CN100513391C - 医药中间体荒酸二甲酯的全水相合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到一种医药中间体荒酸二甲酯的全水相合成工艺，采用氰胺化钙、碳酸钠和二硫化碳等廉价易得的原料、加入相转移催化剂，在水溶液中生成荒酸二钠盐；再用甲基化试剂硫酸二甲酯处理生成目标产物——荒酸二甲酯，由此在全水相成功合成了荒酸二甲酯。本发明的方法反应条件温和，大大减少了有机溶剂的使用，降低了成本，减少了环境污染，得到收率72.0%以上、纯度为99.9%的产品，可实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体荒酸二甲酯的全水相合成工艺。
技术背景
荒酸二甲酯是制造抗消化性溃疡药西米替丁(cimetidine)和依汀替丁(etintidine)及用以治疗急性白血病药巯(基)嘌呤类似物(mercaptopurine analogues)的主要要中间体，其结构式如下：
Hantzsch和Wolvekamp，{Liebigs Ann.Chem.331：265(1904)}曾采用氰胺，二硫化碳和氢氧化钾在乙醇和水的混合溶液中反应制备了荒酸二钾盐。Timmons和Wittenbrook，{J.Org.Chem.32：1566(1967)}报道由荒酸二钾盐甲基化制备荒酸二甲酯的方法。其中Timmons和Wittenbrook的制备过程为：第一步用一摩尔的碘甲烷在丙酮和水的混合溶液中甲基化荒酸二钾盐，得到荒酸单甲酯钾盐固体；第二步再用—摩尔的碘甲烷在丙酮中甲基化第一步得到的荒酸单甲酯钾盐。产率仅为58％。后来，Wittenbrook，{J.Heterocyclic Chem.12：37(1975)}采用往荒酸二钾盐的丙酮悬浮液中同时滴加两摩尔当量的碘甲烷的方法液也制备出了荒酸二甲酯。匈牙利专利{181，743(Reiter)}和捷克斯洛伐克专利{221221(Vejdelek et al.)}采用在乙醇和水或者1—丙醇和水或者2—丙醇和水混合溶剂中和两摩尔当量的硫酸二甲酯或卤甲烷反应的方法，经由荒酸二钾盐制备荒酸二甲酯。Wieland{Ph.D.dissertation，West Virginia University(1971)}则采用乙醇作溶来制备荒酸二甲酯。Suyama and Odo，{J.Syn.Org.Chem.，Japan，29：65(1971)}采用往氰胺、二硫化碳及碘甲烷的混合液中滴加两摩尔当量的碱的方法也制备出了荒酸二甲酯。Walek，Preiss和Dietzel，{Z.Chem.18(4)：144(1978)}采用一摩尔当量的硫酸二甲酯在丙酮中甲基化荒酸单甲酯的方法得到了荒酸二甲酯。美国专利{5606091(Lyndon)}采用采用氰胺、二硫化碳和碱(氢氧化钠或氢氧化钾)在甲醇或乙醇或丙酮或它们混合的水溶液中反应制得了相应的荒酸二钠盐或荒酸二钾盐，再进行浓缩分离，再将它们溶于甲醇或丙酮或乙醇中，用碘甲烷或氯甲烷或硫酸二甲酯进行甲基化，最后分离得产品。欧洲专利{0060049(Hollowood，John)}首先采用氰胺、二硫化碳和氢氧化钠在水溶液中反应制得荒酸二钠盐，然后用硫酸二甲酯进行甲基化的一锅法也成功地制得了荒酸二甲酯。
从以上这些相关文献中，我们可以看出在传统工艺合成荒酸二甲酯时，一般采用价格较贵的氰胺作为起始原料来合成荒酸二钠盐或荒酸二甲盐，均要使用大量的乙醇或甲醇作为溶剂，而且还要使用价高且腐蚀性强的氢氧化钠或氢氧化钾，反应还要求低温(一般为0～10℃)，产率较低(仅为27％)；在进行甲基化时，都采用了大量的丙酮或甲醇作为溶剂，且采用卤甲烷做为甲基化试剂时，对设备的耐压要求较高，操作较为危险，尽管这一步的收率较高，一般大于85％，但总的收率较低。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种医药中间体荒酸二甲酯的全水相合成工艺，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明以廉价易得的工业级氰胺化钙(通常含20％有效氮)、碳酸钠和二硫化碳等作为起始原料，加入相转移催化剂，在水溶液中生成相应的钠盐；再用甲基化试剂硫酸二甲酯处理生成目标产物——荒酸二甲酯。合成路线如下：
