CN103709139B - 无水右兰索拉唑的制备方法 - Google Patents

无水右兰索拉唑的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开的制备无水右兰索拉唑的方法，该方法包括以下步骤：（a）将右兰索拉唑水合物悬浮于甲基叔丁基醚；（b）回流分水，析出固体后冷却搅拌；（c）固体经过分离、洗涤；（d）干燥得到无水右兰索拉唑。或者方法包括以下步骤：（a）将右兰索拉唑水合物悬浮于悬浮于单一或混合溶剂；（b）析出固体，冷却搅拌；（c）固体经过分离、洗涤；（d）干燥得到无水右兰索拉唑。本发明得到的无水右兰索拉唑熔点大于140℃。本发明方法经济、操作简便、产物质量稳定、重复性高，是一种适合工业化生产的方法。

Description

无水右兰索拉唑的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成药物组合物领域，涉及可用在药物组合物中的无水右兰索拉唑的制备方法。
背景技术
右兰索拉唑(dexlansoprazole)化学名为(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，其结构如式(I)所示：
右兰索拉唑控释胶囊由武田制药北美公司生产，2009年获得美国FDA的上市批准。右兰索拉唑控释胶囊是首个设计提供分2次释药的双重控释(DDR)的质子泵抑制剂，通过关闭胃内许多酸泵来减少胃酸的产生，一日1次用于治疗非糜烂性胃食管返流病(GERD)患者引起的胃灼热、糜烂性食管炎和维持治疗糜烂性食管。
专利CN1150186C公开了一种右兰索拉唑的无水结晶和水合物结晶。
专利CN1280287C、CN1254473C公开了右兰索拉唑的无水结晶的制备方法。该方法是将右兰索拉唑溶解在乙酸乙酯中，浓缩后加不良溶剂庚烷析晶得到无水右兰索拉唑，熔点131～135℃。得到的无水右兰索拉唑熔点越高稳定性越好。
专利申请WO04/035052、WO09/117489、CN102108076、WO09/087672、WO10/104314公开了制备无定形右旋兰索拉唑的方法。
专利申请WO11/004387公开了一种制备无水以及无定形右旋兰索拉唑的方法。其无水右兰索拉唑的制备是由右兰索拉唑倍半水合物通过溶剂共沸或减压
专利申请US2011028728公开了一种制备无水右兰索拉唑的方法。该方法是通过将右兰索拉唑溶于醇类溶剂，然后降温析出后，再加入不良溶剂析晶。
专利申请WO11/121548公开了一种制备无水右兰索拉唑的方法。该方法通过右兰索拉唑盐中和得到右兰索拉唑后，溶于二氯甲烷或甲醇，再加入不良溶剂析晶。
由上可以看出，上述专利申请公开无水右兰索拉唑的制备方法大都通过溶于某良溶剂，除水后再加入不良溶剂析晶得到。这些方法有一些不足之处，比如得到的无水兰索拉唑熔点不高从而导致稳定性差，操作繁琐，或者产率低下。本发明公开了一种易生产放大、高效、经济环保的制备无水右兰索拉唑的方法，该方法得到的右兰索拉唑熔点高、稳定性好。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对现有制备无水右兰索拉唑方法所存在的不足，而提供一种新的制备无水右兰索拉唑的方法。本方法操作简便，易生产放大，收率高，产品稳定。
本发明的目的之一在于提供一种制备无水右兰索拉唑的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将右兰索拉唑水合物悬浮于甲基叔丁基醚；
(b)回流分水，析出固体后冷却搅拌；
(c)固体经过分离、洗涤；
(d)干燥得到无水右兰索拉唑。
其中，
步骤(a)中，所述右兰索拉唑水合物含水量范围为0.5％～7.0％。
所述右兰索拉唑水合物包括右兰索拉唑倍半水合物、右兰索拉唑半水合物以及其他水合物形式。
步骤(a)中，将右兰索拉唑水合物悬浮于甲基叔丁基醚，形成澄清液或是悬浊液。
步骤(b)中，所述回流分水为常压回流分水或者减压回流分水。
步骤(b)中，所述冷却搅拌的温度为-20℃～40℃，优选-10℃～25℃。
步骤(c)中，所述分离为过滤分离或者离心分离。
步骤(c)中，所述洗涤是用甲基叔丁基醚洗涤残余在固体上的母液，可以得到质量更高的产品。
步骤(d)中，所述干燥选自真空干燥、加热干燥、穿流干燥或者风干，干燥温度20℃～60℃，干燥时间1～30小时。优选真空干燥，真空值为0～10个毫米汞柱。
得到的无水右兰索拉唑熔点大于140℃，晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
本发明的目的之二在于提供另一种制备无水右兰索拉唑的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将右兰索拉唑水合物悬浮于悬浮于单一或混合溶剂；
(b)析出固体，冷却搅拌；
(c)固体经过分离、洗涤；
(d)干燥得到无水右兰索拉唑。
其中，
步骤(a)中，所述右兰索拉唑水合物含水量范围为0.5％～3.5％。
步骤(a)中，所述右兰索拉唑水合物包括右兰索拉唑半水合物以及其他水合物形式。
步骤(a)中，所述单一或混合溶剂包括醚类溶剂，例如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚或其混合物，优选甲基叔丁基醚或二异丙醚。
步骤(a)中，将右兰索拉唑水合物悬浮于上述单一或混合溶剂，形成澄清液或是悬浊液。
步骤(a)中，悬浮温度为0℃～50℃，优选15℃～40℃。
步骤(b)中，所述冷却搅拌的温度为-20℃～40℃，优选-10℃～25℃。
步骤(c)中，所述分离可以是过滤分离或者离心分离。
步骤(c)中，所述洗涤是用步骤(a)所述的单一或混合溶剂洗涤残余在固体上的母液，可以得到质量更高的产品。
步骤(d)中，所述干燥选自真空干燥、加热干燥、穿流干燥或者风干，干燥温度20℃～60℃，干燥时间1～30小时。优选真空干燥，真空值为0～10个毫米汞柱。
得到的无水右兰索拉唑熔点大于140℃，晶型具有如图2所示的X-射线粉末衍射图。
本发明方法经济、操作简便、产物质量稳定、重复性高，是一种适合工业化生产的方法。
附图说明
图1为实施例1得到的无水右兰索拉唑的X-射线粉末衍射图。
