CN101528722B - 制备结晶3-o-烷基-抗坏血酸的方法 - Google Patents

制备结晶3-o-烷基-抗坏血酸的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101528722B
CN101528722B CN2006800560755A CN200680056075A CN101528722B CN 101528722 B CN101528722 B CN 101528722B CN 2006800560755 A CN2006800560755 A CN 2006800560755A CN 200680056075 A CN200680056075 A CN 200680056075A CN 101528722 B CN101528722 B CN 101528722B
Authority
CN
China
Prior art keywords
xitix
substituted
formula
isopropylidene
preparing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2006800560755A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101528722A (zh
Inventor
朴成龙
李建民
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CosMol Co Ltd
Original Assignee
CosMol Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CosMol Co Ltd filed Critical CosMol Co Ltd
Publication of CN101528722A publication Critical patent/CN101528722A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101528722B publication Critical patent/CN101528722B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明涉及制备由式1表示的3-O-取代的抗坏血酸衍生物的方法，其中5，6-O-异亚丙基抗坏血酸与卤化物在吸附有多碘阴离子的阴离子交换树脂的存在下在有机溶剂中反应，然后进行脱保护。本发明的方法具有通过于室温在较短的时间内结束所述反应而以高纯度和高产率提供目标化合物的优点。

Description

制备结晶3-O-烷基-抗坏血酸的方法
技术领域
本发明涉及制备结晶3-O-烷基-抗坏血酸(3-O-取代的-抗坏血酸)的方法，特别是通过使5，6-O-异亚丙基抗坏血酸与卤化物在吸附有多碘阴离子的阴离子交换树脂的存在下在有机溶剂中反应，然后进行脱保护来制备结晶3-O-烷基-抗坏血酸(3-O-取代的-抗坏血酸)的方法。
背景技术
L-抗坏血酸是具有强抗氧化活性的生物活性物，已被用作用于治疗坏血病的药物，同时还由于具有广泛的生理活性(包括抑制已知为黄褐斑或雀斑的成因的黑色素的积累)而被应用于化妆品。另外，由于其增强胶原的生物合成和刺激纤维原细胞的生长的效果，L-抗坏血酸还被用于防止食品的褐变、保持香味和维持新鲜。
然而，抗坏血酸容易因热、光和空气中的氧所致而氧化以致失去其活性，并且其不溶于油，因而其使用受到限制。
特别是，抗坏血酸在水相中更容易氧化。因此，当其包含在药用化合物、化妆品和食物中时，生产过程中或长期存储时其效价下降，并且观察到变色。
为改善抗坏血酸的稳定性，已经开发了许多抗坏血酸的衍生物，特别是，关于3-取代的抗坏血酸的研究焦点是3位羟基(OH)被低级烷基、低级烷基羰基或低级烯基取代的L-抗坏血酸。
在美国专利第4552888号、J.Med.Chem.，43，450(1965)和Can.J.Chem.，31，793(1988)中描述了通过抗坏血酸的烷基化来制备抗坏血酸的衍生物。根据这些描述，抗坏血酸与甲醇钠(NaOMe)在例如二甲亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)等溶剂中反应以得到抗坏血酸的钠盐，其再与卤代烷反应。然而，根据该方法，抗坏血酸的3位羟基被烷基取代受到限制，而且副产物的生成是另一个问题。
DMSO或DMF在使用中受到限制的原因除了3-取代的抗坏血酸的衍生物高度溶解在极性溶剂中，使得纯化极为困难(在绝大多数情况中必须使用柱色谱)并且产率较低外，还由于其高沸点。
