CN107434802A - 一种埃索美拉唑钠的制备方法 - Google Patents
一种埃索美拉唑钠的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107434802A CN107434802A CN201610358758.1A CN201610358758A CN107434802A CN 107434802 A CN107434802 A CN 107434802A CN 201610358758 A CN201610358758 A CN 201610358758A CN 107434802 A CN107434802 A CN 107434802A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- solvent
- esomeprazole sodium
- sodium
- esomeprazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开的是一种埃索美拉唑钠的制备方法,具体包括以下步骤:①成硫醚:将原料2‑巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑和2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐在强碱存在下的混合溶剂中加热搅拌;②氧化:将上述奥美拉唑硫醚和有机溶剂中加入有机碱、手性试剂、氧化剂,搅拌,控温得含有埃索美拉唑的反应液;③成盐:将2)中的反应液经氨水萃取、取水相酸化,后经有机溶剂C萃取、蒸干,回流,析晶,即得埃索美拉唑钠;本发明操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、产品光学纯度高、更适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域,具体涉及一种埃索美拉唑钠的制备方法。
背景技术
埃索美拉唑钠(Esomeprazole sodium),化学名为S-5-甲氧基-2-{ [ (4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基} -1H-苯并咪唑钠,是首个应用于临床的质子泵抑制剂奥美拉唑的单一对映体S-(-)-奥美拉唑的钠盐,是由阿斯利康公司研发的第一个上市的光学纯质子泵抑制剂,2003年在欧洲上市。该药主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎以及胃炎的治疗。是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物,结构式如下:
在合成S- (-)_奥美拉唑钠的过程中,用简单和低廉的方法制备对映体含量较高 的S-奥美拉唑是关键步骤。文献报道的方法主要有以下3种:
国际专利 W002/098423A1、W02006/094904A1、W02007/013743A1 中报道了采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分,得到埃索美拉唑的内包结物,再经解离得 到埃索美拉唑的方法。但是此类拆分法会浪费一半的奥美拉唑,且分离步骤复杂,不适合大生产。
反应通式如下:
国际专利W096/17076A1、W096/17077A1中采用生物化学的方法,使用生物酶对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原,得到奥美拉唑的单一对映体,但是这种 方法需要专门的实验装置和实验方法,过于繁琐,且成本较高。
上述手性拆分法、生物氧化还原法制备埃索美拉唑存在操作繁琐、污染严重、成本较高等弊端,严重制约了埃索美拉唑钠的工业化生产。
在国际专利W096/02535A1中采用不对称氧化的方法,使用手性催化剂制备奥美拉唑的单一对映体,这种方法相对前两种方法来说方便易行,产品光学纯度高,但该专利中以奥美拉唑硫醚为原料,价格昂贵,不易购买,且收率低于50%。反应式如下:
奥美拉唑硫謎 埃索美拉唑
发明内容
本发明通过反复实验、不断摸索,找到了一种操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、产品光学纯度高、更适合于工业化大生产的埃索美拉唑钠的制备方法。该方法以易得、价格便宜的原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡 啶盐酸盐为原料,采用不对称氧化法制备埃索美拉唑钠。
本发明具体包括以下步骤:
1)成硫醚:将原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧 基吡啶盐酸盐在强碱存在下,混合溶剂A+B中加热回流发生缩合反应,反应时间为2-5小时,反应毕降至室温, 经水洗静置萃取分液,制得奥美拉唑硫醚和有机溶剂B的溶液;
2)氧化:将上述奥美拉唑硫醚和有机溶剂B的溶液中加入有机碱、手性试剂、氧化 剂,搅拌,控温为0-60°C,保温时间t2为0. 5-10小时,得含有埃索美拉唑的反应液;
3)成盐:将2)中的反应液经氨水反萃取,氨水溶液活性碳脱色后的水相经酸化,溶剂C萃取,萃取有机相浓缩后溶于溶剂D中,成盐,冷却析晶得到埃索美拉唑钠。
所述的强碱为氢氧化钠。
所述的极性溶剂A 为甲醇、乙醇、正丙醇中的一种或几种。
所述的有机溶剂B 为甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、甲苯中的一种。
所述的有机溶剂C 为乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
所述的手性试剂 为D-(-)-酒石酸二乙酯。
