KR100334139B1 - 항산화 효과를 갖는 아스코르브산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
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Abstract
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 신규한 항산화 효과를 갖는 아스코르브산 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 이는 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기 존재하에 용매 중에서 다음 화학식 5로 표시되는 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 반응시키는 단계 및 산촉매로 가수분해시키는 단계를 거쳐 제조된다.
상기 식에서, R1및 R2는 서로 다른 것으로서, 수소원자 또는 (CH2CH2O)nOR3(여기서, n은 2∼400의 정수이고, R3는 탄소원자수 1∼10의 저급 알킬기이다)이다.
상기 식에서, R4및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서, 각각 수소원자, 메틸기 또는 에틸기, 또는 R4와 R5가 결합하여 -(CH2)m-(여기서, m은 4 또는 5이다)이고,R6는 수소원자, 벤질기 또는 파라메톡시벤질기이다.
상기 식에서, R7은 탄소원자수 1∼10의 저급 알킬기이며, X는 할로겐 원자 또는 설포네이트기 이다.
이와같이 얻어진 아스코르브산 유도체는 산화방지 활성을 갖는 신규한 아스코르브산 유도체로서, 물과 유기용매에 모두 비교적 좋은 용해도를 보이며 수용액에서 높은 안정성을 나타내고 지속적인 항산화성과 함께 피부 흡수가 우수하여 화장품 원료로 유용할 뿐만 아니라, 독성이 낮으며 열안정성이 뛰어나 의약품, 식품 및 사료원료로도 유용하다.
Description
본 발명은 항산화 효과를 갖는 아스코르브산 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기 존재하에 용매 중에서 다음 화학식 5로 표시되는 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 반응시키는 단계 및 산촉매로 가수분해시키는 단계를 거쳐 다음 화학식 1로 표시되는 아스코르브산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기 식에서, R1및 R2는 서로 다른 것으로서, 수소원자 또는 (CH2CH2O)nOR3(여기서, n은 2∼400의 정수이고, R3는 탄소원자수 1∼10의 저급 알킬기이다)이다.
화학식 4
상기 식에서, R4및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서, 각각 수소원자, 메틸기 또는 에틸기, 또는 R4와 R5가 결합하여 -(CH2)m-(여기서, m은 4 또는 5이다)이고, R6는 수소원자, 벤질기 또는 파라메톡시벤질기이다.
화학식 5
상기 식에서, R7은 탄소원자수 1∼10의 저급 알킬기이며, X는 할로겐 원자 또는 설포네이트기 이다.
아스코르브산(ascorbic acid)은 산화방지 활성을 갖고 있어 식품의 갈색화를 방지하고 신선도의 유지를 목적으로 하는 식품첨가제, 사료, 화장품, 의약품 등에 널리 사용되고 있다. 그러나, 항 산화제로서 널리 사용되고 있는 아스코르브산은 열, 빛, 공기 중의 산소에 의해 쉽게 분해되고, 장시간에 걸쳐 황 산화 효과가 요구되는 제품에는 사용에 어려움이 있다.
따라서, 산화방지 활성을 유지하면서 쉽게 분해되지 않는 안정성이 개선된 아스코르브산 유도체 개발에 많은 연구가 진행되어 왔는데, 특히 아스코르브산의2-위치 또는 3-위치를 여러 가지 치환체로 변환시켜 안정성을 개선하는 연구 결과가 보고되어 있다(미합중국 특허 제5,143,648호, 제4,780,549호, 제4,177,445호, 일본특허 공개 소52-18191호, 대한민국 특허 공고 제91-8733호).
한편, 아스코르브산은 수용성으로 오일 및 지방(즉, 샐러드유, 라드유)에 거의 녹지 않기 때문에 식품 및 화장품용 산화방지제로 다양하게 쓰이기 위해서는 물과 유기용매에 모두 비교적 좋은 용해도를 갖는 아스코르브산의 유도체의 개발이 요구된다.
현재 상용화된 아스코르브산 유도체 중에서 아스코르브산 6-팔미테이트, 2, 6-디팔미데이트, 6-스테아레이트 화합물들은 비교적 지용성의 물성을 갖는 아스코르브산 유도체들로 화장품의 원료로서 사용되고 있다.
그러나, 이러한 유도체들은 화학적으로 안정화되었다 하더라도 생체내에서의 분해 속도가 빨라 지속적인 항산화력은 유지하지 못하는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 선행기술의 문제점을 개선하기 위해 집중적인 연구를 한 결과 폴리에틸렌 글리콜의 모핵을 아스코르브산의 2번 또는 3번 위치에 도입시킴으로써 폴리에티렌 글리콜의 특성인 물과 유기용매에 모두 비교적 좋은 용해도를 보이며 높은 안정성과 지속적인 항산화효과를 나타내는 아스코르브산 유도체를 개발하였다.
본 발명의 목적은 식품, 사료, 화장품 등에 적용시 안정성 및 지속적인 항산화력을 나타낼 수 있는 신규한 항산화제 아스코르브산 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
이와같은 목적을 달성하기 위한 본 발명은 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기 존재하에 용매 중에서 다음 화학식 5로 표시되는 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 반응시키는 단계 및 산촉매로 가수분해시키는 단계를 거쳐 다음 화학식 1로 표시되는 항산화 효과를 갖는 아스코르브산 유도체를 제조하는 방법에 그 특징이 있다.
화학식 1
상기 식에서, R1및 R2는 서로 다른 것으로서, 수소원자 또는 (CH2CH2O)nOR3(여기서, n은 2∼400의 정수이고, R3는 탄소원자수 1∼10의 저급 알킬기이다)이다.
화학식 4
상기 식에서, R4및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서, 각각 수소원자, 메틸기 또는 에틸기, 또는 R4와 R5가 결합하여 -(CH2)m-(여기서, m은 4 또는 5이다)이고, R6는 수소원자, 벤질기 또는 파라메톡시벤질기이다.
화학식 5
상기 식에서, R7은 탄소원자수 1∼10의 저급 알킬기이며, X는 할로겐 원자 또는 설포네이트기 이다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 아스코르브산의 2-위치 또는 3-위치에 폴리에톡실화하여 안정성을 개선하도록 한, 항산화 효과를 갖는 아스코르브산 유도의 제조방법에 관한 것이다.
먼저, 아스코르브산의 3-위치에 폴리에톡실화하여 안정성을 개선한 화합물에 대하여 설명하면, 이는 화학식 2로 표시되는 화합물이다.
상기 식에서, PEG는 (CH2CH2O)nOR3(여기서, n, R3는 상기와 같다)이다.
화학식 2로 표시되는 아스코르브산 유도체를 제조하는 방법은, 우선 다음 화학식 6으로 표시되는 아스코르브산의 5,6-아세탈 또는 케탈 유도체를 적당한 용매와 염기 존재하에서 상기 화학식 5로 표시되는 폴리에틸렌글리콜 유도체와 반응시켜 다음 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는다.
그 다음 얻어진 화학식 7로 표시되는 화합물을 산촉매 하에서 5-위치 및 6-위치의 아세탈 또는 케탈기를 제거하여 상기 화학식 2로 표시되는 아스코르브산의 3-위치에 폴리에톡실화된 아스코르브산 유도체를 얻는다.
상기 식에서, R4및 R5는 상기와 같다.
상기 식에서, R4, R5및 PEG는 상기와 같다.
본 발명에서 사용된 상기 화학식 5로 표시되는 폴리에틸렌글리콜 유도체로는 분자량 150∼20000인 화합물, 보다 바람직하게는 300∼1000이다. 이와같은 분자량범위인 것이 반응성 및 최종제품의 화학적 안정성 측면에서 유리하다. 그리고, 화학식 5에서 R7의 알킬기를 구체적으로 예시하면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-메틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다. 그리고, 할로겐 원자로는 염소, 브롬, 요오드기 등이 있고, 설포네이트기로는 토실레이트, 트리플레이트 또는 트레실레이트기 등이 있다.
상기 화학식 6으로 표시되는 아스코르브산의 5,6-아세탈 또는 케탈 유도체를 적당한 염기 존재하에서 상기 화학식 5로 표시되는 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 커플링 반응시켜 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는다. 이때, 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수소화나트륨을 사용할 수 있다. 그리고, 반응 용매로는 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포르아마이드, N-메틸피롤리돈, 피롤리돈 또는 디메틸아세트아마이드를 사용할 수 있다. 이와같은 염기와 용매를 사용하여 반응시 반응온도는 10∼90℃이며, 반응시간은 1∼24시간인 것이 바람직하다.
상기와 같이 아스코르브산의 5,6-아세탈 또는 케탈 유도체의 3-위치 O-알킬화 반응을 통해 얻어진 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 가수분해시켜 5- 및 6-위치에 존재하는 아세탈 또는 케탈기를 제거하고 적당한 분리 및 정제방법을 거쳐 얻고자 하는 상기 화학식 2로 표시되는 안정한 아스코르브산 유도체를 얻는다.
이때, 가수분해 반응은 산촉매를 사용하여 수행되는데, 산촉매로는 염산, 황산, 파라톨루엔술폰산, 켐퍼닐술폰산 또는 아세트산을 사용할 수 있으며, 이때, 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 메틸렌클로라이드, 1,2-메톡시에탄 또는 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다. 그리고, 반응온도는 0∼70℃, 반응시간은 1∼12시간인 것이 바람직하다.
한편, 아스코르브산의 2-위치에 폴리에톡실화하여 안정성이 개선된 아스코르브산 유도체는 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물이다.
상기 식에서, PEG는 상기한 바와 같다.
상기 화학식 3으로 표시되는 아스코르브산 유도체의 제조방법은 상기 화학식 2로 표시되는 아스코르브산의 3-위치에 폴리에톡실화된 아스코르브산 유도체의 경우와 유사하다. 보다 상세하게 설명하면 다음 화학식 8로 표시되는 화합물을 염기 존재하에서 상기 화학식 5로 표시되는 폴리에틸렌글리콜 유도체와 용매 중에서 반응시켜 다음 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻고, 이를 가수분해하여 다음 화학식 10으로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 추가로 화학식 10의 화합물을 촉매 환원반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
상기 식에서, R4와 R5는 상기와 같고, R8은 벤질 또는 파라메톡시벤질기이다.
상기 식에서, R4, R5, R8및 PEG는 상기와 같다.
상기 식에서, R4, R5및 PEG는 상기와 같다.
상기 화학식 8로 표시되는 화합물은 상기 화학식 6으로 표시되는 아스코르브산의 5,6-아세탈 및 케탈 유도체의 3-위치에 환원반응에 의해 제거되는 기, 예를들어 벤질, 파라메톡시 벤질기를 선택적으로 도입하여 얻는다. 이때, 선택성을 높이기 위해서는 사용하는 용매와 반응온도의 선택이 중요한 바, 용매로는 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈, 메틸에틸케톤, 아세톤, 메탄올 또는 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다.
염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 t-부틸알콕사이드 칼륨염을 사용할 수 있다.
이때, 반응온도는 5∼50℃인 것이 바람직하고, 반응시간은 약 1∼12시간인 것이 바람직하다.
상기 화학식 8로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 폴리에틸렌글리콜 유도체간의 염기 존재하 커플링 반응을 통해 상기 화학식 9의 화합물을 얻는다. 이때, 사용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수소화나트륨을 사용할 수 있다.
그 다음 얻어진 상기 화학식 9의 화합물을 환원반응시켜 상기 화학식 10의 화합물을 얻고 이를 가수분해하여 최종적으로 상기 화학식 3으로 표시되는 아스코르브산의 2-위치에 폴리에톡실화된 유도체를 얻을 수 있다.
가수분해 반응은 산촉매를 사용하는데, 염산, 황산, 파라톨루엔술폰산, 켐퍼닐술폰산 또는 아세트산을 사용할 수 있다. 가수분해 반응의 용매로는 메탄올, 에탄올, 1,2-메톡시에탄 및 테트라하이드로퓨란을 포함한다. 반응온도는 0∼70℃, 반응시간은 1∼12시간인 것이 바람직하다.
그리고, 환원반응은 촉매 환원을 포함하는 것으로서, 이때 촉매로는 팔라듐, 팔라듐-탄소, 백금 블랙 및 이산화 백금을 포함한다. 그리고, 촉매 환원반응에서의용매로는 메탄올, 에탄올 또는 에틸아세테이트를 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 3-O-PEG
350
-아스코르브산의 제조
(1) 21.62g(0.1mole)의 5,6-O-이소프로필리덴 아스코르브산(화학식 6)을 150㎖의 디메틸 설폭사이드에 용해시킨 후 이 용액에 8.29g(0.06mole)의 탄산칼륨을 넣고 300분 교반 후 46.0g(0.1mole)의 1-아이오도-폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르(화학식 5, 평균분자량 460)를 가한 후 상온에서 1시간 동안 교반시켜주었다. 반응온도를 50℃로 승온시켜 동일 온도에서 4시간 더 반응시켜 반응을 완결하였다. 반응물을 상온으로 냉각한 뒤 100㎖의 디클로로메탄으로 희석하고 50㎖의 10% 염화나트륨 수용액으로 세 번에 걸쳐 세척한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 감압증류하여 농축하고 용매를 제거한 다음 컬럼 크로마토그래피 분리하여(SiO2, 270∼400메쉬, 디클로로메탄/메탄올=15/1, v/v) 점도가 있는 오일상의 화합물 44.95g(수율 82%, 순도 98%)의 5,6-O-이소프로필리덴-3-O-폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 아스코르브산(화학식 7)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ4.58(m, 3H), 4.26(m, 1H), 4.15(t, 1H), 4.00(m, 1H), 3.8-3.5(-OCH2CH2-), 3.38(s, 3H), 1.35(d, 6H)
(2) 상기 (1)에서 합성된 5,6-O-이소프로필리덴-3-O-폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 아스코르브산 44.95g(0.082mole)을 140㎖의 메탄올에 용해시키고, 반응물의 온도를 0℃로 냉각시킨 다음 105㎖의 2M HCl을 서서히 적가하였다. 적가 완료 후 반응온도를 서서히 25℃로 올리고, 동일 온도에서 3시간 더 반응시켜 주었다. 반응 완결 후 반응물의 pH를 4∼5로 조정하고 감압하에서 물과 메탄올을 제거한 다음 농축된 반응물은 컬럼 크로마토그래피 분리하여(디클로로메탄/메탄올=20/1, v/v) 3-O-폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 아스코르브산(화학식 2) 37.50g을 얻었다(수율 90%, 순도 96.5%).
1H-NMR(CDCl3) : δ4.78(m, 1H), 4.67(d, 1H), 4.45(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.8-3.5(-OCH2CH2-), 3.38(s, 3H)
(3) 상기 (1)에서 사용된 출발물질인 5,6-O-이소프로필리덴 아스코르브산(화학식 7)은 참고문헌〔J. Med. Chem,31, 793, 1988〕의 방법에 따라 합성하였다. 구체적으로는, 88.06g(0.5mole)의 L-아스코르브산과 500g의 아세톤을 첨가하고 빠르게 교반시키면서 8.64g(0.11mole)의 아세틸클로라이드를 부가하였다. 상온에서 12시간 반응시키고 여과한 후 차가운 아세톤으로 세척한 다음 질소 하에서 건조하여 84.51g의 하얀 고체 생성물을 얻었다(수율 78.2%, 순도 99.2%).
(4) 상기 (1)에서 사용된 1-아이오도-폴리에틸렌글리콜-모노메틸에테르(화학식 5)는 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르로부터 다음의 2단계 합성법으로 제조하였다; 1) 350.0g(1.0mole)의 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르(평균분자량 350)를 톨루엔 1ℓ에 용해시킨 후 공비증류하여 건조시킨 다음, 303.57g(3.0mole)의 트리에틸아민을 넣고 교반시킨 후 반응물의 내부 온도를 10℃로 냉각하였다. 228.78g(1.2mole)의 파라톨루엔 술포닐클로라이드를 서서히 넣고 교반하면서 10℃에서 1시간 반응시킨 후 반응온도를 25℃로 올려 3.5시간 더 반응시켜 반응을 완결하였다. 반응완결 후 여과하여, 생성된 염을 제거하고 여과액을 감압증류하여 톨루엔과 트리에틸아민을 제거한 후 400㎖ 물로 희석하였다. 이어서, 50㎖의 n-헥산을 사용하여 추출한 다음, 수용액층을 1ℓ 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 감압증류하여 파라톨루엔 술포닐-폴리에틸렌글리콜모노메틸에테르(MPEG350OTS) 494.10g(수율 98%)의 무색 액체를 얻었다. 2) 상기에서 얻어진 파라톨루엔 술포닐-폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 494.10g(0.98mole)을 850㎖의 아세톤에 용해시켰다. 발열에 주의하면서 218.87g(1.47mole)의 요오드화나트륨을 서서히 가하고, 상온에서 1시간 반응시킨 다음 반응온도를 50℃로 올려 8시간 반응시켜 완결하였다. 반응용액을 냉각, 여과한 후 감압증류하여 아세톤을 제거하고 잔유물을 디클로로메탄에 용해한 후 물로 세척하고, 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과, 감압증류하여 432.72g(수율 96.0%)의 1-아이오도-폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르(MPEG350-I)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ3.8-3.5(-OCH2CH2-), 3.38(s, 3H), 3.24(t, 2H)
실시예 2 : 2-O-PEG
350
-아스코르브산의 제조
(1) 30.63g(0.1mole)의 5,6-O-이소프로필리덴-3-벤질 아스코르브산(화학식8)을 150㎖의 디메틸설폭사이드에 용해시킨 후 이 용액에 8.29g(0.06mole)의 탄산칼륨을 넣고 30분 교반한 후 46.0g(0.1mole)의 1-아이오도-폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르(화학식 5, 평균분자량 460)를 가한 후 반응물을 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응물을 상온으로 냉각한 뒤 디클로로메탄 100㎖로 희석하고 10% 염화나트륨 수용액 50㎖로 세 번에 걸쳐 추출 세척한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 감압증류하여 농축하고 용매를 제거한 다음 컬럼 크로마토그래피 분리하여(디클로메탄/메탄올=10/1, v/v) 54.9g(수율 86.0%)의 오일상의 화합물(화학식 9)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 합성된 54.9g(0.086mole)의 5,6-O-이소프로필리덴-3-O-벤질-2-O-폴리에틸렌글리콜 모노메틸 아스코르브산(화학식 9)을 메탄올 80㎖에 용해시킨 후 10% pd-C(1.37g)를 용액에 가하여 수소를 주입하면서 상온에서 2.0시간 촉매 환원반응을 실시하였다. 촉매를 여과 분리한 후 그 여액을 감압하에서 농축하면 5,6-O-이소프로필리덴-2-O-폴리에틸렌글리콜모노메틸 아스코르브산(화학식 10) 43.14g을 얻는다(수율 91.5%, 순도 96.8%)
(3) 상기 (2)에서 합성된 5,6-O-이소프로필리덴-2-O-폴리에틸렌글리콜모노메틸 아스코르브산(화학식 10) 43.14g(0.079mole)을 140㎖의 메탄올에 용해시키고 반응물의 온도를 0℃로 냉각시킨 후 2M HCl 114㎖를 서서히 적가하였다. 적가 완료 후 반응온도를 25℃로 올리고, 25℃에서 3시간 더 반응시켜 주었다. 반응 완결 후 반응물의 pH를 4-5로 맞추고 감압하에서 물과 에탄올을 제거한 다음 농축된 반응물을 컬럼크로마토그래피 분리(디클로로메탄/메탄올=20/1 v/v)하여 36.33g의 2-O-폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 아스코르브산(화학식 3)을 얻었다(수율 90.5%, 순도 98.6%).
1H-NMR(CDCl3) : δ4.01(m, 2H), 3.73(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.5(-OCH2CH2-), 3.23(s, 3H)
(4) 상기 (1)에서 사용된 출발물질인 5,6-O-이소프로필리덴-3-O-벤질 아스코르브산(화학식 8)은 참고문헌(Tetrahedron,52, 1293, 1996)의 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3 : 3-O-PEG
550
-아스코르브산의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 다만 평균분자량 350인 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 대신에 평균분자량 550인 폴리에틸레글리콜 모노메틸에테르를 사용하였다.
실시예 4 : 2-O-PEG
550
-아스코르브산의 제조
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하되, 다만 평균분자량 350인 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 대신에 평균분자량 550인 폴리에틸레글리콜 모노메틸에테르를 사용하였다.
실험예 1 : 수용액에서의 신규 아스코르브산 유도체의 안정성
상기 실시예 1∼4로 표시되는 화합물에 대하여 수용액에서의 안정성을 다음과 같이 측정하였다.
먼저, 상기 실시예 1∼4에 따라 제조된 화합물과 아스코르브산을 각각 0.1%수용액으로 만들고, 40℃ 온도에서 8주후 pH 변화에 따른 아스코르브산 유도체의 함량 변화를 HPLC로 분석하여 그 결과를 회수율(%){(8주후 정량값/초기정량값)×100}로 나타내었다.
그 결과는 다음 표 1에 나타낸 바와 같다.
| 아스코르브산 유도체 | 회수율(%) | |||
| pH 4 | pH 5 | pH 6 | pH 7 | |
| 3-O-PEG350-비타민 C | 91.4 | 89.2 | 85.4 | 63.5 |
| 3-O-PEG550-비타민 C | 78.5 | 70.8 | 61.3 | 42.5 |
| 2-O-PEG350-비타민 C | 90.8 | 89.5 | 84.3 | 59.8 |
| 2-O-PEG550-비타민 C | 91.1 | 89.9 | 85.7 | 62.4 |
| 비타민 C(Fluka사 제품) | 38.2 | 27.5 | - | - |
상기 표 1의 결과로부터 본 발명에 따른 신규한 아스코르브산 유도체의 경우 비타민 C에 비하여 수용액에서의 안정성이 장기간 지속됨을 알 수 있다.
실험예 2: 신규 아스코르브산 유도체의 라디칼 소거작용
상기 실시예 1∼4로 표시되는 화합물에 대하여 라디칼 소거능을 다음과 같이 측정하였다.
사용된 방법은 1,1-디페닐-2-피크릴-하이드라질(DPPH)을 이용하였다〔Blois, M.S. Nature, 1958, 181, 1190〕. DPPH는 비교적 안정한 라디칼로 517nm에서 최대 흡광도를 보이며 라디칼이 소거되면 이 파장에서 흡광도가 소거된다. DPPH는 시그마사의 것을 사용하였으며, 0.15nM의 농도로 메탄올에 녹여 사용하였다.
먼저, 상기 실시예 1∼4에 따라 제조된 화합물을 각 농도별로 제조하여(10-1∼10-6M) 96웰 플레이트의 각 웰에 100㎕씩 넣는다. 여기에 DPPH 용액을 100㎕씩 첨가한 다음, 상온에서 방치한 후 마이크로 플레이트 리더(Micro plate reader, BioTek EL-340)를 이용하여 517nm에서의 흡광도를 측정하였다. 이때, 대조군으로는 상기 화합물 대신 메틸알코올 100㎕를 넣은 것을 사용하였다. 시료를 처리한 것의 흡광도가 대조군의 흡광도의 절반이 될 때의 상기 화합물들의 농도를 IC50으로 표기하였으며, 시료를 처리하고 각각 30분, 24시간 반응 후 결과를 비교하였다.
그 결과는 다음 표 2에 나타낸 바와 같다.
| 아스코르브산 유도체의 라디칼 소거작용(단위: ×10-5M) | ||
| 30분 반응 | 24시간 반응 | |
| 3-O-PEG350-비타민 C | 78.7 | 5.9 |
| 3-O-PEG550-비타민 C | 423.6 | 112.9 |
| 2-O-PEG350-비타민 C | 7.9 | 5.9 |
| 2-O-PEG550-비타민 C | 7.9 | 4.2 |
| 3-O-Et-비타민 C | 9.8 | 9.8 |
| 비타민 C(fluka사 제품) | 3.4 | 3.4 |
상기 표 1의 결과로부터 본 발명에 따른 신규한 아스코르브산 유도체의 라디칼 소거능은 아스코르브산의 2-OH 또는 3-OH가 치환기로 치환되지 않고 활성 상태로 있는 비타민 C보다는 약간 떨어지지만 종래 알려진 아스코르브산 유도체인 3-O-Et-비타민 C 보다는 훨씬 우수한 결과를 보여주고 있다. 아스코르브산의 2-위치에 폴리에톡실화된 화합물 2-O-PEG350-비타민 C와 2-O-PEG550-비타민 C는 분자량에 관계없이 모두 빠른 시간 내에 우수한 라디칼 소거능을 나타내고 있다. 한편, 아스코르브산의 3-위치에 폴리에톡실화된 화합물 3-O-PEG350-비타민 C와 3-O-PEG550-비타민 C는 분자량에 따라 현저한 라디칼 소거능 차이를 보여주고 있고 두 화합물 모두 시간의 경과에 따라 라디칼 소거능이 증가하는 지속성을 보여주고 있다.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 아스코르브산 유도체의 제조방법에 따라 얻어진 산화방지 활성을 갖는 아스코르브산 유도체는, 물과 유기용매에 모두 비교적 좋은 용해도를 보이며 수용액에서 높은 안정성을 나타내고 지속적인 항산화성과 함께 피부 흡수가 우수하여 화장품 원료로 유용할 뿐만 아니라, 독성이 낮으며 열안정성이 뛰어나 의약품, 식품 및 사료 원료로도 유용하다.
Claims (8)
- 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기 존재하에 용매 중에서 다음 화학식 5로 표시되는 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 반응시키는 단계; 및산촉매로 가수분해시키는 단계로 이루어진 다음 화학식 1로 표시되는 항산화 효과를 갖는 아스코르브산 유도체의 제조방법.화학식 1상기 식에서, R1및 R2는 서로 다른 것으로서, 수소원자 또는 (CH2CH2O)nOR3(여기서, n은 2∼400의 정수이고, R3는 탄소원자수 1∼10의 저급 알킬기이다)이다.화학식 4상기 식에서, R4및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서, 각각 수소원자, 메틸기 또는 에틸기, 또는 R4와 R5가 결합하여 -(CH2)m-(여기서, m은 4 또는 5이다)이고,R6는 수소원자, 벤질기 또는 파라메톡시벤질기이다.화학식 5상기 식에서, R7은 탄소원자수 1∼10의 저급 알킬기이며, X는 할로겐 원자 또는 설포네이트기 이다.
- 제 1 항에 있어서, 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 수소화나트륨 중에서 선택된 1종 이상의 금속염을 사용하는 것을 특징으로 하는 항산화 효과를 갖는 아스코르브산 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 용매로는 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포르아마이드, N-메틸피롤리돈, 피롤리돈 및 디메틸아세트아마이드로 이루어진 군으로부터 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 항산화 효과를 갖는 아스코르브산 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 산촉매로는 염산, 황산, 파라톨루엔술폰산, 켐퍼닐술폰산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 항산화 효과를 갖는 아스코르브산 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 산촉매로 가수분해시킨 전 추가로 촉매환원 반응 단계를 수행하는 것을 특징으로 하는 항산화 효과를 갖는 아스코르브산 유도체의 제조방법.
- 제 5 항에 있어서, 촉매환원 반응시 촉매로는 팔라듐, 팔라듐-탄소, 백금 블랙 및 이산화백금으로 이루어진 군으로부터 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 항산화 효과를 갖는 아스코르브산 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 아스코르브산 유도체는 다음 화학식 2로 표시되는 화합물인 것임을 특징으로 하는 항산화 효과를 갖는 아스코르브산 유도체의 제조방법.화학식 2상기 식에서, PEG는 (CH2CH2O)nOR3(여기서, n, R3는 상기와 같다)이다
- 제 1 항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물은 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물인 것임을 특징으로 하는 항산화 효과를 갖는 아스코르브산 유도체의 제조방법.화학식 3상기 식에서, PEG는 상기한 바와 같다.
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