CN106366070A - 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 - Google Patents
一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于原料药制备技术领域,具体涉及一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法。本发明提供一种操作简便,适合工业化大生产,能制备出高纯度药用级原料药埃索美拉唑钠的方法,具体采用不对称氧化法,以5‑甲氧基‑2‑[[(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基)甲基]硫基]‑1H‑苯并咪唑(奥美拉唑硫醚)为起始原料,以D‑酒石酸二乙酯和钛酸四异丙酯为诱导剂,通过过氧化氢异丙苯不对称氧化成埃索美拉唑(S‑奥美拉唑),反应过程用HPLC控制,最后与氢氧化钠反应成钠盐。通过本发明方法最终制备得到的埃索美拉唑钠,经高效液相分析,其纯度>99.5%,杂质“砜”<0.1%,可直接用于相应的药物生产。
Description
技术领域
本发明属于原料药制备技术领域,具体涉及一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法。
背景技术
埃索美拉唑钠(Esomeprazole sodium,CAS 161796-78-7)是AstraZeneca公司研发的全球第一个单一异构体质子泵抑制剂,其化学名称为:5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠。质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃、胃食管反病等酸相关疾病的首选药物。目前临床上常用的PPI奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。埃索美拉唑钠是消旋体奥美拉唑的(S)-构型对应体,比奥美拉唑有更好的药代动力学和药效学,在控制胃酸分泌方面具有更好的功效,具有更理想的治疗特征。由于具有代谢优势,埃索美拉唑钠较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学,使到达质子泵的药物增加,抑酸效果优于其他PPI。
埃索美拉唑钠的化学结构式如下:
通过文献查询,埃索美拉唑钠的合成方法主要有两种,一种为拆分法,另一种为不对称氧化法。主要合成路线如下:
路线一~拆分法:参考WO2007074099,以5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑硫醚)为起始原料,通过间氯过氧苯甲酸氧化成奥美拉唑,然后用S-三苯基乙二醇拆分,用醋酸游离出埃索美拉唑(S-奥美拉唑),最后与氢氧化钠反应成钠盐,总收率13%。反应式如下:
此路线拆分过程中,至少浪费一半原料,操作过于繁琐,收率低,不适合工业化生产。
路线二~不对称氧化法:参考CN95194956和WO2010148314,以5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑硫醚)为起始原料,以D-酒石酸二乙酯和钛酸四异丙酯为诱导剂,通过过氧化氢异丙苯不对称氧化成埃索美拉唑(S-奥美拉唑,计算收率85%以上),最后与氢氧化钠反应成钠盐。反应式如下:
此工艺路线中对氧化产物杂质“砜”未控制,而该杂质和产品结构相似,很难在后续精制过程中去除。
目前尚无一种操作简使,能制备出高纯度药用级原料药埃索美拉唑钠的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便,适合工业化大生产,能制备出高纯度药用级原料药埃索美拉唑钠的方法。
本发明的主要技术方案是:
通过HPLC控制不对称氧化反应过程中奥美拉唑硫醚残存含量≤14%,并且杂质“砜”含量≤3%时,可通过游离和成盐操作可减小至符合标准要求的原料药。
本发明提供一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法:以5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑硫醚)为起始原料,以D-酒石酸二乙酯和钛酸四异丙酯为诱导剂,通过过氧化氢异丙苯不对称氧化成埃索美拉唑(S-奥美拉唑),反应过程用HPLC控制,最后与氢氧化钠反应成钠盐。
合成路线如下:
包括以下步骤:
A、奥美拉唑硫醚为起始原料,以D-酒石酸二乙酯和钛酸四异丙酯为诱导剂,通过过氧化氢异丙苯不对称氧化成埃索美拉唑(S-奥美拉唑);
奥美拉唑硫醚物、D-酒石酸二乙酯和钛酸四异丙酯的摩尔比为1:2:1;
奥美拉唑硫醚物、过氧化氢异丙苯的摩尔比为1:0.8-1;优选为1:0.9;
同时HPLC检测反应液,砜含量3.0%(面积百分比),奥美拉唑硫醚含量14.0%(面积百分比),停止反应。
B、向步骤A的反应液中加入三乙胺:纯化水(重量比为2:3)萃取;合并水相,过滤;在-3~2℃下滴加冰醋酸,调节料液pH=8~9,继续搅拌,析出大量白色固体;过滤、干燥得到埃索美拉唑;
C、埃索美拉唑用乙酸乙酯混合,室温下搅拌溶解,向滤液中滴加25%(重量百分比)甲醇钠-甲醇溶液,室温搅拌结晶,得大量白色固体,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,45℃真空干燥得埃索美拉唑钠白色固体。
所述的埃索美拉唑、甲醇钠-甲醇溶液的摩尔比为1:1。
优选的,步骤A中,奥美拉唑硫醚物先用甲苯混合搅拌,溶液层呈白色悬浊液。
优选的,步骤A中,于20~25℃搅拌下加入D-酒石酸二乙酯和钛酸(四)异丙酯,反应液呈黄色混浊液。
然后再加入纯化水,20~25℃下再搅拌;之后加热至45~55℃,保温反应1小时,颜色逐渐变深至棕色。
冷却到25~30℃,加入N,N-二异丙基乙基胺,搅拌0.5-1小时;继续冷却,在-2~4℃下搅拌0.5-1小时;然后搅拌下加入过氧化氢异丙苯,保持-2~4℃下继续搅拌4-8小时。
优选的,步骤B中,向步骤A的反应液中加入三乙胺搅拌5-20分钟后再加纯化水,快速搅拌20-40分钟,静置分层,萃取2-4次。
优选的,步骤C中,埃索美拉唑用乙酸乙酯混合,室温下搅拌溶解,过滤少量不溶物,向滤液中滴加25%甲醇钠-甲醇溶液,滴完,继续室温搅拌结晶1-3小时,得白色固体,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,45℃真空干燥即得埃索美拉唑钠白色固体。
本发明的有益效果:
通过本发明方法对不对称氧化反应过程中进行奥美拉唑硫醚、杂质“砜”含量的控制,最终制备得到的埃索美拉唑钠,经高效液相分析,其纯度>99.5%,杂质“砜”<0.1%,可直接用于相应的药物生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明,下面结合实施例进一步阐明本发明的内容。但本发明的内容不仅仅限于下面的实施例。
本实施例中使用的奥美拉唑硫醚物,购自浙江金华康恩贝生物制药有限公司,或参照专利EP0074341的方法制备得到。
实施例1
奥美拉唑硫醚物50g(0.152mol),甲苯220g混合搅拌,溶液层呈白色悬浊液。于20~25℃搅拌下加入D-酒石酸二乙酯63g(0.304mol)和钛酸(四)异丙酯43g(0.152mol),反应液呈黄色混浊液。然后再加入纯化水0.68g(0.038mol),20~25℃下再搅拌10min。之后加热至45~55℃,保温反应1小时,颜色逐渐变深至棕色。
冷却到25~30℃,加入N,N-二异丙基乙基胺20g(0.155mol),搅拌0.5小时。继续冷却,在-2~4℃下搅拌1h。然后搅拌下加入过氧化氢异丙苯(85%)25g(0.135mol),保持-2~4℃下继续搅拌6小时,同时HPLC检测反应液,砜含量3.0%,奥美拉唑硫醚含量14.0%,停止反应。
向上述反应液中加入三乙胺100g,搅拌10min后再加纯化水150g,快速搅拌30分钟,静置分层,有机相再用等量的三乙胺和水按上述方法萃取两次。合并水相,过滤。在-3~2℃下滴加冰醋酸12g,调节料液pH=8~9,并维持pH值半小时复测不变,相同温度下继续搅拌6h,析出大量白色固体。过滤并用100g×3纯化水洗三次,滤干。干燥得到埃索美拉唑35.5g。
埃索美拉唑35.5g(0.103mol),乙酸乙酯300ml混合,室温下搅拌溶解30分钟,过滤少量不溶物,向滤液中滴加25%甲醇钠-甲醇溶液22.2g(0.103mol),滴完,继续室温搅拌结晶2小时,得大量白色固体,过滤,滤饼用150ml乙酸乙酯洗涤,45℃真空干燥得埃索美拉唑钠白色固体33.5g,收率60.06%,HPLC分析埃索美拉唑钠纯度99.8%,杂质“砜”0.06%。
实施例2
奥美拉唑硫醚物50g(0.152mol),甲苯220g混合搅拌,溶液层呈白色悬浊液。于20~25℃搅拌下加入D-酒石酸二乙酯63g(0.304mol)和钛酸(四)异丙酯43g(0.152mol),反应液呈黄色混浊液。然后再加入纯化水0.68g(0.038mol),20~25℃下再搅拌10min。之后加热至45~55℃,保温反应1小时,颜色逐渐变深至棕色。
冷却到25~30℃,加入N,N-二异丙基乙基胺20g(0.155mol),搅拌0.5小时。继续冷却,在-2~4℃下搅拌1h。然后搅拌下加入过氧化氢异丙苯(85%)25g(0.135mol),保持-2~4℃下继续搅拌4小时,同时HPLC检测反应液,砜含量2.0%,奥美拉唑硫醚含量20.0%,停止反应。
向上述反应液中加入三乙胺100g,搅拌10min后再加纯化水150g,快速搅拌30分钟,静置分层,有机相再用等量的三乙胺和水按上述方法萃取两次。合并水相,过滤。在-3~2℃下滴加冰醋酸12g,调节料液pH=8~9,并维持PH值半小时复测不变,相同温度下继续搅拌6h,析出大量白色固体。过滤并用100g×3纯化水洗三次,滤干。干燥得到埃索美拉唑31.5g。
埃索美拉唑31.5g(0.0912mol),乙酸乙酯250ml混合,室温下搅拌溶解30分钟,过滤少量不溶物,向滤液中滴加25%甲醇钠-甲醇溶液19.7g(0.0912mol),滴完,继续室温搅拌结晶2小时,得大量白色固体,过滤,滤饼用125ml乙酸乙酯洗涤,45℃真空干燥得埃索美拉唑钠白色固体30.5g,收率54.69%,HPLC分析埃索美拉唑钠纯度99.9%,杂质“砜”0.03%。
对比例
奥美拉唑硫醚物50g(0.152mol),甲苯220g混合搅拌,溶液层呈白色悬浊液。于20~25℃搅拌下加入D-酒石酸二乙酯63g(0.304mol)和钛酸(四)异丙酯43g(0.152mol),反应液呈黄色混浊液。然后再加入纯化水0.68g(0.038mol),20~25℃下再搅拌10min。之后加热至45~55℃,保温反应1小时,颜色逐渐变深至棕色。
冷却到25~30℃,加入N,N-二异丙基乙基胺20g(0.155mol),搅拌0.5小时。继续冷却,在-2~4℃下搅拌1h。然后搅拌下加入过氧化氢异丙苯(85%)25g(0.135mol),保持-2~4℃下继续搅拌7小时,同时HPLC检测反应液,砜含量3.8%,奥美拉唑硫醚含量11.2%,停止反应。
向上述反应液中加入三乙胺100g,搅拌10min后再加纯化水150g,快速搅拌30分钟,静置分层,有机相再用等量的三乙胺和水按上述方法萃取两次。合并水相,过滤。在-3~2℃下滴加冰醋酸12g,调节料液pH=8~9,并维持pH值半小时复测不变,相同温度下继续搅拌6h,析出大量白色固体。过滤并用100g×3纯化水洗三次,滤干。干燥得到埃索美拉唑36.7g。
埃索美拉唑36.7g(0.106mol),乙酸乙酯300ml混合,室温下搅拌溶解30分钟,过滤少量不溶物,向滤液中滴加25%甲醇钠-甲醇溶液22.9g(0.106mol),滴完,继续室温搅拌结晶2小时,得大量白色固体,过滤,滤饼用150ml乙酸乙酯洗涤,45℃真空干燥得埃索美拉唑钠白色固体35.3g,收率63.3%,HPLC分析埃索美拉唑钠纯度99.2%,杂质“砜”0.15%。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明,但本发明创造并不限于所述实施例,熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种等同的变型或替换,这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (7)
1.一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法,其特征在于,所述的制备方法包括以下步骤:
A、奥美拉唑硫醚为起始原料,以D-酒石酸二乙酯和钛酸四异丙酯为诱导剂,通过过氧化氢异丙苯不对称氧化成埃索美拉唑;
所述的奥美拉唑硫醚物、D-酒石酸二乙酯和钛酸四异丙酯的摩尔比为1:2:1;
所述的奥美拉唑硫醚物和过氧化氢异丙苯的摩尔比为1:0.8~1;
同时HPLC检测反应液,砜含量3.0%,奥美拉唑硫醚含量14.0%,停止反应;
B、向步骤A的反应液中加入重量比为2:3的三乙胺:纯化水萃取;合并水相,过滤;在-3~2℃下滴加冰醋酸,调节料液pH=8~9,继续搅拌,析出白色固体,过滤、干燥得到埃索美拉唑;
C、埃索美拉唑用乙酸乙酯混合,室温下搅拌溶解,向滤液中滴加25%甲醇钠-甲醇溶液,室温搅拌结晶,得白色固体,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,45℃真空干燥即得;
所述的埃索美拉唑和甲醇钠-甲醇溶液的摩尔比为1:1。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法,其特征在于,所述的奥美拉唑硫醚物和过氧化氢异丙苯的摩尔比为1:0.9。
3.根据权利要求1或2所述的一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法,其特征在于,步骤A中,奥美拉唑硫醚物先用甲苯混合搅拌,于20~25℃搅拌下加入D-酒石酸二乙酯和钛酸四异丙酯。
4.根据权利要求3所述的一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法,其特征在于,之后再加入纯化水,20~25℃下再搅拌;之后加热至45~55℃,保温反应1小时。
5.根据权利要求4所述的一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法,其特征在于,之后冷却到25~30℃,加入N,N-二异丙基乙基胺,搅拌0.5~1小时;继续冷却,在-2~4℃下搅拌0.5~1小时;然后搅拌下加入过氧化氢异丙苯,保持-2~4℃下继续搅拌4~8小时。
6.根据权利要求1或2所述的一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法,其特征在于,步骤B中,向步骤A的反应液中加入三乙胺搅拌5~20分钟后再加纯化水,快速搅拌20~40分钟,静置分层,萃取2~4次。
7.根据权利要求1或2所述的一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法,其特征在于,步骤C中,埃索美拉唑用乙酸乙酯混合,室温下搅拌溶解,过滤少量不溶物,向滤液中滴加25%甲醇钠-甲醇溶液,滴完,继续室温搅拌结晶1-3小时,得白色固体,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,45℃真空干燥即得。
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