所述溶剂A与B的混合溶剂中A与B与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的质量比分别为2.0-3.0:8.0-15.0:1.0。
所述的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑与强碱、有机碱、手性试剂、氧化剂的物质的量之比分别为 为 1:1.5-2. 5: 0.2-0.5: 0.3-0.8: 0.8-1.2 。
酸化时pH调为7.0-10.0。
本发明反应式如下式所示:
奥美拉唑硫醚
埃索美拉唑 埃索美拉唑钠
本发明与现有技术相比具有如下显著优势:
1、由原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶 盐酸盐制得奥美拉唑硫醚,直接进行氧化,省却分离纯化干燥工序,节省溶剂,减少了原料 和产品的损失,提高了收率,并且劳动强度降低,操作环境改善,极大地降低了工业化生产 成本,减少了环境污染;2、对不对称氧化反应的手性试剂进行了摸索,发现D-(-)-酒石酸二乙酯、S-(-)-联二萘酚、S-(-)-l,1,2-三苯基乙二醇对不对称氧化反应的催化效果较好,得到的产品光学纯度高,ee%在99%以上;
3、本发明提供的技术方案,所得产品收率由现有技术的40-50%提高到60%以上。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果,应理解为这些实施例仅用于 例证的目的,不限制本发明的范围,同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见 的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
埃索美拉唑钠的制备
在3000 mL的三口圆底烧瓶中,加入甲醇270 ml、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑 90. 0g(0.50 mol),搅拌,加入配置好的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠40.0 g/纯化水100ml), 室温搅拌反应1小时,加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐110g(0.50 mol)、甲基叔丁基醚(900 ml)加热至35〜45℃反应3小时,反应毕,将料液降温至室温, 向剩余料液中加入纯化水250 ml*2洗涤两次,得到硫醚的甲基叔丁基醚溶液,水浴加热至50-60°C,加入D-(-)-酒石酸二乙酯62.5 g(0. 30 mol)、钛酸四异丙酯43.0 g(0.15 mol),保温搅拌l小时,后降温至25-35°C,加入三乙胺15.0 g(0. 15 mol),滴加异丙苯基过氧化氢72.0 g(0.475mol),滴毕保温反应1. 5h, 反应毕,向反应液中加入15%氨水400ml,搅拌20min,萃取分液,有机层再用15%氨水400ml * 2 萃取两次,合并氨水层,加活性碳12 g室温搅拌脱色4小时,过滤,氨水层加入乙酸乙酯 900 ml,冰浴降温至5-15°C,滴加冰醋酸调节pH至7. 5-8. 5,滴毕分液,水层加入乙酸乙酯 450ml第二次萃取,合并乙酸乙酯层,用饱和食盐水洗涤2次400 ml*2,乙酸乙酯萃取相,控温35〜45℃真空浓缩,得浅棕色油状物148.2 g,加入丙酮900 ml,搅拌使油状物全溶,将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中,加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠18.1 g/纯化水18. 1g),加热回流60min,降至0-10°C搅拌析晶6h,抽滤,丙酮50ml洗涤滤饼,滤饼35-45°C /-0. 095MPa真空干燥12h,得到埃索美拉唑钠120.7g,收率65.7%。
HPLC :99.6%,ee% :99.7%。
实施例2
埃索美拉唑钠的制备
在3000 mL的三口圆底烧瓶中,加入甲醇180 ml、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑 90. 0g(0.50 mol),搅拌,加入配置好的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠40.0 g/纯化水100ml), 室温搅拌反应1小时,加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐110g(0.50 mol)、甲基叔丁基醚(900 ml)加热至35〜45℃反应4小时,反应毕,将料液降温至室温, 向剩余料液中加入纯化水250 ml*2洗涤两次,得到硫醚的甲基叔丁基醚溶液,水浴加热至50-60°C,加入D-(-)-酒石酸二乙酯62.5 g(0. 30 mol)、钛酸四异丙酯43.0 g(0.15 mol),保温搅拌l小时,后降温至25-35°C,加入三乙胺15.0 g(0. 15 mol),滴加异丙苯基过氧化氢72.0 g(0.475mol),滴毕保温反应1. 5h, 反应毕,向反应液中加入15%氨水400ml,搅拌20min,萃取分液,有机层再用15%氨水400ml * 2 萃取两次,合并氨水层,加活性碳12 g室温搅拌脱色4小时,过滤,氨水层加入乙酸乙酯 900 ml,冰浴降温至5-15°C,滴加冰醋酸调节pH至7. 5-8. 5,滴毕分液,水层加入乙酸乙酯 450ml第二次萃取,合并乙酸乙酯层,用饱和食盐水洗涤2次400 ml*2,乙酸乙酯萃取相,控温35〜45℃真空浓缩,得浅棕色油状物148.2 g,加入乙腈900 ml,搅拌使油状物全溶,将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中,加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠18.1 g/纯化水18. 1g),加热回流60min,降至0-10°C搅拌析晶5h,抽滤,乙腈50ml洗涤滤饼,滤饼35-45°C /-0. 095MPa真空干燥12h,得到埃索美拉唑钠117.7g,收率64.2%。
