KR20040088312A - 3-o-치환된-아스코르빈산의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
요 약 :
3-O-치환된 L-아스코르빈산의 제조하기 위한 중간체로서 사용되는 3-O-치환된 5,6-하이드록시그룹 보호된 L-아스코르빈산을 제조하는 방법에 있어서,
L 아스코르빈산 및 L아스코르빈산의 5번 및 6번위치의 하이드록시기를 보호하는 보호기를 제공하는 화합물을 산 촉매 및 용매 존재하여 반응시켜, 5,6-하이드록시 보호된 L-아스코르빈산을 제조하고 별도의 분리단계 없이 연속적으로 염기를 투입한 후 R-X(알킬할라이드, 알케닐할라이드 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물, R은 탄소수 1 내지 5이다 )와 반응시켜 3-O-치환시킨 5,6-하이드록시그룹 보호된 L-아스코르빈산을 1단계로 제조하는 제조방법
Description
본 발명은 3-O-치환-아스코르빈산의 합성 기술에 관한 발명으로서 3-O-치환-아스코르빈산의 합성의 출발 물질인 3-O-치환 5,6-하이드록시 보호된 아스코르빈산 합성의 단계를 줄이면서 높은 수율로 얻을 수 있는 방법에 관한 발명이다.
L 아스코르빈산은 강한 항산화 작용을 가진 생체 활성물질로서 괴혈병 치료 등의 의약품으로 사용되며, 또한 기미나 주근깨 등의 원인인 멜라닌 색소의 축적을 억제하는 등의 다양한 생리활성 때문에 화장품에 이용되며, 콜라겐 생 합성 증가 효과 및 섬유 아세포의 생장 촉진효과로 식품의 갈변을 방지하고,향을 보존하고,선도를 유지하는 등의 목적으로 사용되고있다. 그러나 L아스코르빈산은 열,빛,공기 중의 산소에 의해 쉽게 산화되어 그 활성을 상실하고 오일류에 용해가 되지 않아 사용범위가 제한되는 문제점을 갖는다. 특히 수상에서 쉽게 산화에 대한 분해가 촉진되어 의약품,화장품,식품 등에 응용 시 장기간 보관하는 경우, 제조 공정에서 역가의 감소를 가져올 뿐 아니라, 색상을 변색시키는 등 많은 문제점이 있다. L아스코르빈산의 안정화에 대해서는 팔미트산에스테르, 황산 에스테르 또는 포스페이트에스테르등 각종 전도체가 합성되어 검토되어 왔으나, Palmic acid ester는 시간이 지남에 따라 변취 변색을 일으켜 수용성은 매우 낮아지고 항산화 작용도 저하되었다. 근년 포스페이트 에스테르가 자주 사용되나, 항산화성은 낮고 안정성도 안전하다고 할 수 없다. 이러한 안정성과 항산화 작용을 양립시킨 것은 아직 나오지 않고 있다. 이에 따라, L아스코르빈산의 자동산화가 3번째 위치의 수산기의 해리로 인해 촉진되므로 3번 위치의 수산기를 선택적으로 저급 알킬, 저급 카르보닐,또는 저급 알케닐로 치환된 화합물들이 연구되어져 왔다.
L 아스코르빈산의 알킬화에 의한 3-O-알킬-아스코르빈산 유도체의 제조는 미국특허4552888호,문헌(J.Med.Chem.,43,450(1996) 및 Can.J.Chem.,31,793(1988)등에 소개되어 있으며, 여기에서는 디메틸 슬폭사이드 또는 디메틸 포름아미드등의 용매에서 아스코르빈산과 나트륨 메톡사이드를 반응시켜 아스코르빈산 나트륨염을 만들고, 여기에 알킬할라이드 반응을 시킨다. 그러나 이러한 방법으로 아스코르빈산의 3번째 위치의 수산기에 알킬을 도입하는 것은 한계가 있으며, 많은 부생성물들이 생성된다. 또한 디메킬슬폭사이드나 디메틸 포름아미드는 높은 끊는 점을 갖고있고,3-O-알킬-아스코르빈산은 극성용매에 대하여 높은 용해도를 갖기 때문에 그 정제 방법이 매우 어렵고 또한 수율도 현저히 낮아지는 단점이 있다.