为尽力克服传统方法的上述问题，日本特开昭58-57373号公报描述了以异亚丙基保护L-抗坏血酸的5位和6位羟基(OH)，其前体5，6-O-异亚丙基抗坏血酸得以合成(步骤1)。步骤2中，卤代烷与5，6-O-异亚丙基抗坏血酸反应，从而得到3-O-烷基-5，6-O-异亚丙基抗坏血酸。步骤3中，为恢复3-O-烷基-5，6-O-异亚丙基抗坏血酸的5位和6位的原始羟基，通过氢化(水解)断裂所生成的保护基，得到3-O-烷基-抗坏血酸。然而，步骤3中，强极性溶剂的使用导致产率下降。
韩国专利申请第2001-70672号公报和第2004-88312号公报描述了包括下列步骤的制备3-O-取代的抗坏血酸的方法。
Figure G2006800560755D00021
然而，3-羟基的烷基化的低产率和过量使用卤代烷导致的副反应被指出是该方法的不利之处，需要对制得的3-O-烷基-5，6-O-异亚丙基抗坏血酸进行复杂精细的纯化。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是解决用于制备抗坏血酸的传统方法的所述问题，并提供以高产率制备3-O取代的抗坏血酸的方法。
技术方案
本发明提供用于制备由下式1表示的3-O-取代的抗坏血酸的方法，该方法的特征在于以下步骤：a)通过在吸附有多碘阴离子的阴离子交换树脂的存在下，在有机溶剂中使由下式2表示的5，6-O-异亚丙基抗坏血酸与由下式3表示的卤化物反应而制备由下式4表示的3-O-取代的-5，6-O-异亚丙基抗坏血酸；和b)对所述由下式4表示的3-O-取代的-5，6-O-异亚丙基抗坏血酸脱保护。
[式1]
Figure G2006800560755D00031
[式2]
Figure G2006800560755D00032
[式3]
R-X
[式4]
Figure G2006800560755D00033
在式1、式3和式4中，R是C1～C7烷基或烯基，X是卤素原子。
吸附有多碘阴离子的阴离子交换树脂的优选含量为5，6-O-异亚丙基抗坏血酸的0.5重量％～5重量％。可以接受的反应温度为室温至70℃。但是，在室温时反应在一个小时内完成，因此避免副反应的优选反应温度是室温。
反应完成后，使用过滤器将吸附有多碘阴离子的阴离子交换树脂从反应物中除去。卤代烷随后通过真空蒸馏除去，然后在相应溶剂中引发重结晶以得到高纯度的3-O-取代的-5，6-O-异亚丙基抗坏血酸。通过传统方法对3-O-取代的-5，6-O-异亚丙基抗坏血酸脱保护，从而得到3-O-取代的抗坏血酸。
本发明的吸附有多碘阴离子的阴离子交换树脂可以通过韩国专利第600435号公报中描述的方法制备，其中碱性碘化物和碘(I2)以1∶1～5的摩尔比混合以制备碘阴离子溶液，并将包含聚合物颗粒的阴离子交换树脂浸没在该溶液中。
多碘阴离子溶液优选如下制备：以1∶1～5，更优选为1∶1～3的摩尔比混合一种或多种选自由碘化钾和碘化钠组成的组的碘化物盐(I-)与碘(I2)。例如，将0.6kg作为碘化物盐的碘化钾(KI)和0.9kg碘(I2)在300mL水中混合，得到三碘化物(I3 -)。
根据本发明的制备方法，由吸附在阴离子交换树脂上的多碘阴离子(I3 -、I5 -、I7 -等)促进烷基化，因此即使在室温时在较短的时间内也能够以高产率引发取代反应从而得到目标物。
本发明的阴离子交换树脂为圆形或颗粒型，并通过下述过程制取：将二氯甲烷原子团添加到二乙烯基苯和聚苯乙烯的共聚物中，然后使该混合物与胺反应。此时，通过二乙烯基苯的量调节孔隙率。Amberite系列(IRA-410、IRA-411、IRA-400、IRA-402、IRA900、IRA-938、IRA-910、IRA-900C、IRA-93、IRA-94)，Dowex系列(2×8(SAR)、1×8(SBR)、21K(SBRP)、MSA-1、21K(SBR-P)、KWA-1)和Diaion系列(SA20A、SA10A、SA12A、SA11A、PA312、PA418、PA312L、WA30)是所述阴离子交换树脂的实例。
步骤a)中使用的有机溶剂可以是任何溶剂，只要是非质子性的即可，其优选例有二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和乙腈。
3-O-取代的抗坏血酸通过对在步骤a)中得到的3-O-取代的-5，6-O-异亚丙基抗坏血酸进行常规的脱保护而制得。在甲醇或乙醇的存在下在盐酸溶液中引发所述脱保护。此处，优选使用由四氟乙烯和磺酰氯乙烯基醚的共聚物构成的、以Nafion H(Dupon)表示的全氟磺酸树脂。可在超过200℃时维持耐热性的Nafion H通过反应后的过滤过程由反应混合物中回收，并直接使用或再生后使用。
用于脱保护的Nafion H的优选含量为3-O-取代的-5，6-O-异亚丙基抗坏血酸的0.5重量％～20重量％。此时，优选水和乙醇(1∶10～20)的混合溶剂，优选的反应温度的范围为从室温至70℃。
与在盐酸溶液中进行脱保护的情况相比，使用Nafion H进行脱保护的有利之处在于反应物3-O-取代的抗坏血酸具有高纯度。
具体实施方式
下面，将参考附图对本发明的实施方式进行详细描述。
[实施例]