HPLC :99.7%,ee% :99.6 %。
实施例3
埃索美拉唑钠的制备
在3000 mL的三口圆底烧瓶中,加入甲醇270 ml、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑 90. 0g(0.50 mol),搅拌,加入配置好的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠40.0 g/纯化水100ml), 室温搅拌反应1小时,加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐110g(0.50 mol)、甲基叔丁基醚(900 ml)加热至35〜45℃反应3小时,反应毕,将料液降温至室温, 向剩余料液中加入纯化水250 ml*2洗涤两次,得到硫醚的甲基叔丁基醚溶液,水浴加热至50-60°C,加入D-(-)-酒石酸二乙酯62.5 g(0. 30 mol)、钛酸四异丙酯43.0 g(0. 15 mol),保温搅拌l小时,后降温至25-35°C,加入三乙胺15.0 g(0. 15 mol),滴加异丙苯基过氧化氢72.0 g(0.475 mol),滴毕保温反应1. 5h, 反应毕,向反应液中加入15%氨水400ml,搅拌20min,萃取分液,有机层再用15%氨水400ml * 2 萃取两次,合并氨水层,加活性碳12 g室温搅拌脱色4小时,过滤,氨水层加入二氯甲烷 900 ml,冰浴降温至5-15°C,滴加冰醋酸调节pH至7.5-8. 5,滴毕分液,水层加入二氯甲烷 450ml第二次萃取,合并二氯甲烷层,用饱和食盐水洗涤2次400 ml*2,二氯甲烷萃取相,控温35〜45℃真空浓缩,得浅棕色油状物148.2 g,加入丙酮 900 ml,搅拌使油状物全溶,将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中,加入氢氧化钠溶液(氢氧 化钠18.1 g/纯化水18. 1g),加热回流60min,降至0-10°C搅拌析晶6h,抽滤,丙酮50ml洗 涤滤饼,滤饼35-45°C /-0. 095MPa真空干燥12h,得到埃索美拉唑钠119.3g,收率65.0%。
HPLC :99.6%,ee% :99.7%。
Claims (7)
1.一种埃索美拉唑钠的制备方法,具体包括以下步骤:
1)成硫醚:将原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐在强碱存在下,溶剂A与B的混合溶剂中加热搅拌,反应时间^为0.5-6h,然后经水洗2次洗掉溶剂A,制得奥美拉唑硫醚和有机溶剂B的溶液;
2)氧化:将上述奥美拉唑硫醚和有机溶剂B的溶液中加入有机碱、手性试剂、氧化剂,搅拌,控温为0-60℃,保温时间t2为1-10小时,得含有埃索美拉唑的反应液;
3)成盐:将2)中的反应液经氨水萃取、取水相酸化,后经有机溶剂C萃取两次、取有机相蒸 干,蒸干的剩余物用溶剂D溶解,后加入氢氧化钠溶液,回流1-1.5小时,冷却析晶,即得埃索美 拉唑钠。
2.如权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法,其特征在于:所述的强碱为氢氧化钠。
3.如权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法,其特征在于:所述的极性溶剂A为甲醇、乙醇、正丙醇中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法,其特征在于:所述的有机溶剂B为甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、甲苯中的一种。
5.如权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法,其特征在于:所述的有机溶剂C为乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
6.如权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法,其特征在于:所述的手性试剂为D-(-)-酒石酸二乙酯。
7.如权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法,其特征在于:所述溶剂A与B的混合溶剂中A与B与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的质量比分别为2.0-3.0:8.0-15.0:1.0
所述的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑与强碱、有机碱、手性试剂、氧化剂的物质的量之比分别为 为 1:1.5-2. 5: 0.2-0.5: 0.3-0.8: 0.8-1.2;;酸化时pH调为7.0-10.0。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610358758.1A CN107434802A (zh) | 2016-05-27 | 2016-05-27 | 一种埃索美拉唑钠的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610358758.1A CN107434802A (zh) | 2016-05-27 | 2016-05-27 | 一种埃索美拉唑钠的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107434802A true CN107434802A (zh) | 2017-12-05 |
