CN104628768A - 一种伊班膦酸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是有关一种药物的合成方法，具体是伊班膦酸钠的制备方法，包括以下步骤：将3-（N-甲基-N-正戊基胺）丙酸盐酸盐、亚磷酸和三氯化磷直接反应，得到1-羟基-3-（甲基戊基胺）-丙烷-1,1-双焦磷酸盐酸盐，水解后直接与氢氧化钠成盐得到伊班膦酸钠粗品，经乙醇与水、丙酮与水的混合溶剂各重结晶一次，得到伊班膦酸钠。本发明在合成焦磷酸盐酸盐的步骤中，未使用任何溶剂，进行固-液反应，无需搅拌，无需后处理，产物直接用于下一步。已报道的一些方法使用氯苯、碳酸二乙酯等有机溶剂来分散反应体系，生成物呈油块状，不利于搅拌和反应后处理，相比而言，本发明不仅减少了产品中的杂质种类，消除了氯苯或碳酸二乙酯等有机溶剂引起的毒性，而且避免了搅拌困难，粘附于搅拌器和瓶壁上，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种原料药的合成工艺，特别是伊班膦酸钠的合成工艺，属于药物合成工艺领域。
背景技术
双膦酸盐类药物是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，用于治疗骨质疏松症，变形性骨炎，恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等，应用前景十分广阔。
伊班膦酸钠（Ibandronate Sodium）是继奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠之后的新一代双膦酸盐类药物，是最新一代双膦酸盐类药物，具有高效、低毒和使用方便等优点，同时有口服和静脉两种剂型。
伊班膦酸钠化学名为：[1- 羟基-3-（N- 甲基-N- 戊胺基）亚丙基] 双膦酸单钠盐一水合物，英文名：[1-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylaino)propylidene]bisphosphonic acidmonosodium salt，其结构式为：
分子式：C9H22NNaO7P2·H 2O
分子量：359.23
CAS 号：138926-19-9
目前国内外公开的伊班膦酸钠多条合成路线中，主要是通过3-(N- 甲基-N- 正戊基胺) 丙酸盐酸盐，亚磷酸，三氯化磷加入适当溶剂进行反应，得到伊班膦酸，再与氢氧化钠成盐得到伊班膦酸钠。工艺路线如下：
US2006009489报道了上述反应使用的溶剂，以优选碳酸二乙酯作为反应溶剂。US20100228052又报道了上述反应使用的溶剂，包括甲苯、氯苯等溶剂，以优选甲苯作为反应溶剂。
通过重复实验后发现：使用上述优选溶剂进行反应，产物呈现油块状，易粘附在搅拌棒和反应瓶壁上，并不能在体系中均匀分散开来，这样不仅不利于反应搅拌和后处理，而且增加了产物损耗，降低了反应收率。另外，甲苯、碳酸二乙酯等有机溶剂均毒性较大，增加了产物的杂质种类，给控制产物的溶剂残留也增加了难度。
发明内容
本发明的目的是提供一种伊班膦酸钠的制备方法，以解决现有方法合成的伊班膦酸钠杂质种类多，反应搅拌困难和收率低的技术问题。
为实现上述目的，提供了一种伊班膦酸钠的制备方法，包括以下步骤：
（1）焦磷酸盐酸盐制备：
由原料3-（N-甲基-N-正戊基胺）丙酸盐酸盐、亚磷酸和三氯化磷直接加热反应，得到焦磷酸盐酸盐，产物直接用于下一步。
（2）伊班膦酸钠粗品制备
向上述步骤得到的焦磷酸盐酸盐加纯化水升温溶解后，搅拌回流6～10小时后降至室温，用50% 氢氧化钠溶液调节pH4.1～4.8，加入活性炭室温搅拌0.5h，过滤后滴加乙醇，析晶完全后，过滤干燥得伊班膦酸钠粗品
（3）伊班膦酸钠精制
将伊班膦酸钠粗品用乙醇与水，丙酮与水的混合溶剂各重结晶一次，得到伊班膦酸钠。
其反应方程式为：
为更好的实现本发明的目的，公开了上述步骤中反应原料3-(N- 甲基-N- 正戊基胺) 丙酸盐酸盐，亚磷酸和三氯化磷的摩尔比为：3-(N- 甲基-N- 正戊基胺) 丙酸盐酸盐∶亚磷酸∶三氯化磷＝ 1 ∶2.4∶2.4。
本发明进一步公开了上述步骤中，在加回流装置中，加入3-(N- 甲基-N- 戊胺基) 丙酸盐酸盐和亚磷酸，搅拌升温至75～80℃，固体融化透明，在70～80℃滴加三氯化磷1～2h，滴加时接尾气吸收装置吸收刺激性的酸性气体，三氯化磷滴加完毕后溶液慢慢固化，停止搅拌固液反应6h。
本发明进一步公开了上述步骤中焦磷酸盐酸盐:纯化水=1:4(W/V)。
