CN104151274A - 一种γ-巴豆酰内酯及其衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种γ-巴豆酰内酯及其衍生物的合成方法，其中γ-巴豆酰内酯的合成方法是通过以2，5-二氢呋喃类化合物为原料的水解反应制的；γ-巴豆酰内酯的衍生物为γ-巴豆酰内酯的α-衍生物，γ-巴豆酰内酯的α-衍生物是通过γ-巴豆酰内酯的Baylis-Hillman反应制备而成的。γ-巴豆酰内酯及其α-衍生物在有机合成化学、药物化学上都具有非常广泛的用途。本发明的合成方法的优点在于原料易得、试剂廉价，路线简短，条件温和，操作简单，易于工业化生产。

Description

一种γ-巴豆酰内酯及其衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于精细化工领域，尤其涉及到一种γ-巴豆酰内酯及其α-衍生物的合成方法。 
背景技术
γ-巴豆酰内酯(γ-crotonolactone)，又名2(5H)-呋喃酮、5H-呋喃-2-酮等，是一种有机杂环化合物，是最简单的丁烯酸内酯，室温下呈无色液体，其结构式为γ-巴豆酰内酯是许多药物活性分子的前体原料，其结构常见于生物活性分子，如抗生素、抗菌素、抗肿瘤、抗病毒药物。从结构上看，它是一种内酯，具有一般酯的性质，如可以被还原、氨解；含有与酯共轭的双键，可以发生Micheal加成、Diels-Alder反应；由于与氧相连，加之通过双键传递的酯基的吸电子效应，其亚甲基具有酸性，可以被强碱攫氢。因此，在有机合成化学、药物化学上都具有非常广泛的用途。 
在制备γ-巴豆酰内酯的方法中，已知的γ-巴豆酰内酯的合成方法很多，如过氧化氢氧化法、光氧化法、金属催化氧化法。最典型的是通过糠醛的双氧水或甲酸氧化法。 
目前，γ-巴豆酰内酯生产成本较高。工业上使用得最多的是糠醛的过氧化氢氧化。虽然原料较为廉价，但大宗生产时，大量使用有毒的致癌的卤代烃，以及大量的废酸产生，这势必给环境造成压力。该方法不仅增加了生产上的安全隐患，而且大量使用的酸会给环境造成严重的负担。过氧化物的大量使用也存在安全隐患，这是目前商品化的γ-巴豆酰内酯价格居高不下的主要原因。 
过氧化氢氧化法 
光催化氧化则使用了较为昂贵的2,3-二氢呋喃，还大量使用卤代烃溶剂。同时需要在光敏剂的作用下才能发生，加之过氧化物中间体的产生及繁琐的后处理，这在工业生产上是难以接受的。 
光催化氧化法 
γ-巴豆酰内酯的早期合成中，曾使用含铬的氧化剂氧化二氢呋喃或2-丁烯-1,4-二醇，但是毒性很大的氯铬酸吡啶盐(PCC)及三氧化铬/吡啶的使用势必给环境造成较大毒害，故该种方法未能在工业上用于制备γ-巴豆酰内酯。在金属参与的制备方法中，一种近来发展的方法便是在金属催化下直接使用氧气氧化2-丁烯-1,4-二醇。但是致癌的芳香烃的使用，以及需要贵金属催化，这种方法仍难以工业化应用。 
金属催化氧化法 
在发展γ-巴豆酰内酯的合成方法中，其中具有代表性的便是分步合成，即先形成γ-丁内酯，然后在酸或碱作用下α、β-消除，脱去小分子如水或溴化氢形成α、β-烯键。但是并不便宜的原料以及繁琐的分步合成很难在大宗生成中得到应用。 
消去法 
α-羟烷基-γ-巴豆酰内酯是γ-巴豆酰内酯的一类最重要α-衍生物。其结构广泛存在于各种具有药用价值的化合物中。在在药物的合成中具有广泛的应用，如α-(α-羟乙基)-γ-巴豆酰内酯应用于治疗青光眼药物的先导化合物毛果芸香碱(D.A.Horne et al J.Org.Chem.1993,58,62-64)、Cedarmycin B(Xu et al Chinese Chem.Lett.2009,20,1023-1024)、 (-)-8-epigrosheimin(Xu et al Org.Lett.2011,13,3670-3673)的合成、α-羟甲基-γ-巴豆酰内酯应用于抗癌药物喜树碱类化合物(Z.J.Yao et al CN201310342450)的合成。 
其中α-羟甲基-γ-巴豆酰内酯的结构式为α-(α-羟乙基)-γ-巴豆酰内酯的结构式为
目前已知的α-羟烷基-γ-巴豆酰内酯的方法不是很多，主要是通过先形成γ-丁内酯骨架，然后通过消除的方法构建α、β-烯键。如J.Font等1987报道的方法便是以γ-丁内酯为其实原料，通过在α位引入苯硫酚基，再通过强碱二异丙基氨基锂(LDA)攫氢后，与醛反应在α位引入羟烷基，最后通过氧化、消除等最终形成α-羟烷基-γ-巴豆酰内酯。活化基团的引入、较长的路线，空气敏感试剂的使用，高温反应等一系列缺点给α-羟烷基-γ-巴豆酰内酯的合成带来了较大的困难。 
近来，Victor S.Martín等发展了一种直接合成α-羟烷基-γ-巴豆酰内酯的方法，即通过3-糠醇的氧化、水解法制备。虽然这种方法较为直接简便，但是使用了极其昂贵的原料3-糠醇。这中方法在大量制备时难以得到应用。 
虽然γ-巴豆酰内酯早已商品化，但常常由于设备，收率，能耗以及各种试剂成本等因素，其价格一直居高不下，难以规模化生产与使用。 
