CN105001238B - 制头孢丙烯母核7‑氨基‑3‑丙烯基头孢烷酸的方法 - Google Patents

制头孢丙烯母核7‑氨基‑3‑丙烯基头孢烷酸的方法 Download PDF

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Abstract

一种制备头孢丙烯母核7‑氨基‑3‑丙烯基头孢烷酸的方法，以7‑氨基头孢烷酸为起始原料，依次经过硅烷化保护、膦内翁盐的生成、维悌希反应和脱硅烷化保护基的过程，得到头孢丙烯母核粗品，增设头孢丙烯母核粗品的精制后处理工序，所述的精制后处理工序包括以下步骤：a、胺盐的形成；b、脱色处理；c、制备头孢丙烯母核精品。本发明中制备的头孢丙烯母核纯度高，晶型好，色泽好，收率高，E式构体含量与Z式构体含量比例最优，为后期制备头孢丙烯的品质提高保障。本发明中制备的头孢丙烯母核纯度可达到99.7％，7‑ADCA≤0.15％，晶型为六棱柱型易于分离不易包浆色泽≤Y‑4基本为亮白色，收率高质量收率达到65％以上。

Description

制头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法
技术领域
本发明化学合成的技术领域，具体涉及一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法。
背景技术
头孢丙烯母核是用于制备头孢丙烯的原料，目前合成头孢丙烯母核的方法有三种：一、以7-ACA为起始原料合成头孢丙烯母核；二、以GCLE为起始原料合成头孢丙烯母核；三、以GCLH为起始原料合成头孢丙烯母核。
一、以7-ACA为起始原料合成头孢丙烯母核：首先在溶剂存在下，在低温范围内由7-ACA经硅烷化保护，典取代，与三苯基膦反应得到化合物(3)，然后再在碱金属盐存在下，与乙醛反应得到化合物(4)，最后经脱保护剂脱除C-4、C-7位保护基，结晶得到目的产物7-APCA。
以7-ACA合成头孢丙烯母核的路线为：
该线路在合成7-APCA的过程中，生产出的7-APCA的E式构体高约为20％左右，生产出的7-APCA副产7-ADCA高，其精品母核收率低约50％左右，而且产品晶型和色泽欠佳。
二、以GCLE为起始原料合成头孢丙烯母核：由于GCLE的C-3位含有活泼的氯甲基，可与碘化钠、三苯基膦和乙醛等在室温碱性条件下发生Witting反应，在C-3位引入丙烯基，然后脱除C-4、C-7位保护基得到7-APCA。
以GCLE为起始原料合成头孢丙烯母核的路线为：
以GCLE为起始原料合成7-APCA，合成收率偏低，摩尔收率在60％左右，而且存在合成步骤长，操作复杂及三废排放多等缺点。
三、以GCLH为起始原料合成头孢丙烯母核：首先，GCLH在碘化钠、三苯基膦条件下进行Witting反应生成相应的叶立德，进而在低温下与乙醛反应，C-3位引入丙烯基，然后再在五氯化磷/吡啶的条件下脱除C-7位保护基，进而在苯甲醚三氟乙酸作用下脱除C-4位保护基，从而得到化合物7-APCA。以GCLH为起始原料制备7-APCA中，采用苯甲醚三氟乙酸的方法脱除C-4位保护基，所使用的三氟乙酸价格昂贵，腐蚀性强，生产成本高；在脱除C-7位保护基时，采用五氯化磷/吡啶，操作步骤多，试剂毒性大，对环境污染较大。
上述三种方法制备的都只能称作是头孢丙烯母核粗品，而本领域技术人员普遍认为精制对目标产物头孢丙烯中杂质含量没有影响因而认为7-APCA的精制是不必要的。
发明内容
本发明为解决现有技术制备的头孢丙烯母核纯度低、脱色不完全、收率低的问题，提供了一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法，本发明为实现其目的采用的技术方案是：
一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法，以7-氨基头孢烷酸为起始原料，依次经过硅烷化保护、膦内翁盐的生成、维悌希反应和脱硅烷化保护基的过程，得到头孢丙烯母核粗品，增设头孢丙烯母核粗品的精制后处理工序，所述的精制后处理工序包括以下步骤：
a、胺盐的形成：将头孢丙烯母核粗品投入到丙酮水溶液中，于30～35℃条件下与二环己胺反应得到头孢丙烯母核的二环己胺盐；
b、脱色处理：将步骤a得到的二环己胺盐进行离心分离，无母液流出为止，然后将离心分离处理后的二环己胺盐投入到二氯甲烷水溶液中溶解1-1.2h进行脱色处理，之后过滤得到母液；
c、制备头孢丙烯母核精品：将步骤b所得的母液用硫酸调pH值到3.0±0.1，离心分离、干燥后得头孢丙烯母核精品。
步骤a中二环己胺的用量是头孢丙烯母核粗品质量的0.8倍。
步骤b中二氯甲烷水溶液与二环己胺盐的体积比为15：1。
头孢丙烯母核粗品的制备包括以下步骤：
