KR100761959B1

KR100761959B1 - 결정성 3-ｏ-치환된 아스코르빈산의 제조방법

Info

Publication number: KR100761959B1
Application number: KR1020060099554A
Authority: KR
Inventors: 박성용; 이건민
Original assignee: (주)코스몰
Priority date: 2006-10-12
Filing date: 2006-10-12
Publication date: 2007-10-04
Also published as: WO2008044809A1; CN101528722A; US20100048919A1; ES2361189T3; ATE498617T1; DE602006020196D1; EP2081920A4; EP2081920B1; CN101528722B; JP2010506830A; JP5009992B2; US7838690B2; EP2081920A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 3-O-치환된 아스코르빈산 유도체를 제조하는 방법에 관한 발명으로서, 5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산을 다요오드음이온이 흡착된 음이온교환수지 존재 하에 할로겐 화합물을 유기용매에서 반응시키고, 탈보호화하는 단계를 특징으로 한다. 본 발명에 따른 제조방법은 상온에서 짧은 시간에 반응시켜 목적물을 높은 수율과 순도로 수득할 수 있는 장점이 있다.

[화학식 1]

아스코르빈산, 3-O-치환된 아스코르빈산 유도체

Description

결정성 3-Ｏ-치환된 아스코르빈산의 제조방법{METHOD FOR PREPARATING CRYSTALLINE 3-O-ALKYL-ASCORBIC ACID}

본 발명은 3-O-치환된 아스코르빈산의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산을 다요오드음이온이 흡착된 음이온교환수지 존재 하에 할로겐 화합물을 유기용매에서 반응시키고, 탈보호화하는 방법에 관한 것이다.

L-아스코르빈산은 강한 황산화 작용을 가진 생체 활성물질로서 괴혈병 치료등의 의약품으로 사용되고, 또한 기미나 주근깨등의 원인인 멜라닌 색소의 축적을 억제하는 등의 다양한 생리활성 작용때문에 화장품에 이용되고 있으며, 또한 콜라겐 생합성 증가 효과 및 섬유 아세포의 생장촉진효과로 식품의 갈변을 방지하고, 향을 보존하고, 신선도를 유지하는 등의 목적으로 사용되고 있다.

그러나 아스코르빈산은 열, 빛, 공기중의 산소에 의해 쉽게 산화되어 그 활성을 상실하고, 오일류에 용해되지 않아 사용 범위가 제한되는 문제점을 갖고 있었다.

특히 수상에서 쉽게 산화에 의한 분해가 촉진되어 의약품, 화장품, 식품 등 에 응용시 장기간 보관하는 경우나 제조공정에서 역가의 감소를 가져올 뿐만 아니라, 색상을 변색시키는 등 많은 문제점이 있었다.

이에 아스코르빈산의 안정성을 향상시키기 위하여 많은 아스코르빈산 유도체들이 개발되어 왔고, 3-위치에 치환된 아스코르빈산은 L-아스코르빈산의 3번째 수산기(OH)를 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐, 또는 저급 알케닐로 치환시킨 화합물들이 연구되어 왔다.

아스코르빈산의 알킬화에 의한 아스코르빈산 유도체의 제조는 미국특허 4552888호, 문헌 J.Med.Chem., 43, 450 (1965) 및 Can. J. Chem., 31, 793 (1988) 등에 소개되어 있으며, 여기에서는 디메틸 슬폭사이드(DMSO) 또는 디메틸포롬아미드(DMF)용매에서 아스코르빈산과 나트륨 메톡시드(NaOMe)를 반응시켜 아스코르빈산 나트륨염을 만들고, 여기에 알킬할라이드를 반응시켰다.

그러나 이러한 방법으로는 아스코르빈산의 세번째 수산기에 알킬을 도입하는 것에 한계가 있으며, 많은 부산물이 생성되게 된다.

또한 DMSO나 DMF는 끓는점이 높고, 3-위치에 치환된 아스코르빈산 유도체가 극성용매에 대하여 높은 용해도를 갖기 때문에 정제가 매우 어렵고, 많은 경우 컬럼크로마토그래피 등을 이용해야 하고, 수율이 매우 낮아 경제성 있는 공정 확립에는 많은 어려움이 있었다.