图2为实施例7得到的无水右兰索拉唑的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面再结合具体实施例对本发明的上述内容作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明的保护范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明所述内容实现的技术均属于本发明的范围。
本发明所给出的HPLC纯度由高效液相色谱法测定，有关物质检测条件如下：
固定相：月旭XB-C18，4.6×150mm，5um
流动相：流动相A：水
流动相B：乙腈-水-三乙胺(160∶40∶1)
流动相梯度
流速：1mL/min
检测波长：285nm
保留时间：15min
本发明所给出的ee值由手性高效液相色谱法测定，对映体纯度检测条件如下：
色谱柱：ChiralPak IC，4.6×250mm，5um
流动相：正己烷：乙醇(6∶4)
流速：0.5mL/min
UV检测波长：285nm
保留时间：左旋兰索拉唑：15min
右旋兰索拉唑：20min
本发明所给出的粉末X-射线衍射图(XRPD)由如下条件测得：粉末X-射线衍射图通过现有技术中已知的方法得到，使用丹东方圆仪器厂生产的DX-2700型X-射线衍射仪。射线为Cu靶K α(40KV，30mA)，2θ范围5～40°，扫描速度2°/分。
实施例1
无水右兰索拉唑的制备
称取右旋兰索拉唑倍半水合物(含水量7.0％)15.0g悬浮于150mL甲基叔丁基甲醚中，在70℃条件下加热回流分出约60mL甲基叔丁基甲醚，降温至0℃搅拌1小时，过滤出固体，滤饼用冷甲基叔丁基甲醚洗两次，40℃下真空干燥16小时。得到白色固体无水右兰索拉唑12.6g，收率90％，含水量0.2％。经色谱分析，产物HPLC纯度99.83％，ee值99.98％。X-射线粉末衍射图见图1。
实施例2
无水右兰索拉唑的制备
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量5.6％)15.0g悬浮于150mL甲基叔丁基甲醚中，在70℃条件下加热回流分出约60mL甲基叔丁基甲醚，降温至25℃搅拌1小时，过滤出固体，滤饼用冷甲基叔丁基甲醚洗两次，20℃下真空干燥30小时。得到白色固体无水右兰索拉唑11.0g，收率78％，含水量0.2％。经色谱分析，产物HPLC纯度99.84％，ee值99.98％。
实施例3
无水右兰索拉唑的制备
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量5.6％)15.0g悬浮于250mL甲基叔丁基甲醚中，减压蒸馏分出约160mL甲基叔丁基甲醚，搅拌0.5小时后过滤出固体，滤饼用甲基叔丁基甲醚洗两次，20℃下真空干燥30小时。得到白色固体无水右兰索拉唑10.7g，收率76％，含水量0.2％。经色谱分析，产物HPLC纯度99.86％，ee值99.98％。
实施例4
无水右兰索拉唑的制备
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量4.6％)15.0g悬浮于150mL甲基叔丁基甲醚中，在70℃条件下加热回流分出约60mL甲基叔丁基甲醚，降温至-10℃搅拌1小时，过滤出固体，滤饼用冷甲基叔丁基甲醚洗两次，60℃下真空干燥1小时。得到灰白色固体无水右兰索拉唑13.7g，收率96％，含水量0.3％。经色谱分析，产物HPLC纯度99.75％，ee值99.98％。
实施例5
无水右兰索拉唑的制备
称取右旋兰索拉唑半水合物(含水量2.5％)15.0g悬浮于150mL甲基叔丁基甲醚中，在70℃条件下加热回流分出约60mL甲基叔丁基甲醚，降温至-5℃搅拌1小时，过滤出固体，滤饼用冷甲基叔丁基甲醚洗两次，30℃下真空干燥20小时。得到白色固体无水右兰索拉唑13.9g，收率95％，含水量0.1％。经色谱分析，产物HPLC纯度99.80％，ee值99.98％。
实施例6
无水右兰索拉唑的制备
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量0.5％)15.0g悬浮于150mL甲基叔丁基甲醚中，在70℃条件下加热回流分出约60mL甲基叔丁基甲醚，降温至10℃搅拌1小时，过滤出固体，滤饼用冷甲基叔丁基甲醚洗两次，45℃下真空干燥6小时。得到白色固体无水右兰索拉唑12.7g，收率85％，含水量0.1％。经色谱分析，产物HPLC纯度99.78％，ee值99.98％。
实施例7
无水右兰索拉唑的制备
称取右旋兰索拉唑半水合物(含水量2.5％)50.0g悬浮于300mL甲基叔丁基甲醚中，在25℃条件下搅拌半小时，降温至-10℃搅拌1小时，过滤出固体，滤饼用冷甲基叔丁基甲醚洗两次，35℃下真空干燥16小时。得到白色固体无水右兰索拉唑46.8g，收率96％，含水量0.2％。经色谱分析，产物HPLC纯度99.85％，ee值99.98％。X-射线粉末衍射图见图2。
实施例8
无水右兰索拉唑的制备
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量3.5％)50.0g悬浮于300mL二异丙醚中，在40℃条件下搅拌半小时，降温至25℃搅拌1小时，过滤出固体，滤饼用冷甲基叔丁基甲醚洗两次，60℃下真空干燥1小时。得到灰白色固体无水右兰索拉唑38.2g，收率79％，含水量0.3％。经色谱分析，产物HPLC纯度99.80％，ee值99.98％。
实施例9
无水右兰索拉唑的制备
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量1.4％)50.0g悬浮于300mL二异丙醚中，在15℃条件下搅拌半小时，降温至0℃搅拌1小时，过滤出固体，滤饼用冷二异丙醚洗两次，20℃下真空干燥30小时。得到白色固体无水右兰索拉唑45.9g，收率93％，含水量0.2％。经色谱分析，产物HPLC纯度99.83％，ee值99.98％。
实施例10
无水右兰索拉唑的制备
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量0.5％)50.0g悬浮于300mL甲基叔丁基甲醚中，在30℃条件下搅拌半小时，降温至10℃搅拌1小时，过滤出固体，滤饼用冷甲基叔丁基甲醚洗两次，45℃下真空干燥6小时。得到白色固体无水右兰索拉唑42.7g，收率86％，含水量0.1％。经色谱分析，产物HPLC纯度99.82％，ee值99.98％。