①硅烷化保护：在溶剂二氯甲烷存在下，在32-45℃范围内，7-氨基头孢烷酸经硅烷化保护后，降温至15℃以下；
②膦内翁盐的生成：经硅烷化保护后的7-氨基头孢烷酸在三甲基碘硅烷作用下与1.02倍的三苯基膦反应形成膦内翁盐，即7-三甲基硅基氨基-8-氧代-3-三苯基膦亚甲基-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯；
③维悌希反应：继续降温至0℃以下，在N,O-双三甲硅基乙酰胺保护下，步骤①所得的膦内翁盐与乙醛发生维悌希反应，得到7-三甲基硅基烷基-8-氧代-3-丙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯；
④脱硅烷化保护基：将7-三甲基硅基烷基-8-氧代-3-丙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯在4倍量甲醇中10-20℃条件下脱去保护基，结晶得到头孢丙烯母核粗品。
步骤①所述的硅烷化保护是指7-氨基头孢烷酸在溶剂二氯甲烷存在下，在32-45℃范围内，与六甲基二硅氮烷反应将7-氨基头孢烷酸的4位羧基和7位胺基进行保护。
7-氨基头孢烷酸与六甲基二硅氮烷的摩尔比是1:1.6。
步骤②中乙醛的用量比例是7-氨基头孢烷酸的1.2倍。
所述的丙酮水溶液的质量溶度为80％。
所述的二氯甲烷水溶液的溶度为5％。
所述的硫酸的溶度为30％。
本发明的合成路线如下所述：
本发明克服了本领域技术人员认为精制没必要的技术偏见，大胆尝试精制工序，并通过长期的研究最终确定该精制工序过程中的有效参数获得了预料不到的效果。例如：在精制过程中形成胺盐时选用二环己胺将头孢丙烯母核粗品投入到80％的丙酮溶液中，温度控制在35±2℃，有利于杂质的去除和胺盐晶型的形成便于分离；采用5％二氯甲烷水溶液脱色处理使产品色泽亮白，晶型好，同时也能脱除一些微量杂质使产品纯度更高。维悌希反应中乙醛的添加比例必须严格控制为7-ACA的1.2倍，这样得到的粗品纯度高，杂质少，更容易实现精制和杂质分离，否则，高于这个比例会造成聚合破坏反应，低于这个比例反应进度缓慢，反应时间延长，不利于维悌希反应的进行。
发明的有益效果是：本发明中制备的头孢丙烯母核纯度可达到99.7％以上7-ADCA≤0.15％，晶型为六棱柱型易于分离不易包浆，色泽≤Y-4基本为亮白色，收率高质量收率达到65％以上，E式构体含量与Z式构体含量比例最优达到了0.06-0.09，为后期制备高品质的头孢丙烯原料药(纯度≥99.5％，7-ADCA≤0.15，E/(E+Z)＝0.06-0.09)提供了可靠地保障。
具体实施方式
本发明为解决现有技术制备的头孢丙烯母核纯度低、脱色不完全、收率低的问题，提供了一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法，下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
试验仪器：干燥的500ml四口烧瓶、50ml恒压滴加漏斗、500cm球形冷凝器、恒温水浴锅、低温循环泵等
检测仪器：安捷伦液相
检测条件及方法：C18 250mm×4.6um，检测波长254nm(中控)280(产品),流速1.0ml/min
流动相：0.0115％磷酸二氢铵溶液：乙腈＝9:1
向500ml四口烧瓶内依次加入7-ACA 45g，三苯基膦45.9g，二氯甲烷225g,碘0.045g，升温至35℃，开始滴加六甲基二硅胺烷40g，于30min滴完，维持反应温度40℃以下，滴加完毕后升温45℃继续反应3小时，反应液澄清后，降温至0℃缓慢滴加三甲基碘硅烷40g，控温15℃以下，滴加完毕维持15℃，3小时取样检测原材料残留≤0.5％，降温至-5℃依次加入DMF180g,N,O-双三甲硅基乙酰胺37.6g，醋酸锂12g，乙醛54g，维持反应体系0-2℃反应9小时，取样检测膦盐残留≤0.5％结束反应，真空度0.09MP、30min将釜内的多余乙醛气体抽干净，将反应液倒入15℃180g甲醇中脱除保护基，分离得母核粗品40g,E式构体含量16％，7-ADCA1.0％。将40g粗品投入300g80％的丙酮溶液内升温至30℃缓慢滴加31.6g二环己胺，加完后静止养晶30min，降温至10℃抽滤，滤饼用180g丙酮两遍打浆洗涤抽干的胺盐63g，将胺盐投入1260g5％的二氯甲烷溶液内，升温至20℃，约需1小时溶清，加入0.06g活性炭脱色30min过滤，母液用30％硫酸缓慢调pH至5.5静止养晶30min，后继续调至3.0，搅拌15min过滤，滤饼用纯水两遍打浆、丙酮两遍打浆，烘干得31g母核精品，E式构体8.4％，7-ADCA0.08％，精品收率68.8％。

Claims (1)

1.一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法，其特征在于：向500ml四口烧瓶内依次加入7-ACA 45g，三苯基膦45.9g，二氯甲烷225g,碘0.045g，升温至35℃，开始滴加六甲基二硅胺烷40g，于30min滴完，维持反应温度40℃以下，滴加完毕后升温至45℃继续反应3小时，反应液澄清后，降温至0℃缓慢滴加三甲基碘硅烷40g，控温15℃以下，滴加完毕维持15℃3小时，取样检测原材料残留≤0.5％，降温至-5℃依次加入DMF180g，N,O-双三甲硅基乙酰胺37.6g，醋酸锂12g，乙醛54g，维持反应体系0-2℃反应9小时，取样检测膦盐残留≤0.5％结束反应，真空度0.09MP、30min将釜内的多余乙醛气体抽干净，将反应液倒入15℃180g甲醇中脱除保护基，分离得7-APCA粗品40g，E式构体含量16％，7-ADCA1.0％，将40g粗品投入300g80％的丙酮溶液内升温至30℃缓慢滴加31.6g二环己胺，加完后静止养晶30min，降温至10℃抽滤，滤饼用180g丙酮两遍打浆洗涤抽干得胺盐63g，将胺盐投入1260g5％的二氯甲烷溶液内，升温至20℃，需1小时溶清，加入0.06g活性炭脱色30min过滤，母液用30％硫酸缓慢调pH至5.5静止养晶30min，后继续调至3.0，搅拌15min过滤，滤饼用纯水两遍打浆、丙酮两遍打浆，烘干得31g7-APCA精品,E式构体8.4％，7-ADCA0.08％，精品收率68.8％。
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