本发明的方法包括如下步骤：
(1)在带搅拌器的三颈瓶中加入工业级氰胺化钙，接着加入水，再加入碳酸钠混合，加入相转移催化剂，如十六烷基三乙基氯化铵等，滴加二硫化碳，控制温度和速度，搅拌混合物直到二硫化碳，全部溶解。混合物无需冷却趁热抽滤，收集滤液，滤渣用水处理。洗液分开收集，洗涤液用于下一批次的制备套用。滤液直接用于下一步甲基化反应。
(2)取第一步的荒酸二钠盐母液装入带有磁力搅拌和温度计的三颈烧瓶中。带有隔膜的充氮管与反应器连接，使用冰浴控温，将硫酸二甲酯通过加料漏斗加入反应器，控制加料时间，加完后移去冰浴在室温下继续搅拌甲基化。之后升温水解，除去过量的硫酸二甲酯。之后冷却，析出固体，过滤分离，得到荒酸二甲酯黄绿色固体。再用二氯甲烷溶解，用水洗涤、分液(除去少量的荒酸单钠盐及催化剂)，浓缩有机层，旋蒸除去二氯甲烷，用丙酮重结晶两次，风干固体得到产品26.28g(72％)，mp50～52℃，纯度99.99％(HPLC法)。IR(KBr)v(cm-1)：3005，2926(CH)，2187(C≡N)，1486cm-1(C＝N)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.60(6H，S，2×Me)。
其中：投料比：第一步反应的摩尔投料比为：氰胺化钙：碳酸钠:二硫化碳＝1:0.95～1.1:0.95～1.2。第二步反应的摩尔投料比为：氰胺化钙:硫酸二甲酯＝1:1.8～2.2(其中以起始氰胺化钙为准)。
第一步反应时水的加入量：1克氰胺化钙需水3～5mL。
反应时间：合成荒酸二钠盐时，反应时间为3～6小时，无二硫化碳回流为判断反应完全的标准；合成荒酸二甲酯时，滴加硫酸二甲酯的时间控制在45分钟至一个小时之间，滴加完毕后，继续甲基化2～6小时，然后升温至35℃～40℃，水解半小时，除去过量的硫酸二甲酯，之后冷却至15℃以下，逐渐析出固体，缓慢搅拌0.5～1小时，使其充分凝固。
反应温度：合成荒酸二钠盐时，反应温度控制在35℃～60℃；甲基化时，滴加硫酸二甲酯过程中，冰浴控制反应温度为0℃～20℃；滴加完之后，反应温度应控制在室温下，一般为20℃～25℃；水解过量硫酸二甲酯时，温度应控制在35℃～40℃。用二氯甲烷除去荒酸单酯钠盐及其它杂质时的，应在35℃～50℃进行旋蒸。
催化剂：反应中使用的相转移催化剂可以是十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三乙基氯化铵及苯基三甲基氯化铵等，一般采用的比例为1摩尔氰胺化钙加入1～3克的催化剂。
后处理方法：在得到荒酸二甲酯黄绿色固体后，用二氯甲烷溶解荒酸二甲酯黄绿色固体，用水洗涤、分液，浓缩有机层，旋蒸除去二氯甲烷，再减压冷却即可得到较纯的粗产品固体。
纯化方法：用丙酮重结晶两次，风干固体得到最后纯化的荒酸二甲酯产品。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：以廉价易得的氰胺化钙、碳酸钠和二硫化碳等作为起始原料，采用全水相合成的方法成功合成出了荒酸二甲酯，其反应条件温和，大大减少了有机溶剂的使用，降低了成本，减少了环境污染，得到了收率为72.0％以上、纯度为99.9％产品，可实现工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
投料比(摩尔)为，第一步中氰胺化钙：碳酸钠：二硫化碳＝1：1.02：1.2，第二步中氰胺化钙：硫酸二甲酯＝1：2.2。
第一步，在带搅拌器的三颈瓶中加入35g工业级氰胺化钙(含20％有效氮)，140ml水，再加入27g的碳酸钠混合，加入催化剂十六烷基三甲基溴化铵0.3g，滴加18.19mLCS2，控温40℃～43℃，搅拌混合物直到CS2全部溶解(约4小时)。混合物无需冷却趁热抽滤，收集滤液，滤渣用60ml水处理。洗液分开收集，洗涤液用于下一批次的制备套用。滤液直接用于下一步甲基化反应。