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明要解决的技术问题是提供一种操作简单、降低成本、减少环境污染、促进γ-巴豆酰内酯及其衍生物工业化生产的合成方法。 
为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下： 
本发明提供了一种简单的水解法制备γ-巴豆酰内酯的方法；使用制得的γ-巴豆酰内酯通过Baylis-Hillman反应合成了α-羟烷基-γ-巴豆酰内酯； 
本发明涉及的一类γ-巴豆酰内酯类化合物，具有如下结构式： 
本发明所述合成γ-巴豆酰内酯类化合物的方法，包括以下典型的反应式： 
其中DABCO为1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，PTC为相转移催化剂。 
当得到化合物3、4、5后，就可以以其为原料按照相关的文献合成上述的化学药物。 
本发明具体的方案是从化合物1、2出发，通过下述步骤： 
1)在以2,5-二烷氧基-2,5-二氢呋喃1或2为原料的有机溶液中加入水，并加入酸，常温搅拌反应过夜得化合物3；所述的2,5-二烷氧基-2,5-二氢呋喃1或2的有机溶液的浓度为0.1～1mol.L-1，所述有机溶剂和水的体积比为10～100:1；所述的酸，包括有机酸及无机酸；所使用的酸的剂量为催化量或当量；有机溶剂是指丙酮、乙醚、四氢呋喃、二噁烷，但不仅限于这四种溶剂；所述的反应温度是0℃～50℃。 
本步骤中除了2,5-二烷氧基-2,5-二氢呋喃1或2外，2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃；2,5-二乙氧基-2,5-二氢呋喃；2,5-二正丁氧基-2,5-二氢呋喃；2,5-二异丙氧基-2,5-二氢呋喃；2,5-二(2-羟乙氧基)-2,5-二氢呋喃或2,5-二乙酰氧基-2,5-二氢呋喃都可以完成上述反应。 
本步骤中的有机溶液所使用的有机溶剂为丙酮、乙醚、四氢呋喃或二噁烷。 
本步骤中的酸包括有机酸及无机酸，有机酸为乙酸、三氟乙酸、苯甲酸或苯磺酸；无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或磷酸。 
2)化合物3的有机溶液与水的混合溶液中加入醛，搅拌下加入催化剂，常温反应三天得 化合物4或5，形成4或5，本发明的所使用的醛为甲醛或乙醛；所述的有机溶液与水的体积比为1:1～10；所述的化合物3的有机溶液所使用的有机溶剂包括二噁烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈或二氯甲烷等其他溶剂；催化剂包括两类：①弱亲核性的胺类，如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷或三乙胺等，以及②相转移催化剂，如四正丁基溴化铵或甲基三辛基氯化铵等；化合物3与相转移催化剂的摩尔比为100～5:1；反应温度是0℃～50℃。 
综上所述，从化合物1或2开始，通过温和的水解反应大量地制备了γ-巴豆酰内酯3。以γ-巴豆酰内酯3为原料，通过水相的Baylis-Hillman反应合成了γ-巴豆酰内酯的α-羟烷基-γ-巴豆酰内酯类衍生物4、5。该Baylis-Hillman反应以水为主要溶剂，减少了有机溶剂的使用，这不仅降低该类化合物的生产成本，也减少了环境污染，符合绿色化学的要求。这些都必将对γ-巴豆酰内酯及其衍生物的工业化生产及应用起到极大的促进作用。 
本发明着眼于经济的原料及试剂，方便的操作，以及温和的反应条件，实现了γ-巴豆酰内酯及其衍生物的大量制备。与现有技术相比，本发明的合成方法原料易得、试剂廉价，路线简短，条件温和，操作简单，易于工业化生产。 
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的发明内容作进一步的详细描述。应理解，本发明的实施例只用于说明本发明而非限制本发明，在不脱离本发明技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出的各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。 
以下实施例当中数字代表的各化学结构式的名称为： 
1为2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃； 
2为2,5-二乙氧基-2,5-二氢呋喃； 
3为2,5-二正丁氧基-2,5-二氢呋喃； 
4为2,5-二异丙氧基-2,5-二氢呋喃； 
5为2,5-二(2-羟乙氧基)-2,5-二氢呋喃； 
6为2,5-二乙酰氧基-2,5-二氢呋喃； 
7为γ-巴豆酰内酯； 
8为α-羟甲基-γ-巴豆酰内酯； 
9为α-(α-羟乙基)-γ-巴豆酰内酯。 
实施例1 