Claims (13)

1.一种制备无水右兰索拉唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将右兰索拉唑倍半水合物、半水合物或其他形式水合物悬浮于甲基叔丁基醚；
(b)经常压回流分水或减压回流分水，析出固体后冷却搅拌，冷却搅拌的温度为-20℃～40℃；
(c)固体经过分离、洗涤；
(d)在20℃～60℃干燥1～30小时得到具有如图1所示的X-射线粉末衍射的无水右兰索拉唑。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，右兰索拉唑水合物的含水量范围为0.5％～7.0％。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，将右兰索拉唑水合物悬浮于甲基叔丁基醚，形成澄清液或是悬浊液。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中，冷却搅拌的温度为-10℃～25℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述的洗涤为用甲基叔丁基醚洗涤残余在固体上的母液。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)所述的干燥为真空干燥，真空值为0～10个毫米汞柱。
7.一种制备无水右兰索拉唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将含水量范围为0.5％～3.5％的右兰索拉唑水合物悬浮于甲基叔丁基醚、二异丙醚中的一种或任意的混合溶剂中；
(b)析出固体，冷却至-20℃～40℃搅拌；
(c)固体经过分离、洗涤；
(d)在20℃～60℃干燥1～30小时得到具有如图2所示的X-射线粉末衍射的无水右兰索拉唑。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述右兰索拉唑水合物包括右兰索拉唑半水合物以及其他水合物形式。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，悬浮右兰索拉唑的温度范围为0℃～50℃。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，悬浮右兰索拉唑的温度范围为15～40℃。
11.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，冷却搅拌的温度为-10℃～25℃。
12.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述的洗涤为用步骤(a)所述的一种或任意的混合溶剂洗涤残余在固体上的母液。
13.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(d)所述的干燥为真空干燥，真空值为0～10个毫米汞柱。
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Patentee after: Shanghai Hui Bio Technology Co.,Ltd.

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