이를 해결하기 위해서 일본특허 소58-57373에서 1단계에서는 L-아스코르빈산의 5번째, 6번째 수산기(OH)를 이소프로필리덴기로 보호하여 전구물질인 5,6-O-이소프로필리덴아스코르빈산을 합성하고, 2번째 단계에서는 알킬할라이드와 5,6-O-이 소프로필리덴아스코르빈산을 반응시켜 3-O-알킬-5,6-O-이소프로필리덴아스코르빈산을 얻고, 3번째 단계에서는 산 촉매 존재하에 3-O-알킬-5,6-O-이소프로필리덴아스코르빈산의 5와 6위치의 원래 수산기를 재생시키기 위하여 수첨반응(가수분해)을 통하여 보호기를 깨서 3-O-알킬아스코르빈산을 얻는 방법이 공지되어 있으나, 3번째 단계에서는 높은 극성용매를 사용하기 때문에 전체적인 수율은 매우 낮은 단점이 있다.

한편 한국공개특허 제2001-70672호 및 한국공개특허 제2004-88312호에는 다음 반응의 단계를 거쳐 3-O-치환된 아스코르빈산을 제조하는 방법이 공지되어 있다.

그러나 3-히드록시기의 알킬화 반응의 수율저하와 알킬할라이드를 과량으로 사용함에 따른 부반응으로 인하여 제조된 3-O-알킬-5,6-O-이소프로필리덴아스코르빈산의 세심한 정제가 필요한 문제가 있다.

본 발명은 상기와 같은 아스코르빈산 유도체의 제조에서의 문제점을 해결하기위하여 안출된 발명으로서, 본 발명의 목적은 간편하고, 높은 수율로 3-O-치환된 아스코르빈산을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 하기 화학식 1의 3-O-치환된 아스코르빈산의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 a) 하기 화학식 2의 5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산을 다요오드음이온이 흡착된 음이온교환수지 존재 하에 화학식 3의 할로겐 화합물을 유기용매에서 반응시켜 화학식 4의 3-O-치환-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산을 제조하는 단계; b) 제조된 화학식 4의 3-O-치환-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산을 탈보호화하는 단계; 를 특징으로 한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[상기 화학식 1, 화학식 3 및 화학식 4의 R은 C1-C7의 알킬 또는 알케닐기이고, X는 할로겐 원소이다.]

요오드음이온이 흡착된 음이온교환수지는 5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산의 0.5 내지 5 중량%인 것을 특징으로 하며, 반응온도는 상온부터 70℃ 정도까지 가능하지만 상온에서 1시간 이내에 반응이 완료되기 때문에 부반응 등을 방지하기 위하여 상온에서 반응을 진행하는 것이 바람직하다.

반응이 완료되면, 반응물로부터 요오드음이온이 흡착된 음이온교환수지를 필터 등으로 제거한 후 감압증류하여 알킬할라이드 등을 제거한 후에 적절한 용매로 재결정함으로서 고순도의 3-O-치환-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산를 수득할 수 있으며, 수득된 3-O-치환-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산을 통상의 탈보호화 반응에 의하여 3-O-치환된 아스코르빈산을 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 다요오드음이온이 흡착된 음이온교환수지는 한국등록특허 제600435호 등에 기재된 방법에 의하여 제조할 수 있으며, 상세하게는 알칼리요오드화염과 요오드(I₂)가 1 : 1 ~ 5 몰비로 제조된 다요오드음이온 용액에 상기 입자상의 음이온교환수지 함유 폴리머를 침지시키는 방법으로 제조된다.

상기 다요오드음이온용액은 요오드화칼륨, 요오드화나트륨에서 선택되는 어느 하나이상의 요오드화염(I^-)과 요오드(I₂)를 1 : 1 ~ 5 몰비로 제조하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1 ~ 3 몰비로 사용하는 것이 좋다. 예를 들어, 요오드화염으로 요오드화칼륨 (KI) 0.6 kg과 요오드 (I₂) 0.9 kg을 300 mL의 물에 용해하면 삼요오드이온 (I₃ ^-)이 제조된다.

본 발명에 다른 제조방법에서는 음이온 교환수지 촉매에 의하여 알킬화 반응을 함에 있어서, 상기 음이온교환수지에 흡착된 다요오드음이온(I₃ ^-, I₅ ^-, I₇ ^- 등)이 알킬화 반응을 촉진시켜주는 역할을 하기 때문에 상온에서 반응함에도 불구하고 짧은 시간에 높은 수율로 치환 반응이 진행되어 목적물을 수득할 수 있게 된다.