室温下，将1(26 g，0.2 mol)加入丙酮(1000 mL)溶液中形成摩尔浓度为0.2mol.L-1的有机溶液，再加入H2O(10 mL)，剧烈搅拌下逐滴加入盐酸(1 mL)，加毕，于室温下继续搅拌12小时，小心加入固体碳酸氢钠中和至中性，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加水，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，常压蒸馏滤液除去溶剂，剩余液体柱层析(二氯甲烷/甲醇)得到γ-巴豆酰内酯7(14g，82％)。 
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.91(dd，2H，J＝2.4，1.6 Hz)，6.15(dt，1H，J＝6.0，1.6 Hz)，7.57(m，1H)。 
实施例2 
室温下，将1(13g，0.1 mol)加入丙酮(100 mL)溶液中形成摩尔浓度为1mol.L-1的有机溶液，再加入H2O(10 mL)，剧烈搅拌下逐滴加入盐酸(1 mL)，加毕，于室温下继续搅拌8小时，小心加入固体碳酸氢钠中和至中性，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加水，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，常压蒸馏滤液除去溶剂，剩余液体柱层析(二氯甲烷/甲醇)得到γ-巴豆酰内酯7(6.9g，82％)。 
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.91(dd，2H，J＝2.4，1.6 Hz)，6.15(dt，1H，J＝6.0，1.6 Hz)，7.57(m，1H)。 
实施例3 
室温下，将1(13g，0.1 mol)加入丙酮(1000 mL)溶液中形成摩尔浓度为0.1mol.L-1的有机溶液，再加入H2O(10 mL)，剧烈搅拌下逐滴加入盐酸(1 mL)，加毕，于室温下继续搅拌16小时，小心加入固体碳酸氢钠中和至中性，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加水，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，常压蒸馏滤液除去溶剂，剩余液体柱层析(二氯甲烷/甲醇)得到γ-巴豆酰内酯7(7.1g，84％)。 
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.91(dd，2H，J＝2.4，1.6 Hz)，6.15(dt，1H，J＝6.0，1.6 Hz)，7.57(m，1H)。 
实施例4 
室温下，将1(40g，0.3 mol)加入丙酮(600 mL)溶液中形成摩尔浓度为0.5mol.L-1的有机溶液，再加入H2O(10 mL)，剧烈搅拌下逐滴加入盐酸(1 mL)，加毕，于室温下继续搅拌16小时，小心加入固体碳酸氢钠中和至中性，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加水，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，常压蒸馏滤液除去溶剂，剩余液体柱层析(二氯甲烷/甲醇)得到γ-巴豆酰内酯7(20g，81％)。 
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.91(dd，2H，J＝2.4，1.6 Hz)，6.15(dt，1H，J＝6.0，1.6 Hz)，7.57(m，1H)。 
实施例5 
室温下，将H2O(10 mL)加入1(26 g，0.2 mol)的乙醚(1000 mL)溶液中，剧烈搅拌下逐滴加入三氟乙酸(1 mL)，加毕，于室温下继续搅拌12小时，小心加入固体碳酸氢钠中和至中性，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加水，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，常压蒸馏滤液除去溶剂，将剩余红棕色液体减压蒸馏得γ-巴豆酰内酯7(13.5 g，80％)。 
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.91(dd，2H，J＝2.4，1.6 Hz)，6.15(dt，1H，J＝6.0，1.6 Hz)，7.57(m，1H)。 
实施例6 
室温下，将H2O(10 mL)加入1(26 g，0.2 mol)的四氢呋喃(1000 mL)溶液中，剧 烈搅拌下逐滴加入对甲苯磺酸(2.0 g)，加毕，于室温下继续搅拌12小时，小心加入固体碳酸氢钠中和至中性，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加水，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，常压蒸馏滤液除去溶剂，将剩余红棕色液体减压蒸馏得γ-巴豆酰内酯7(12.9 g，77％)。 
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.91(dd，2H，J＝2.4，1.6 Hz)，6.15(dt，1H，J＝6.0，1.6 Hz)，7.57(m，1H)。 
实施例7 
室温下，将H2O(10 mL)加入1(26 g，0.2 mol)的二噁烷(1000 mL)溶液中，剧烈搅拌下逐滴加入对氨基磺酸(2.0 g)，加毕，于室温下继续搅拌12小时，小心加入固体碳酸氢钠中和至中性，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加水，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，常压蒸馏滤液除去溶剂，将剩余红棕色液体减压蒸馏得γ-巴豆酰内酯7(10.9 g，65％)。 
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.91(dd，2H，J＝2.4，1.6 Hz)，6.15(dt，1H，J＝6.0，1.6 Hz)，7.57(m，1H)。 
实施例8 
室温下，将H2O(10 mL)加入2(31.6 g，0.2 mol)的丙酮(1000 mL)溶液中，剧烈搅拌下逐滴加入硫酸(1 mL)，加毕，于室温下继续搅拌12小时，小心加入固体碳酸氢钠中和至中性，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加水，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，常压蒸馏滤液除去溶剂，剩余液体柱层析(二氯甲烷/甲醇)得到γ-巴豆酰内酯7(14 g，82％)。所得化合物1H NMR与上述目标产物一致。 
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.91(dd，2H，J＝2.4，1.6 Hz)，6.15(dt，1H，J＝6.0，1.6 Hz)，7.57(m，1H)。 
实施例9 
室温下，将H2O(10 mL)加入3(42.9 g，0.2 mol)的丙酮(1000 mL)溶液中，剧烈搅拌下逐滴加入磷酸(1 mL)，加毕，于室温下继续搅拌12小时，小心加入固体碳酸氢钠中和至中性，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加水，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，常压蒸馏滤液除去溶剂，剩余液体柱层析(二氯甲烷/甲醇)得到γ-巴豆酰内酯7(13.3 g，79％)。所得化合物1H NMR与上述目标产物一致。 
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.91(dd，2H，J＝2.4，1.6 Hz)，6.15(dt，1H，J＝6.0，1.6 Hz)，7.57(m，1H)。 
实施例10 
室温下，将H2O(10 mL)加入4(37.3 g，0.2 mol)的丙酮(1000 mL)溶液中，剧烈搅拌下逐滴加入硝酸(1 mL)，加毕，于室温下继续搅拌12小时，小心加入固体碳酸氢钠中和至中性，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加水，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，常压蒸馏滤液除去溶剂，剩余液体柱层析(二氯甲烷/甲醇)得到γ-巴豆酰内酯7(13.6 g，81％)。所得化合物1H NMR与上述目标产物一致。 
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.91(dd，2H，J＝2.4，1.6 Hz)，6.15(dt，1H，J＝6.0，1.6 Hz)，7.57(m，1H)。 
实施例11 
室温下，将H2O(10 mL)加入5(38.1 g，0.2 mol)的丙酮(1000 mL)溶液中，剧烈搅拌下逐滴加入乙酸(1 mL)，加毕，于室温下继续搅拌12小时，小心加入固体碳酸氢钠中和至中性，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加水， 水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，常压蒸馏滤液除去溶剂，剩余液体柱层析(二氯甲烷/甲醇)得到γ-巴豆酰内酯7(12.3 g，73％)。所得化合物1H NMR与上述目标产物一致。 