将0.6kg的碘化钾和1.8kg的碘(I2)溶解在300ml水中以制备碘化物(I5 -)的溶液。将20g阴离子交换树脂(Amberite，IRA-402)在制得的碘化物溶液中浸没24小时，通过在淡水中浸泡24小时除去附着的碘代化合物。
将混合物过滤并用蒸馏水洗涤，直至混合物变为中性。将上述过程重复4次，然后于80℃～90℃在减压(10mmHg)下干燥所述产物，从而得到Nafion H。
[实施例1]5，6-O-异亚丙基抗坏血酸的合成
在由100mL二甲亚砜和40ml丙酮构成的混合溶剂中加入17.6g的L-抗坏血酸、15.6g的1，2-二甲氧基丙烷和1.2g的对甲苯磺酸，随后于50℃搅拌5小时。将制得的反应混合物在20℃真空蒸馏以除去剩余的丙酮和未反应的1，2-二甲氧基丙烷，从而得到20.5g目标化合物(产率：95％)。
[实施例2]L-3-O-乙基-异亚丙基抗坏血酸的合成
在100mL的DMF中加入20.5g(0.095摩尔)实施例1中制备的5，6-O-异亚丙基抗坏血酸和1.0g吸附有多碘阴离子的阴离子交换树脂，并于室温在搅拌的条件下向其中缓慢加入12.3g(0.11摩尔)的乙基溴。添加完成时，于室温搅拌持续3小时，然后将吸附有多碘阴离子的阴离子交换树脂从反应混合物中滤出。通过真空蒸馏除去DMF和乙基溴。然后，添加180ml水和乙酸乙酯(120ml×2)以分离有机层，随后收集有机层。将所述有机层在减压下浓缩，残留物在乙酸乙酯/己烷(1∶1)中重结晶，以得到22.0g的3-O-乙基-异亚丙基抗坏血酸(产率：95％)。
mp：105℃～106℃；1H NMR(MeOH-d4)ppm，δ1.28(6H，S)，1.34(3H，t)，4.12(3H，m)，4.51(2H，q)，4.65(1H，d，3Hz)。
[实施例3]L-3-O-乙基-抗坏血酸的制备
将12.4g实施例1中得到的3-O-乙基-异亚丙基抗坏血酸溶解在100ml蒸馏水中，并向其中添加10ml 2N的盐酸溶液。该混合物在60℃反应2小时并在减压下浓缩以得到粘性液体产物。在制得的液体产物中加入乙醇，然后使其浓缩以得到粗结晶3-乙基-抗坏血酸。将该粗结晶3-乙基-抗坏血酸在乙酸乙酯/乙醇(8∶2)中重结晶以得到8.6g白色结晶3-O-乙基-抗坏血酸(产率：84.3％)。
mp：113～114℃；1H NMR(MeOH-d4)ppm，δ1.36(3H，t)，3.58～3.67(2H，m)，3.77～3.85(1H，m)，4.54(2H，q)，4.75(1H，d，1.3Hz)。
[实施例4]L-3-O-乙基-抗坏血酸的制备
将12.4g实施例1中得到的3-O-乙基-异亚丙基抗坏血酸与1.1gNafion H一同溶解在蒸馏水(10ml)/乙醇(90ml)的混合溶剂中，随后于60℃搅拌2小时。通过过滤除去Nafion H，将混合物浓缩成粗结晶3-乙基-抗坏血酸。将该粗结晶3-乙基-抗坏血酸在乙酸乙酯/乙醇(8∶2)中重结晶以得到7.6g白色结晶3-O-乙基-抗坏血酸。
mp：113～114℃；1H NMR(MeOH-d4)ppm，δ1.36(3H，t)，3.58～3.67(2H，m)，3.77～3.85(1H，m)，4.54(2H，q)，4.75(1H，d，1.3Hz)。
工业实用性
本发明的制备方法具有的有利之处在于，通过于室温在较短的时间内进行反应提供高产率和高纯度的目标化合物，所述方法是经济、有效的大批量生产方法。

Claims (5)

1.一种制备由下式1表示的3-O-取代的抗坏血酸的方法，所述方法包括以下步骤：
a)通过在吸附有多碘阴离子的阴离子交换树脂的存在下，在非质子性有机溶剂中使由下式2表示的5，6-O-异亚丙基抗坏血酸与由下式3表示的卤化物反应而制备由下式4表示的3-O-取代的-5，6-O-异亚丙基抗坏血酸，所述吸附有多碘阴离子的阴离子交换树脂通过将含有聚合物的阴离子交换树脂浸没在多碘阴离子溶液中而制备，所述多碘阴离子溶液由摩尔比为1∶1～5的碱性碘化物和碘(I2)组成；和
b)对所述由下式4表示的3-O-取代的-5，6-O-异亚丙基抗坏血酸脱保护；
[式1]
Figure FDA0000131908290000011
[式2]
Figure FDA0000131908290000012
[式3]
R-X
[式4]
在式1、式3和式4中，R是C1～C7烷基，X是卤素原子。
2.如权利要求1所述的制备3-O-取代的抗坏血酸的方法，其中，所述吸附有多碘阴离子的阴离子交换树脂的含量为5，6-O-异亚丙基抗坏血酸的0.5重量％～5重量％。
3.如权利要求1所述的制备3-O-取代的抗坏血酸的方法，其中，所述步骤a)的反应温度的范围是从室温至70℃。
4.如权利要求1所述的制备3-O-取代的抗坏血酸的方法，其中，所述步骤a)中的非质子性有机溶剂是选自由二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和乙腈组成的组的一种或多种化合物。