第二步，取第一步的荒酸二钠盐母液(即滤液)装入250ml带有磁力搅拌和温度计的三颈烧瓶中。带有隔膜的充氮管和反应器连接，使用冰浴控温4℃，将硫酸二甲酯52mL(1：2.2当量)通过加料漏斗加入反应器(加料时间：30～60分钟以上)。加完后移去冰浴在室温下继续搅拌3～4小时。之后升温35℃～40℃水解半小时，除去过量的硫酸二甲酯。之后冷却至15℃，搅拌1小时，析出固体，过滤分离。得到的二甲酯呈黄绿色固体，再用二氯甲烷30mL溶解，用水洗涤、分液(除去少量的荒酸单钠盐)，浓缩有机层，50℃除去二氯甲烷，把得到的粗产品固体，溶于丙酮20mL中，再加入大量的水(体积比为：丙酮：水＝1：10)，即可析出大量的固体，过滤，即可分离较高纯度的固体。母液中会有少量的晶体析出，过滤，分离出固体，之后在50℃减压快速除去丙酮，回收丙酮。把两次所得的固体合并，得最后纯化的产品。风干固体得到产品26.35g(72.2％)。
实施例2：
方法如实施例1，投料比(摩尔)改为第一步(氰胺化钙：碳酸钠：二硫化碳＝1：1.02：1.2)，第二步(氰胺化钙：硫酸二甲酯＝1：2.1)，氰胺化钙仍为35g，催化剂改为十六烷基三乙基氯化铵。
第一步，在带搅拌器的三颈瓶中加入35g商业氰胺化钙(工业级，20％有效氮)，120ml水，再加入27g的碳酸钠混合，加入催化剂十六烷基三甲基溴化铵0.3g，滴加18.19mLCS2，控温40℃～45℃，搅拌混合物直到CS2全部溶解(约3小时)。混合物无需冷却趁热抽滤，收集滤液，滤渣用60ml水处理。洗液分开收集，洗涤液用于下一批次的制备套用。滤液直接用于下一步甲基化反应。
第二步，取第一步的荒酸二钠盐母液装入250ml带有磁力搅拌和温度计的三颈烧瓶中。带有隔膜的充氮管和反应器连接，使用冰浴控温10℃，将硫酸二甲酯49.8mL通过加料漏斗加入反应器(加料时间：30～60分钟以上)。加完后移去冰浴在室温下继续搅拌3～4小时。之后升温35℃～40℃水解半小时，除去过量的硫酸二甲酯。之后冷却至15℃，析出固体，过滤分离。得到的二甲酯呈黄绿色固体，再用二氯甲烷20mL溶解，用水洗涤、分液(除去少量的荒酸单钠盐)，浓缩有机层，45℃除去二氯甲烷。把得到的粗产品固体，溶于丙酮30mL中，再加入大量的水(体积比为：丙酮：水＝1：10)，即可析出大量的固体，过滤，即可分离较高纯度的固体。母液中会有少量的晶体析出，过滤，分离出固体，之后在30℃减压除去丙酮，回收丙酮。把两次所得的固体合并，得最后纯化的产品。风干固体得到产品26.28g(72％)。
实施例3：
方法如实施例1，投料比(摩尔)改为第一步(氰胺化钙：碳酸钠：二硫化碳＝1：1：1.1)，第二步(氰胺化钙：硫酸二甲酯＝1：2.0)，氰胺化钙为35g，催化剂改为苯基三甲基氯化铵。
第一步，在带搅拌器的三颈瓶中加入35g商业氰胺化钙(工业级，20％有效氮)，160ml水，再加入26.5g的碳酸钠混合，加入催化剂十六烷基三甲基溴化铵0.3g，滴加16.6mLCS2，控温35℃～42℃，搅拌混合物直到CS2全部溶解(约5小时)。混合物无需冷却趁热抽滤，收集滤液，滤渣用60ml水处理。洗液分开收集，洗液用于下一批次的制备套用。滤液直接用于下一步甲基化反应。
第二步，取第一步的荒酸二钠盐母液装入250ml带有磁力搅拌和温度计的三颈烧瓶中。带有隔膜的充氮管和反应器连接，使用冰浴控温4℃，将硫酸二甲酯47.5mL(1：2.0当量)通过加料漏斗加入反应器(加料时间：30～60分钟以上)。加完后移去冰浴在室温下继续搅拌3～4小时。之后升温35℃～40℃水解半小时，除去过量的硫酸二甲酯。之后冷却至15℃，析出固体，过滤分离。得到的二甲酯呈黄绿色固体，再用二氯甲烷40mL溶解，用水洗涤、分液(除去少量的荒酸单钠盐)，浓缩有机层，40℃除去二氯甲烷，把得到的粗产品固体，溶于丙酮25mL中，再加入大量的水(体积比为：丙酮：水＝1：10)，即可析出大量的固体，过滤，即可分离较高纯度的固体。母液中会有少量的晶体析出，过滤，分离出固体，之后在35℃减压除去丙酮，回收丙酮，。把两次所得的固体合并，得最后纯化的产品。风干固体得到产品26.31g(72.1％)。
实施例4：
方法如实施例1，投料比(摩尔)改为第一步(氰胺化钙：碳酸钠：二硫化碳＝1：1.02：1.1)，第二步(氰胺化钙：硫酸二甲酯＝1：2.15)，氰胺化钙为350g。
第一步，在带搅拌器的三颈瓶中加入350g工业级氰胺化钙(工业级，20％有效氮)，1400ml水，再加入270g的碳酸钠混合，加入催化剂十六烷基三甲基溴化铵3g，滴加166mLCS2，控温40℃～43℃，搅拌混合物直到CS2全部溶解(约3小时)。混合物无需冷却趁热抽滤，收集滤液，滤渣用600ml水处理。洗液分开收集，洗涤液用于下一批次的制备套用。滤液直接用于下一步甲基化反应。
第二步，取第一步的荒酸二钠盐母液装入2500ml带有磁力搅拌和温度计的三颈烧瓶中。带有隔膜的充氮管和反应器连接，使用冰浴控温4℃，将硫酸二甲酯510mL(1：2.15当量)通过加料漏斗加入反应器(加料时间：30～60分钟以上)。加完后移去冰浴在室温下继续搅拌3～4小时。之后升温35℃～40℃水解半小时，除去过量的硫酸二甲酯。之后冷却至15℃以下，搅拌，析出固体，过滤分离。得到的二甲酯呈黄绿色固体，再用二氯甲烷300mL溶解，用水洗涤、分液(除去少量的荒酸单钠盐)，浓缩有机层，45℃除去二氯甲烷，把得到的粗产品固体，溶于丙酮200mL中，再加入大量的水(体积比为：丙酮：水＝1：10)，即可析出大量的固体，过滤，即可分离较高纯度的固体。母液中会有少量的晶体析出，过滤，分离出固体，之后在35℃减压除去丙酮，回收丙酮，。把两次所得的固体合并，得最后纯化的产品。风干固体得到产品263.0g(72.1％)。
Claims (8)
1.一种医药中间体荒酸二甲酯的全水相合成工艺，其特征是工艺分为两步进行：第一步是以含20％有效氮的工业级氰胺化钙、碳酸钠和二硫化碳作为起始原料，加入相转移催化剂，在水相中生成荒酸二钠盐-第二步再用硫酸二甲酯在水相中对荒酸二钠盐进行甲基化反应即可生成荒酸二甲酯；第一步反应的摩尔投料比为：氰胺化钙：碳酸钠：二硫化碳＝1：0.95～1.1：0.95～1.2；第二步反应的摩尔投料比为：以第一步的氰胺化钙为准，氰胺化钙∶硫酸二甲酯＝1：1.8～2.2。
2、根据权利要求1所述的工艺，其特征在于反应中使用的相转移催化剂是十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三乙基氯化铵或苯基三甲基氯化铵，每摩尔氰胺化钙加入1～3克的相转移催化剂。
3.根据权利要求1或2所述的工艺，其特征在于所述第一步反应中：先加入氰胺化钙和水，再加入碳酸钠混合，之后加入相转移催化剂，接着滴加二硫化碳，直到二硫化碳全部溶解，再趁热抽滤，收集滤液用于下一步甲基化反应；所述第二步反应中：将第一步所得滤液装入反应器中，使用冰浴控温，将硫酸二甲酯通过加料漏斗加入反应器，加完后在室温下继续搅拌甲基化，之后升温水解除去过量的硫酸二甲酯，之后冷却，析出固体，过滤分离，得到荒酸二甲酯黄绿色固体。
4.根据权利要求3所述的工艺，其特征在于：第一步反应时需水量为1克氰胺化钙需水3～5mL。
5.根据权利要求3所述的工艺，其特征在于：合成荒酸二钠盐时，反应时间为3～6小时，无二硫化碳回流为判断反应完全的标准；合成荒酸二甲酯时，滴加硫酸二甲酯的时间控制在45分钟至一个小时之间，滴加完毕后，继续甲基化2～6小时，然后升温至35℃～40℃，水解半小时，除去过量的硫酸二甲酯，之后冷却至15℃以下，逐渐析出固体，缓慢搅拌0.5～1小时，使其充分凝固。
6.根据权利要求3所述的工艺，其特征在于：合成荒酸二钠盐时，反应温度控制在35℃～60℃；甲基化时，滴加硫酸二甲酯过程中，冰浴控制反应温度为0℃～20℃；滴加完之后，反应温度控制在室温下；水解过量硫酸二甲酯时，温度控制在35℃～40℃。
7.根据权利要求3所述的工艺，其特征在于：在得到荒酸二甲酯黄绿色固体后，还有后处理步骤，过程是用二氯甲烷溶解荒酸二甲酯黄绿色固体，用水洗涤、分液，浓缩有机层，旋蒸除去二氯甲烷，再减压冷却即可得到较纯的粗产品固体。
8.根据权利要求7所述的工艺，其特征在于：后处理之后，最后进行纯化，方法是用丙酮重结晶两次，风干固体得到最后纯化的荒酸二甲酯产品。
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