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.91(dd，2H，J＝2.4，1.6 Hz)，6.15(dt，1H，J＝6.0，1.6 Hz)，7.57(m，1H)。 
实施例12 
室温下，将H2O(10 mL)加入6(37.2 g，0.2 mol)的丙酮(1000 mL)溶液中，剧烈搅拌下逐滴加入苯甲酸(1 mL)，加毕，于室温下继续搅拌12小时，小心加入固体碳酸氢钠中和至中性，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加水，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，常压蒸馏滤液除去溶剂，剩余液体柱层析(二氯甲烷/甲醇)得到γ-巴豆酰内酯7(14.5 g，86％)。所得化合物1H NMR与上述目标产物一致。 
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.91(dd，2H，J＝2.4，1.6 Hz)，6.15(dt，1H，J＝6.0，1.6 Hz)，7.57(m，1H)。 
实施例13 
室温下，将底物γ-巴豆酰内酯7(8.4g，0.1 mol)加入二噁烷(250 mL)溶液中形成摩尔浓度为0.4mol.L-1的有机溶液，再加入水(250 mL)，依次加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(1.12 g，10 mmol)、四正丁基溴化铵(3.22g,10 mmol)、甲醛水溶液(40％,30 mL)，置于室温密封搅拌三天，减压旋去大部分有机溶剂，水层用DCM萃取，合并萃取液，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇)得α-羟甲基-γ-巴豆酰内酯8(4.1g，36％)。 
ESIMS(m/z):137.25(M+Na)+；1H NMR(300 MHz，CDCl3):δ2.27(1H，s),4.46(2H，q，J＝2.1 Hz)，4.86(2H，q，J＝2.1 Hz)，7.40(1H，t，J＝1.5 Hz). 
实施例14 
室温下，将底物γ-巴豆酰内酯7(8.4g，0.1mol)加入四氢呋喃(1000 mL)溶液中形成摩尔浓度为0.1mol.L-1的有机溶液，再加入水(5000 mL)，依次加入三乙胺(1.01 g，10mmol)、四正丁基溴化铵(3.22g,10 mmol)、甲醛水溶液(40％,30 mL)，置于室温密封搅拌三天，减压旋去大部分有机溶剂，水层用DCM萃取，合并萃取液，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇)得α-羟甲基-γ-巴豆酰内酯8(4.1g，36％)。 
ESIMS(m/z):137.25(M+Na)+；1H NMR(300 MHz，CDCl3):δ2.27(1H，s),4.46(2H，q，J＝2.1 Hz)，4.86(2H，q，J＝2.1 Hz)，7.40(1H，t，J＝1.5 Hz). 
实施例15 
室温下，将底物γ-巴豆酰内酯7(8.4g，0.1mol)加入N，N-二甲基甲酰胺(100 mL)溶液中形成摩尔浓度为1mol.L-1的有机溶液，再加入水(1000mL)，依次加入三乙胺(1.01 g，10 mmol)、四正丁基溴化铵(3.22g,10 mmol)、甲醛水溶液(40％,30 mL)，置于室温密封搅拌三天，减压旋去大部分有机溶剂，水层用DCM萃取，合并萃取液，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇)得α-羟甲基-γ-巴豆酰内酯8(4.1g，36％)。 
ESIMS(m/z):137.25(M+Na)+；1H NMR(300 MHz，CDCl3):δ2.27(1H，s),4.46(2H，q，J＝2.1 Hz)，4.86(2H，q，J＝2.1 Hz)，7.40(1H，t，J＝1.5 Hz). 
实施例16 
室温下，将底物γ-巴豆酰内酯7(10.5g，0.125mol)加入乙腈(250 mL)溶液中形成摩尔浓度为0.5mol.L-1的有机溶液，再加入水(250mL)，依次加入1,4-二氮杂二环[2.2.2] 辛烷(1.12 g，10 mmol)、四正丁基溴化铵(3.22g,10 mmol)、乙醛(8.8g,0.2 mol)，置于室温密封搅拌三天，减压旋去大部分有机溶剂，水层用DCM萃取，合并萃取液，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇)得α-(α-羟乙基)-γ-巴豆酰内酯9(6.1g，38％)。 
1H NMR(300 MHz，CDCl3):δ1.46(3H，d，J＝7.0 Hz)，2.37(1H，s)，4.71(1H，m)，4.84(2H，m)，7.35(1H，m). 