따라서, 일본특허 소58-57373에서는 1단계에서는 5번째,6번째 수산화기를 이소프로필덴기로 보호하여 5,6-O-이소프로필리덴아스코르빈산을 합성하고 2단계에서는 알킬할라이드와 5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산을 반응시켜 3-O-알킬-5,6-이소프로필리덴 아스코르빈산을 얻는다. 3단계에서는 3-O-알킬-5,6-이소프로필리덴아스코르빈산의 5,6번 위치의 보호기를 깨서 3-O-알킬-아스코르빈산 을 얻는다.하지만 위의 방법에서는 5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산을 합성하기 위하여 L아스코르빈산에 아세톤과 아세틸 클로라이드를 가하고, 반응시 발생하는 염화수소 가스를 촉매로 사용하는 슬러리 반응이 이용되는데, 이 반응은 슬러리 상태에서 반응을 시켜야 하므로 그 반응 수율이 높지 않으며 반응 종결 후 필터, 건조 및 재결정 등의 공정을 거쳐야 한다. 또한 발생하는 염화수소가스의 처리가 문제시 되어왔다.
본 발명은 상기와 같은 문제를 해결하기 위한 방법으로 1단계 반응과 2단계 반응을 동시에 진행 할 수 있는 방법을 발명하였다.
본 발명은 1단계 반응과 2단계 반응을 동시에 진행 할 수 있는 방법으로서 L아스코르빈산과 L아스코르빈산 5,6번 위치의 하이드록실기를 아세탈(또는 케탈) 보호기로 만들 수 있는 에테르, 케톤류의 화합물들을 용매에 녹여 산 촉매 하에서 반응 시킨 후, 알킬 할라이드 반응을 연속적으로 진행하여 5,6번 위치의 하이드록시기가 보호기에 의해 보호된 3-O-알킬 아스코르빈산을 3-O-알킬-아스코르빈산의 출발물질로서 수득하는 발명이다.
따라서 본 발명은 1단계 반응으로 화학식 1로 표시되는 5,6번 위치의 하이드록시기가 보호기에 의해 보호된 3-O-치환 아스코르빈산을 얻고, 2단계 반응으로 5,6번의 하이드록시가 보호기에 의해 보호된 3-O-알킬- 아스코르빈산의 보호기를깨어 화학식 2로 표시되는 3-O-알킬-아스코르빈산을 얻는 방법이다.
(위 식에서, R' 및 R"는 탄소수 1~7의 알킬 또는 알케닐이고, R 은 탄소수 1~25의 알킬, 카르보닐, 알케닐이다)
본 발명에 따른 3-O-치환 5,6-하이드록시 보호된 아스코르빈산은 하기 화학식 1 로 표시된다.
(R',R"은 탄소수 1 ∼ 7 의 알킬,알케닐이고, R 은 탄소수 1 ∼ 25 인 알킬, 카르보닐, 알케닐)
본 발명에 따른 3-O-치환 아스코르빈산은 하기 화학식 2 로 표시된다
(R 은 탄소수 1 ∼ 25 인 알킬, 카르보닐, 알케닐)
본 발명에 따른 3-O-치환 5,6-하이드록시 보호된 아스코르빈산을 만들기 위한 반응은 하기 반응식 1 로 표시된다
상기 반응식에서 아세탈(또는 케탈) 보호기를 만들기에 적합한 화합물로는 아세톤, 디메톡시프로판, 메톡시프로팬, 비닐에테르 등이 사용 될 수 있고 그 외에 에케르, 케톤류의 화합물들이 사용 될 수있다.