본 발명에서 사용한 상기 음이온교환수지는 구형 또는 입상이며, 폴리스티렌(polystyrene)과 다이비닐 벤젠(divinylbenzene)의 공중합체에 메틸렌 클로라이드 라디칼을 도입시키고, 아민과 반응시켜 제조하는 것으로 다이비닐 벤젠의 사용량에 따라 다공성의 조절이 가능한 것으로 알려져 있다. 예로는 Amberite 시리즈(IRA-410, IRA-411, IRA-400, IRA-402, IRA900, IRA-938, IRA-910, IRA-900C, IRA-93, IRA-94), Dowex 시리즈(2× 8(SAR), 1× 8(SBR), 21K(SBRP), MSA-1, 21K(SBR-P), KWA-1), Diaion 시리즈(SA20A, SA10A, SA12A, SA11A, PA312, PA418, PA312L, WA30) 등이 있다.

a) 단계에서 사용되는 유기용매는 비양자성이면 가능하나, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈, 디메틸아세트아마이드, 아세토나이트릴이 바람직하다.

한편 a) 단계에서 수득된 3-O-치환-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산은 통상의 탈보호화 반응에 의하여 3-O-치환된 아스코르빈산을 제조할 수 있으며, 염산 수용액내에서 메탄올 또는 에탄올 존재 하에 탈보호화가 가능하다. 바람직하기로는 나피온 H (Nafion H, 듀폰사 제품)로 예시되는 설포닐 클로라이드 비닐 에테르와 테트라플루오로에틸렌 공중합체로 이루어진 퍼플루오로설폰산형 수지이다. 나피온 H는 200℃ 이상의 내열도를 가지며 반응 후 여과 조작에 의해 반응 혼합물로부터 회수하여 있는 그대로 또는 재생시켜서 다음 반응에 사용할 수 있다.

나피온 H를 이용한 탈보호화반응의 경우 3-O-치환-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산의 0.5 내지 20 중량%를 사용하며, 이때 용매로서 물과 에탄올 1:10내지 20 중량비의 혼합용매가 바람직하고, 상온 내지 70℃의 온도에서 진행하는 것이 바람직하다.

나피온 H를 사용하는 경우 종래의 염산수용액에서 수행하는 경우보다 반응생성물인 3-O-치환된 아스코르빈산의 순도가 높은 장점이 있다.

[실시예]

다요오드음이온이 흡착된 음이온교환수지는 요오드화칼륨 0.6 kg과 요오드 (I₂) 1.8 kg을 300 mL의 물에 용해하여 오요오드음이온 (I₅ ^-) 용액을 제조한 후, 제조된 오요오드음이온 용액에 음이온교환수지(Amberite, IRA-402) 20 g을 24시간 침지시킨 후 깨끗한 물에 24시간 담가 부착된 요오드화합물을 제거하여 제조하였다.

또한 나피온 H는 50g의 나피온 K(듀폰사 제품, K형)와 40ml의 4N 염산을 실온에서 4시간동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 중성이 될 때까지 증류수로 세척하고, 이 조작을 4회 반복하여, 생성물을 10mmHg의 감압 하에 80∼90℃에서 건조 시킴으로써 수득한다.

[실시예 1] 5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산의 합성

디메틸설폭사이드 100ml와 아세톤 40ml의 혼합용매에 L-아스코르빈산 17.6g과 1,2-디메톡시프로판 15.6g, p-톨루설폰산 1.2g 을 가한다. 50℃ 에서 5시간 교반 후, 생성 혼합물을 20℃ 에서 감압 증류하여 남아있는 아세톤과 미 반응한 1,2-디메톡시프로판을 제거하여 20.5g(95% 수율)의 표제 화합물을 제조하였다.