5.如权利要求1所述的制备3-O-取代的抗坏血酸的方法，其中，所述步骤b)的脱保护在全氟磺酸树脂的存在下在乙醇和水的混合溶剂中进行。
CN2006800560755A 2006-10-12 2006-12-07 制备结晶3-o-烷基-抗坏血酸的方法 Active CN101528722B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2006-0099554 2006-10-12
KR1020060099554A KR100761959B1 (ko) 2006-10-12 2006-10-12 결정성 3-ｏ-치환된 아스코르빈산의 제조방법
KR1020060099554 2006-10-12
PCT/KR2006/005274 WO2008044809A1 (en) 2006-10-12 2006-12-07 Method for preparing crystalline 3-0-alkyl-ascorbic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101528722A CN101528722A (zh) 2009-09-09
CN101528722B true CN101528722B (zh) 2012-06-20

Family

ID=39282988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800560755A Active CN101528722B (zh) 2006-10-12 2006-12-07 制备结晶3-o-烷基-抗坏血酸的方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7838690B2 (zh)
EP (1) EP2081920B1 (zh)
JP (1) JP5009992B2 (zh)
KR (1) KR100761959B1 (zh)
CN (1) CN101528722B (zh)
AT (1) ATE498617T1 (zh)
DE (1) DE602006020196D1 (zh)
ES (1) ES2361189T3 (zh)
WO (1) WO2008044809A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101119027B1 (ko) * 2009-05-07 2012-03-14 (주)코스몰 아스코르빈산 유도체의 제조방법
KR101350540B1 (ko) 2012-02-01 2014-01-14 주식회사 카이로켐 엘-3-오-알킬 아스코르빈산의 제조방법
CN105367524A (zh) * 2015-06-19 2016-03-02 上海珈叶实业有限公司 3-o-烷基抗坏血酸的制备方法
CN110305085A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 宁夏启元药业有限公司 3-o-乙基抗坏血酸醚的晶型a、其制备方法和美白组合物
CN110642816A (zh) * 2019-09-25 2020-01-03 旖肽(上海)生物科技有限公司 结晶型3-o-乙基维生素c及其制备方法和应用
KR102325062B1 (ko) * 2021-08-15 2021-11-11 (주)삼양정밀화학 3-o-알킬-아스코르빈산의 제조방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5857373A (ja) 1981-10-01 1983-04-05 Sunstar Inc Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製法
US4552888A (en) * 1982-01-15 1985-11-12 Eli Lilly And Company Ascorbic acid ethers in angiogene
JPH0780865B2 (ja) * 1986-09-06 1995-08-30 美浜 久春 Ｌ−アスコルビン酸のレチノイルエステル
KR940007418B1 (ko) * 1991-03-05 1994-08-18 주식회사 태평양 L-아스코빌-2-인산에스테르염 유도체 및 그의 제조방법
JP3253735B2 (ja) * 1993-02-26 2002-02-04 日本サーファクタント工業株式会社 アスコルビン酸誘導体
JPH08134055A (ja) * 1994-11-08 1996-05-28 Nippon High Potsukusu:Kk ３−ｏ−置換アスコルビン酸の製造方法