상기 반응식에서 사용 될 수 있는 촉매로는 각종 유기산과 무기산등이 사용될 수 있으며, 그중 염산, 황산, p-톨루엔설포닉에시드 등이 적합한 촉매로서 사용될 수 있다.
상기 반응식의 반응에 사용되는 용매는 그 선택에 따라 반응에 많은 영향을 주는데 용매 반응물의 친핵성 이탈기 그룹의 특성에 따라 많은 영향을 받는다. 따라서 이에 적합한 용매로는 이온을 안정화 시킬수 있는 극성이 높은 용매가 요구 됨에 따라 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈, 디메틸아세트아마이드, 아세토나이트릴 등이 적합한 용매로 사용 될 수있으며,이들의 공용매 또한 효과적이다. 이들보다 극성이 낮은 용매와의 공용매 사용도 효과적이다.
본 발명에 따른 L-3-O-치환 아스코르빈산을 만들기 위한 반응은 하기 [반응식 2] 로 표시된다.
기존의 방법으로 3-O-치환 아스코르빈산을 합성할 때 저급 알킬의 경우 물에 대한 용해도가 너무 크기 때문에 소량의 물이 남아있으면 결정 형성이 안 된다. 본 발명에서는 물과 에탄올이 5:95의 비율로 공비 혼합물을 형성하는 것을 이용하여 쉽게 물을 제거 하여 3-O-알킬-아스코르빈산을 높은 수율로 얻었다.
실시예 1
(1) 디메톡시프로판을 이용한 3-O-에틸-이소프로필리덴아스코르빈산의 합성
디메틸설폭사이드 100ml와 아세톤 40ml의 혼합용매에 L아스코르빈산 20.6g과 1,2-디메톡시프로판 18.4g, p-톨루엔설포닉에시드 1.7g 을 가한다.
50℃ 에서 5시간 교반 후, 생성 혼합물을 20℃ 에서 감압 증류하여 남아있는 아세톤과 미 반응한 1,2-디메톡시프로판을 제거한다.
여기에 포타슘바이카보네이트 8g 을 넣고 30분간 교반 후 에틸브로마이드 13g을 천천히 적하 한다.
적하가 끝난 후, 60℃ 에서 8시간 반응한다. 반응이 끝난 생성 혼합물에 찬물180ml를 가하고 격렬히 교반 후, 에틸아세테이트를 (120ml x 2) 가하여 유기층을 분리하고, 그것을 회수한다. 회수한 유기층을 감압농축 하고 생성 잔류물을 에틸아세테이트/헥산(1:1)에 재결정하여 3-O-에틸-이소프로필리덴아스코르빈산을 화학식 2 의 출발물질로서 수득한다. 수득량은 13.8g 이다
mp : 105∼106℃1H NMR(MeOH-d4) ppm, δ1.28(6H,S) 1.34(3H,t) 4.12(3H,m) 4.51(2H,q) 4.65(1H,d,3Hz)
(2) L-3-O-에틸-아스코르빈산의 합성
(1) 에서 수득한 3-O-에틸-이소프로필리덴 아스코르빈산 12.8g을 증류수 100ml 에 녹인후 2N 염산수용액 10ml을 가한다. 생성 혼합물을 60℃ 에서 2시간 반응 시킨 후 감압 농축 하면 점성이 있는 액체가 생성된다. 여기에 에탄올을 가하여 농축 하면 거친 결정의 3-에틸-아스코르빈산을 얻을 수 있다. 거친 결정의 3-에틸-아스코르빈산을 에틸아세테이트/에탄올(8:2) 에 재결정하여 백색 결정의 3-O-에틸-아스코르빈산 7.6g을 수득하였다.
mp : 113∼114℃1H NMR(MeOH-d4) ppm, δ 1.36(3H,t) 3.58∼3.67(2H,m)3.77∼3.85(1H,m) 4.54(2H,q) 4.75(1H,d,1.3Hz)
실시예 2
(1)메톡시프로팬을 이용한 3-O-에틸-이소프로필리덴아스코르빈산의 합성
디메틸설폭사이드 100ml와 아세톤 35ml 혼합용매에 L아스코르빈산 17.6g과 2-메톡시프로팬 20g, p-톨루엔설포닉에시드 2g을 가한다.
반응 혼합물을 상온 에서 3시간 교반 후 20℃ 에서 감압 증류하여 남아있는 아세톤과 미 반응한 2-메톡시프로판을 제거한다.
여기에 포타슘바이카보네이트 8g을 넣어 30분간 교반 후, 에틸브로마이드 13g을 천천히 적하 한다.
적하가 끝난 후 60℃ 에서 8시간 반응한다. 반응이 끝난 생성 혼합물에 찬물 180ml를 가하고 격렬히 교반 후, 에틸아세테이트를 (120ml x 2) 가하여 유기층을 분리하고, 그것을 회수한다. 회수한 유기층을 감압농축 하고 생성 잔류물을 에틸아세테이트/에탄올(8:2)에 재결정하여 3-O-에틸-이소프로필리덴 아스코르빈산을 화학식 2 의 출발물질로서 수득한다 수득량은 14.0g이다
mp : 105∼106℃1H NMR(MeOH-d4) ppm, δ 1.28(6H,S) 1.34(3H,t) 4.12(3H,m) 4.51(2H,q) 4.65(1H,d,3Hz)
(2) L-3-O-에틸-아스코르빈산의 합성
(1) 에서 수득한 3-에틸-이소프로필리덴 아스코르빈산 12.8g을 상기 실시예 1 (2)의 L-3-O-에틸-아스코르빈산의 합성 방법과 동일한 방법으로 합성하여 백색결정의 L-3-O-에틸-아스코르빈산 7.0g을 수득하였다. 화학구조는 실시예1에서 얻은 것과 동일하였다.
실시예 3
(1) 메틸비닐에테르를 이용한 3-에틸-이소프로필리덴아스코르빈산의 합성
디메틸설폭사이드 100ml와 아세톤 35ml 의 혼합용매에 L아스코르빈산 17.6g과 메틸비닐에테르 20g, p-톨루엔설포닉에시드 2g을 상온에서 6시간 교반 후, 20℃ 에서 감압 증류하여 남아있는 아세톤과 미 반응한 메틸비닐에테르를 제거한다.
여기에 포타슘바이카보네이트 8g 을 넣고 30분간 교반 후, 에틸브로마이드 13g을 천천히 적하 한다.
적하가 끝난 후, 상온에서 8시간 반응 한다. 반응이 끝난 생성 혼합물에 찬물 200ml를 가하고 격렬히 교반 후 에틸아세테이트를 ( 150ml x 2) 가하여 유기층을 분리하고, 그것을 회수한다. 회수한 유기층을 감압농축 하고 생성 잔류물을 에틸아세테이트/에탄올(8:2)에 재결정하여 3-O-에틸-이소프로필리덴 아스코르빈산을 화학식 2 의 출발물질로서 수득한다 수득량은 14.2 g 이다.
mp : 105∼106℃1H NMR(MeOH-d4) ppm, δ 1.28(6H,S) 1.34(3H,t) 4.12(3H,m) 4.51 (2H,q) 4.65(1H,d,3Hz)
(2) L-3-O-에틸-아스코르빈산의 합성
(1) 에서 수득한 3-에틸-이소프로필리덴 아스코르빈산 12.8g 상기 실시예1 (2)의 L-3-O-에틸-아스코르빈산의 합성 방법과 동일한 방법으로 합성하여 백색결정의 L-3-O-에틸-아스코르빈산 7.5g을 수득하였다.
mp : 113∼114℃1H NMR(MeOH-d4) ppm, δ 1.36(3H,t) 3.58∼3.67(2H,m) 3.77∼3.85(1H,m) 4.54(2H,q) 4.75(1H,d,1.3Hz)
.
Claims (8)
- 3-O-치환된 L-아스코르빈산의 제조하기 위한 중간체로서 사용되는 3-O-치환된 5,6-하이드록시그룹 보호된 L-아스코르빈산을 제조하는 방법에 있어서,L 아스코르빈산 및 L아스코르빈산의 5번 및 6번위치의 하이드록시기를 보호하는 보호기를 제공하는 화합물을 산 촉매 및 용매 존재하여 반응시켜, 5,6-하이드록시 보호된 L-아스코르빈산을 제조하고 별도의 분리단계 없이 연속적으로 염기를 투입한 후 R-X(알킬할라이드, 알케닐할라이드 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물, R은 탄소수 1 내지 5이다 )와 반응시켜 3-O-치환시킨 5,6-하이드록시그룹 보호된 L-아스코르빈산을 1단계로 제조하는 제조방법.
- 제1항에 있어서,보호기를 제공하는 화합물은 R1R2CO, CH2C(R1)(OR) 또는 R1R2C(OR3)(OR4)중에서 선택된 어느하나의 화합물인 제조방법.(여기서, R1, R2, R3, R4는 탄소수가 1 내지 7인 알킬 또는 알케닐기이고, R 은 탄소수 1 내지 7의 알킬기 이다.)
- 제1항 또는 제2항의 어느 한 항에 있어서,산 촉매는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 인산, 포름산, 지방족 유기산, 방향족 유기산, 트리플르오르 아세트산, p-톨루엔술포닉산, 메탄술포닉산, 켐퍼술포닉산 으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 산촉매를 이용한 제조방법.
- 제1항 또는 제2항의 어느 한 항에 있어서,용매는 유기산류, 에스테르류, 니트릴류, 니트로 화합물류, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 비프로톤성 유기용매 군으로부터 선택 되어진 1종 이상의 용매를 사용하는 제조방법.
- 3-O-치환된 L-아스코르빈산의 제조방법에 있어서,1) L 아스코르빈산 및 L아스코르빈산의 5번 및 6번위치의 하이드록시기를 보호하는 보호기를 제공하는 화합물을 산 촉매 및 용매 존재하여 반응시켜, 5,6-하이드록시 보호된 L-아스코르빈산을 제조하는 단계,2) 위 단계 후 연속적으로 염기의 존재 하에 R-X와 반응시켜 3-O-치환된 5,6-하이드록시그룹 보호된 L-아스코르빈산을 제조하는 단계 및3) 3-O-치환된 5,6-하이드록시그룹 보호된 L-아스코르빈산을 염산과 물 및 에탄올의 혼합용매의 존재하여 반응하여 3-O-치환된 L-아스코르빈산을 제조하는 단계로 구성되는 3-O-치환된 L-아스코르빈산의 제조방법.[반응식](여기서, R' 및 R"은 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 알케닐기 이고, R 은 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 알케닐기이다)
- 제1항에 있어서,보호기를 제공하는 화합물은 R1R2CO, CH2C(R1)(OR) 또는 R1R2C(OR3)(OR4)중에서 선택된 어느하나의 화합물인 제조방법.(여기서, R1, R2, R3, R4는 탄소수가 1 내지 7인 알킬 또는 알케닐기이고, R 은 탄소수 1 내지 7의 알킬기 이다.)
- 제5항 또는 제6항의 어느 한 항에 있어서,산 촉매는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 인산, 포름산, 지방족 유기산, 방향족 유기산, 트리플르오르 아세트산, p-톨루엔술포닉산, 메탄술포닉산, 켐퍼술포닉산 으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 것을 사용하는 제조방법.
- 제5항 또는 제6항의 어느 한 항에 있어서,용매는 유기산류, 에스테르류, 니트릴류, 니트로 화합물류, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 비프로톤성 유기용매 군으로부터 선택 되어진 1종 이상을 사용하는 제조방법.
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