实施例17 
室温下，将底物γ-巴豆酰内酯7(12.6g，0.15mol)加入二氯甲烷(250 mL)溶液中形成摩尔浓度为0.6mol.L-1的有机溶液，再加入水(1000mL)，依次加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(1.12 g，10 mmol)、四正丁基溴化铵(3.22g,10 mmol)、乙醛(8.8g,0.2mol)，置于室温密封搅拌三天，减压旋去大部分有机溶剂，水层用DCM萃取，合并萃取液，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇)得α-(α-羟乙基)-γ-巴豆酰内酯9(7.3g，38％)。 
1H NMR(300 MHz，CDCl3):δ1.46(3H，d，J＝7.0 Hz)，2.37(1H，s)，4.71(1H，m)，4.84(2H，m)，7.35(1H，m)。

Claims (10)

1.一种γ-巴豆酰内酯及其衍生物的合成方法，γ-巴豆酰内酯及其衍生物具有如下结构式：
其中(I)为γ-巴豆酰内酯，(II)为γ-巴豆酰内酯的α-衍生物，(II)中R表示氢或甲基，其特征在于：γ-巴豆酰内酯及其衍生物通过如下的步骤合成：
a.在以2，5-二氢呋喃类化合物为原料的有机溶液中加入水和酸，常温搅拌8～16小时，提纯，即得化合物(I)；
b.化合物(I)的有机溶液与水的混合溶液中加入甲醛或乙醛，搅拌下加入弱亲核性的胺类催化剂，常温下搅拌三天，提纯，即得化合物(II)。
2.根据权利要求1所述的一种γ-巴豆酰内酯及其衍生物的合成方法，其特征在于：步骤a中的2，5-二氢呋喃类化合物选自2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃；2,5-二乙氧基-2,5-二氢呋喃；2,5-二正丁氧基-2,5-二氢呋喃；2,5-二异丙氧基-2,5-二氢呋喃；2,5-二(2-羟乙氧基)-2,5-二氢呋喃或2,5-二乙酰氧基-2,5-二氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种γ-巴豆酰内酯及其衍生物的合成方法，其特征在于：步骤a中所述2，5-二氢呋喃类化合物为原料的有机溶液的摩尔浓度为0.1～1 mol.L-1，所述的有机溶液与水的体积比为10～100:1，所使用的酸的剂量为催化量或当量，反应温度为0～50℃。
4.根据权利要求1或3所述的一种γ-巴豆酰内酯及其衍生物的合成方法，其特征在于：步骤a中所述的有机溶液所使用的有机溶剂为丙酮、乙醚、四氢呋喃或二噁烷。
5.根据权利要求1或3所述的一种γ-巴豆酰内酯及其衍生物的合成方法，其特征在于：步骤a中所述的酸为有机酸，所述的有机酸为乙酸、三氟乙酸、苯甲酸或苯磺酸。
6.根据权利要求1或3所述的一种γ-巴豆酰内酯及其衍生物的合成方法，其特征在于：步骤a中所述的酸为无机酸，所述的无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或磷酸。
7.根据权利要求1所述的一种γ-巴豆酰内酯及其衍生物的合成方法，其特征在于：步骤b中所述化合物(I)的有机溶液的摩尔浓度为0.1～1 mol.L-1，所述化合物(I)的有机溶液与水的体积比为1:1～10，反应温度为0～50℃。
8.根据权利要求1或7所述的一种γ-巴豆酰内酯及其衍生物的合成方法，其特征在于：步骤b中所述的化合物(I)的有机溶液所使用的有机溶剂为二噁烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈或二氯甲烷。
9.根据权利要求1所述的一种γ-巴豆酰内酯及其衍生物的合成方法，其特征在于：步骤b中所述的催化剂为1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷或三乙胺。
10.根据权利要求1所述的一种γ-巴豆酰内酯及其衍生物的合成方法，其特征在于：步骤b中所述的含有化合物(I)的有机溶液与水的混合溶液还加入有相转移催化剂，所述相转移催化剂为四正丁基溴化铵或甲基三辛基氯化铵，化合物(I)与催化剂的摩尔比为100～5:1。
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