CN104829595A - 手性卟啉催化氧化制备埃索美拉唑钠新工艺 - Google Patents

手性卟啉催化氧化制备埃索美拉唑钠新工艺 Download PDF

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Abstract

本发明是一种埃索美拉唑钠合成的新工艺，涉及以下步骤：(5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代]-1H-苯并咪唑(简称硫醚)的制备，埃索美拉唑钠粗品的制备，埃索美拉唑钠的精制。所述合成方法包括以下步骤：制备硫醚，回收其中的甲苯；将硫醚溶于甲苯，55℃加入手性金属卟啉，通入空气，充分反应后经氨水、甲苯萃取有机相，加入50％氢氧化钠溶液，经过成盐、过滤、干燥得粗埃索美拉唑钠；粗品经过精制，制得精品埃索美拉唑钠。本发明的整个合成路线中，原料、溶剂均采取循环利用，不仅大大降低成本，而且不向环境排放三废，符合绿色生产的要求。

Description

手性卟啉催化氧化制备埃索美拉唑钠新工艺
技术领域
本发明涉及生物与新医药技术领域，尤其涉及埃索美拉唑钠合成的生产工艺。
技术背景
质子泵抑制剂是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，通过抑制壁细胞膜的H-K交换，从而抑制壁细胞分泌胃酸的功能，在胃酸分泌的最后环节上发挥作用，抑制胃酸分泌。它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。其抑酸作用远强于传统的H-受体阻断剂和抗酸药，常用于治疗各种和胃酸相关的疾病。
目前，已上市的质子泵抑制剂包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑。
埃索美拉唑钠，化学名为5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，分子式为C17H18N3NaO3S；分子量为367。
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，是全球首个采用氧化合成技术生产的质子泵抑制剂，作为新一代的质子泵抑制剂，相比奥美拉唑，它具有起效快、抑酸作用更强、更持久、与其他药物之间作用小等优点。
目前埃索美拉唑钠的制备方法有包结拆分法和不对称氧化法。包结拆分法：此方法不发生化学反应，仅通过分子间作用力形成，容易过柱，溶剂交换等方式达到分离的目的。但是，过柱方法限制了制备埃索美拉唑钠的产量。不对称氧化合成法：目前国内外生产埃索美拉唑钠的常用方法，先运用不对称氧化剂对原料进行不对称氧化，利用选择性氧化产物埃索美拉唑游离碱粗品制备成埃索美拉唑钠，然后选用各种混合溶剂精制埃索美拉唑钠。现有埃索美拉唑钠制备方法工艺过程复杂，总收率低，而且受原料供应限制导致生产成本居高不下，直接影响成品药价，且所用溶剂不能回收利用污染环境。
发明内容
为了克服现有技术中的不足之处，本发明旨在提供一种生产成本低、产率高、溶剂及未反应原料可以循环利用、减少环境污染的埃索美拉唑钠合成工艺。
本发明的反应原理为：
本发明提供的埃索美拉唑钠的生产工艺包括如下步骤：
(A)(5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代]-1H-苯并咪唑的制备,具体步骤为：
(Ⅰ)将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑溶于甲苯，搅拌，加入相转移催化剂和氢氧化钠溶液。
(Ⅱ)升温至55-60℃，搅拌，反应完毕后，调节pH＝7-8。
(Ⅲ)静置分层，用甲苯萃取两次水层，合并有机相，用热水洗涤有机相，浓缩、降温至0-5℃，析晶，抽滤后用甲苯淋洗晶体，50℃真空干燥，得到硫醚，所用甲苯全部回收。
(B)埃索美拉唑钠粗品的制备，具体步骤为：
(Ⅰ)将(5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代]-1H-苯并咪唑与甲苯搅拌溶解，升温，加入手性金属卟啉，通入空气，进行不对称催化氧化。
(Ⅱ)将上述反应温度调节到55-60℃，继续通入空气，80℃恒温反应1-5小时。
(Ⅲ)向上述反应液中加入12.5％氨水溶液，搅拌，萃取氨水层；再用氨水提取反应液，萃取氨水层，合并氨水层，降温至0℃以下，缓慢滴加50％的醋酸水溶液，调节pH大于7，控制温度在5℃以下；用甲苯萃取三次，合并有机相；加10％食盐水搅拌，静置分层，有机相进入下一步反应。
(Ⅳ)滴加50％氢氧化钠溶液到甲苯相中，搅拌过夜,有白色固体析出，过滤，35－40℃真空干燥4小时，得到埃索美拉唑钠粗品。
所述步骤(B)中，手性氧化反应在55-60℃下进行0.5-1小时后，升温至80℃，保温反应1-5小时。
所述步骤(B)中，溶液pH值为7.5-9.5。
(C)埃索美拉唑钠粗品的精制，具体步骤为：
(Ⅰ)粗品用蒸馏水溶解，粗品与蒸馏水质量比为1:4，pH大于7，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干。
(Ⅱ)将上步所得物质溶于甲醇，质量体积比为2:7，搅拌溶解，氮气保护，加入氢氧化钠，待其溶解后，加入活性炭脱色，在20-25℃搅拌过夜。
(Ⅲ)压滤溶液至精烘包区的反应釜中。
(Ⅳ)滤液搅拌，45℃减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯打浆，质量体积比为1:2，过滤，35－40℃真空干燥，得到精品埃索美拉唑钠。
本发明所提供的埃索美拉唑钠合成工艺的有益效果为：
1.在第一步奥美拉唑硫醚合成过程中溶剂甲苯可回收，在减少污染同时提高试剂利用率。
2.本新工艺中采用最新的不对称氧化试剂体系氧化硫醚，选择性较高，收率也可观，约90％。
3.从不对称氧化反应液中提取埃索美拉唑钠的后处理方案，使用氨水萃取，避开使用强碱水溶液萃取产生的系列副反应。
4.在埃索美拉唑钠粗品制备时采用50％氢氧化钠溶液调节pH在12-12.5，控制氢氧化钠的量不至于过多或者过少，使埃索美拉唑钠的有关物质、吸光度、含量等质量指标在规定合格范围内。
5.整个合成路线中，原料、溶剂均采取循环利用，不仅大大降低成本，而且不向环境排放三废，符合绿色生产的要求。
6.手性氧化反应一步收率较高，达85％以上。
附图说明
图1为本发明实施的工艺流程图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。
实施例1
在100L的反应釜中，投入32kg甲苯，6.5kg 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与5.5kg 5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑，搅拌部分溶解。加入0.4kg相转移催化剂(TBAB)，滴加15L 20％的氢氧化钠溶液(约一小时滴完)。升温至55-60℃，搅拌反应，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)监控反应进程，直至反应基本完全。
用稀盐酸调节反应液的pH值至7-8。静置分层，水层用甲苯20L×2萃取，合并有机相，用热水20L洗涤有机相，分层。减压浓缩有机相至约50％，残余物搅拌降温至0-5℃，析晶3-4小时。抽滤，适量甲苯淋洗，得到类白色固体，50℃真空干燥10小时，得到硫醚9.5kg，收率约98％。经HPLC检测，硫醚含量大于97％，进入下一步反应。回收的甲苯经气相检测，含量大于98％，可以直接套用。
将奥美拉唑硫醚(4.25kg)和甲苯(15L)加入100L反应釜中，加入手性金属卟啉(0.5g)，加热到55-60℃，通入空气，搅拌反应30分钟，然后升温度至80℃，TLC监控反应直至原料反应完全(3小时)。
加入12.5％的氨水溶液15L，搅拌30分钟，大量白色混浊出现。静置30分钟，分出水层，有机层再用12.5％的氨水溶液10L×2萃取，合并水层，降温至0℃以下，缓慢滴加50％的醋酸水溶液(约25L)，调节pH值至7.5-9.5之间，控制温度5℃以下。用甲苯40L×1、20L×2萃取，静置分层，合并有机相，加10％食盐水10L搅拌，分层，有机相进入下一步反应。
滴加50％氢氧化钠溶液1kg到甲苯相中，搅拌过夜,有白色固体析出，过滤，35－40℃真空干燥4小时，得到埃索美拉唑钠粗品约4.0kg。
4.0kg粗品加入15.0kg蒸馏水溶解，用稀盐酸调节pH在7.0-10.0之间，有白色固体析出，乙酸乙酯10L×3萃取，静置分层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干得约3.5kg，加入甲醇13L，搅拌溶解，氮气保护，加入氢氧化钠265g，待氢氧化钠全部溶解后加入活性炭0.20kg，搅拌过夜，控制温度在20-25℃之间。压滤溶液至精烘包区的50L反应釜中。
滤液搅拌10小时，45℃减压蒸出溶剂，得白色固体，加入乙酸乙酯约7L打浆，过滤，35－40℃真空干燥，得到精品埃索美拉唑钠约2.9kg。收率62％。
此领域的技术人员应理解：以上所述仅为本发明的具体实施例，并不局限于本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何改进、替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种埃索美拉唑钠合成新工艺，包括如下步骤：
(A)(5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代]-1H-苯并咪唑的制备；
(B)将所制的(5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代]-1H-苯并咪唑用甲苯溶解，加手性金属卟啉催化剂，再通入空气进行氧化；反应结束后加入氢氧化钠，得到埃索美拉唑钠粗品；
(C)对上述过程所得的埃索美拉唑钠粗品进行精制。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠合成生产工艺，其特征在于，所述(A)步骤具体包含以下步骤：
(Ⅰ)将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑溶于甲苯，搅拌，加入相转移催化剂和氢氧化钠溶液；
(Ⅱ)升温至55-60℃，搅拌，反应完毕后，调节pH＝7-8；
(Ⅲ)静置分层，用甲苯萃取两次水层，合并有机相，用热水洗涤有机相，浓缩、降温至0-5℃，析晶，抽滤后用甲苯淋洗晶体，50℃真空干燥，得到硫醚，所用甲苯全部回收。
3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠合成生产工艺，其特征在于，在(B)步骤中，手性氧化反应在55-60℃以下进行0.5-1小时后，升温至80℃，保温反应1-5小时。
4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠合成生产工艺，其特征在于，在(B)步骤中，金属卟啉与(5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代]-1H-苯并咪唑的质量比为0.01-1.5％。
5.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠合成生产工艺，其特征在于，所述(B)步骤具体包含以下步骤：
(Ⅰ)将奥美拉唑硫醚(4.25kg)和甲苯(15L)加入100L反应釜中，加入手性金属卟啉(0.5g)，加热到55-60℃，通入空气，搅拌反应30分钟，然后升温度至80℃，TLC监控反应直至原料反应完全(3小时)。
(Ⅱ)往反应釜中加入12.5％的氨水溶液(15L)，搅拌30分钟出现大量白色混浊。静置，分出水层,有机层用12.5％的氨水溶液萃取(10L×2)，合并水层，降温至0℃以下，缓慢滴加50％的醋酸水溶液(约25L)调节pH至7.5-9.5，控制温度5℃以下，用甲苯萃取(40L×1、20L×2)，静置分层，合并有机相，加10％的盐水(10L)，搅拌，分层，有机相进入下一步反应。
(Ⅲ)滴加50％氢氧化钠溶液到甲苯相中，搅拌过夜,有白色固体析出，过滤，35－40℃真空干燥4小时，得到埃索美拉唑钠粗品。
6.根据权利要求5所述的埃索美拉唑钠合成生产工艺，其特征在于，所述(Ⅲ)步骤中，溶液pH值为7.5-9.5。
7.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠合成生产工艺，其特征在于，所述(C)步骤具体包含以下步骤：
(Ⅰ)粗品用蒸馏水溶解，粗品与蒸馏水质量比为1:4，pH大于7，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干；
(Ⅱ)将上步所得物质溶于甲醇，质量体积比为2:7，搅拌溶解，氮气保护，加入氢氧化钠，待其溶解后，加入活性炭脱色，在20-25℃搅拌过夜；
(Ⅲ)压滤溶液至精烘包区的反应釜中；
(Ⅳ)滤液搅拌，45℃减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯打浆，质量体积比为1:2，过滤，35－40℃真空干燥，得到精品埃索美拉唑钠。
8.根据权利要求7所述的埃索美拉唑钠合成生产工艺，其特征在于，所述(Ⅰ)步骤中，溶液pH值为7.0-10.0。
9.根据权利要求7所述的埃索美拉唑钠合成生产工艺，其特征在于，所述(Ⅳ)步骤中，粗品用乙酸乙酯打浆。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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