[실시예 2] L-3-O-에틸-이소프로필리덴아스코르빈산의 합성

실시예 1로부터 제조된 5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산 20.5g(0.095mol)과 다요오드음이온이 흡착된 음이온교환수지 1.0g을 DMF 100mL에 가하여 교반하면서 상온에서 에틸브로마이드 12.3g(0.11mol)을 천천히 적하 한다. 적하가 끝난 후, 상온에서 3시간 교반 후, 반응생성 혼합물로부터 다요오드음이온이 흡착된 음이온 교환수지를 여과한 후 감압증류하여 DMF와 에틸브로마이드를 제거한 후 물 180ml과 에틸아세테이트를 (120ml x 2) 가하여 유기층을 분리하고, 그것을 회수한다. 회수한 유기층을 감압농축 하고 생성 잔류물을 에틸아세테이트/헥산(1:1)에 재결정하여 3-O-에틸-이소프로필리덴아스코르빈산 22.0g(95% 수율)을 수득하였다.

mp : 105∼106℃ ¹H NMR(MeOH-d₄) ppm, δ1.28(6H,S) 1.34(3H,t) 4.12(3H,m) 4.51(2H,q) 4.65(1H,d,3Hz)

[실시예 3] L-3-O-에틸-아스코르빈산의 제조

실시예 1에서 수득한 3-O-에틸-이소프로필리덴 아스코르빈산 12.4g을 증류수 100ml 에 녹인 후 2N 염산수용액 10ml을 가한다. 생성 혼합물을 60℃ 에서 2시간 반응 시킨 후 감압 농축 하면 점성이 있는 액체가 생성된다. 여기에 에탄올을 가하여 농축 하면 거친 결정의 3-에틸-아스코르빈산을 얻을 수 있다. 거친 결정의 3-에틸-아스코르빈산을 에틸아세테이트/에탄올(8:2) 에 재결정하여 백색 결정의 3-O-에틸-아스코르빈산 8.6g(84.3)을 수득하였다.

mp : 113∼114℃ ¹H NMR(MeOH-d₄) ppm, δ 1.36(3H,t) 3.58∼3.67(2H,m) 3.77∼3.85(1H,m) 4.54(2H,q) 4.75(1H,d,1.3Hz)

[실시예 4] L-3-O-에틸-아스코르빈산의 제조

실시예 1에서 수득한 3-O-에틸-이소프로필리덴 아스코르빈산 12.4g을 증류수 10ml/에탄올 90mL 혼합용매에 나피온 H 1.1g과 함께 혼합하고, 60℃ 에서 2시간 교반 시킨 후 나피온 H를 여과하여 제거한 후, 농축 하면 거친 결정의 3-에틸-아스코르빈산을 얻을 수 있다. 거친 결정의 3-에틸-아스코르빈산을 에틸아세테이트/에탄올(8:2) 에 재결정하여 백색 결정의 3-O-에틸-아스코르빈산 7.6g을 수득하였다.

본 발명에 따른 제조방법은 상온에서 짧은 시간에 반응시켜 목적물을 높은 수율과 순도로 수득할 수 있는 장점이 있으며, 대량생산 시에도 경제적인 제조방법을 제공한다.

Claims

a) 하기 화학식 2의 5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산을 다요오드음이온이 흡착된 음이온교환수지 존재 하에 화학식 3의 할로겐 화합물을 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈, 디메틸아세트아마이드, 아세토나이트릴로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매에서 반응시켜 화학식 4의 3-O-치환-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산을 제조하는 단계;

b) 제조된 화학식 4의 3-O-치환-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산을 탈보호화하는 단계;

를 특징으로 하는 하기 화학식 1의 3-O-치환된 아스코르빈산을 제조방법.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[상기 화학식 1, 화학식 3 및 화학식 4의 R은 C1-C7의 알킬 또는 알케닐기이고, X는 할로겐 원소이다.]
제 1 항에 있어서,

요오드음이온이 흡착된 음이온교환수지는 알칼리요오드화염과 요오드(I₂)가 1 : 1 ~ 5 몰비로 제조된 다요오드음이온 용액에 상기 음이온교환수지 함유 폴리머를 침지시켜 제조된 것을 특징으로 하는 3-O-치환된 아스코르빈산의 제조방법.
제 1 항에 있어서,

요오드음이온이 흡착된 음이온교환수지는 3-O-치환-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산의 0.5 내지 5 중량%인 것을 특징으로 하는 3-O-치환된 아스코르빈산의 제조방법.
제 1 항에 있어서,

a) 단계에서의 반응온도는 상온 내지 70℃인 것을 특징으로 하는 3-O-치환된 아스코르빈산의 제조방법.
삭제
제 1 항에 있어서,

b) 단계의 탈보호화는 퍼플루오로설폰산형 수지 존재하에 에탄올과 물 혼합용매에서 수행하는 것을 특징으로 하는 3-O-치환된 아스코르빈산의 제조방법.