本发明进一步公开了上述步骤中伊班膦酸钠粗品:纯化水:乙醇=1:4:3(W/V/V)。
本发明进一步公开了上述步骤中伊班膦酸钠粗品:纯化水:丙酮=1:4:3(W/ V/V)。
本发明还公开了上述步骤中：向伊班膦酸钠粗品加入纯化水，55～60℃搅拌澄清。过滤后，向母液中搅拌滴加乙醇，室温搅拌3～5h，过滤烘干。再加入纯化水加热溶解，回流分出0.3倍体积的溶剂，冷却至室温，加入丙酮搅拌6～10h，过滤烘干。
本发明具有以下优点：
本发明提供的伊班膦酸钠的制备方法中，不使用氯苯或碳酸二乙酯等有机溶剂，有效减少了产品中的杂质种类，消除了氯苯或碳酸二乙酯等有机溶剂引起的毒性；进行无需搅拌的固-液反应，避免了反应搅拌困难；反应无需后处理，产物直接用于下一步，因此减少了因产物粘附于搅拌器和瓶壁上而造成的收率降低；整个工艺操作简单，重复性好，便于工业化生产。
以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例1：
1.焦磷酸盐酸盐的合成
向反应釜中加入丙酸盐酸盐5.5kg和亚磷酸5.2kg，搅拌加热至75～80℃，固体融化透明，剧烈搅拌，在70～80℃滴加5.55L三氯化磷1～2h，且放出大量酸性气体；滴加完后溶液慢慢固化，停止搅拌老化6h；TLC监控，反应完毕后降至室温。直接进行下一步。
2.伊班膦酸钠粗品的合成
向装有焦磷酸盐酸盐的反应釜中加入20L纯化水，缓慢升温至回流；回流6～10小时后，降至室温，滴加50%氢氧化钠溶液至pH=4.1～4.8（约5L），加入活性炭室温搅拌0.5小时，过滤。溶液转移至清洗完毕的反应釜中，加入等体积乙醇（约45L），室温搅拌6～10小时析晶，离心机离心，用1.25L 95%乙醇洗涤滤饼。在50～60℃鼓风干燥10～14小时得白色固体伊班膦酸钠粗品。称重：10.03kg，收率=106.0%
3.伊班膦酸钠的精制
将10kg伊班膦酸钠粗品、40L纯化水加入反应釜中，55～60℃搅拌至澄清。过滤，将母液转移至反应釜中，搅拌，控制室温下加入30L乙醇，室温搅拌3～5小时，过滤，滤饼用1.25L 95%乙醇洗涤。将全部湿品转移至鼓风干燥箱，在50～60℃下鼓风干燥6～10小时，即得7.5kg伊班膦酸钠半成品。将7.5kg伊班膦酸钠半成品、30L纯化水加入反应釜中，回流分出0.3体积的溶剂（约11L），冷却室温；加入22.5L丙酮搅拌6～10小时，过滤，滤饼用1.25L丙酮/水（V/V=1:1）洗涤。在55～60℃鼓风干燥20～24小时得白色固体伊班膦酸钠。称重：6.17kg，收率61.5%
1H-NMR(D2O)，δ： 0.917(t，3H)，1.377(m，4H)，1.736(m，2H)，2.365(m，2H)，2.867(s，3H)，3.064(m，1H)，3.247(m，1H)，3.356(m，1H)，3.569(m，1H)。
实施例2：
1.焦磷酸盐酸盐的合成
向反应釜中加入丙酸盐酸盐5.5kg和亚磷酸5.2kg，搅拌加热至75～80℃，固体融化透明，剧烈搅拌，在70～80℃滴加5.55L三氯化磷1～2h，且放出大量酸性气体；滴加完后溶液慢慢固化，停止搅拌老化6h；TLC监控，反应完毕后降至室温。直接进行下一步。
2.伊班膦酸钠粗品的合成
向装有焦磷酸盐酸盐的反应釜中加入20L纯化水，缓慢升温至回流；回流6～10小时后，降至室温，滴加50%氢氧化钠溶液至pH=4.1～4.8（约5L），加入活性炭室温搅拌0.5小时，过滤。溶液转移至清洗完毕的反应釜中，加入等体积乙醇（约45L），室温搅拌6～10小时析晶，离心机离心，用1.25L 95%乙醇洗涤滤饼。在50～60℃鼓风干燥10～14小时得白色固体伊班膦酸钠粗品。称重：9.89kg，收率=104.9%
3.伊班膦酸钠的精制
将10kg伊班膦酸钠粗品、40L纯化水加入反应釜中，55～60℃搅拌至澄清。过滤，将母液转移至反应釜中，搅拌，控制室温下加入30L乙醇，室温搅拌3～5小时，过滤，滤饼用1.25L 95%乙醇洗涤。将全部湿品转移至鼓风干燥箱，在50～60℃下鼓风干燥6～10小时，即得7.5kg伊班膦酸钠半成品。将7.5kg伊班膦酸钠半成品、30L纯化水加入反应釜中，回流分出0.3体积的溶剂（约11L），冷却室温；加入22.5L丙酮搅拌6～10小时，过滤，滤饼用1.25L丙酮/水（V/V=1:1）洗涤。在55～60℃鼓风干燥20～24小时得白色固体伊班膦酸钠。称重：6.14kg，收率62.1%
1H-NMR(D2O)，δ： 0.917(t，3H)，1.377(m，4H)，1.736(m，2H)，2.365(m，2H)，2.867(s，3H)，3.064(m，1H)，3.247(m，1H)，3.356(m，1H)，3.569(m，1H)。
实施例3：
1.焦磷酸盐酸盐的合成
向反应釜中加入丙酸盐酸盐5.5kg和亚磷酸5.2kg，搅拌加热至75～80℃，固体融化透明，剧烈搅拌，在70～80℃滴加5.55L三氯化磷1～2h，且放出大量酸性气体；滴加完后溶液慢慢固化，停止搅拌老化6h；TLC监控，反应完毕后降至室温。直接进行下一步。
2.伊班膦酸钠粗品的合成
向装有焦磷酸盐酸盐的反应釜中加入20L纯化水，缓慢升温至回流；回流6～10小时后，降至室温，滴加50%氢氧化钠溶液至pH=4.1～4.8（约5L），加入活性炭室温搅拌0.5小时，过滤。溶液转移至清洗完毕的反应釜中，加入等体积乙醇（约45L），室温搅拌6～10小时析晶，离心机离心，用1.25L 95%乙醇洗涤滤饼。在50～60℃鼓风干燥10～14小时得白色固体伊班膦酸钠粗品。称重：9.93kg，收率=105.3%
3.伊班膦酸钠的精制
将10kg伊班膦酸钠粗品、40L纯化水加入反应釜中，55～60℃搅拌至澄清。过滤，将母液转移至反应釜中，搅拌，控制室温下加入30L乙醇，室温搅拌3～5小时，过滤，滤饼用1.25L 95%乙醇洗涤。将全部湿品转移至鼓风干燥箱，在50～60℃下鼓风干燥6～10小时，即得7.5kg伊班膦酸钠半成品。将7.5kg伊班膦酸钠半成品、30L纯化水加入反应釜中，回流分出0.3体积的溶剂（约11L），冷却室温；加入22.5L丙酮搅拌6～10小时，过滤，滤饼用1.25L丙酮/水（V/V=1:1）洗涤。在55～60℃鼓风干燥20～24小时得白色固体伊班膦酸钠。称重：6.28kg，收率63.2%
1H-NMR(D2O)，δ： 0.917(t，3H)，1.377(m，4H)，1.736(m，2H)，2.365(m，2H)，2.867(s，3H)，3.064(m，1H)，3.247(m，1H)，3.356(m，1H)，3.569(m，1H)。
Claims (7)
1.一种伊班膦酸钠的制备方法，其特征是包含以下步骤：
（1）焦磷酸盐酸盐制备：
由原料3-（N-甲基-N-正戊基胺）丙酸盐酸盐、亚磷酸和三氯化磷直接加热反应，得到焦磷酸盐酸盐，产物直接用于下一步；
（2）伊班膦酸钠粗品制备
向上述步骤得到的焦磷酸盐酸盐加纯化水升温溶解后，搅拌回流6～10小时后降至室温，用50% 氢氧化钠溶液调节pH4.1～4.8，加入活性炭室温搅拌0.5h，过滤后滴加乙醇，析晶完全后，过滤干燥得伊班膦酸钠粗品；
（3）伊班膦酸钠精制
将伊班膦酸钠粗品用乙醇与水，丙酮与水的混合溶剂各重结晶一次，得到伊班膦酸钠。
2.根据权利要求1 所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：3-(N- 甲基-N- 正戊基
胺) 丙酸盐酸盐，亚磷酸和三氯化磷的摩尔比为：3-(N- 甲基-N- 正戊基胺) 丙酸盐酸盐∶亚磷酸∶三氯化磷＝ 1 ∶2.4∶2.4。
3.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：在加回流装
置中，加入3-(N- 甲基-N- 戊胺基) 丙酸盐酸盐和亚磷酸，搅拌升温至75～80℃，固体融化透明，在70～80℃滴加三氯化磷1～2h，滴加时接尾气吸收装置吸收刺激性的酸性气体，三氯化磷滴加完毕后溶液慢慢固化，停止搅拌固液反应6h。
4.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：焦磷酸盐酸盐:纯化水=1:4(W/V)。
5.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：伊班膦酸钠粗品:纯化水:乙醇=1:4:3(W/V/V)。
6.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：伊班膦酸钠粗品:纯化水:丙酮=1:4:3(W/ V/V)。
7.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：向伊班膦酸钠粗品加入纯化水，55～60℃搅拌澄清；过滤后，向母液中搅拌滴加乙醇，室温搅拌3～5h，过滤烘干；再加入纯化水加热溶解，回流分出0.3倍体积的溶剂，冷却至室温，加入丙酮搅拌6～10h，过滤烘干。
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