Family
ID=60453613
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610358758.1A Pending CN107434802A (zh) | 2016-05-27 | 2016-05-27 | 一种埃索美拉唑钠的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107434802A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111072633A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-04-28 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法 |
CN113845510A (zh) * | 2020-06-27 | 2021-12-28 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种埃索美拉唑的制备方法 |
-
2016
- 2016-05-27 CN CN201610358758.1A patent/CN107434802A/zh active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111072633A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-04-28 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法 |
CN113845510A (zh) * | 2020-06-27 | 2021-12-28 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种埃索美拉唑的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103896916B (zh) | 一种埃索美拉唑钠的制备方法 | |
CN101429192A (zh) | 生产手性亚砜衍生物的新方法 | |
CN103570686B (zh) | 一种埃索美拉唑钠的合成及精制工艺 | |
CN102584792A (zh) | 制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法 | |
CN103044402B (zh) | 埃索美拉唑钠合成生产方法 | |
WO2003089408A2 (en) | Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts | |
CN103936714A (zh) | 一种埃索美拉唑镁的制备方法 | |
CN102659763A (zh) | 一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法 | |
CN101012141A (zh) | 手性亚砜类化合物的制备方法 | |
CN107434802A (zh) | 一种埃索美拉唑钠的制备方法 | |
CN102605034A (zh) | 一种制备光学纯(s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法 | |
CN102816149B (zh) | 一种高对映选择性合成(s)-奥美拉唑及其盐的制备方法 | |
CN103113351B (zh) | 一种光学纯手性亚砜类化合物的制备方法 | |
CN103288801A (zh) | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 | |
CN101597277B (zh) | S-泮托拉唑及盐的制备方法 | |
CN110041307B (zh) | 艾司奥美拉唑硫醚中间体的制备方法 | |
CN102863426A (zh) | 改进的Sharpless不对称环氧化反应制备左旋泮托拉唑钠的方法 | |
CN111072633A (zh) | 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法 | |
CN104530006B (zh) | 兰索拉唑的制备方法 | |
CN104402852B (zh) | 一种合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法 | |
CN106366070A (zh) | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 | |
CN1995037A (zh) | 手性质子泵抑制剂的制备方法 | |
CN104387368A (zh) | 一种右兰索拉唑的制备方法 | |
CN109970560B (zh) | 一种三取代的1,3二烯烃类化合物的制备方法 | |
CN102363599A (zh) | 一种西他列汀中间体手性拆分方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20171205 |