

索利那新中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种索利那新中间体的制备方法。
背景技术
索利那新由日本安斯泰来公司研制，是新一代高选择性M受体阻断剂，与同类药物相比对膀胱选择性最高，因此疗效更强，口干等副作用更少。
目前，有关索利那新合成的相关专利和文献报道主要有以下三条路线：
路线一(用到不同缩合剂R-OCO2-R或OR替换为酰氯)
路线二(用到不同缩合剂R-OCO2-R或OR替换为酰氯)
路线三(用到不同缩合剂R-OCO2-R或OR替换为酰氯)
专利主要有CN1045601C，CN201210348560.7，WO2011086003A1，CN201010194706.8，CN201310087953.1，CN201180071807.9等。
这些路线均会用到化合物Ⅰ，而涉及到的化合物Ⅰ的制备方法均使用到多聚磷酸/五氧化二磷/三氯氧磷等高毒、强腐蚀性物质，对设备要求苛刻，而且反应体系粘稠，不利于工业化生产；反应过程与后处理过程中产生大量强酸性废气、废水，对环境污染严重。化合物Ⅰ的制备如下式：
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种索利那新中间体的制备方法，利用简单易得的起始原料，反应条件温和，反应收率高，三废少，没有昂贵和有毒试剂，降低生产成本。
本发明所述的索利那新中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)在2-卤代二苯甲酮中加入醇与催化剂，加热反应，反应完毕后减压浓缩得到化合物Ⅲ；
(2)将化合物Ⅲ溶于溶剂中，降温，滴加正丁基锂，然后滴加DMF，反应完毕后，调节体系pH到7～8，析出固体，抽滤得到化合物Ⅳ；
(3)将化合物Ⅳ、甲醇、硝基甲烷混合后降温，滴加氢氧化钠水溶液，搅拌反应，得化合物Ⅴ的溶液；
(4)将化合物Ⅴ的溶液加入到高压釜中，加入催化剂后通入氢气，加压、加热反应，反应完毕后过滤，滤液加入盐酸乙醇酸化，得到化合物Ⅵ；
(5)将化合物Ⅵ与甲醇、碳酸钾混合，加热反应，得到化合物Ⅶ；
(6)化合物Ⅶ加入到甲醇中，用硼氢化钠还原，得到化合物Ⅷ；
(7)化合物Ⅷ用(S)-(+)-酒石酸拆分，然后碱解得到化合物Ⅰ。
所述的索利那新中间体的结构式为：
其中：
2-卤代二苯甲酮的结构式为式中X为溴。
步骤(1)中的醇为乙二醇。
催化加氢所用的催化剂为钯碳催化剂。
反应方程式如下：
其中：
步骤(1)中催化剂为甲磺酸或对甲苯磺酸。
步骤(1)加热反应温度为50～60℃。
步骤(2)中溶剂为四氢呋喃。
步骤(2)调节体系pH为用稀盐酸调节。
步骤(4)中加压、加热反应为加压至0.2～0.5MPa、加热至40～50℃反应。
步骤(4)中酸化为酸化至pH＝3～4。
作为一种优选的技术方案，本发明所述的索利那新中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-溴代二苯甲酮加入到反应瓶中，然后加入醇与催化剂，加热至50～60℃反应，反应完毕后减压浓缩得到化合物Ⅲ；
(2)将化合物Ⅲ溶于四氢呋喃中，降温至-50～-60℃，滴加正丁基锂，然后控温滴加DMF，反应完毕后，控制<0℃将体系用稀盐酸调酸至pH＝7～8，析出固体，抽滤得到化合物Ⅳ；
(3)将化合物Ⅳ、甲醇、硝基甲烷混合后降温至-10～0℃，控制<0℃滴加氢氧化钠水溶液，搅拌反应，得化合物Ⅴ的溶液。
(4)将化合物Ⅴ的溶液加入到高压釜中，加入氢氧化钯碳后通入氢气，加压至0.2～0.5MPa、加热至40～50℃反应，反应完毕后过滤，滤液加入盐酸乙醇酸化至pH＝3～4，浓缩，得到化合物Ⅵ。
(5)将化合物Ⅵ与甲醇、碳酸钾混合，加热至回流反应，反应完毕后浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取，浓缩得到化合物Ⅶ。
(6)化合物Ⅶ加入到甲醇中，室温加入硼氢化钠，搅拌反应，反应完毕后用0.1mol/L稀盐酸猝灭，萃取得到化合物Ⅷ。
(7)将化合物Ⅷ加入到无水乙醇中，加入(S)-(+)-酒石酸加热至回流反应0.5h，然后碱解得到化合物Ⅰ。
综上所述，本发明具有以下优点：
(1)本发明提供了一种索利那新中间体的制备方法，本发明的化合物可以用来制备索利那新，然后通过使用传统技术和辅料，配制成适合口服的药物。
(2)本发明利用简单易得的起始原料，降低了生产成本。此工艺路线先进，反应条件温和，反应收率高，三废少，没有昂贵和有毒试剂，反应溶剂蒸馏可套用，易于工业化生产，具有较大的实施价值和社会经济环保效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
化合物Ⅲ的制备：将2-溴代二苯甲酮26.1g加入到反应瓶中，然后加入乙二醇130.5ml与甲磺酸0.5g，加热至50℃反应，反应完毕后加入无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到化合物Ⅲ。29.8g，收率97.7％。
化合物Ⅳ的制备：将化合物Ⅲ30.5g溶于300ml四氢呋喃中，低温循环槽降温至-55±5℃，滴加正丁基锂(2.5mol/L)42.0ml，然后控温滴加DMF 8.0g，反应完毕后，控制<0℃将体系用0.1mol/L稀盐酸调酸至pH＝7，析出固体，抽滤，鼓风干燥得到化合物Ⅳ。19.8g，收率77.9％。
化合物Ⅴ的制备：将化合物Ⅳ25.4g、甲醇254.0ml、硝基甲烷6.7g混合后降温至-10～0℃，控制<0℃滴加氢氧化钠水溶液(30％)20g，搅拌反应，反应完毕后得化合物Ⅴ的溶液。
化合物Ⅵ的制备：将化合物Ⅴ的溶液加入到高压釜中，加入氢氧化钯碳(5％)2.5g后通入氢气，加压至0.2MPa、加热至45±5℃反应，反应完毕后过滤，滤液加入盐酸乙醇酸化至pH＝4，浓缩，得到化合物Ⅵ。30.3g，收率>100％。
化合物Ⅶ的制备：将化合物Ⅵ30.3g与甲醇303.0ml、碳酸钾41.5g依次加入到反应瓶中，加热至回流反应，反应完毕后过滤，浓缩母液，加水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得到化合物Ⅶ。21.5g，收率>100％。
化合物Ⅷ的制备：化合物Ⅶ21.5g(理论含20.7g)加入到100ml甲醇中，室温加入硼氢化钠3.8g，搅拌反应，反应完毕后用0.1mol/L稀盐酸猝灭，洗出固体，过滤，鼓风干燥后得到化合物Ⅷ。18.6g，收率89.0％。
化合物Ⅰ的制备：将化合物Ⅷ10.5g加入到105.0ml无水乙醇中，加入(S)-(+)-酒石酸75.1g加热至回流反应0.5h，然后将体系降温至15℃析晶，过滤得到固体；将固体用20ml纯水精制，得到化合物Ⅰ的(S)-(+)-酒石酸盐。7.7g，收率43.0％。
将化合物Ⅰ的(S)-(+)-酒石酸盐4.5g加至22.5ml纯水中，然后常温水浴条件下加入氢氧化钠溶液1.3g，然后加入乙酸乙酯45.0ml，室温搅拌至澄清。分液，水相再用45.0ml乙酸乙酯萃取，合并有机相；依次用水15ml和饱和氯化钠溶液15ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，将固体取出鼓风干燥后得化合物Ⅰ。2.5g，收率95.4％，HPLC纯度99.8％，ee值99.7％。
实施例2
化合物Ⅲ的制备：将2-溴代二苯甲酮26.1g加入到反应瓶中，然后加入乙二醇130.5ml与甲磺酸0.5g，加热至60℃反应，反应完毕后加入无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到化合物Ⅲ。29.6g，收率97.2％。
化合物Ⅳ的制备：将化合物Ⅲ15.3g溶于150ml四氢呋喃中，低温循环槽降温至-55±5℃，滴加正丁基锂(2.5mol/L)21.0ml，然后控温滴加DMF 4.0g，反应完毕后，控制<0℃将体系用0.1mol/L稀盐酸调酸至pH＝8，析出固体，抽滤，鼓风干燥得到化合物Ⅳ。9.8g，收率77.5％。
化合物Ⅴ的制备：将化合物Ⅳ25.4g、甲醇254.0ml、硝基甲烷6.7g混合后降温至-10～0℃，控制<0℃滴加氢氧化钠水溶液(30％)20g，搅拌反应，反应完毕后得化合物Ⅴ的溶液。
化合物Ⅵ的制备：将化合物Ⅴ的溶液加入到高压釜中，加入氢氧化钯碳(5％)2.5g后通入氢气，加压至0.5MPa、加热至45±5℃反应，反应完毕后过滤，滤液加入盐酸乙醇酸化至pH＝4，浓缩，得到化合物Ⅵ。30.5g，收率>100％。
化合物Ⅶ的制备：将化合物Ⅵ30.5g与甲醇303.0ml、碳酸钾41.5g依次加入到反应瓶中，加热至回流反应，反应完毕后过滤，浓缩母液，加水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得到化合物Ⅶ。20.9g，收率>100％。
化合物Ⅷ的制备：化合物Ⅶ20.9g(理论含20.7g)加入到100ml甲醇中，室温加入硼氢化钠3.8g，搅拌反应，反应完毕后用0.1mol/L稀盐酸猝灭，洗出固体，过滤，鼓风干燥后得到化合物Ⅷ。17.7g，收率85.1％。
化合物Ⅰ的制备：将化合物Ⅷ10.5g加入到105.0ml无水乙醇中，加入(S)-(+)-酒石酸75.1g加热至回流反应0.5h，然后将体系降温至10～20℃析晶，过滤得到固体；将固体用20ml纯水精制，得到化合物Ⅰ的(S)-(+)-酒石酸盐。7.5g，收率42.0％。
将化合物Ⅰ的(S)-(+)-酒石酸盐4.5g加至22.5ml纯水中，然后常温水浴条件下加入氢氧化钠溶液1.3g，然后加入乙酸乙酯45.0ml，室温搅拌至澄清。分液，水相再用45.0ml乙酸乙酯萃取，合并有机相；依次用水15ml和饱和氯化钠溶液15ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，将固体取出鼓风干燥后得化合物Ⅰ。2.4g，收率94.2％，HPLC纯度99.8％，ee值99.8％。

Claims (6)

1.一种索利那新中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)在2-卤代二苯甲酮中加入醇与催化剂，加热反应，反应完毕后减压浓缩得到化合物Ⅲ；
(2)将化合物Ⅲ溶于溶剂中，降温，滴加正丁基锂，然后滴加DMF，反应完毕后，调节体系pH到7～8，析出固体，抽滤得到化合物Ⅳ；
(3)将化合物Ⅳ、甲醇、硝基甲烷混合后降温，滴加氢氧化钠水溶液，搅拌反应，得化合物Ⅴ的溶液；
(4)将化合物Ⅴ的溶液加入到高压釜中，加入钯碳催化剂后通入氢气，加压、加热反应，反应完毕后过滤，滤液加入盐酸乙醇酸化，得到化合物Ⅵ；
(5)将化合物Ⅵ与甲醇、碳酸钾混合，加热反应，得到化合物Ⅶ；
(6)化合物Ⅶ加入到甲醇中，用硼氢化钠还原，得到化合物Ⅷ；
(7)化合物Ⅷ用(S)-(+)-酒石酸拆分，然后加入NaOH碱解得到化合物Ⅰ；
所述2-卤代二苯甲酮的结构式为式中X为溴；
所述步骤(1)中的醇为乙二醇；
反应方程式为：
2.根据权利要求1所述的索利那新中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中催化剂为甲磺酸或对甲苯磺酸。
3.根据权利要求1所述的索利那新中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)加热反应温度为50～60℃。
4.根据权利要求1所述的索利那新中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中溶剂为四氢呋喃；步骤(2)调节体系pH为用稀盐酸调节。
5.根据权利要求1所述的索利那新中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)中加压、加热反应为加压至0.2～0.5MPa、加热至40～50℃反应。
6.根据权利要求1所述的索利那新中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)中酸化为酸化至pH＝3～4。
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