KR100500503B1 (ko) * 2001-05-30 2005-07-14 (주)코스몰 결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법
KR100548989B1 (ko) * 2003-04-09 2006-02-08 (주)코스몰 3-o-치환된-아스코르빈산의 제조방법
KR100600435B1 (ko) 2005-02-05 2006-07-13 신호상 살균 폴리머의 새로운 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008044809A1 (en) 2008-04-17
US7838690B2 (en) 2010-11-23
JP5009992B2 (ja) 2012-08-29
ATE498617T1 (de) 2011-03-15
KR100761959B1 (ko) 2007-10-04
EP2081920A1 (en) 2009-07-29
JP2010506830A (ja) 2010-03-04
ES2361189T3 (es) 2011-06-14
EP2081920A4 (en) 2010-01-20
US20100048919A1 (en) 2010-02-25
CN101528722A (zh) 2009-09-09
DE602006020196D1 (de) 2011-03-31
EP2081920B1 (en) 2011-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101528722B (zh) 制备结晶3-o-烷基-抗坏血酸的方法
CN101245055B (zh) 通过作为中间体的5-酰氧基甲基糠醛制备5-羟甲基糠醛的方法
CN103382160B (zh) 碘帕醇的合成及其合成中间体的制备
US20140364635A1 (en) Preparation method of glycidyl tertiary carbonic ester
KR101119027B1 (ko) 아스코르빈산 유도체의 제조방법
CN105085362A (zh) 高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法
CN101932553A (zh) 合成1,2-取代的3,4-二氧代-1-环丁烯化合物的方法和中间体
CN103145636A (zh) 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用
CN102199132A (zh) 2-(2-氨基-4-噻唑)-2(z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法
CN115557928A (zh) 一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法
KR20180105450A (ko) 피마살탄 콜린염 및 이의 수화물의 제조방법
JP2001002668A (ja) ホモセリンラクトンの製造方法
CN112939900A (zh) 一种布瓦西坦中间体的制备方法
CN112225736B (zh) 一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法
CN105418436B (zh) 一种盐酸美利曲辛的制备方法
KR20210090225A (ko) 에피나코나졸의 제조 방법
CN115160205B (zh) 一种制备(s)-1-(叔丁氧羰基)-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸及盐的方法
CN111978185B (zh) 一种水杨胺醋酸盐的制备方法
CN109053847B (zh) 一种17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物及其制备方法和应用
US8288579B2 (en) Method for producing N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline
CN100513391C (zh) 医药中间体荒酸二甲酯的全水相合成工艺
CN106397416A (zh) 一种替加氟的制备方法
CN105330704A (zh) 2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法
CN114560862A (zh) 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法
CN116768901A (zh) 一种培美曲塞二钠的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant