JP4134290B2 - ポリフェノール誘導体、その製造方法、抗酸化剤、および発がん予防剤 - Google Patents
ポリフェノール誘導体、その製造方法、抗酸化剤、および発がん予防剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4134290B2 JP4134290B2 JP2001328552A JP2001328552A JP4134290B2 JP 4134290 B2 JP4134290 B2 JP 4134290B2 JP 2001328552 A JP2001328552 A JP 2001328552A JP 2001328552 A JP2001328552 A JP 2001328552A JP 4134290 B2 JP4134290 B2 JP 4134290B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- arh
- general formula
- mmol
- nmr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 CC1(*)C(*)=CC(C(Oc2ccc(C)cc2OC)=O)=CC1* Chemical compound CC1(*)C(*)=CC(C(Oc2ccc(C)cc2OC)=O)=CC1* 0.000 description 2
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗酸化剤、発ガン予防剤として用いられる新規なポリフェノール誘導体およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、活性酸素やフリーラジカルによって引き起こされる生体組織や臓器の酸化障害と老化各種の疾病との関係が明らかにされつつあり、これらの疾病予防の観点から抗酸化物質が必要とされている。かかる抗酸化物質は各種の植物中に存在することが知られている（西野輔翼編「がん抑制の食品」、１９９４年、株式会社法研）。しかし、植物中に新たに見出される有効な成分の量は極めて微量であるため、それらを大量に取り出すことは困難であり工業的に利用することは難しい。そこで、発ガン予防となる安全性の高い抗酸化物質を大量に得る技術が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は天然物から大量に得られるフェルラ酸および没食子酸を原料とした新規なポリフェノール誘導体を提供することを課題とする。また、本発明は安全性の高い抗酸化剤および発がん予防剤を提供することも課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、一般式（Ｉ）で示される新規なポリフェノール誘導体が優れた抗酸化剤および発がん予防剤として有効であることを見いだし、本発明を完成するに至ったのである。特に、本発明によって得られるポリフェノール誘導体は、天然物である米糠から得られるフェルラ酸および五倍子のタンニンから得られる没食子酸を原料とするもので、これらはともに工業的に大量に製造されている。
【０００５】
フェルラ酸は式（ＶＩ）：
【化８】
で示され、二重結合における立体配置はトランス体とシス体の異性体が存在する。本発明由来のフェルラ酸は上記いずれの異性体に限定されるものではないが、米糠から得られるものはトランス体が主成分である。かかるフェルラ酸はそれ自体既知であり、種々の方法により合成することができる。しかしながら、本発明のポリフェノール誘導体を食品や医薬品に適用する場合、フェルラ酸は天然物由来のものが好ましい。また、本発明の原料となるフェルラ酸アルキルエステル類（ＩＩ）は既存の合成手法により容易に得ることができる。
【０００６】
そして、没食子酸は式（ＶＩＩ）：
【化９】
で示される。この没食子酸も既知であるが、本発明のポリフェノール誘導体を食品や医薬品に適用する場合は天然物由来のものを用いるとよい。かかる没食子酸は分子内のフェノール性水酸基を保護したのち、塩化チオニルと反応させることにより容易に一般式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０００７】
没食子酸のフェノール性水酸基の保護にはアシル基を用いた。このアシル基としては、アセチル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基などが反応を容易に行えるので好ましい。そのうち、アセチル基を用いて得られたポリフェノール誘導体は薬品用や食品用として好適である。一方、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基を用いて得られたポリフェノール誘導体は、難燃化剤、紫外線吸収剤、抗菌剤として利用することも可能である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明に係る新規なポリフェノール誘導体は、下記の一般式（Ｉ）：
【化１０】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜１１のアルキル基を示す。Ｒ2は全てが水素または全てがアシル基を示す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物である。
【０００９】
また、本発明による新規なポリフェノール誘導体は、次のようにして製造される。すなわち、下記の一般式（ＩＩ）：
【化１１】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜１１のアルキル基を示す。）で示される化合物を、トリエチルアミン、ピリジン、アンモニアなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルムなど、水を含まない有機溶媒中で、下記の一般式（ＩＩＩ）：
【化１２】
（式中、Ｒ3はアシル基を示す。）で示される化合物と反応させると、
下記の一般式（ＩＶ）：
【化１３】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜１１のアルキル基を示す。Ｒ3はアシル基を示す。）で示される化合物が得られる。
【００１０】
フェノール性水酸基と酸クロリドとの反応はよく知られているが、ここで使用する塩基および有機溶媒は、出発物質の性質や反応条件に応じて適宜選択すればよい。
上記の反応で得られた化合物の収率および融点を表１に示した。
【００１１】
【表１】
【００１２】
表１中の収率はフェルラ酸（ＶＩ）に対する一般式（ＩＶ）の化合物のモル比率で表される。また、一般式（ＩＶ）の化合物の融点は汎用の電気式ホットプレート型融点測定装置を用い溶融状態を目視して測定した。
【００１３】
更に、表１の各化合物を有機溶媒中で塩基と反応させると、これまでアシル基で保護されていた部分が水素に置換されてフェノール性水酸基に戻される、いわゆる脱保護反応により、下記の一般式（Ｖ）：
【化１４】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜１１のアルキル基を示す。）で示される化合物が得られる。
【００１４】
本発明の脱保護反応に用いられる塩基としては特に限定されないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの金属水酸化物、アンモニア、ヒドラジン、ピペリジン、ジエチルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどのアミン類、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアルコラートなどが挙げられる。特に、ヒドラジンなどの弱塩基を用いると温和な反応条件で脱保護させることができ、一般式（ＩＶ）の化合物における２つのベンゼン環間のエステル結合を切断することなく、確実に脱保護させることができる。
【００１５】
また、脱保護反応に用いる溶媒としては特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、エーテルなど、汎用の有機溶媒を用いることができる。有機溶媒の使用量は、例えば一般式（ＩＶ）の化合物の重量の１０〜５０倍を用いるとよい。
【００１６】
かかる脱保護反応は常温・常圧において短時間で終了するが、反応は窒素気流下のような不活性雰囲気下で行うことが望ましい。但し、反応温度、反応圧力は、用いる原料、脱保護剤（塩基）、または溶媒の種類に応じて適宜の条件を選択すればよい。また、必要により触媒を用いても構わない。
上記の反応で得られた化合物の収率および融点を表２に示した。
【００１７】
【表２】
【００１８】
表２中の収率は、一般式（ＩＶ）の化合物に対する一般式（Ｖ）の化合物のモル比率で表される。一般式（Ｖ）の化合物の融点は表１の場合と同様に測定した。
【００１９】
本発明によって得られる一般式（ＩＶ），（Ｖ）の化合物にはシス−トランス異性体が含まれる。また、これらの化合物の水、メタノール、エタノールなどの溶媒との溶媒和物、すなわち、水和物、メタノレート、エタノレートなどの薬学的に許容される溶媒和物も本発明に包含される。
【００２０】
上記した一般式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ）の化合物中のＲ1の具体例を挙げると、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基である。
【００２１】
本発明によって得られた一般式（Ｖ）の化合物について、体内における活性酸素の発生を抑制する抗酸化活性の評価を行った。かかる抗酸化活性は、ガルビノキシル（Ｇ）ラジカル消去活性、ジフェニルピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）ラジカル消去活性、およびリノール酸を用いたβ−カロチン退色法によって評価した。
その結果、いずれの評価においても、既存の抗酸化剤であるトコフェロールやジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）と比較して、同程度あるいはそれ以上の活性を有することが明らかとなった。すなわち、本発明のポリフェノール誘導体は食品添加物、もしくは機能性食品（健康食品など）として使用することができる。
【００２２】
また、本発明によって得られた一般式（Ｉ）の化合物について、発がん予防物質としての一つの指標となるスクリーニング（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ Ｖｉｒｕｓ（以下、ＥＢＶと略称する）活性化抑制試験）を行った。その結果、一般式（Ｉ）の化合物は低濃度でもＥＢＶの活性化を強力に抑制することが認められた。
【００２３】
本発明によって得られたポリフェノール誘導体は、適当な医薬用担体もしくは希釈剤と組み合わせることにより、医薬として通常のいかなる方法によっても製剤化でき、経口投与または非経口投与するための形態の製剤に処方することができる。
【００２４】
【実施例】
以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものでない。
以下の実施例１〜実施例８は没食子酸の３つのフェノール性水酸基をアシル基で保護し更に酸クロリドとしたもの（ＩＩＩ）に、フェルラ酸エステル（ＩＩ）を反応させることにより、一般式（ＩＶ）におけるＲ3のすべて（または一般式（Ｉ）におけるＲ2のすべて）がアシル基であるポリフェノール誘導体（ＩＶ（＝ＩＶａ〜ＩＶｈ））を得たものである。
【００２５】
［実施例１］化合物ＩＶa（Ｒ1＝Ｃ1）の合成．
窒素雰囲気下、フェルラ酸メチル (0.5g, 2.4mmol)を、無水ジクロロメタン(20ml)に溶解させ、更に没食子酸クロリド (1.51g, 4.8mmol)、トリエチルアミン (0.48g, 4.8mmol)を加えて室温で４時間撹拌した。この溶液に氷水 (20ml)を加え、分液ロートによりジクロロメタンで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して得たろ液を濃縮した後、ワコーゲルC-300および展開溶媒としてクロロホルムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。この精製物を少量のクロロホルムに溶解し更にメタノールを加えて再結晶させ、化合物ＩＶa (0.87g, フェルラ酸メチルに対する収率＝74%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=153-155℃. IR (KBr) ν=1780, 1788, 1709, 1643, 1599, 1510 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ= 2.30 (s, 6H, Ac), 2.31 (s, 3H, Ac), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.39 (d, 1H, =CH), 7.11-7.13 (m, 3H, ArH), 7.65 (d, 1H, =CH), 7.94 (s, 2H, ArH). 13C NMR (CDCl3) δ=20.2, 20.6, 51.8, 55.9, 111.3, 118.2, 121.2, 123.0, 123.2, 127.3, 133.6, 139.2, 141.2, 143.6, 144.1, 151.4, 162.3, 166.4, 167.2, 167.6. 元素分析値; C, 59.03%; H, 4.82%. C24H22O11としての計算値; C, 59.26%; H, 4.56%.
【００２６】
［実施例２］化合物ＩＶb（Ｒ1＝Ｃ2）の合成．
フェルラ酸メチル0.5g（2.4mmol）と没食子酸クロリド(4.8mmol)の替わりに、フェルラ酸エチル0.5gと、フェルラ酸エチルの２倍モルの没食子酸クロリドを用いたこと以外は、実施例１と同様な方法で反応させて、化合物ＩＶb (0.95g, フェルラ酸エチルに対する収率＝ 82.8%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=148-149℃. IR (KBr) ν=1782, 1747, 1713, 1641, 1599, 1508 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ=1.33 (t, 3H, CH3) 2.30 (s, 6H, Ac), 2.31 (s, 3H, Ac), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, CH2), 6.39 (d, 1H, =CH), 7.11-7.13 (m, 3H, ArH), 7.64 (d, 1H, =CH), 7.94 (s, 2H, ArH). 13C NMR (CDCl3) δ=14.3, 20.2, 20.6, 55.9, 60.6, 111.2, 118.6, 121.2, 123, 123.2, 127.3, 133.7, 139.2, 141.2, 143.5, 143.8, 151.4, 162.3, 166.4, 166.8, 167.6. 元素分析値; C, 59.96%; H, 4.72%. C25H24O11としての計算値; C, 60.00%; H, 4.83%.
【００２７】
［実施例３］化合物ＩＶc（Ｒ1＝Ｃ4）の合成．
フェルラ酸メチル0.5g（2.4mmol）と没食子酸クロリド(4.8mmol)の替わりに、フェルラ酸ブチル0.5gと、フェルラ酸ブチルの２倍モルの没食子酸クロリドを用いたこと以外は、実施例１と同様な方法で反応させて、化合物ＩＶc (0.86g, フェルラ酸ブチルに対する収率＝ 85.6%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=143-144.5℃. IR (KBr) ν=1784, 1753, 1701, 1638, 1601, 1508 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ=0.95 (t, 3H, CH3), 1.43 (m, 2H, CH2), 1.68 (m, 2H, CH2), 2.30 (s, 6H, Ac), 2.31 (s, 3H, Ac), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.20 (t, 2H, OCH2), 6.39 (d, 1H, =CH), 7.10-7.13 (m, 3H, ArH), 7.64 (d, 1H, =CH), 7.94 (s, 2H, ArH). 13C NMR (CDCl3) δ=13.8, 19.2, 20.2, 20.6, 30.7, 55.9, 64.5, 111.2, 118.6, 121.2, 123.0, 123.2, 127.3, 133.7, 139.2, 141.2, 143.5, 143.8, 151.4, 162.3, 166.4, 167.0, 167.6. 元素分析値; C, 60.00%; H, 5.10%. C27H28O11・0.5H2Oとしての計算値; C, 60.33%; H, 5.44%.
【００２８】
［実施例４］化合物ＩＶd（Ｒ1＝Ｃ6）の合成．
フェルラ酸メチル0.5g（2.4mmol）と没食子酸クロリド(4.8mmol)の替わりに、フェルラ酸ヘキシル0.5gと、フェルラ酸ヘキシルの２倍モルの没食子酸クロリドを用いたこと以外は、実施例１と同様な方法で反応させて、化合物ＩＶd (0.84g, フェルラ酸ヘキシルに対する収率＝ 83.8%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=144-145℃. IR (KBr) ν=1798, 1774, 1740, 1713, 1639, 1599, 1515 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ=0.89 (t, 3H, CH3), 1.31-1.40 (m, 6H, CH2), 1.67-1.71 (m, 2H, CH2), 2.30 (s, 6H, Ac), 2.31 (s, 3H, Ac), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.19 (t, 2H, OCH2), 6.39 (d, 1H, =CH), 7.10-7.13 (m, 3H, ArH), 7.64 (d, 1H, =CH), 7.94 (s, 2H, ArH). 13C NMR (CDCl3) δ=14.0, 20.2, 20.6, 22.5, 25.6, 28.7, 31.5, 55.9, 64.8, 111.2, 118.6, 121.2, 123.0, 123.2, 127.3, 133.7, 139.2, 141.1, 143.5, 143.8, 151.4, 162.3, 166.4, 166.9, 167.6. 元素分析値; C, 62.71%; H, 5.72%. C29H32O11としての計算値; C, 62.58%; H, 5.80%.
【００２９】
［実施例５］化合物ＩＶe（Ｒ1＝Ｃ10）の合成．
フェルラ酸メチル0.5g（2.4mmol）と没食子酸クロリド(4.8mmol)の替わりに、フェルラ酸デシル0.5gと、フェルラ酸デシルの２倍モルの没食子酸クロリドを用いたこと以外は、実施例１と同様な方法で反応させて、化合物ＩＶe (0.67g, フェルラ酸デシルに対する収率＝ 73%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=118-120℃. IR (KBr) ν=1778, 1740, 1717, 1639, 1601, 1508 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ=0.86 (t, 3H, CH3), 1.2-1.5 (m, 14H, CH2), 1.66-1.71 (m, 2H, CH2), 2.30 (s, 6H, Ac), 2.31 (S, 3H, Ac), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.19 (t, 2H, OCH2), 6.39 (d, 1H, =CH), 7.10-7.13 (m, 3H, ArH), 7.64 (d, 1H, =CH), 7.94 (d, 1H, =CH). 13C NMR (CDCl3) δ=14.1, 20.2, 20.6, 22.7, 26.0, 28.7, 29.3, 29.5, 32.0, 56.0, 64.8, 111.2, 118.6, 121.2, 123.0, 123.2, 127.3, 133.7, 139.2, 141.2, 143.5, 143.8, 151.4, 162.3, 166.4, 166.9, 167.6. 元素分析値; C, 64.31%; H, 6.55%. C33H40O11としての計算値; C, 64.69%; H, 6.55%.
【００３０】
［実施例６］化合物ＩＶf（Ｒ1＝Ｃ11）の合成．
フェルラ酸メチル0.5g（2.4mmol）と没食子酸クロリド(4.8mmol)の替わりに、フェルラ酸ウンデシル0.5gと、フェルラ酸ウンデシルの２倍モルの没食子酸クロリドを用いたこと以外は、実施例１と同様な方法で反応させて、化合物ＩＶf (0.59g, フェルラ酸ウンデシルに対する収率＝ 66.7%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=97-99℃. IR (KBr) ν=1774, 1746, 1715, 1636, 1601, 1508 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ=0.86 (t, 3H, CH3), 1.2-1.4 (m, 16H, CH2), 1.67-1.71 (m, 2H, CH2), 2.30 (s, 6H, Ac), 2.31 (s, 3H, Ac), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.19 (t, 2H, OCH2), 6.39 (d, 1H, =CH), 7.10-7.13 (m, 3H, ArH), 7.64 (d, 1H, =CH), 7.94 (s, 2H, ArH). 13C NMR (CDCl3) δ=14.1, 20.2, 20.6, 22.7, 26.0, 28.7, 29.3, 29.3, 29.5, 29.6, 31.9, 55.9, 64.8, 111.2, 118.7, 121.2, 123.0, 123.2, 127.4, 133.7, 139.2, 141.2, 143.5, 143.8, 151.4, 162.3, 166.4, 166.9, 167.6. 元素分析値; C, 64.71%; H, 6.68%. C34H42O11としての計算値; C, 65.16%; H, 6.76%.
【００３１】
［実施例７］化合物ＩＶg（Ｒ1＝Ｃ5）の合成．
フェルラ酸メチル0.5g（2.4mmol）と没食子酸クロリド(4.8mmol)の替わりに、フェルラ酸-２-メチル-１-ブチル0.5gと、フェルラ酸-２-メチル-１-ブチルの２倍モルの没食子酸クロリドを用いたこと以外は、実施例１と同様な方法で反応させて、化合物ＩＶg(0.69g, フェルラ酸-２-メチル-１-ブチルに対する収率＝66.9%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=140-142℃. IR (KBr) ν=1784, 1753, 1699, 1636, 1601, 1508 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ=0.91-0.97 (m, 6H, CH3), 1.19-1.26 (m, 1H, CH2), 1.26-1.54 (m, 1H, CH2), 1.74-1.82 (m, 1H, CH), 2.30 (s, 6H, OAc), 2.31 (s, 3H, OAc), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.98-4.11 (m, 2H, OCH2), 6.40 (d, 1H, =CH), 7.10-7.16 (m, 3H, ArH), 7.64 (d, 1H, =CH), 7.94 (s, 2H, ArH). 13C NMR (CDCl3) δ=11.3, 16.5, 20.2, 20.6, 26.1, 34.2, 55.9, 69.3, 111.2, 118.7, 121.2, 123.0, 123.2, 127.3, 133.7, 139.2, 141.2, 143.5, 143.8, 151.4, 162.3, 166.4, 166.9, 167.6. 元素分析値; C, 61.41%; H, 5.45%. C28H30O11としての計算値; C, 61.99%; H, 5.57%.
【００３２】
［実施例８］化合物ＩＶh（Ｒ1＝Ｃ8）の合成．
フェルラ酸メチル0.5g（2.4mmol）と没食子酸クロリド(4.8mmol)の替わりに、フェルラ酸-２-エチル-１-ヘキシル0.5gと、フェルラ酸-２-エチル-１-ヘキシルの２倍モルの没食子酸クロリドを用いたこと以外は、実施例１と同様な方法で反応させて、化合物ＩＶh (0.76g, フェルラ酸-２-エチル-１-ヘキシルに対する収率＝81.3%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=116-118℃. IR (KBr) ν=1784, 1726, 1593, 1491 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ=0.87-0.93 (m, 6H, CH3), 1.31-1.43 (m, 8H, CH2), 1.61-1.65 (m, 1H, CH), 2.30 (s, 6H, OAc), 2.31 (s, 3H, OAc), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.10-4.13 (m, 2H, OCH2), 6.39 (d, 1H, =CH), 7.10-7.14 (m, 3H, ArH), 7.63 (d, 1H, =CH), 7.94 (s, 2H, ArH). 13C NMR (CDCl3) δ=11.0, 14.1, 20.2, 20.6, 23.0, 23.8, 29.0, 30.4, 38.9, 55.9, 67.1, 111.2, 118.7, 121.2, 123.0, 123.2, 127.3, 133.7, 139.2, 141.2, 143.5, 143.7, 151.4, 162.3, 166.4, 167.0, 167.6. 元素分析値; C, 63.48%; H, 6.12%. C31H36O11としての計算値; C, 63.69%; H, 6.21%.
【００３３】
続く実施例９〜実施例１６は、実施例１〜実施例８で得たポリフェノール誘導体（ＩＶ（＝ＩＶａ〜ＩＶｈ））におけるそれぞれの保護基（Ｒ3）を脱保護することにより、３つのＲ2のすべてを水素としたポリフェノール誘導体（Ｖ（＝Ｖａ〜Ｖｈ））を得るものである。
【００３４】
［実施例９］化合物Ｖaの合成．
実施例１で得た化合物ＩＶa (0.5g, 1mmol)をアセトニトリル (20ml)に溶解させ、これにヒドラジン一水和物 (0.154g, 3.1mmol)を加えて室温で１５分間撹拌した。この溶液に酢酸(0.18g, 3.1mmol)を加え、分液ロートにより酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して得たろ液を濃縮した後、少量のメタノールで再結晶させ、化合物Ｖa (0.327g, 化合物ＩＶaに対する収率＝88%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=221-224℃. IR (KBr) ν=3430, 1740, 1699, 1674, 1641, 1622, 1601, 1537, 1508 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 6.72 (d, 1H, =CH), 7.06 (s, 2H, ArH), 7.19-7.22 (m, 1H, ArH), 7.32 (dd, 1H, ArH), 7.54 (d, 1H, ArH), 7.67 (d, 1H, =CH), 9.32 (brs, 3H, OH). 13C NMR (DMSO-d6) δ=51.6, 56.2, 108.9, 109.4, 112.2, 118.0, 118.2, 121.8, 123.7, 133.1, 139.5, 141.6, 143.5, 144.2, 145.9, 151.6, 164.0, 166.9.元素分析値; C, 60.24%; H, 4.55%. C18H16O8としての計算値; C, 60.00%; H, 4.48%.
【００３５】
［実施例１０］化合物Ｖbの合成．
化合物ＩＶa (1mmol)の替わりに化合物ＩＶb(1mmol)を用いたこと以外は、実施例９と同様な方法で反応させて、化合物Ｖb (0.224g, 化合物ＩＶbに対する収率＝59.9%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=241-244℃. IR (KBr) ν=3477, 1736, 1666, 1612, 1537, 1508 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) δ=1.26 (t, 3H, CH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.19 (q, 2H, CH2), 6.72 (d, 1H, =CH), 7.06 (s, 2H, ArH), 7.20 (d, 1H, ArH), 7.32 (d, 1H, ArH), 7.54 (s, 1H, ArH), 7.65 (d, 1H, =CH), 9.3 (brs, 3H, OH). 13C NMR (DMSO-d6) δ=14.4, 56.2, 60.3, 109.4, 112.1, 118.0, 118.6, 121.9, 123.7, 133.1, 139.5, 141.6, 144.1, 146.0, 151.6, 164.1, 166.5. 元素分析値; C, 60.78%; H, 4.80%. C19H18O8としての計算値; C, 60.96%; H, 4.85%.
【００３６】
［実施例１１］化合物Ｖcの合成．
化合物ＩＶa (1mmol)の替わりに化合物ＩＶc(1mmol)を用いたこと以外は、実施例９と同様な方法で反応させて、化合物Ｖc (0.28g, 化合物ＩＶcに対する収率＝69.6%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=168-169℃. IR (KBr) ν=3476, 3310, 1724, 1684, 1635, 1610, 1601, 1541, 1514 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) δ=0.91 (t, 3H, CH3), 1.33-1.43 (m, 2H, CH2), 1.59-1.66 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.15 (t, 2H, OCH2), 6.71 (d, 1H, =CH), 7.06 (s, 2H, ArH), 7.20 (d, 1H, ArH), 7.32 (dd, 1H, ArH), 7.54 (d, 1H, ArH), 7.65 (d, 1H, =CH), 9.3 (brs, 3H, OH). 13C NMR (DMSO-d6) δ=13.81, 18.9, 30.5, 56.2, 64.0, 109.4, 112.1, 118.0, 118.5, 121.9, 123.7, 133.1, 139.5, 141.6, 144.1, 146.0, 151.6, 164.1, 165.6. 元素分析値; C, 60.02%; H, 5.31%. C21H22O8・H2Oとしての計算値; C, 59.99%; H, 5.75%.
【００３７】
［実施例１２］化合物Ｖdの合成．
化合物ＩＶa (1mmol)の替わりに化合物ＩＶd(1mmol)を用いたこと以外は、実施例９と同様な方法で反応させて、化合物Ｖd (0.3g, 化合物ＩＶdに対する収率＝77.5 %)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=138-140℃. IR (KBr) ν=3580, 3477, 3327, 1774, 1724, 1690, 1639, 1599, 1537, 1514 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) δ=0.87 (t, 3H, CH3), 1.28-1.36 (m, 6H, CH2), 1.60-1.65 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.14 (t, 2H, OCH2), 6.72 (d, 1H, =CH), 7.06 (s, 2H, ArH), 7.20 (d, 1H, ArH), 7.32 (dd, 1H, ArH), 7.54 (d, 1H, ArH), 7.65 (d, 1H, =CH), 9.15 (bs, 1H, OH), 9.41 (bs, 2H, OH). 13C NMR (DMSO-d6) δ=14.1, 22.2, 25.3, 28.4, 31.1, 56.2, 64.2, 109.4, 112.0, 118.0, 118.5, 121.9, 123.7, 133.1, 139.5, 141.6, 144.1, 145.9, 151.6, 164.1, 166.6. 元素分析値; C, 63.17%; H, 5.95%. C23H26O8・0.5H2Oとしての計算値; C, 62.86%; H, 6.19%.
【００３８】
［実施例１３］化合物Ｖeの合成．
化合物ＩＶa (1mmol)の替わりに化合物ＩＶe(1mmol)を用いたこと以外は、実施例９と同様な方法で反応させて、化合物Ｖe (0.33g, 化合物ＩＶeに対する収率＝82.7%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=114-115℃. IR (KBr) ν=3490, 3305, 1726, 1690, 1634, 1601, 1551, 1514 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) δ=0.84 (t, 3H, CH3), 1.2-1.4 (m, 14H, CH2), 1.61-1.65 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.14 (t, 2H, OCH2), 6.72 (d, 1H, =CH), 7.06 (s, 2H, ArH), 7.20 (d, 1H, ArH), 7.32 (d, 1H, ArH), 7.54 (d, 1H, ArH), 7.64 (d, 1H, =CH), 9.3 (brs, 3H, OH). 13C NMR (DMSO-d6) δ=14.2, 22.3, 25.6, 28.4, 28.9, 29.2, 31.5, 56.2, 64.2, 109.4, 112.0, 118.0, 118.5, 121.9, 123.7, 133.1, 139.5, 141.6, 144.1, 145.9, 151.6, 164.1, 166.5. 元素分析値; C, 63.98%; H, 7.12%. C27H34O8・H2Oとしての計算値; C, 64.27%; H, 7.19%.
【００３９】
［実施例１４］化合物Ｖfの合成．
化合物ＩＶa (1mmol)の替わりに化合物ＩＶf(1mmol)を用いたこと以外は、実施例９と同様な方法で反応させて、化合物Ｖf (0.29g, 化合物ＩＶfに対する収率＝72.5%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=92-94.5℃. IR (KBr) ν=3659, 3558, 3518, 3269, 1728, 1684, 1634, 1601, 1512 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ=0.86 (t, 3H, CH3), 1.1-1.4 (m, 16H, CH2), 1.67-1.71 (m, 2H, CH2), 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.20 (t, 2H, OCH2), 6.39 (d, 1H, =CH), 7.06-7.13 (m, 3H, ArH), 7.31 (s, 2H, ArH), 7.65 (d, 1H, =CH). 13C NMR (CDCl3) δ= 14.1, 22.7, 26.0, 28.7, 29.3, 29.5, 29.6, 31.9, 55.9, 65.1, 110.6, 111.5, 118.2, 120.4, 121.2, 123.3, 133.3, 137.1, 141.7, 143.6, 144.3, 151.5, 164.5, 167.4. 元素分析値; C, 64.82%; H, 7.33%. C28H36O8・H2Oとしての計算値; C, 64.85%; H, 7.39%.
【００４０】
［実施例１５］化合物Ｖgの合成．
化合物ＩＶa (1mmol)の替わりに化合物ＩＶg(1mmol)を用いたこと以外は、実施例９と同様な方法で反応させて、化合物Ｖg (0.27g, 化合物ＩＶgに対する収率＝70.9%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=150-153℃. IR (KBr) ν=3310, 1724, 1682, 1636, 1601, 1514 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) δ=0.87-0.94 (m, 6H, CH3), 1.16-1.21 (m, 1H, CH2), 1.42-1.48 (m, 1H, CH2), 1.71-1.76 (m, 1H, CH), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.95-4.06 (m, 2H, OCH2), 6.73 (d, 1H, =CH), 7.06 (s, 2H, ArH), 7.20 (d, 1H, ArH), 7.32 (dd, 1H, ArH), 7.55 (d, 1H, ArH), 7.65 (d, 1H, =CH), 9.15 (brs, 1H, OH), 9.41 (brs, 2H, CH). 13C NMR (DMSO-d6) δ=11.3, 16.4, 25.7, 33.9, 56.2, 68.6, 109.4, 112.0, 118.0, 118.5, 122.0, 123.7, 133.1, 139.5, 141.6, 144.1, 145.9, 151.6, 164.1, 166.6. 元素分析値; C, 59.83%; H, 5.87%. C22H24O8・1.5H2Oとしての計算値; C, 59.59%; H, 6.14%.
【００４１】
［実施例１６］化合物Ｖhの合成．
化合物ＩＶa (1mmol)の替わりに化合物ＩＶh(1mmol)を用いたこと以外は、実施例９と同様な方法で反応させて、化合物Ｖh (0.16g, 化合物ＩＶｈに対する収率＝41.6%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=130.5-132℃. IR (KBr) ν=3320, 1726, 1688, 1600-1670, 1514 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) δ=0.86-0.90 (m, 6H, CH3), 1.29-1.39 (m, 8H, CH2), 1.58-1.63 (m, 1H, CH), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.06-4.10 (m, 2H, OCH2), 6.72 (d, 1H, =CH), 7.06 (s, 2H, ArH), 7.20 (d, 1H, ArH), 7.32 (d, 1H, ArH), 7.55 (s, 1H, ArH), 7.64 (d, 1H, =CH), 9.15 (brs, 1H, OH), 9.41 (brs, 2H, OH). 13C NMR (DMSO-d6) δ=11.0, 14.1, 22.6, 23.4, 28.6, 30.0, 38.5, 56.2, 66.3, 109.4, 112.0, 118.0, 118.5, 122.0, 123.7, 133.1, 139.5, 141.6, 144.1, 145.9, 151.6, 164.1, 166.6. 元素分析値; C, 63.09%; H, 6.69%. C25H30O8・H2Oとしての計算値; C, 63.01%; H, 6.77%.
【００４２】
［抗酸化活性の評価］
本発明に係る一般式（Ｖ）の化合物の抗酸化活性は、一例としてジフェニルピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）ラジカル消去活性法により確認された。ＤＰＰＨラジカルは安定ラジカルであって５１７ｎｍに吸収極大を持つが、抗酸化物質によってラジカルが消去されるとその吸光度が減少することから抗酸化活性を評価できる。
そこで、０．１ｍＭのＤＰＰＨエタノール溶液３ｍｌを試験管に取り、これに終濃度１００μＭおよび１０μＭになるように調整した各試料（Ｖ（＝Ｖａ〜Ｖｇ））のエタノール溶液０．５ｍｌを加え、全量を３．５ｍｌとした。直ちに混和し、２０℃で２０分間恒温保持した後、５１７ｎｍの吸光度を測定することによりＤＰＰＨラジカル残存量を求めた。コントロールとして、上記試料の替わりにエタノールのみを用いた。そして、各試料の吸光度を試料無添加のコントロールの吸光度で除したときの百分率を算出し、算出した値を１００から差し引いてＤＰＰＨラジカルの消去活性（％）とした。また、汎用のトコフェロールまたはＢＨＴを上記と同様に供試して比較例とした。これらの結果の一例を表３に示す。
【００４３】
【表３】
【００４４】
表３中の数値（％）が大きいほうが消去活性が強いことを示している。すなわち、化合物（Ｖａ〜Ｖｇ）の抗酸化性はトコフェロールやＢＨＴよりも概ね高かった。
【００４５】
［発がん予防の評価］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の発がん予防効果は、一例としてＥＢウイルス活性化抑制試験により確認された。ヒトＢリンパ芽球細胞Rajiに、発がん促進剤ＴＰＡ（１００ｎＭ）、ナトリウム-ｎ-ブチラート（３ｍＭ）、および培地容量の０．５％のジメチルスルホキシドに溶解させた試料（ＩＶ（＝ＩＶｂ〜ＩＶｈ）、Ｖ（＝Ｖｂ〜Ｖｈ））をそれぞれ加えて４８時間培養した。ウイルスの活性化は、活性化に特異的な早期抗原（early antigen, ＥＡ）の産生を指標とし、ＥＡは間接蛍光抗体法（１次抗体：上咽頭がん患者血清を1/1000に希釈したもの、２次抗体：市販ＦＩＴＣ（Fluorescein Isothiocyanate）標識抗ヒトIgGを1/30に希釈したもの）で検出した。細胞生存率は、試料に蛍光剤（Trypan Blue Dye）を加え、１試料あたり最低５００個の細胞を計数し、そのうちで蛍光を発した蛍光発現細胞（死滅細胞）の割合を求めた。また、発がん予防効果を持つとされるフェルラ酸または没食子酸メチルを上記と同様に供試して比較例とした。これらの結果の一例を表４に示す。
【００４６】
【表４】
【００４７】
表４中のＥＢＶ活性化抑制率（％）は数値の大きいものが効果が高いことを表している。ＥＢＶ活性化抑制率が高くても細胞が死滅しては意味がないので、細胞生存率（％）も高いほうが望ましい。
すなわち、化合物（ＩＶ（＝ＩＶｂ〜ＩＶｈ）、Ｖ（＝Ｖｂ〜Ｖｈ））の発がん予防効果（ＥＢＶ活性化抑制率）は比較例のフェルラ酸や没食子酸メチルと比べてかなり高いことが判る。この場合、化合物（ＩＶ，Ｖ）の添加濃度を細胞が十分に生存できる濃度（ここでは、例えば２０μＭ）に調製することにより、実用的な発がん予防剤となる。
【００４８】
【発明の効果】
本発明によれば、ともに天然物から比較的大量に得られるフェルラ酸および没食子酸を原料として合成される新規なポリフェノール誘導体が提供される。このポリフェノール誘導体は、非常に高い抗酸化力を有するうえに発がん予防物質としても有効であり、食品、医薬品などに広く用いることが可能である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗酸化剤、発ガン予防剤として用いられる新規なポリフェノール誘導体およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、活性酸素やフリーラジカルによって引き起こされる生体組織や臓器の酸化障害と老化各種の疾病との関係が明らかにされつつあり、これらの疾病予防の観点から抗酸化物質が必要とされている。かかる抗酸化物質は各種の植物中に存在することが知られている（西野輔翼編「がん抑制の食品」、１９９４年、株式会社法研）。しかし、植物中に新たに見出される有効な成分の量は極めて微量であるため、それらを大量に取り出すことは困難であり工業的に利用することは難しい。そこで、発ガン予防となる安全性の高い抗酸化物質を大量に得る技術が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は天然物から大量に得られるフェルラ酸および没食子酸を原料とした新規なポリフェノール誘導体を提供することを課題とする。また、本発明は安全性の高い抗酸化剤および発がん予防剤を提供することも課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、一般式（Ｉ）で示される新規なポリフェノール誘導体が優れた抗酸化剤および発がん予防剤として有効であることを見いだし、本発明を完成するに至ったのである。特に、本発明によって得られるポリフェノール誘導体は、天然物である米糠から得られるフェルラ酸および五倍子のタンニンから得られる没食子酸を原料とするもので、これらはともに工業的に大量に製造されている。
【０００５】
フェルラ酸は式（ＶＩ）：
【化８】
【０００６】
そして、没食子酸は式（ＶＩＩ）：
【化９】
【０００７】
没食子酸のフェノール性水酸基の保護にはアシル基を用いた。このアシル基としては、アセチル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基などが反応を容易に行えるので好ましい。そのうち、アセチル基を用いて得られたポリフェノール誘導体は薬品用や食品用として好適である。一方、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基を用いて得られたポリフェノール誘導体は、難燃化剤、紫外線吸収剤、抗菌剤として利用することも可能である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明に係る新規なポリフェノール誘導体は、下記の一般式（Ｉ）：
【化１０】
【０００９】
また、本発明による新規なポリフェノール誘導体は、次のようにして製造される。すなわち、下記の一般式（ＩＩ）：
【化１１】
【化１２】
下記の一般式（ＩＶ）：
【化１３】
【００１０】
フェノール性水酸基と酸クロリドとの反応はよく知られているが、ここで使用する塩基および有機溶媒は、出発物質の性質や反応条件に応じて適宜選択すればよい。
上記の反応で得られた化合物の収率および融点を表１に示した。
【００１１】
【表１】
表１中の収率はフェルラ酸（ＶＩ）に対する一般式（ＩＶ）の化合物のモル比率で表される。また、一般式（ＩＶ）の化合物の融点は汎用の電気式ホットプレート型融点測定装置を用い溶融状態を目視して測定した。
【００１３】
更に、表１の各化合物を有機溶媒中で塩基と反応させると、これまでアシル基で保護されていた部分が水素に置換されてフェノール性水酸基に戻される、いわゆる脱保護反応により、下記の一般式（Ｖ）：
【化１４】
【００１４】
本発明の脱保護反応に用いられる塩基としては特に限定されないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの金属水酸化物、アンモニア、ヒドラジン、ピペリジン、ジエチルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどのアミン類、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアルコラートなどが挙げられる。特に、ヒドラジンなどの弱塩基を用いると温和な反応条件で脱保護させることができ、一般式（ＩＶ）の化合物における２つのベンゼン環間のエステル結合を切断することなく、確実に脱保護させることができる。
【００１５】
また、脱保護反応に用いる溶媒としては特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、エーテルなど、汎用の有機溶媒を用いることができる。有機溶媒の使用量は、例えば一般式（ＩＶ）の化合物の重量の１０〜５０倍を用いるとよい。
【００１６】
かかる脱保護反応は常温・常圧において短時間で終了するが、反応は窒素気流下のような不活性雰囲気下で行うことが望ましい。但し、反応温度、反応圧力は、用いる原料、脱保護剤（塩基）、または溶媒の種類に応じて適宜の条件を選択すればよい。また、必要により触媒を用いても構わない。
上記の反応で得られた化合物の収率および融点を表２に示した。
【００１７】
【表２】
表２中の収率は、一般式（ＩＶ）の化合物に対する一般式（Ｖ）の化合物のモル比率で表される。一般式（Ｖ）の化合物の融点は表１の場合と同様に測定した。
【００１９】
本発明によって得られる一般式（ＩＶ），（Ｖ）の化合物にはシス−トランス異性体が含まれる。また、これらの化合物の水、メタノール、エタノールなどの溶媒との溶媒和物、すなわち、水和物、メタノレート、エタノレートなどの薬学的に許容される溶媒和物も本発明に包含される。
【００２０】
上記した一般式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ）の化合物中のＲ1の具体例を挙げると、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基である。
【００２１】
本発明によって得られた一般式（Ｖ）の化合物について、体内における活性酸素の発生を抑制する抗酸化活性の評価を行った。かかる抗酸化活性は、ガルビノキシル（Ｇ）ラジカル消去活性、ジフェニルピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）ラジカル消去活性、およびリノール酸を用いたβ−カロチン退色法によって評価した。
その結果、いずれの評価においても、既存の抗酸化剤であるトコフェロールやジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）と比較して、同程度あるいはそれ以上の活性を有することが明らかとなった。すなわち、本発明のポリフェノール誘導体は食品添加物、もしくは機能性食品（健康食品など）として使用することができる。
【００２２】
また、本発明によって得られた一般式（Ｉ）の化合物について、発がん予防物質としての一つの指標となるスクリーニング（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ Ｖｉｒｕｓ（以下、ＥＢＶと略称する）活性化抑制試験）を行った。その結果、一般式（Ｉ）の化合物は低濃度でもＥＢＶの活性化を強力に抑制することが認められた。
【００２３】
本発明によって得られたポリフェノール誘導体は、適当な医薬用担体もしくは希釈剤と組み合わせることにより、医薬として通常のいかなる方法によっても製剤化でき、経口投与または非経口投与するための形態の製剤に処方することができる。
【００２４】
【実施例】
以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものでない。
以下の実施例１〜実施例８は没食子酸の３つのフェノール性水酸基をアシル基で保護し更に酸クロリドとしたもの（ＩＩＩ）に、フェルラ酸エステル（ＩＩ）を反応させることにより、一般式（ＩＶ）におけるＲ3のすべて（または一般式（Ｉ）におけるＲ2のすべて）がアシル基であるポリフェノール誘導体（ＩＶ（＝ＩＶａ〜ＩＶｈ））を得たものである。
【００２５】
［実施例１］化合物ＩＶa（Ｒ1＝Ｃ1）の合成．
窒素雰囲気下、フェルラ酸メチル (0.5g, 2.4mmol)を、無水ジクロロメタン(20ml)に溶解させ、更に没食子酸クロリド (1.51g, 4.8mmol)、トリエチルアミン (0.48g, 4.8mmol)を加えて室温で４時間撹拌した。この溶液に氷水 (20ml)を加え、分液ロートによりジクロロメタンで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して得たろ液を濃縮した後、ワコーゲルC-300および展開溶媒としてクロロホルムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。この精製物を少量のクロロホルムに溶解し更にメタノールを加えて再結晶させ、化合物ＩＶa (0.87g, フェルラ酸メチルに対する収率＝74%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=153-155℃. IR (KBr) ν=1780, 1788, 1709, 1643, 1599, 1510 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ= 2.30 (s, 6H, Ac), 2.31 (s, 3H, Ac), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.39 (d, 1H, =CH), 7.11-7.13 (m, 3H, ArH), 7.65 (d, 1H, =CH), 7.94 (s, 2H, ArH). 13C NMR (CDCl3) δ=20.2, 20.6, 51.8, 55.9, 111.3, 118.2, 121.2, 123.0, 123.2, 127.3, 133.6, 139.2, 141.2, 143.6, 144.1, 151.4, 162.3, 166.4, 167.2, 167.6. 元素分析値; C, 59.03%; H, 4.82%. C24H22O11としての計算値; C, 59.26%; H, 4.56%.
【００２６】
［実施例２］化合物ＩＶb（Ｒ1＝Ｃ2）の合成．
フェルラ酸メチル0.5g（2.4mmol）と没食子酸クロリド(4.8mmol)の替わりに、フェルラ酸エチル0.5gと、フェルラ酸エチルの２倍モルの没食子酸クロリドを用いたこと以外は、実施例１と同様な方法で反応させて、化合物ＩＶb (0.95g, フェルラ酸エチルに対する収率＝ 82.8%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=148-149℃. IR (KBr) ν=1782, 1747, 1713, 1641, 1599, 1508 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ=1.33 (t, 3H, CH3) 2.30 (s, 6H, Ac), 2.31 (s, 3H, Ac), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, CH2), 6.39 (d, 1H, =CH), 7.11-7.13 (m, 3H, ArH), 7.64 (d, 1H, =CH), 7.94 (s, 2H, ArH). 13C NMR (CDCl3) δ=14.3, 20.2, 20.6, 55.9, 60.6, 111.2, 118.6, 121.2, 123, 123.2, 127.3, 133.7, 139.2, 141.2, 143.5, 143.8, 151.4, 162.3, 166.4, 166.8, 167.6. 元素分析値; C, 59.96%; H, 4.72%. C25H24O11としての計算値; C, 60.00%; H, 4.83%.
【００２７】
［実施例３］化合物ＩＶc（Ｒ1＝Ｃ4）の合成．
フェルラ酸メチル0.5g（2.4mmol）と没食子酸クロリド(4.8mmol)の替わりに、フェルラ酸ブチル0.5gと、フェルラ酸ブチルの２倍モルの没食子酸クロリドを用いたこと以外は、実施例１と同様な方法で反応させて、化合物ＩＶc (0.86g, フェルラ酸ブチルに対する収率＝ 85.6%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=143-144.5℃. IR (KBr) ν=1784, 1753, 1701, 1638, 1601, 1508 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ=0.95 (t, 3H, CH3), 1.43 (m, 2H, CH2), 1.68 (m, 2H, CH2), 2.30 (s, 6H, Ac), 2.31 (s, 3H, Ac), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.20 (t, 2H, OCH2), 6.39 (d, 1H, =CH), 7.10-7.13 (m, 3H, ArH), 7.64 (d, 1H, =CH), 7.94 (s, 2H, ArH). 13C NMR (CDCl3) δ=13.8, 19.2, 20.2, 20.6, 30.7, 55.9, 64.5, 111.2, 118.6, 121.2, 123.0, 123.2, 127.3, 133.7, 139.2, 141.2, 143.5, 143.8, 151.4, 162.3, 166.4, 167.0, 167.6. 元素分析値; C, 60.00%; H, 5.10%. C27H28O11・0.5H2Oとしての計算値; C, 60.33%; H, 5.44%.
【００２８】
［実施例４］化合物ＩＶd（Ｒ1＝Ｃ6）の合成．
フェルラ酸メチル0.5g（2.4mmol）と没食子酸クロリド(4.8mmol)の替わりに、フェルラ酸ヘキシル0.5gと、フェルラ酸ヘキシルの２倍モルの没食子酸クロリドを用いたこと以外は、実施例１と同様な方法で反応させて、化合物ＩＶd (0.84g, フェルラ酸ヘキシルに対する収率＝ 83.8%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=144-145℃. IR (KBr) ν=1798, 1774, 1740, 1713, 1639, 1599, 1515 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ=0.89 (t, 3H, CH3), 1.31-1.40 (m, 6H, CH2), 1.67-1.71 (m, 2H, CH2), 2.30 (s, 6H, Ac), 2.31 (s, 3H, Ac), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.19 (t, 2H, OCH2), 6.39 (d, 1H, =CH), 7.10-7.13 (m, 3H, ArH), 7.64 (d, 1H, =CH), 7.94 (s, 2H, ArH). 13C NMR (CDCl3) δ=14.0, 20.2, 20.6, 22.5, 25.6, 28.7, 31.5, 55.9, 64.8, 111.2, 118.6, 121.2, 123.0, 123.2, 127.3, 133.7, 139.2, 141.1, 143.5, 143.8, 151.4, 162.3, 166.4, 166.9, 167.6. 元素分析値; C, 62.71%; H, 5.72%. C29H32O11としての計算値; C, 62.58%; H, 5.80%.
【００２９】
［実施例５］化合物ＩＶe（Ｒ1＝Ｃ10）の合成．
フェルラ酸メチル0.5g（2.4mmol）と没食子酸クロリド(4.8mmol)の替わりに、フェルラ酸デシル0.5gと、フェルラ酸デシルの２倍モルの没食子酸クロリドを用いたこと以外は、実施例１と同様な方法で反応させて、化合物ＩＶe (0.67g, フェルラ酸デシルに対する収率＝ 73%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=118-120℃. IR (KBr) ν=1778, 1740, 1717, 1639, 1601, 1508 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ=0.86 (t, 3H, CH3), 1.2-1.5 (m, 14H, CH2), 1.66-1.71 (m, 2H, CH2), 2.30 (s, 6H, Ac), 2.31 (S, 3H, Ac), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.19 (t, 2H, OCH2), 6.39 (d, 1H, =CH), 7.10-7.13 (m, 3H, ArH), 7.64 (d, 1H, =CH), 7.94 (d, 1H, =CH). 13C NMR (CDCl3) δ=14.1, 20.2, 20.6, 22.7, 26.0, 28.7, 29.3, 29.5, 32.0, 56.0, 64.8, 111.2, 118.6, 121.2, 123.0, 123.2, 127.3, 133.7, 139.2, 141.2, 143.5, 143.8, 151.4, 162.3, 166.4, 166.9, 167.6. 元素分析値; C, 64.31%; H, 6.55%. C33H40O11としての計算値; C, 64.69%; H, 6.55%.
【００３０】
［実施例６］化合物ＩＶf（Ｒ1＝Ｃ11）の合成．
フェルラ酸メチル0.5g（2.4mmol）と没食子酸クロリド(4.8mmol)の替わりに、フェルラ酸ウンデシル0.5gと、フェルラ酸ウンデシルの２倍モルの没食子酸クロリドを用いたこと以外は、実施例１と同様な方法で反応させて、化合物ＩＶf (0.59g, フェルラ酸ウンデシルに対する収率＝ 66.7%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=97-99℃. IR (KBr) ν=1774, 1746, 1715, 1636, 1601, 1508 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ=0.86 (t, 3H, CH3), 1.2-1.4 (m, 16H, CH2), 1.67-1.71 (m, 2H, CH2), 2.30 (s, 6H, Ac), 2.31 (s, 3H, Ac), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.19 (t, 2H, OCH2), 6.39 (d, 1H, =CH), 7.10-7.13 (m, 3H, ArH), 7.64 (d, 1H, =CH), 7.94 (s, 2H, ArH). 13C NMR (CDCl3) δ=14.1, 20.2, 20.6, 22.7, 26.0, 28.7, 29.3, 29.3, 29.5, 29.6, 31.9, 55.9, 64.8, 111.2, 118.7, 121.2, 123.0, 123.2, 127.4, 133.7, 139.2, 141.2, 143.5, 143.8, 151.4, 162.3, 166.4, 166.9, 167.6. 元素分析値; C, 64.71%; H, 6.68%. C34H42O11としての計算値; C, 65.16%; H, 6.76%.
【００３１】
［実施例７］化合物ＩＶg（Ｒ1＝Ｃ5）の合成．
フェルラ酸メチル0.5g（2.4mmol）と没食子酸クロリド(4.8mmol)の替わりに、フェルラ酸-２-メチル-１-ブチル0.5gと、フェルラ酸-２-メチル-１-ブチルの２倍モルの没食子酸クロリドを用いたこと以外は、実施例１と同様な方法で反応させて、化合物ＩＶg(0.69g, フェルラ酸-２-メチル-１-ブチルに対する収率＝66.9%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=140-142℃. IR (KBr) ν=1784, 1753, 1699, 1636, 1601, 1508 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ=0.91-0.97 (m, 6H, CH3), 1.19-1.26 (m, 1H, CH2), 1.26-1.54 (m, 1H, CH2), 1.74-1.82 (m, 1H, CH), 2.30 (s, 6H, OAc), 2.31 (s, 3H, OAc), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.98-4.11 (m, 2H, OCH2), 6.40 (d, 1H, =CH), 7.10-7.16 (m, 3H, ArH), 7.64 (d, 1H, =CH), 7.94 (s, 2H, ArH). 13C NMR (CDCl3) δ=11.3, 16.5, 20.2, 20.6, 26.1, 34.2, 55.9, 69.3, 111.2, 118.7, 121.2, 123.0, 123.2, 127.3, 133.7, 139.2, 141.2, 143.5, 143.8, 151.4, 162.3, 166.4, 166.9, 167.6. 元素分析値; C, 61.41%; H, 5.45%. C28H30O11としての計算値; C, 61.99%; H, 5.57%.
【００３２】
［実施例８］化合物ＩＶh（Ｒ1＝Ｃ8）の合成．
フェルラ酸メチル0.5g（2.4mmol）と没食子酸クロリド(4.8mmol)の替わりに、フェルラ酸-２-エチル-１-ヘキシル0.5gと、フェルラ酸-２-エチル-１-ヘキシルの２倍モルの没食子酸クロリドを用いたこと以外は、実施例１と同様な方法で反応させて、化合物ＩＶh (0.76g, フェルラ酸-２-エチル-１-ヘキシルに対する収率＝81.3%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=116-118℃. IR (KBr) ν=1784, 1726, 1593, 1491 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ=0.87-0.93 (m, 6H, CH3), 1.31-1.43 (m, 8H, CH2), 1.61-1.65 (m, 1H, CH), 2.30 (s, 6H, OAc), 2.31 (s, 3H, OAc), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.10-4.13 (m, 2H, OCH2), 6.39 (d, 1H, =CH), 7.10-7.14 (m, 3H, ArH), 7.63 (d, 1H, =CH), 7.94 (s, 2H, ArH). 13C NMR (CDCl3) δ=11.0, 14.1, 20.2, 20.6, 23.0, 23.8, 29.0, 30.4, 38.9, 55.9, 67.1, 111.2, 118.7, 121.2, 123.0, 123.2, 127.3, 133.7, 139.2, 141.2, 143.5, 143.7, 151.4, 162.3, 166.4, 167.0, 167.6. 元素分析値; C, 63.48%; H, 6.12%. C31H36O11としての計算値; C, 63.69%; H, 6.21%.
【００３３】
続く実施例９〜実施例１６は、実施例１〜実施例８で得たポリフェノール誘導体（ＩＶ（＝ＩＶａ〜ＩＶｈ））におけるそれぞれの保護基（Ｒ3）を脱保護することにより、３つのＲ2のすべてを水素としたポリフェノール誘導体（Ｖ（＝Ｖａ〜Ｖｈ））を得るものである。
【００３４】
［実施例９］化合物Ｖaの合成．
実施例１で得た化合物ＩＶa (0.5g, 1mmol)をアセトニトリル (20ml)に溶解させ、これにヒドラジン一水和物 (0.154g, 3.1mmol)を加えて室温で１５分間撹拌した。この溶液に酢酸(0.18g, 3.1mmol)を加え、分液ロートにより酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して得たろ液を濃縮した後、少量のメタノールで再結晶させ、化合物Ｖa (0.327g, 化合物ＩＶaに対する収率＝88%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=221-224℃. IR (KBr) ν=3430, 1740, 1699, 1674, 1641, 1622, 1601, 1537, 1508 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 6.72 (d, 1H, =CH), 7.06 (s, 2H, ArH), 7.19-7.22 (m, 1H, ArH), 7.32 (dd, 1H, ArH), 7.54 (d, 1H, ArH), 7.67 (d, 1H, =CH), 9.32 (brs, 3H, OH). 13C NMR (DMSO-d6) δ=51.6, 56.2, 108.9, 109.4, 112.2, 118.0, 118.2, 121.8, 123.7, 133.1, 139.5, 141.6, 143.5, 144.2, 145.9, 151.6, 164.0, 166.9.元素分析値; C, 60.24%; H, 4.55%. C18H16O8としての計算値; C, 60.00%; H, 4.48%.
【００３５】
［実施例１０］化合物Ｖbの合成．
化合物ＩＶa (1mmol)の替わりに化合物ＩＶb(1mmol)を用いたこと以外は、実施例９と同様な方法で反応させて、化合物Ｖb (0.224g, 化合物ＩＶbに対する収率＝59.9%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=241-244℃. IR (KBr) ν=3477, 1736, 1666, 1612, 1537, 1508 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) δ=1.26 (t, 3H, CH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.19 (q, 2H, CH2), 6.72 (d, 1H, =CH), 7.06 (s, 2H, ArH), 7.20 (d, 1H, ArH), 7.32 (d, 1H, ArH), 7.54 (s, 1H, ArH), 7.65 (d, 1H, =CH), 9.3 (brs, 3H, OH). 13C NMR (DMSO-d6) δ=14.4, 56.2, 60.3, 109.4, 112.1, 118.0, 118.6, 121.9, 123.7, 133.1, 139.5, 141.6, 144.1, 146.0, 151.6, 164.1, 166.5. 元素分析値; C, 60.78%; H, 4.80%. C19H18O8としての計算値; C, 60.96%; H, 4.85%.
【００３６】
［実施例１１］化合物Ｖcの合成．
化合物ＩＶa (1mmol)の替わりに化合物ＩＶc(1mmol)を用いたこと以外は、実施例９と同様な方法で反応させて、化合物Ｖc (0.28g, 化合物ＩＶcに対する収率＝69.6%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=168-169℃. IR (KBr) ν=3476, 3310, 1724, 1684, 1635, 1610, 1601, 1541, 1514 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) δ=0.91 (t, 3H, CH3), 1.33-1.43 (m, 2H, CH2), 1.59-1.66 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.15 (t, 2H, OCH2), 6.71 (d, 1H, =CH), 7.06 (s, 2H, ArH), 7.20 (d, 1H, ArH), 7.32 (dd, 1H, ArH), 7.54 (d, 1H, ArH), 7.65 (d, 1H, =CH), 9.3 (brs, 3H, OH). 13C NMR (DMSO-d6) δ=13.81, 18.9, 30.5, 56.2, 64.0, 109.4, 112.1, 118.0, 118.5, 121.9, 123.7, 133.1, 139.5, 141.6, 144.1, 146.0, 151.6, 164.1, 165.6. 元素分析値; C, 60.02%; H, 5.31%. C21H22O8・H2Oとしての計算値; C, 59.99%; H, 5.75%.
【００３７】
［実施例１２］化合物Ｖdの合成．
化合物ＩＶa (1mmol)の替わりに化合物ＩＶd(1mmol)を用いたこと以外は、実施例９と同様な方法で反応させて、化合物Ｖd (0.3g, 化合物ＩＶdに対する収率＝77.5 %)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=138-140℃. IR (KBr) ν=3580, 3477, 3327, 1774, 1724, 1690, 1639, 1599, 1537, 1514 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) δ=0.87 (t, 3H, CH3), 1.28-1.36 (m, 6H, CH2), 1.60-1.65 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.14 (t, 2H, OCH2), 6.72 (d, 1H, =CH), 7.06 (s, 2H, ArH), 7.20 (d, 1H, ArH), 7.32 (dd, 1H, ArH), 7.54 (d, 1H, ArH), 7.65 (d, 1H, =CH), 9.15 (bs, 1H, OH), 9.41 (bs, 2H, OH). 13C NMR (DMSO-d6) δ=14.1, 22.2, 25.3, 28.4, 31.1, 56.2, 64.2, 109.4, 112.0, 118.0, 118.5, 121.9, 123.7, 133.1, 139.5, 141.6, 144.1, 145.9, 151.6, 164.1, 166.6. 元素分析値; C, 63.17%; H, 5.95%. C23H26O8・0.5H2Oとしての計算値; C, 62.86%; H, 6.19%.
【００３８】
［実施例１３］化合物Ｖeの合成．
化合物ＩＶa (1mmol)の替わりに化合物ＩＶe(1mmol)を用いたこと以外は、実施例９と同様な方法で反応させて、化合物Ｖe (0.33g, 化合物ＩＶeに対する収率＝82.7%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=114-115℃. IR (KBr) ν=3490, 3305, 1726, 1690, 1634, 1601, 1551, 1514 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) δ=0.84 (t, 3H, CH3), 1.2-1.4 (m, 14H, CH2), 1.61-1.65 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.14 (t, 2H, OCH2), 6.72 (d, 1H, =CH), 7.06 (s, 2H, ArH), 7.20 (d, 1H, ArH), 7.32 (d, 1H, ArH), 7.54 (d, 1H, ArH), 7.64 (d, 1H, =CH), 9.3 (brs, 3H, OH). 13C NMR (DMSO-d6) δ=14.2, 22.3, 25.6, 28.4, 28.9, 29.2, 31.5, 56.2, 64.2, 109.4, 112.0, 118.0, 118.5, 121.9, 123.7, 133.1, 139.5, 141.6, 144.1, 145.9, 151.6, 164.1, 166.5. 元素分析値; C, 63.98%; H, 7.12%. C27H34O8・H2Oとしての計算値; C, 64.27%; H, 7.19%.
【００３９】
［実施例１４］化合物Ｖfの合成．
化合物ＩＶa (1mmol)の替わりに化合物ＩＶf(1mmol)を用いたこと以外は、実施例９と同様な方法で反応させて、化合物Ｖf (0.29g, 化合物ＩＶfに対する収率＝72.5%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=92-94.5℃. IR (KBr) ν=3659, 3558, 3518, 3269, 1728, 1684, 1634, 1601, 1512 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ=0.86 (t, 3H, CH3), 1.1-1.4 (m, 16H, CH2), 1.67-1.71 (m, 2H, CH2), 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.20 (t, 2H, OCH2), 6.39 (d, 1H, =CH), 7.06-7.13 (m, 3H, ArH), 7.31 (s, 2H, ArH), 7.65 (d, 1H, =CH). 13C NMR (CDCl3) δ= 14.1, 22.7, 26.0, 28.7, 29.3, 29.5, 29.6, 31.9, 55.9, 65.1, 110.6, 111.5, 118.2, 120.4, 121.2, 123.3, 133.3, 137.1, 141.7, 143.6, 144.3, 151.5, 164.5, 167.4. 元素分析値; C, 64.82%; H, 7.33%. C28H36O8・H2Oとしての計算値; C, 64.85%; H, 7.39%.
【００４０】
［実施例１５］化合物Ｖgの合成．
化合物ＩＶa (1mmol)の替わりに化合物ＩＶg(1mmol)を用いたこと以外は、実施例９と同様な方法で反応させて、化合物Ｖg (0.27g, 化合物ＩＶgに対する収率＝70.9%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=150-153℃. IR (KBr) ν=3310, 1724, 1682, 1636, 1601, 1514 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) δ=0.87-0.94 (m, 6H, CH3), 1.16-1.21 (m, 1H, CH2), 1.42-1.48 (m, 1H, CH2), 1.71-1.76 (m, 1H, CH), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.95-4.06 (m, 2H, OCH2), 6.73 (d, 1H, =CH), 7.06 (s, 2H, ArH), 7.20 (d, 1H, ArH), 7.32 (dd, 1H, ArH), 7.55 (d, 1H, ArH), 7.65 (d, 1H, =CH), 9.15 (brs, 1H, OH), 9.41 (brs, 2H, CH). 13C NMR (DMSO-d6) δ=11.3, 16.4, 25.7, 33.9, 56.2, 68.6, 109.4, 112.0, 118.0, 118.5, 122.0, 123.7, 133.1, 139.5, 141.6, 144.1, 145.9, 151.6, 164.1, 166.6. 元素分析値; C, 59.83%; H, 5.87%. C22H24O8・1.5H2Oとしての計算値; C, 59.59%; H, 6.14%.
【００４１】
［実施例１６］化合物Ｖhの合成．
化合物ＩＶa (1mmol)の替わりに化合物ＩＶh(1mmol)を用いたこと以外は、実施例９と同様な方法で反応させて、化合物Ｖh (0.16g, 化合物ＩＶｈに対する収率＝41.6%)を得た。物性値は次の通りであった。
mp=130.5-132℃. IR (KBr) ν=3320, 1726, 1688, 1600-1670, 1514 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) δ=0.86-0.90 (m, 6H, CH3), 1.29-1.39 (m, 8H, CH2), 1.58-1.63 (m, 1H, CH), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.06-4.10 (m, 2H, OCH2), 6.72 (d, 1H, =CH), 7.06 (s, 2H, ArH), 7.20 (d, 1H, ArH), 7.32 (d, 1H, ArH), 7.55 (s, 1H, ArH), 7.64 (d, 1H, =CH), 9.15 (brs, 1H, OH), 9.41 (brs, 2H, OH). 13C NMR (DMSO-d6) δ=11.0, 14.1, 22.6, 23.4, 28.6, 30.0, 38.5, 56.2, 66.3, 109.4, 112.0, 118.0, 118.5, 122.0, 123.7, 133.1, 139.5, 141.6, 144.1, 145.9, 151.6, 164.1, 166.6. 元素分析値; C, 63.09%; H, 6.69%. C25H30O8・H2Oとしての計算値; C, 63.01%; H, 6.77%.
【００４２】
［抗酸化活性の評価］
本発明に係る一般式（Ｖ）の化合物の抗酸化活性は、一例としてジフェニルピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）ラジカル消去活性法により確認された。ＤＰＰＨラジカルは安定ラジカルであって５１７ｎｍに吸収極大を持つが、抗酸化物質によってラジカルが消去されるとその吸光度が減少することから抗酸化活性を評価できる。
そこで、０．１ｍＭのＤＰＰＨエタノール溶液３ｍｌを試験管に取り、これに終濃度１００μＭおよび１０μＭになるように調整した各試料（Ｖ（＝Ｖａ〜Ｖｇ））のエタノール溶液０．５ｍｌを加え、全量を３．５ｍｌとした。直ちに混和し、２０℃で２０分間恒温保持した後、５１７ｎｍの吸光度を測定することによりＤＰＰＨラジカル残存量を求めた。コントロールとして、上記試料の替わりにエタノールのみを用いた。そして、各試料の吸光度を試料無添加のコントロールの吸光度で除したときの百分率を算出し、算出した値を１００から差し引いてＤＰＰＨラジカルの消去活性（％）とした。また、汎用のトコフェロールまたはＢＨＴを上記と同様に供試して比較例とした。これらの結果の一例を表３に示す。
【００４３】
【表３】
表３中の数値（％）が大きいほうが消去活性が強いことを示している。すなわち、化合物（Ｖａ〜Ｖｇ）の抗酸化性はトコフェロールやＢＨＴよりも概ね高かった。
【００４５】
［発がん予防の評価］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の発がん予防効果は、一例としてＥＢウイルス活性化抑制試験により確認された。ヒトＢリンパ芽球細胞Rajiに、発がん促進剤ＴＰＡ（１００ｎＭ）、ナトリウム-ｎ-ブチラート（３ｍＭ）、および培地容量の０．５％のジメチルスルホキシドに溶解させた試料（ＩＶ（＝ＩＶｂ〜ＩＶｈ）、Ｖ（＝Ｖｂ〜Ｖｈ））をそれぞれ加えて４８時間培養した。ウイルスの活性化は、活性化に特異的な早期抗原（early antigen, ＥＡ）の産生を指標とし、ＥＡは間接蛍光抗体法（１次抗体：上咽頭がん患者血清を1/1000に希釈したもの、２次抗体：市販ＦＩＴＣ（Fluorescein Isothiocyanate）標識抗ヒトIgGを1/30に希釈したもの）で検出した。細胞生存率は、試料に蛍光剤（Trypan Blue Dye）を加え、１試料あたり最低５００個の細胞を計数し、そのうちで蛍光を発した蛍光発現細胞（死滅細胞）の割合を求めた。また、発がん予防効果を持つとされるフェルラ酸または没食子酸メチルを上記と同様に供試して比較例とした。これらの結果の一例を表４に示す。
【００４６】
【表４】
表４中のＥＢＶ活性化抑制率（％）は数値の大きいものが効果が高いことを表している。ＥＢＶ活性化抑制率が高くても細胞が死滅しては意味がないので、細胞生存率（％）も高いほうが望ましい。
すなわち、化合物（ＩＶ（＝ＩＶｂ〜ＩＶｈ）、Ｖ（＝Ｖｂ〜Ｖｈ））の発がん予防効果（ＥＢＶ活性化抑制率）は比較例のフェルラ酸や没食子酸メチルと比べてかなり高いことが判る。この場合、化合物（ＩＶ，Ｖ）の添加濃度を細胞が十分に生存できる濃度（ここでは、例えば２０μＭ）に調製することにより、実用的な発がん予防剤となる。
【００４８】
【発明の効果】
本発明によれば、ともに天然物から比較的大量に得られるフェルラ酸および没食子酸を原料として合成される新規なポリフェノール誘導体が提供される。このポリフェノール誘導体は、非常に高い抗酸化力を有するうえに発がん予防物質としても有効であり、食品、医薬品などに広く用いることが可能である。
Claims (4)
- 下記の一般式（Ｉ）：
- 下記の一般式（ＩＩ）：
- 下記の一般式（Ｖ）：
- 下記の一般式（Ｉ）：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001328552A JP4134290B2 (ja) | 2001-10-26 | 2001-10-26 | ポリフェノール誘導体、その製造方法、抗酸化剤、および発がん予防剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001328552A JP4134290B2 (ja) | 2001-10-26 | 2001-10-26 | ポリフェノール誘導体、その製造方法、抗酸化剤、および発がん予防剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003128633A JP2003128633A (ja) | 2003-05-08 |
| JP2003128633A5 JP2003128633A5 (ja) | 2005-06-30 |
| JP4134290B2 true JP4134290B2 (ja) | 2008-08-20 |
Family
ID=19144604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001328552A Expired - Lifetime JP4134290B2 (ja) | 2001-10-26 | 2001-10-26 | ポリフェノール誘導体、その製造方法、抗酸化剤、および発がん予防剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4134290B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4625921B2 (ja) * | 2003-07-16 | 2011-02-02 | 学校法人日本大学 | 発癌予防剤 |
| CN113999245B (zh) * | 2021-11-12 | 2022-10-28 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 具有抗胰腺癌活性的天然化合物及其分离方法及应用 |
-
2001
- 2001-10-26 JP JP2001328552A patent/JP4134290B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003128633A (ja) | 2003-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6513853B2 (ja) | （ｓ，ｓ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド及び（ｒ，ｒ）−セコイソラリシレジノールジグルコシドの製造 | |
| Rekka et al. | Synthesis of new azulene derivatives and study of their effect on lipid peroxidation and lipoxygenase activity | |
| KR20140009125A (ko) | 당뇨병 및 이상지질혈증 치료 방법 및 조성물 | |
| JP4134290B2 (ja) | ポリフェノール誘導体、その製造方法、抗酸化剤、および発がん予防剤 | |
| KR0148362B1 (ko) | 인지질 유도체 | |
| EP1506958B1 (en) | Process for producing shogaol and intermediates for the synthesis thereof | |
| JP4329759B2 (ja) | 新規ショウガオール系化合物および当該化合物によるチロシナーゼ活性阻害剤 | |
| Maskens et al. | Studies in the stereochemistry of 2-alkyl-3-hydroxy-and 2-alkyl-3-methoxy-butyric acids | |
| FR2986230A1 (fr) | Nouveaux composes et compositions utilises comme anticancereux | |
| US4275068A (en) | Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof | |
| JP4345311B2 (ja) | 抗酸化剤 | |
| WO2013008175A1 (fr) | Procede de preparation du trans-resveratrol et de ses analogues | |
| KR101056037B1 (ko) | 알파-리포일기 함유 아스코르브산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| CN111819170B (zh) | 用于合成肺衣酸及其类似物的方法 | |
| SU1634134A3 (ru) | Способ получени 4-оксо-4-(замещенный фенил)-бутеноилсалицилатов Е-конфигурации | |
| CN110878074B (zh) | 一种2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺类似物及其制备方法和用途 | |
| JPH04364182A (ja) | アスコルビン酸アセタール誘導体 | |
| KR101623702B1 (ko) | 신규한 코직산 컨쥬게이트 화합물 및 그의 용도 | |
| Shi et al. | Synthesis and structure elucidation of new spiro compounds with per (poly) fluoroalkyl group | |
| EA010020B1 (ru) | Соединение карбоновой кислоты и лекарственное средство, его включающее | |
| JP3950955B2 (ja) | 液晶性クラウンエーテル | |
| Tolentino et al. | Friedel-Crafts benzoylation and acylation of kojic acid | |
| Hutchinson | Reductive amination of. alpha.-formyl lactones. II. Synthesis of tulipalin A and B and the acylglucoside, Tuliposide A, fungitoxic agents from Tulipa gesneriana. Carbon-13 nuclear magnetic resonance analysis of anomeric configuration in acylglucosides | |
| KR100401958B1 (ko) | 알파-케토 카르복실산 유도체의 엔올 구조 화합물 및 이의제조방법 | |
| Nakatani et al. | Synthesis of optically active bis (1-mesitylethyl) ethers. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20040910 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041018 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20041018 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041022 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20041029 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080107 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080108 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080225 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080311 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080411 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080411 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080411 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4134290 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110613 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110613 Year of fee payment: 3 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110613 Year of fee payment: 3 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |