JP4329759B2 - 新規ショウガオール系化合物および当該化合物によるチロシナーゼ活性阻害剤 - Google Patents
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Description
従来、しみ、そばかす等の予防・改善には、胎盤抽出物、ビタミンC、ビタミンC誘導体、コウジ酸、およびアルブチン等の薬剤が使用されている。しかし、これらでは充分な効果が得られていない。また、欧米では、ハイドロキノンが色素斑の脱色を目的に用いられているが、安全性の点で問題があるために使用制限がなされている。更に最近、コウジ酸にも発ガン性がある可能性が指摘されて問題となっている。
一方、ショウガオールおよびジンゲロールは、生姜抽出物の成分であり、これらには例えば、血行促進作用(特開平6−183959号公報)、体臭抑制効果(米国特許6264928号)、抗酸化効果(H.Kikuzaki,N.Nakatani,「Antioxidant Effects of Some Ginger Constituents」、J.Food Sci.,Vol58,No6,1407−1410(1993))、保湿効果(鈴木正人監修、「新しい化粧品機能素材300 上巻」、311−312頁、シーエムシー出版、2002年)等を有することが知られている。またショウガオールおよびジンゲロールの生体内での代謝経路も研究されており、これらの代謝産物の構造が報告されている(H.Takahashi,他3名,Phytochemistry,vol.34,1497−1500(1993)およびS.S.Lee,Arch.Pharm.Res.,vol.18,136−137(1995))。
本発明者らは、ショウガオールを大量に生産できる方法について検討し、特定のショウガオールを対象とする工業的製造法を創作し、その特定なショウガオールおよびその製造法に関して特許出願(特願2003−327574号)をしたとともに、ショウガオールにチロシナーゼ活性を阻害する性質があることを見出し報告した。しかし、この製造法によって得られるショウガオールは、水溶性が不十分なことから、人に適用することが困難な場合があり、より水溶性の大きいものが求められている。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、ジンゲロールおよびジンゲジオールと基本構造が同一であり、公知のショウガオールおよびジンゲロールと同様な特性を有する新規な化合物を見出すとともに、更に当該化合物がチロシナーゼ活性阻害剤等として良好に作用することを見出し、本発明を完成させた。
本発明は、下記一般式(1)で表わされる化合物である。
式(1)中のR1は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、R2は水素原子またはフェノール性水酸基の保護基であり、Aは炭素数1〜4のアルキレン基であり、Bは炭素数1〜12のアルキレン基であり、R3は−COOR4(ここでR4はカルボキシル基の保護基であり)、カルボキシル基または−CH2OHであり、R3が−COOR4のときのZは−CO−CH=CH−、−CHOH−CH=CH−、−CHOH−1,2−エポキシ−、−CO−CH2CH2−、−CHOH−CH2CH2−、−CO−CH2CHOH−、−CHOH−CH2CHOH−、−CO−CH2CHOR5−、−CHOH−CH2CHOR5−、−CO−CH=CH−のケタール誘導体、または−CO−CH2CH2−のケタール誘導体であり、R5は低級アルキル基であり、R3がカルボキシル基のときのZは−CO−CH=CH−、−CHOH−CH=CH−、−CHOH−1,2−エポキシ−、−CHOH−CH2CH2−、−CHOH−CH2CHOH−、−CO−CH2CHOR5−、−CHOH−CH2CHOR5−、−CO−CH=CH−のケタール誘導体、または−CO−CH2CH2−のケタール誘導体であり、R5は低級アルキル基であり、R3が−CH2OHのときのZは−CHOH−CH=CH−、−CHOH−1,2−エポキシ−、−CHOH−CH2CHOH−、−CO−CH2CHOR5−、−CHOH−CH2CHOR5−、−CO−CH=CH−のケタール誘導体、または−CO−CH2CH2−のケタール誘導体であり、R5は低級アルキル基である。
式(1)における低級アルキル基とは炭素数1〜4であり、好ましくはメチル基である。また、式(1)における−CHOH−1,2−エポキシ−とは、下記式(3)で表されるものである。
式(1)におけるケタール誘導体とは、非環状ケタールまたは環状ケタールであり、好ましくは環状ケタールである。この環状ケタールとしては、カルボニル基に対してエチレングリコール、1,3−プロパンジオールまたは2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオールから得られるものが挙げられる。
本発明は、上記式(1)で表わされる化合物を有することを特徴とするチロシナーゼ阻害剤であり、式(1)で表わされる化合物を有することを特徴とするヒアルロン酸分解酵素阻害剤であり、式(1)で表わされる化合物を有することを特徴とする抗酸化剤である。
また本発明は、下記式(2)で表わされる化合物を含有することを特徴とするチロシナーゼ活性阻害剤、ヒアルロン酸分解酵素阻害剤及び/又は抗酸化剤である。
式(2)中のR6は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Aは炭素数1〜4のアルキレン基であり、Bは炭素数1〜12のアルキレン基であり、R7は−COOR8(ここでR8はカルボキシル基の保護基であり)、カルボキシル基または−CH2OHであり、Zは−CO−CH=CH−、−CHOH−CH=CH−、−CHOH−1,2−エポキシ−、−CO−CH2CH2−、−CHOH−CH2CH2−、−CO−CH2CHOH−、−CHOH−CH2CHOH−、−CO−CH2CHOR9−、−CHOH−CH2CHOR9−、−CO−CH=CH−のケタール誘導体、または−CO−CH2CH2−のケタール誘導体であり、R9は低級アルキル基である。
〇一般式(1)で表わされる化合物について
一般式(1)において、R1は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基である。R2は水素原子またはフェノール性水酸基の保護基である。R1およびR2のフェノール性水酸基の保護基としては、保護基の導入および除去が容易であることが好ましく、シリル型保護基、アシル型保護基、ベンジル型保護基、エーテル型保護基等が例示される。具体的には、t−ブチルジメチルシリル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基が好適である。
一般式(1)において、Aは炭素数1〜4のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、更に好ましくはエチレン基である。
一般式(1)において、Bは炭素数1〜12のアルキレン基であり、好ましくは炭素数1〜9のアルキレン基であり、更に好ましくは炭素数2〜6のアルキレン基である。
一般式(1)において、R3は−COOR4基(ここでR4はカルボキシル基の保護基であり)、カルボキシル基または−CH2OHである。カルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ベンジル基が好適である。更に好ましくはメチル基またはエチル基である。
一般式(1)においてR3が−COOR4のときのZは−CO−CH=CH−、−CHOH−CH=CH−、−CHOH−1,2−エポキシ−、−CO−CH2CH2−、−CHOH−CH2CH2−、−CO−CH2CHOH−、−CHOH−CH2CHOH−、−CO−CH2CHOR5−、−CHOH−CH2CHOR5−、−CO−CH=CH−のケタール誘導体、または−CO−CH2CH2−のケタール誘導体であり、R5は低級アルキル基である。また、一般式(1)においてR3がカルボキシル基のときのZは−CO−CH=CH−、−CHOH−CH=CH−、−CHOH−1,2−エポキシ−、−CHOH−CH2CH2−、−CHOH−CH2CHOH−、−CO−CH2CHOR5−、−CHOH−CH2CHOR5−、−CO−CH=CH−のケタール誘導体、または−CO−CH2CH2−のケタール誘導体であり、R5は低級アルキル基である。また、一般式(1)においてR3が−CH2OHのときのZは−CHOH−CH=CH−、−CHOH−1,2−エポキシ−、−CHOH−CH2CHOH−、−CO−CH2CHOR5−、−CHOH−CH2CHOR5−、−CO−CH=CH−のケタール誘導体、または−CO−CH2CH2−のケタール誘導体であり、R5は低級アルキル基である。
〇一般式(2)で表わされる化合物について
一般式(2)においてR6は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基である。R6のフェノール性水酸基の保護基としては、保護基の導入および除去が容易であることが好ましく、シリル型保護基、アシル型保護基、ベンジル型保護基、エーテル型保護基等が例示される。具体的には、t−ブチルジメチルシリル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基が好適である。
一般式(2)において、Aは炭素数1〜4のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、更に好ましくはエチレン基である。
一般式(2)において、Bは炭素数1〜12のアルキレン基であり、好ましくは炭素数1〜9のアルキレン基であり、更に好ましくは炭素数2〜6のアルキレン基である。
一般式(2)において、R7は−COOR8(ここでR8はカルボキシル基の保護基であり)、カルボキシル基または−CH2OHである。カルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ベンジル基が好適である。更に好ましくはメチル基またはエチル基である。
一般式(2)において、Zは−CO−CH=CH−、−CHOH−CH=CH−、−CHOH−1,2−エポキシ−、−CO−CH2CH2−、−CHOH−CH2CH2−、−CO−CH2CHOH−、−CHOH−CH2CHOH−、−CO−CH2CHOR9−、−CHOH−CH2CHOR9−、−CO−CH=CH−のケタール誘導体、または−CO−CH2CH2−のケタール誘導体であり、R9は低級アルキル基である。
一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−COOR4であり、Zが−CO−CH=CH−である化合物(以下、式(4)化合物と呼ぶ)は、他の一般式(1)で表わされる化合物を合成する際の中間体となる化合物である。
○式(4)化合物の合成法について
式(4)化合物は、式(7)で表わされる化合物(以下、式(7)化合物という。その他の式で表わされる後記の化合物についても同様に略称する)から合成することができる。この式(7)化合物は、後記する式(5)化合物と式(6)化合物との反応で得られる。そして式(5)化合物は、式(10)化合物から合成できる。この式(10)化合物は、後記する式(8)化合物と式(9)化合物との反応により得られる。
式(4)化合物は、下記式(5)化合物と下記式(6)化合物とを原料として下記式(7)化合物を調製し、更に下記式(7)化合物からHXを脱離させることにより製造できる。
式(5)中のR4はカルボキシル基の保護基を、Bは炭素数1〜12のアルキレン基を、Xはベンゼンスルホニル基またはトルエンスルホニル基を示す。
式(6)中のR1は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、R2は水素原子またはフェノール性水酸基の保護基であり、Aは炭素数1〜4のアルキレン基を示す。
式(7)中のR1、R2、R4、A、およびBは式(1)で定義したとおりであり、Xは式(5)で定義したとおりである。
式(5)化合物は、式(10)化合物のX基の転位反応を行うことにより製造することができる。式(10)化合物は、下記式(8)化合物にアルキル金属化合物を反応させた後、下記式(9)化合物を反応させて製造することができる。
式(8)中のXは式(5)で定義したとおりである。
式(9)中のR4およびBは式(1)で定義したとおりであり、Iはヨウ素原子である。
式(10)中のR4およびBは式(1)で定義したとおりであり、Xは式(5)で定義したとおりである。
式(8)化合物とアルキル金属化合物との反応において、式(8)化合物に対してアルキル金属化合物の割合が0.7〜1.3化学当量であることが好ましく、更に好ましくは0.9〜1.1化学当量である。
上記反応の温度は、−100℃〜0℃が好ましく、より好ましくは−80℃〜−20℃である。この反応温度が低すぎる場合は温度維持にコストがかかり、また、反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合がある。
式(8)化合物とアルキル金属化合物との反応は、非プロトン性の溶媒中で行うことが好ましく、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、N,N−ジメチルプロピレンウレアおよびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
この反応時間は条件により異なるが、通常、数分間〜数10分間である。
アルキル金属化合物としては、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、フェニルリチウム等のアルキルリチウム化合物;n−ブチルマグネシウムクロリド、s−ブチルマグネシウムクロリド、t−ブチルマグネシウムクロリド、n−ブチルマグネシウムブロミド、s−ブチルマグネシウムブロミド、t−ブチルマグネシウムブロミド等のグリニャール化合物を例示することができ、n−ブチルリチウム、n−ブチルマグネシウムクロリド、n−ブチルマグネシウムブロミドを好適に使用することができる。またアルキル金属化合物に代えて金属リチウム、金属ナトリウム等のアルカリ金属類を使用してもよい。
上述のごとく式(8)化合物とアルキル金属化合物とを反応させたものに、引き続いて、上記式(9)化合物を反応させることにより、式(10)化合物が得られる。
式(9)化合物を前記反応物に加える際の反応系の温度は、−100℃〜0℃が好ましく、−80℃〜−20℃が好適である。この反応温度が低すぎる場合は温度維持にコストがかかり、また、反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合がある。
本反応時間は条件により異なるが、通常、数分間〜数10分間である。
この反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(10)化合物を単離精製することができる。
式(10)化合物中のX基を転位させることにより式(5)化合物を得ることができる。
この式(10)化合物の転位反応の好ましい触媒としては、パラジウム触媒を例示することができる。このパラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(O)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)クロロホルム付加物、塩化パラジウム(II)/トリフェニルホスフィン混合物、酢酸パラジウム(II)/トリフェニルホスフィン混合物、または酢酸パラジウム(II)/トリブチルホスフィン混合物等が好適に使用される。当該パラジウム触媒の使用量は、式(10)化合物1molに対して0.0001〜1molが好ましく、更に好ましくは0.001〜0.1molである。当該触媒の使用量が少なすぎる場合は反応の進行が遅くなることがあり、使用量が多すぎる場合は触媒の除去に労力を要する場合がある。
本転位反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、トルエン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、N,N−ジメチルプロピレンウレア、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリンおよびこれらの混合溶媒等を使用することができ、中でも、テトラヒドロフランとメタノールとの混合溶媒が好適である。
本転位反応の反応温度は0℃〜120℃が好ましく、更に好ましくは20℃〜100℃の範囲が好適である。この反応時間は条件により異なるが、通常、数時間〜数10時間である。
この反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(5)化合物を得ることができる。
式(6)化合物は、G.Solladie,et al.,J.Org,Chem.,5 8,2181(1993)等の文献に記載の方法により合成することができる。
式(6)化合物におけるR1は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基を、R2は水素原子またはフェノール性水酸基の保護基を示す。式(6)のR1の低級アルキル基としては、炭素数1〜3が好ましく、更に好ましくはメチル基である。
式(6)のR1およびR2のフェノール性水酸基の保護基としては、保護基の導入および除去が容易であることが好ましく、シリル型保護基、アシル型保護基、ベンジル型保護基、およびエーテル型保護基等が例示される。具体的には、t−ブチルジメチルシリル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、またはメトキシメチル基が好適である。
式(6)のAは炭素数1〜4のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、更に好ましくはエチレン基である。
式(4)化合物を得るための化合物である式(7)化合物は、前記方法等により製造できる式(5)化合物とアルキル金属化合物とを反応させ、引き続いて式(6)化合物を反応させることにより製造できる。
このアルキル金属化合物としては、式(5)化合物中のカルボキシル基の保護基に対して悪影響をおよぼさないものが好ましく、例えばt−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドが好ましく使用できる。
このアルキル金属化合物の使用量は、基本的には式(5)化合物に対し、0.7〜1.3化学当量が好ましく、更に好ましくは、0.9〜1.1化学当量である。
上記反応は、非プロトン性の溶媒中で行うことが好ましく、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、N,N−ジメチルプロピレンウレアおよびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
式(5)化合物とアルキル金属化合物との反応温度は、−80℃〜25℃が好ましく、より好ましくは−50℃〜0℃である。この反応時間は通常数分間〜数時間である。
上述のごとく式(5)化合物とアルキル金属化合物とを反応させたものに、引き続いて、式(6)化合物を反応させることにより式(7)化合物を製造できる。
式(6)化合物を前記反応物に加える際の反応系の温度は、−100℃〜25℃が好ましく、−80℃〜0℃が好適である。反応時間は通常数分間〜数時間が適当である。
この反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(7)化合物を単離精製することができる。
本発明における式(4)化合物は、π−アリル錯体を形成する金属触媒の存在下で、上記方法等によって製造された式(7)化合物と塩基性化合物とを作用させることにより合成することができる。
π−アリル錯体を形成する金属触媒としては、パラジウム錯体を好適に使用することができ、具体的には、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(O)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)クロロホルム付加物、塩化パラジウム(II)/トリフェニルホスフィン混合物、酢酸パラジウム(II)/トリフェニルホスフィン混合物、および酢酸パラジウム(II)/トリブチルホスフィン混合物等が例示される。当該パラジウム触媒の使用量は、式(7)化合物1molに対して0.0001〜1molが好ましく、更に好ましくは0.001〜0.1molである。
上記塩基性化合物としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびN−メチルイミダゾール、ピリジン等の第三級アミン類が好適である。この塩基性化合物の使用量は、式(7)化合物1molに対して0.9mol以上であり、1.0mol〜10molの範囲が好適である。なお、かかる塩基性化合物を溶媒として使用しても良い。
上記反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、N,N−ジメチルプロピレンウレア、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリンおよびこれらの混合溶媒等を使用することができ、中でも、1,2−ジクロロエタンとアルコール類との混合溶媒が好適である。
この反応温度は室温〜150℃が好ましく、更に好ましくは50℃〜120℃の範囲が好適である。
この反応時間としては数時間〜数10時間が適当である。
この反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(4)化合物を得ることができる。
式(4)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−COOR8基であり、Zが−CO−CH=CH−である化合物と同じ化合物を表わしている。式(4)化合物のR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
フェノール性水酸基の保護基を除去する方法は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばT.W.Greene.,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley&Sonsに記載の方法に準じて行うことができる。
本発明の式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−COOR4であり、Zが−CHOH−CH=CH−である化合物(以下、式(11)化合物と呼ぶ)は、前述の式(4)化合物を金属水素錯化合物等で水酸基に還元することにより製造することができる。
また一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−COOR4であり、Zが−CHOH−1,2−エポキシ−である化合物(以下、式(12)化合物と呼ぶ)は、式(11)化合物をエポキシ化することで製造することができる。
式(4)から式(11)および式(12)への変換を下記に示す。
式(11)および式(12)中のR1、R2、R4、AおよびBは式(1)で定義したとおりである。
式(4)化合物のケトンを水酸基に還元する際の金属水素錯化合物としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が好ましく使用できる。また水素化ホウ素ナトリウムと塩化セリウム(III)を併用する条件で反応を行うこともできる。本反応において好ましくは水素化ホウ素ナトリウムと塩化セリウム(III)を併用する条件である。本反応においては、式(4)化合物に対して、金属水素錯化合物の割合が、0.5〜10化学当量であることが好ましく、更に好ましくは1〜2化学当量である。水素化ホウ素ナトリウムと塩化セリウム(III)とを併用する条件で還元反応を行う場合、塩化セリウム(III)の使用量は、式(4)化合物に対して0.01〜5化学当量であることが好ましく、更に好ましくは0.1〜3化学当量である。
上記反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびこれらの混合溶媒等を使用することができる。
式(11)化合物を製造する際の反応温度は−100℃〜100℃が好ましく、更に好ましくは−78℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(11)化合物を得ることができる。
式(11)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−COOR8であり、Zが−CHOH−CH=CH−である化合物と同じ化合物を表わしている。式(11)化合物のR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
式(11)化合物から式(12)化合物を製造する際のエポキシ化剤としては過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸およびm−クロロ過安息香酸等の過酸並びに過酸化水素およびt−ブチルハイドロペルオキシド等の過酸化物を好適に使用することができる。過酸や過酸化物の使用量は、1〜10化学当量が好ましく、更に好ましくは1.1〜2化学当量である。
上記反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、トルエン、水およびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
式(12)化合物を製造する際の反応温度は−100℃〜100℃が好ましく、更に好ましくは−78℃〜50℃の範囲が好適である。この反応時間としては数十分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(12)化合物を得ることができる。
式(12)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−COOR8であり、Zが−CHOH−1,2−エポキシ−である化合物と同じ化合物を表わしている。式(12)化合物のR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−COOR4であり、Zが−CO−CH2CH2−である化合物(以下、式(13)化合物と呼ぶ)は、式(4)化合物に対して接触水素添加を行うことにより製造することができる。
また一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−COOR4であり、Zが−CHOH−CH2CH2−である化合物(以下、式(14)化合物と呼ぶ)は、式(13)化合物を金属水素錯化合物で還元することにより製造することができる。
式(4)から式(13)および式(14)への変換を下記に示す。
式(13)および式(14)中のR1、R2、R4、AおよびBは式(1)で定義したとおりである。
式(13)化合物を製造する際には、パラジウム−炭素、酸化白金(IV)、ラネーニッケル、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、およびパラジウム−硫酸バリウム等の金属触媒を用い、反応容器内を水素雰囲気下にすることが好ましい。本反応においては、式(4)化合物に対して、金属触媒の割合が0.01〜100重量パーセントであることが好ましく、更に好ましくは0.1〜10重量パーセントである。
式(13)化合物を製造する際には、溶媒の存在下で実施することが好ましく、メタノール、エタノール、n−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n−ブチルアルコール、t−ブチルアルコール、n−ペンタン、n−ヘキサン、トルエン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルプロピオンウレア、ジメチルスルホキシド、水およびこれらの混合溶媒等を使用することができる。
式(13)化合物を製造する際の反応温度は0℃〜100℃が好ましく、更に好ましくは室温〜50℃の範囲が好適である。この反応時間としては数十分間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(13)化合物を得ることができる。
式(13)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−COOR8であり、Zが−CO−CH2CH2−である化合物と同じ化合物を表わしている。式(13)化合物のR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
式(14)化合物を製造する際に使用する金属水素錯化合物としては、カルボキシル基の保護基に悪影響を及ぼさないものが好ましく、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が好ましく使用できる。更に好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。本反応においては、式(13)化合物に対して金属水素錯化合物の割合が0.5〜10化学当量であることが好ましく、更に好ましくは1〜2化学当量である。
式(14)化合物を製造する際には、溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびこれらの混合溶媒等を使用することができる。
式(14)化合物を製造する際の反応温度は−20℃〜100℃が好ましく、更に好ましくは0℃〜室温の範囲が好適である。この反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(14)化合物を得ることができる。
式(14)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−COOR8であり、Zが−CHOH−CH2CH2−である化合物と同じ化合物を表わしている。式(14)化合物のR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−COOR4であり、Zが−CO−CH2CHOH−である化合物(以下、式(15)化合物と呼ぶ)は、式(4)化合物に対して水分子の付加を行うことで製造することができる。
また一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−COOR4であり、Zが−CHOH−CH2CHOH−である化合物(以下、式(16)化合物と呼ぶ)は、式(15)化合物を金属水素錯化合物で還元することにより製造することができる。
式(4)から式(15)および式(16)への変換を下記に示す。
式(15)および式(16)中のR1、R2、R4、AおよびBは式(1)で定義したとおりである。
式(15)を得るため式(4)化合物に対して水分子の付加を行う際には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物を水溶液として使用することが好ましい。金属水酸化物の使用量は、式(4)化合物に対して1〜10化学当量が好ましく、更に好ましくは、2〜5化学当量である。またこのとき相間移動触媒を併用しても良い。この相間移動触媒としては、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニム、臭化トリオクチルメチルアンモニウム等の第四級アンモニウム塩を好ましく使用することができる。この相間移動触媒の使用量は、式(4)化合物に対して0.001〜1化学当量であることが好ましく、更に好ましくは0.01〜0.2化学当量である。
上記反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、t−ブチルアルコール、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルプロピレンウレア、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒等を使用することができる。
式(15)化合物を製造する際の反応温度は0℃〜150℃が好ましく、更に好ましくは室温〜100℃の範囲が好適である。反応時間としては数時間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(15)化合物を得ることができる。
なお、上記水分子の付加反応の際に、R4がメチル基やエチル基のようなアルキル基の場合は、加水分解が起き、R4が除去される可能性がある。このような場合は単離精製後エステル化を行い、式(15)化合物を合成すれば良い。このエステル化の条件としては、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばT.W.Greene.,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley&Sonsに記載の方法に準じて行うことができる。
式(15)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−COOR8であり、Zが−CO−CH2CHOH−である化合物と同じ化合物を表わしている。式(15)化合物のR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
式(16)化合物を製造する際に使用する還元剤は、式(13)化合物から式(14)化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
式(16)化合物を製造する際に使用する溶媒は、式(13)化合物から式(14)化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式(16)化合物を製造する際の反応温度は−20℃〜100℃が好ましく、更に好ましくは、0℃〜室温の範囲が好適である。この反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(16)化合物を得ることができる。
式(16)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−COOR8であり、Zが−CHOH−CH2CHOH−である化合物と同じ化合物を表わしている。式(16)化合物のR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−COOR4であり、Zが−CO−CH2CHOR5−である化合物(以下、式(17)化合物と呼ぶ)は、式(4)化合物に対して塩基性化合物存在下、低級アルコールの付加を行うことで製造することができる。
また一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−COOR4であり、Zが−CHOH−CH2CHOR5−である化合物(以下、式(18)化合物と呼ぶ)は、式(17)化合物を金属水素錯化合物で還元することにより製造することができる。
式(4)から式(17)および式(18)への変換を下記に示す。
式(17)及び式(18)中のR1、R2、R4、AおよびBは式(1)で定義したとおりであり、R5は低級アルキル基を表わす。
式(4)から式(17)化合物を製造する際に使用する塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類を使用することが好ましい。アルカリ金属水酸化物類の使用量は、式(4)に対して1〜10化学当量が好ましく、更に好ましくは、2〜5化学当量である。式(4)から式(17)化合物を製造する際に使用する低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、n−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n−ブチルアルコール等が挙げられ。また、低級アルコールを溶媒として使用して良い。
式(4)から式(17)化合物を製造する際の反応温度は0℃〜150℃が好ましく、更に好ましくは室温〜100℃の範囲が好適である。この反応時間としては数時間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(17)化合物を得ることができる。
なお、上記低級アルコールの付加反応の際に、R4がメチル基、エチル基のようなアルキル基の場合は、加水分解が起き、R4が除去される可能性があるが、そのような場合は単離精製後にエステル化を行い、式(17)化合物を合成すれば良い。このエステル化の条件としては、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばT.W.Greene.,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley&Sonsに記載の方法に準じて行うことができる。
式(17)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−COOR8であり、Zが−CO−CH2CHOR5−である化合物と同じ化合物である。式(17)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
式(17)化合物から式(18)化合物を製造する際に使用する還元剤は、式(13)化合物から式(14)化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
式(17)化合物から式(18)化合物を製造する際に使用する溶媒は、式(13)化合物から式(14)化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式(17)化合物から式(18)化合物を製造する際の反応温度は−20℃〜100℃が好ましく、更に好ましくは0℃〜室温の範囲が好適である。この反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(18)化合物を得ることができる。
式(18)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−COOR8であり、Zが−CHOH−CH2CHOR5−である化合物と同じ化合物である。式(18)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−COOR4であり、Zが−CO−CH=CH−のケタール誘導体である化合物(以下、式(19)化合物と呼ぶ)は、式(4)化合物を、非環状ケタールまたは環状ケタールに変換することで製造することができる。
同様の方法で一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−COOR4であり、Zが−CO−CH2CH2−のケタール誘導体である化合物(以下、式(20)化合物と呼ぶ)は、式(13)化合物から製造できる。
式(4)から式(19)および式(20)への変換を下記に示す。
式(19)および式(20)中のR1、R2、R4、AおよびBは式(1)で定義したとおりであり、Yは非環状ケタールまたは環状ケタールを表す。
式(19)および式(20)の非環状ケタールとしては、ジメチルケタールまたはジアセチルケタール等が挙げられる。式(19)および式(20)の環状ケタールとしては、カルボニル基に対してエチレングリコール、1,3−プロパンジオールまたは2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオールから得られるものが挙げられる。
式(4)のケタール化反応は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばT.W.Greene.,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley&Sonsに記載の方法に準じて行うことができる。
式(19)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−COOR8であり、Zが−CO−CH=CH−のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。また式(20)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−COOR8であり、Zが−CO−CH−CH−のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。
式(19)化合物または式(20)化合物のうちR2がフェノール性水酸基に保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3がカルボキシル基であり、Zが−CO−CH=CH−である化合物(以下、式(21)化合物と呼ぶ)は、前述の式(4)化合物におけるカルボキシル基の保護基を取り外すことにより得られる。下記式参照。
式(21)中のR1、R2、R4、A、Bは式(1)で定義したとおりである。
同様にして、本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3がカルボキシル基であり、Zが−CHOH−CH=CH−である化合物(以下、式(22)化合物と呼ぶ)は、前述の式(11)化合物から合成できる。下記式参照。
式(22)中のR1、R2、R4、A、Bは式(1)で定義したとおりである。
同様にして、本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3がカルボキシル基であり、Zが−CHOH−1,2−エポキシ−である化合物(以下、式(23)化合物と呼ぶ)は、前述の式(12)化合物から合成できる。下記式参照。
式(23)中のR1、R2、R4、A、Bは式(1)で定義したとおりである。
同様にして、本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3がカルボキシル基であり、Zが−CHOH−CH2CH2−である化合物(以下、式(24)化合物と呼ぶ)は、前述の式(14)化合物から合成できる。下記式参照。
式(24)中のR1、R2、R4、A、Bは式(1)で定義したとおりである。
同様にして、本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3がカルボキシル基であり、Zが−CHOH−CH2CHOH−である化合物(以下、式(25)化合物と呼ぶ)は、前述の式(16)化合物から合成できる。下記式参照。
式(25)中のR1、R2、R4、A、Bは式(1)で定義したとおりである。
同様にして、本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3がカルボキシル基であり、Zが−CO−CH2CHOR5−である化合物(以下、式(26)化合物と呼ぶ)は、前述の式(17)化合物から合成できる。下記式参照。
式(26)中のR1、R2、R4、R5、A、Bは式(1)で定義したとおりである。
同様にして、本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3がカルボキシル基であり、Zが−CHOH−CH2CHOR5−である化合物(以下、式(27)化合物と呼ぶ)は、前述の式(18)化合物から合成できる。下記式参照。
式(27)中のR1、R2、R4、R5、A、Bは式(1)で定義したとおりである。
同様にして、本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3がカルボキシル基であり、Zが−CO−CH=CH−のケタール誘導体である化合物(以下、式(28)化合物と呼ぶ)は、前述の式(19)化合物から合成できる。下記式参照。
式(28)中のR1、R2、R4、A、B、Yは式(1)で定義したとおりである。
同様にして、本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3がカルボキシル基であり、Zが−CO−CH2CH2−のケタール誘導体である化合物(以下、式(29)化合物と呼ぶ)は、前述の式(20)化合物から合成できる。下記式参照。
式(29)中のR1、R2、R4、A、B、Yは式(1)で定義したとおりである。
これらのカルボキシル基を保護した化合物(保護化合物)から保護基を取り外す反応の条件は使用する保護基の種類により異なるが、例えば、カルボキシル基の保護基がエチル基である場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ触媒存在下で除去できる。
前記アルカリ触媒の使用量は、保護化合物のR1、R2、およびR4の構造およびアルカリ触媒の種類により異なるが、保護化合物に対し1〜10化学当量が好ましく、更に好ましくは、2〜5化学当量である。このアルカリ触媒の使用量が少なすぎる場合は反応の進行が遅い場合があり、使用量が多すぎる場合は反応後の処理に多量の中和剤が必要となる場合がある。
上記反応には溶媒を用いても良く、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルプロピレンウレア、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t−ブチルアルコールおよびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
上記反応の反応温度は、−20℃〜80℃が好ましく、更に好ましくは0℃〜50℃である。反応温度が低すぎる場合は反応の進行が遅い場合があり、また反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合がある。この反応時間は条件により異なるが、通常、数10分間〜数時間である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、それぞれ目的の化合物を得ることができる。
式(21)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7がカルボキシル基であり、Zが−CO−CH=CH−である化合物と同じ化合物である。式(21)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
式(22)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7がカルボキシル基であり、Zが−CHOH−CH=CH−である化合物と同じ化合物である。式(22)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
式(23)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7がカルボキシル基であり、Zが−CHOH−1,2−エポキシ−である化合物と同じ化合物である。式(23)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
式(24)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7がカルボキシル基であり、Zが−CHOH−CH−CH−である化合物と同じ化合物である。式(24)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
式(25)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7がカルボキシル基であり、Zが−CHOH−CH2CHOH−である化合物と同じ化合物である。式(25)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
式(26)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7がカルボキシル基であり、Zが−CO−CH2CHOR5−である化合物と同じ化合物である。式(26)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
式(27)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7がカルボキシル基であり、Zが−CHOH−CH2CHOR5−である化合物と同じ化合物である。式(27)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
式(28)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7がカルボキシル基であり、Zが−CO−CH=CH−のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。式(28)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
式(29)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7がカルボキシル基であり、Zが−CO−CH2CH2−のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。式(29)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−CH2OHであり、Zが−CHOH−CH=CH−である化合物(以下、式(30)化合物と呼ぶ)は、前述の式(4)化合物のエステルおよびケトンをアルコールに還元することで合成することができる。
また本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−CH2OHであり、Zが−CHOH−1,2−エポキシ−である化合物(以下、式(31)化合物と呼ぶ)は、式(30)化合物をエポキシ化することで合成することができる。
式(4)から式(30)および式(31)への変換を下記に示す。
式(30)および式(31)中のR1、R2、R4、AおよびBは式(1)で定義したとおりである。
式(4)から式(30)化合物を製造する還元反応の際の条件は、式(4)のR1、R2、R4の構造により異なるが、例えば、カルボキシル基の保護基がエチル基である場合には、金属水素錯化合物または金属水素化物を使用することで、式(30)化合物が得られる。この金属水素化錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリブトキシリチウムアルミニウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム等が挙げられる。また金属水素化物は水素化ジイソブチルアルミニウム等があげられる。特に好ましく使用できる還元剤としては水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。
前記還元剤の使用量は、式(4)のR1、R2、およびR4の構造および還元剤の種類により異なるが、式(4)で表される化合物に対し1〜10化学当量が好ましく、更に好ましくは、2〜5化学当量である。
上記還元反応は、溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジグライム、トルエン、ジクロロメタンおよびこれらの混合溶媒等を使用することができる。
上記還元反応の反応温度は−100℃〜80℃が好ましく、更に好ましくは、−78℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(30)化合物を得ることができる。
式(30)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−CH2OHであり、Zが−CHOH−CH=CH−である化合物と同じ化合物である。式(30)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
式(31)化合物を製造する際に使用するエポキシ化剤は、式(11)化合物から式(12)化合物を製造する際に使用するエポキシ化剤と同様である。
式(31)化合物を製造する際に使用する溶媒は、式(11)化合物から式(12)化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式(31)化合物を製造する際の反応温度は−100℃〜80℃が好ましく、更に好ましくは−78℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数十分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(31)化合物を得ることができる。
式(31)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−CH2OHであり、Zが−CHOH−1,2−エポキシ−である化合物と同意義である。式(31)化合物のR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−CH2OHであり、Zが−CHOH−CH2CHOH−である化合物(以下、式(32)化合物と呼ぶ)は、前述の式(12)化合物を還元することで合成することができる。
式(12)から式(32)への変換を下記に示す。
式(32)中のR1、R2、R4、AおよびBは式(1)で定義したとおりである。
式(12)化合物から式(32)化合物を製造する際に使用する還元剤は、式(4)化合物から式(30)化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。
式(32)化合物を製造する際に使用する溶媒は、式(4)化合物から式(30)化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
上記の反応温度は−100℃〜80℃が好ましく、更に好ましくは−78℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式(32)化合物を得ることができる。
式(32)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−CH2OHであり、Zが−CHOH−CH2CHOH−である化合物と同じ化合物である。式(32)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−CH2OH基であり、Zが−CO−CH2CHOR5−である化合物(以下、式(34)化合物と呼ぶ)は、後述する式(33)で表わされる化合物(以下、式(33)化合物と呼ぶ)に対して、塩基性化合物存在下、低級アルコールの付加を行うことで合成することができる。
式(33)から式(34)への変換を下記に示す。
式(34)中のR1、R2、R5、A、およびBは式(1)で定義したとおりである。
式(33)化合物から式(34)化合物を製造する際に使用する塩基性化合物は、式(4)化合物から式(17)化合物を製造する際に使用する塩基性化合物と同様である。また式(34)化合物を製造する際に使用する低級アルコールは式(4)化合物から式(17)化合物を製造する際に使用する低級アルコールと同様である。
式(34)化合物を製造する際の反応温度は0℃〜150℃が好ましく、更に好ましくは室温〜100℃の範囲が好適である。反応時間としては数時間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(34)化合物を得ることができる。
式(34)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−CH2OHであり、Zが−CO−CH2CHOR5−である化合物と同じ化合物である。式(34)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−CH2OHであり、Zが−CHOH−CH2CHOR5−である化合物(以下、式(35)化合物と呼ぶ)は、前述の式(17)化合物のエステルおよびケトンをアルコールに還元することで合成することができる。
式(17)から式(35)への変換を下記に示す。
式(35)中のR1、R2、R4、R5、A、およびBは式(1)で定義したとおりである。
式(17)化合物から式(35)化合物を製造する際に使用する還元剤は、式(4)化合物から式(30)化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。
式(35)化合物を製造する際に使用する溶媒は、式(4)化合物から式(30)化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式(35)化合物を製造する際の反応温度は−100℃〜80℃が好ましく、更に好ましくは、−78℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(35)化合物を得ることができる。
式(35)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−CH2OHであり、Zが−CHOH−CH2CHOR5−である化合物と同じ化合物である。式(35)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−CH2OHであり、Zが−CO−CH=CH−のケタール誘導体である化合物(以下、式(36)化合物と呼ぶ)は、式(19)化合物のエステルをアルコールに還元することで合成することができる。
更に式(36)化合物のケタールを取り外すことで、前出の式(33)化合物を合成することができる。
式(19)から式(34)および式(33)への変換を下記に示す。
式(33)および式(36)中のR1、R2、A、BおよびYは式(1)で定義したとおりである。
式(19)化合物から式(36)化合物を製造する際に使用する還元剤は、式(4)化合物から式(30)化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。
式(36)化合物を製造する際に使用する溶媒は、式(4)化合物から式(30)化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式(36)化合物を製造する際の反応温度は−100℃〜80℃が好ましく、更に好ましくは、−78℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(36)化合物を得ることができる。
式(36)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−CH2OH基であり、Zが−CO−CH=CH−のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。式(36)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
式(36)化合物からケタールを除去する反応は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばT.W.Greene.,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley&Sonsに記載の方法に準じて行うことができ、式(33)化合物を得ることができる。
式(33)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−CH2OHであり、Zが−CO−CH=CH−である化合物と同じ化合物である。式(33)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち、R3が−CH2OHであり、Zが−CO−CH2CH2−のケタール誘導体である化合物(以下、式(37)化合物と呼ぶ)は、式(20)化合物のエステルをアルコールに還元することで合成することができる。
更に式(37)化合物のケタールを取り外すことで、式(38)で表わされる化合物(以下、式(38)化合物と呼ぶ)を合成することができる。
式(20)から式(37)および式(38)への変換を下記に示す。
式(37)および式(38)中のR1、R2、A、BおよびYは式(1)で定義したとおりである。
式(20)化合物から式(37)化合物を製造する際に使用する還元剤は、式(4)化合物から式(30)化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。
式(37)化合物を製造する際に使用する溶媒は、式(4)化合物から式(30)化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式(37)化合物を製造する際の反応温度は−100℃〜80℃が好ましく、更に好ましくは、−78℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式(37)化合物を得ることができる。
式(37)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−CH2OHであり、Zが−CO−CH−CH−のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。式(37)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
式(37)化合物からケタールを除去する反応は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばT.W.Greene.,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley&Sonsに記載の方法に準じて行うことができ、式(38)化合物を得ることができる。
式(38)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−CH2OHであり、Zが−CO−CH2CH2−である化合物と同じ化合物である。式(38)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の式(13)化合物からカルボキシル基の保護基を取り外すことで、一般式(38)で表わされる化合物(以下、式(39)化合物と呼ぶ)を合成することができる。
同様にカルボキシル基の保護基を取り外すことで、本発明の式(15)化合物から、一般式(40)で表わされる化合物(以下、式(40)化合物と呼ぶ)を合成することができる。
式(13)から式(39)への変換および式(15)から式(40)への変換を下記に示す。
式(39)および式(40)中のR1、R2、AおよびBは式(1)で定義したとおりである。
式(13)化合物から式(39)化合物および式(15)化合物から式(40)化合物を製造する際の反応条件は、式(4)化合物から式(21)化合物を製造する際の反応条件と同様である。
式(39)化合物および式(40)化合物を製造する際に使用する溶媒は、式(4)化合物から式(21)化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式(39)化合物および式(40)化合物を製造する際の反応温度は−20℃〜80℃が好ましく、更に好ましくは0℃〜50℃である。反応温度が低すぎる場合は反応の進行が遅い場合があり、また反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合がある。反応時間は条件により異なるが、通常数10分〜数時間である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、それぞれ目的の化合物を得ることができる。
式(39)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7がカルボキシル基であり、Zが−CO−CH2CH2−である化合物と同じ化合物である。式(39)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
式(40)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7がカルボキシル基であり、Zが−CO−CH2CHOH−である化合物と同じ化合物である。式(40)化合物のR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の式(13)化合物を還元すると、式(41)で表わされる化合物(以下、式(41)化合物と呼ぶ)を合成することができる。
式(13)から式(41)への変換を下記に示す。
式(41)中のR1、R2、AおよびBは式(1)で定義したとおりである。
式(13)化合物から式(41)化合物を製造する際に使用する還元剤は、式(4)化合物から式(30)化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。
式(41)化合物を製造する際に使用する溶媒は、式(4)化合物から式(30)化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式(41)化合物を製造する際の反応温度は−100℃〜80℃が好ましく、更に好ましくは、−78℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式(41)化合物を得ることができる。
式(41)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−CH2OH基であり、Zが−CHOH−CH2CH2−である化合物と同じ化合物である。式(41)化合物のR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の式(33)化合物に対して、水分子の付加反応を行うと一般式(42)で表わされる化合物(以下、式(42)化合物と呼ぶ)を得ることができる。
式(33)から式(42)への変換を下記に示す。
式(42)中のR1、R2、A、およびBは式(1)で定義したとおりである。
式(33)化合物から式(42)化合物を製造する際の反応条件としては、式(4)化合物から式(15)化合物を製造する際の反応条件と同様である。
式(42)化合物を製造する際の使用する溶媒は、式(4)化合物から式(15)化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式(42)化合物を製造する際の反応温度は0℃〜150℃が好ましく、更に好ましくは室温から100℃の範囲が好適である。反応時間としては数時間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式(42)化合物を得ることができる。
式(42)化合物のうちR2が水素原子である化合物は、本発明の一般式(2)で表わされる化合物のうち、R7が−CH2OHであり、Zが−CO−CH2CHOH−である化合物と同じ化合物である。式(42)化合物のうちR2がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、R2が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式(1)および式(2)で表わされる化合物のなかには、一つ、もしくは二つの不斉炭素を有している化合物がある。これらは通常ラセミ混合物として得られるが、必要に応じて不斉合成にて一方の光学活性体のみを合成する方法や、もしくは光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィー等の方法により、一方の光学活性体のみを分離して使用することも可能である。
本発明の一般式(1)で表わされる化合物および一般式(2)で表わされる化合物は、L−チロシンの酸化酵素であるチロシナーゼの活性を阻害することができる。また、一般式(1)で表わされる化合物および一般式(2)で表わされる化合物は、ヒドロキシラジカルの消去作用および過酸化脂質生成抑制作用をも有すると考えられる。なお、式(1)で表される化合物のR1が低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、R2がフェノール性水酸基の保護基である場合、in vitroでこれらの活性が発現しないことがある。当該化合物は生体内でこれらの活性を期待することができる。
このことから、メラニン色素の生成を抑制し皮膚等への色素沈着を抑制することが可能と予測される。それらはいずれも、食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の処方に配合して使用することができ、しみ、そばかすの予防・改善を目的とした皮膚外用剤として使用する場合は、化粧水、美容液、乳液、クリーム、パック等に配合することが好ましい。
また一般式(2)で表わされる化合物はヒアルロン酸分解酵素阻害効果、更にはフリーラジカル消去効果、過酸化脂質生成抑制効果があることから、食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の処方に好適に配合して使用することができる。
化合物6、12、17、22、26、27、28、29、30、31、32および/または33は、チロシナーゼ活性阻害剤、ヒアルロン酸分解酵素阻害剤、抗酸化剤、ヒドロキシラジカル消去剤および/または過酸化脂質生成抑制剤として使用することができる。
化合物7、8、13、18、19、23、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47および/または48は、チロシナーゼ活性阻害剤、ヒアルロン酸分解酵素阻害剤、抗酸化剤、ヒドロキシラジカル消去剤および/または過酸化脂質生成抑制剤として使用することができる。
<合成例1>
本発明の式(4)化合物を合成するための原料として、化合物1を出発物質とし、化合物2、化合物3を経由して、化合物5を調製した。
なお、化合物1は,式(8)化合物に、化合物2は,式(10)化合物に、化合物3は,式(5)化合物に、化合物4は,式(6)化合物に、化合物5は,式(7)化合物に対応する。
はじめに、6−ブロモヘキサン酸エチルの6−ヨードヘキサン酸エチルへの変換反応を行った。即ち、250mlアセトンに39.1g(175mmol)の6−ブロモヘキサン酸エチルを溶解し、29.1g(175mmol)のヨウ化カリウムを加えて、20時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、残渣を150mlの酢酸エチルエステルで抽出した。得られた有機層を蒸留水50mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、47.4gの粗生成物を得た。このものの1H−NMR分析を行った結果、本粗生成物はモル分率で約90%の6−ヨードヘキサン酸エチルを含有することが分かった。本粗生成物はそのまま次工程に使用した。
つぎに、450mlのテトラヒドロフランに30.5g(155mmol)の化合物1を溶かした溶液を、ドライアイス/アセトンで−78℃に冷却した。この溶液に、1.56Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液100ml(156mmol)を滴下した。そして同温度で45分間攪拌後、上述で調製した6−ヨードヘキサン酸エチルの粗生成物を50mlのテトラヒドロフランに溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で10分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−10℃になったところで、50mlの5%クエン酸水溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、100mlの10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、150mlの飽和食塩水および50mlの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を50mlの酢酸エチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の低粘度液状の化合物49.5g(収率94%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.20−1.70(9H,m)、2.03−2.15(2H,m)、2.23−2.35(2H,m)、2.44(3H,s)、3.43−3.55(1H,m)、4.11(2H,q)、5.04(1H,d)、5.25−5.35(1H,m)、5.53−5.68(1H,m)、7.32(2H,d)、7.70(2H,d)であった。
赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、2930,2860,1730,1600,1300,1290,1180,1140,940,670であった。
元素分析の結果は、炭素64.09%、水素7.87%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物2であることを確認した。
つぎに、化合物2から化合物3への変換を行った。
49.5g(146mmol)の化合物2を360mlのテトラヒドロフランおよび120mlのメタノールに溶かし、3.38g(2.92mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えた。この反応溶液を16時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡褐色の低粘度液状の化合物47.1g(95%)を得た。下記に示した1H−NMR分析、赤外線吸収スペクトル分析、および、元素分析の結果、本品は、モル分率で73%の化合物3を含有し、残りの27%は化合物3中の炭素−炭素二重結合がシス型に配置した幾何異性体であることを確認した。
化合物3の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.20−1.33(7H,m)、1.50−1.60(2H,m)、1.99(2H,t)、2.20−2.30(2H,m)、2.45(3H,s)、3.73(2H,d)、4.08−4.15(2H,q)、5.35−5.55(2H,m)、7.34(2H,d)、7.72(2H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、2930,2860,1730,1600,1320,1150,1090,1030,820,740であった。
更に、元素分析の結果は、炭素64.03%、水素7.57%であった。
つぎに化合物3から化合物5への変換を行った。
8.75g(25.8mmol)の化合物3を75mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス/アセトンで−78℃に冷却した。この溶液に、2.0Mのリチウムジイソプロピルアミド/ヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液13.0ml(26.0mmol)を滴下した。そして同温度で60分間攪拌後、7.34g(25.8mmol)の化合物4を30mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で30分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−30℃になったところで、3.0gのクエン酸を10mlのメタノールに溶解した溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、30mlの蒸留水、50mlの飽和食塩水および50mlの酢酸エチルエステルを加えて分配した。この有機層を分取し、水層を50mlの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物6.15g(収率38%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.25(3H,t),1.44−2.04(10H,m),2.15−2.29(2H,m),2.45(3H,s),2.57−3.00(2H,m),3.12−4.62(8H,m),4.95−5.83(2H,m),6.71−6.88(2H,m),6.97−7.06(1H,m),7.34(2H,d),7.45−7.54(2H,m),7.58−7.77(3H,m),8.20(2H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3510,2940,2860,1740,1600,1510,1290,1270,1200,1140,1061,1030,710であった。
更に、元素分析の結果は、炭素67.27%、水素6.95%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物5であることを確認した。
5.00g(8.03mmol)の化合物5を120gの1,2−ジクロロエタン、40gのイソプロピルアルコール、および、40gのグリセリンに溶解した溶液に、3.40ml(24.4mmol)のトリエチルアミン、105mg(0.400mmol)のトリフェニルホスフィン、および462mg(0.400mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて、バス温100℃で16時間攪拌した。放冷、濃縮後、100mlの蒸留水、50mlの飽和食塩水、および、50mlの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、30mlの飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を30mlの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物1.45g(収率39%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.25(3H,t),1.30−1.53(6H,m),1.57−1.67(2H,m),2.16−2.32(4H,m),2.84−3.00(4H,m),3.80(3H,s),4.12(2H,q)、6.11(1H,d),6.77−6.88(3H,m),7.05(1H,d),7.46−7.53(2H,m),7.59−7.67(1H,m),8.21(2H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、2930,2860,1730,1700,1670,1630,1600,1510,1270,1200,1150,1060,1030,710であった。
更に、元素分析の結果は、炭素71.81%、水素7.25%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物6であることを確認した。
467mg(1.00mmol)の化合物6を7mlの1,4−ジオキサンに溶解した溶液に3mlの1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、攪拌した。4時間攪拌後、3mlの1N塩酸を加えて中和した。反応溶液に30mlの飽和食塩水を加え、10mlのクロロホルムによる抽出を3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性の化合物174mg(52%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.23−1.50(6H,m),1.57−1.69(2H,m),2.19(2H,q),2.34(2H,t),2.79−2.90(4H,m),3.87(3H,s),6.08(1H,d),6.64−6.85(4H,m),であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3530,2930,2850,1700,1660,1640,1520,1280,1230,1030であった。
更に、元素分析の結果は、炭素68.48%、水素8.11%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物7であることを確認した。
467mg(1.00mmol)の化合物6を7mlのエタノールに溶解した溶液に、3mlの1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。3時間攪拌後、3mlの1N塩酸を加えて反応を停止した。反応溶液に30mlの飽和食塩水を加え、10mlのクロロホルムによる抽出を3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物237mgを得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルを解析した結果、化合物7、および、化合物7の二重結合に溶媒として使用したエタノールが付加した化合物8の混合物(化合物7と化合物8の存在モル比は35:65)であることを確認した。なお、化合物8中のエトキシ基のケミカルシフト値は1.12(3H,t)および3.35−3.50(2H,m)であり、エトキシ基が結合したCHのケミカルシフト値は3.68−3.78(1H,m)であった。
<合成例2>
式(4)化合物を得るための原料として、合成例1と同様にして化合物1を出発物質とし、化合物9、化合物10を経由して、化合物11を調製した。
はじめに、4−ブロモ酪酸エチルの4−ヨード酪酸エチルへの変換反応を行った。
250mlのアセトンに34.2g(175mmol)の4−ブロモ酪酸エチルを溶解し、29.1g(175mmol)のヨウ化カリウムを加えて、20時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、残渣を150mlの酢酸エチルエステルで抽出した。得られた有機層を蒸留水50mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、43.2gの粗生成物を得た。1H−NMR分析を行った結果、本粗生成物はモル分率で92%の4−ヨード酪酸エチルを含有することがわかった。本粗生成物をそのまま次工程に使用した。
つぎに、450mlのテトラヒドロフランに30.5g(155mmol)の化合物1を溶かした溶液を、ドライアイス/アセトンで−78℃に冷却した。この溶液に、1.56Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液100ml(156mmol)を滴下した。そして同温度で45分間攪拌後、上述のごとく調製した4−ヨード酪酸エチルの粗生成物を50mlのテトラヒドロフランに溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で10分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−10℃になったところで、50mlの5%クエン酸水溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、100mlの10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、150mlの飽和食塩水および50mlの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を50mlの酢酸エチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の低粘度液状の化合物46.0g(収率96%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.23(3H,t)、1.52−1.63(1H,m)、1.65−1.80(2H,m)、2.07−2.15(1H,m)、2.25−2.37(2H,m)、2.44(3H,s)、3.45−3.55(1H,m)、4.10(2H,q)、5.08(1H,d)、5.31(1H,d)、5.57−5.66(1H,m)、7.32(2H,d)、7.70(2H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、2980,2930,1730,1600,1300,1290,1140,1090,820,670であった。
更に、元素分析の結果は、炭素61.73%、水素6.92%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物9であることを確認した。
つぎに、化合物9から化合物10への変換を行った。
すなわち、46.0g(148mmol)の化合物9を360mlのテトラヒドロフランおよび120mlのメタノールに溶かし、3.42g(2.96mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えた。この反応溶液を16時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡褐色の低粘度液状の化合物41.0g(89%)を得た。下記に示した1H−NMR分析、赤外線吸収スペクトル分析、および、元素分析の結果、本品は、モル分率で81%の化合物10を含有し、残りの19%は化合物10中の炭素−炭素二重結合がシス型に配置した幾何異性体であることを確認した。
化合物10の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.25(3H,t)、1.57−1.65(2H,m)、2.03−2.10(2H,m)、2.20(2H,t)、2.44(3H,s)、3.73(2H,d)、4.12(2H,q)、5.37−5.55(2H,m)、7.33(2H,d)、7.73(2H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、2980,2930,1730,1600,1320,1300,1150,1090,820,740であった。
更に、元素分析の結果は、炭素61.81%、水素7.01%であった。
化合物10から化合物11を調製した。
すなわち、6.63g(21.4mmol)の化合物10を65mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス/アセトンで−78℃に冷却した。この溶液に、2.0Mのリチウムジイソプロピルアミド/ヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液11.0ml(22.0mmol)を滴下した。そして同温度で60分間攪拌後、6.09g(21.4mmol)の化合物4を25mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で30分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−20℃になったところで、3.0gのクエン酸を10mlのメタノールに溶解した溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、30mlの蒸留水、50mlの飽和食塩水および50mlの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を50mlの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物4.33g(収率34%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.24(3H,t),1.38−2.50(11H,m),2.59−3.00(2H,m),3.15−4.58(8H,m),5.08−5.86(2H,m),6.69−6.91(2H,m),7.00−7.12(1H,m),7.28−7.38(2H,m),7.45−7.55(2H,m),7.58−7.79(3H,m),8.21(2H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3510,2940,1730,1600,1510,1290,1270,1150,1060,710であった。
更に、元素分析の結果は、炭素66.53%、水素6.58%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物11であることを確認した。
3.57g(6.00mmol)の化合物11を90gの1,2−ジクロロエタン、30gのイソプロピルアルコール、および、30gのグリセリンに溶解した溶液に、2.50ml(17.9mmol)のトリエチルアミン、78.7mg(0.300mmol)のトリフェニルホスフィン、および347mg(0.300mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて、バス温100℃で16時間攪拌した。放冷、濃縮後、80mlの蒸留水、40mlの飽和食塩水、および、40mlの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、25mlの飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を25mlの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物613mg(収率23%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.25(3H,t),1.46−1.56(2H,m),1.61−1.72(2H,m),2.21−2.35(4H,m),2.86−3.00(4H,m),3.80(3H,s),4.13(2H,q)、6.12(1H,d),6.77−6.87(3H,m),7.03−7.08(1H,d),7.47−7.54(2H,m),7.59−7.66(1H,m),8.21(2H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、2940,1740,1670,1630,1600,1510,1270,1200,1150,1060,710であった。
更に、元素分析の結果は、炭素70.91%、水素7.17%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物12であることを確認した。
439mg(1.00mmol)の化合物12を7mlの1,4−ジオキサンに溶解した溶液に3mlの1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、攪拌した。4時間攪拌後、3mlの1N塩酸を加えて中和した。反応溶液に30mlの飽和食塩水を加え、10mlのクロロホルムによる抽出を3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の中粘度液状化合物90.0mg(29%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.46−1.56(2H,m),1.60−1.72(2H,m),2.23(2H,q),2.38(2H,t),2.79−2.91(4H,m),3.86(3H,s),6.10(1H,d),6.64−6.85(4H,m),であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3400,2940,1710,1660,1630,1520,1270,1240,1150,1030,820,720であった。
更に、元素分析の結果は、炭素66.90%、水素7.11%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物13であることを確認した。
<合成例3>
本発明の式(4)化合物を得るための原料として、合成例1と同様にして、化合物1を出発物質とし、化合物14、化合物15を経由して、化合物16を調製した。
はじめに、化合物1から化合物14への変換を行った。
80mlのトルエンに4.91g(25.0mmol)の化合物1および656mg(2.50mmol)のトリフェニルホスフィンを溶かした溶液を、ドライアイス/アセトンで−78℃に冷却した。この溶液に、2.0Mのリチウムジイソプロピルアミド/ヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液13.0ml(26.0mmol)を滴下した。そして同温度で30分間攪拌後、3.00ml(27.7mmol)のアクリル酸エチルエステルを15mlのトルエンに溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で30分間攪拌後、3.0gのクエン酸を10mlのメタノールに溶かした溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、60mlの飽和食塩水および50mlの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を20mlの酢酸エチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の低粘度液状の化合物2.99g(収率40%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.23(3H,t)、1.80−2.00(1H,m)、2.30−2.49(6H,m)、3.64(1H,dt)、4.10(2H,d)、5.10(1H,d),5.33(1H,d)、5.56−5.68(1H,m)、7.33(2H,d)、7.71(2H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、2980,1730,1600,1380,1290,1150,1090,940,820,670であった。
更に、元素分析の結果は、炭素60.97%、水素6.75%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物14であることを確認した。
つぎに、化合物14から化合物15への変換を行った。
4.75g(16.0mmol)の化合物14を36mlのテトラヒドロフランおよび12mlのメタノールに溶かし、277mg(0.240mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えた。この反応溶液を6時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡褐色の低粘度液状の化合物3.64g(77%)を得た。下記に示した1H−NMR分析、赤外線吸収スペクトル分析、および、元素分析の結果、本品は、モル分率で83%の化合物15を含有し、残りの17%は化合物15中の炭素−炭素二重結合がシス型に配置した幾何異性体であることを確認した。
化合物15の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.25(3H,t)、2.22−2.38(4H,m)、2.45(3H,s)、3.73(2H,d)、4.12(2H,q)、5.40−5.59(2H,m)、7.34(2H,d)、7.72(2H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、2980,2930,1730,1600,1320,1300,1180,1150,1090,820,740であった。
更に、元素分析の結果は、炭素60.54%、水素7.67%であった。
つぎに化合物15から化合物16への変換を行った。
すなわち、3.64g(12.3mmol)の化合物15を50mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス/アセトンで−78℃に冷却した。この溶液に、2.0Mのリチウムジイソプロピルアミド/ヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液6.80ml(13.6mmol)を滴下した。そして同温度で60分間攪拌後、3.85g(13.5mmol)の化合物4を20mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で30分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−15℃になったところで、1.0gのクエン酸を5mlの蒸留水に溶解した溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、30mlの飽和食塩水および20mlの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を20mlの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物2.39g(収率33%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.18−1.32(3H,m),1.53−2.38(6H,m),2.46(3H,s),2.56−3.03(2H,m),3.18−4.59(8H,m),4.90−5.80(2H,m),6.72−6.80(2H,m),6.97−7.09(1H,m),7.30−7.39(2H,m),7.40−7.56(2H,m),7.61−7.73(3H,m),8.21(2H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3450,2940,1740,1600,1510,1270,1200,1150,1060,1030,710であった。
更に、元素分析の結果は、炭素65.93%、水素6.13%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物16であることを確認した。
2.33g(4.01mmol)の化合物16を60gの1,2−ジクロロエタン、20gのイソプロピルアルコール、および、20gのグリセリンに溶解した溶液に、0.56ml(4.02mmol)のトリエチルアミン、105mg(0.400mmol)のトリフェニルホスフィン、および232mg(0.201mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて、バス温100℃で14時間攪拌した。放冷、濃縮後、30mlの蒸留水、20mlの飽和食塩水、および、50mlの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、10mlの飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を20mlの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物744mg(収率44%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.25(3H,t),1.74−1.86(2H,m),2.21−2.40(4H,m),286−2.99(4H,m),3.80(3H,s),4.12(2H,q)、6.13(1H,d),6.76−6.88(3H,m),7.03−7.08(1H,d),7.45−7.54(2H,m),7.58−7.65(1H,m),8.21(2H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、2940,1740,1670,1650,1510,1270,1200,1150,1060,1030,710であった。
更に、元素分析の結果は、炭素71.00%、水素6.43%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物17であることを確認した。
506mg(0.922mmol)の化合物17を5mlのエタノールに溶解した溶液に、5mlの1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。1時間攪拌後、5mlの1N塩酸を加えて反応を停止した。反応溶液に50mlの飽和食塩水を加え、10mlのクロロホルムによる抽出を3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物303mgを得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルを解析した結果、化合物18、および、化合物18の二重結合に溶媒として使用したエタノールが付加した化合物19の混合物(化合物18と化合物19の存在モル比は45:55)であることがわかった。なお、化合物19中のエトキシ基のケミカルシフト値は1.13(3H,t)および3.37−3.50(2H,m)であり、エトキシ基が結合したCHのケミカルシフト値は3.68−3.83(1H,m)であった。
<合成例4>
式(4)化合物を得るための原料として、化合物3および化合物20を原料とし、化合物21を調製した。
11.9g(35.2mmol)の化合物3を100mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス/アセトンで−78℃に冷却した。この溶液に、1.40Mのt−ブチルリチウム/ヘプタン溶液26.0ml(36.4mmol)を滴下した。そして同温度で10分間攪拌後、9.00g(34.0mmol)の化合物20を50mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で5分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−5℃になったところで、30mlの10%クエン酸水溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、60mlの飽和食塩水を加えて分配した。有機層を分取し、水層を50mlの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物6.03g(収率29%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.17−2.30(24H,m),2.45(3H,s),2.56−2.92(2H,m),3.15−4.58(8H,m),4.95−5.83(2H,m),6.65−6.94(3H,m),7.29−7.38(2H,m),7.63−7.77(2H,m)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3510,2970,2940,2860,1750,1730,1600,1510,1280,1200,1120,1030,670であった。
更に、元素分析の結果は、炭素65.51%、水素7.45%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物21であることを確認した。
6.00g(9.95mmol)の化合物21を60gの1,2−ジクロロエタン、および、15gのメタノールに溶解した溶液に、2.10ml(15.1mmol)のトリエチルアミン、130mg(0.496mmol)のトリフェニルホスフィン、および575mg(0.498mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて、バス温100℃で16時間攪拌した。放冷、濃縮後、50mlの飽和食塩水、および、50mlの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、10mlの飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を30mlの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物936mg(収率21%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.25(3H,t),1.29−1.52(15H,m),1.57−1.68(2H,m),2.16−2.33(4H,m),2.82−2.96(4H,m),3.80(3H,s),4.13(2H,q)、6.10(1H,d),6.70−6.94(4H,m)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、2970,2930,2860,1750,1740,1670,1630,1610,1510,1270,1200,1120,1040であった。
更に、元素分析の結果は、炭素70.17%、水素8.80%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物22であることを確認した。
197mg(0.441mmol)の化合物22を3.0mlのメタノールに溶解した溶液に、1.5mlの1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、攪拌した。1時間攪拌後、反応混合物に1.5mlの1N塩酸を加えて、中和した。つぎに、30mlの飽和食塩水を加え、10mlのクロロホルムによる抽出を3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の低粘度液状化合物59.7mg(44%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.22−1.53(8H,m),1.57−1.70(2H,m),2.32−2.44(3H,m),2.58−2.88(5H,m),3.28(3H,s),3.60−3.69(1H,m),3.87(3H,s),5.56(1H,br),6.63−6.72(2H,m),6.78−6.85(1H,m)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3410,2930,2860,1710,1610,1520,1270,1240,1150,1120,1030,820,800であった。
更に、元素分析の結果は、炭素78.56%、水素10.05%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物23であることを確認した。
<合成例5>
式(4)化合物を得るための原料として、化合物3および化合物24を原料とし、化合物25を調製した。
合成例1の方法に従い1.19g(3.52mmol)の化合物3および851mg(3.40mmol)の化合物20から、淡黄色の中粘度液状の化合物として663mg(収率32%)の化合物25を得た。
化合物25の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.22−1.60(18H,m),1.99−2.2.45(4H,m),2.78(3H,s),2.77−2.84(2H,m),2.94(1H,t),3.71−3.80(4H,m),4.12(2H,q),5.37−5.5.43(1H,m),5.47−5.53(1H,m),6.74−6.94(3H,m),7.30−7.35(2H,m),7.72−7.77(2H,m)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3510,2970,2940,2860,1750,1730,1600,1510,1280,1200,1120,1030,670であった。
更に、元素分析の結果は、炭素65.28%、水素7.53%であった。
実施例1の方法に従い6g(9.95mmol)の化合物25から、淡黄色の中粘度液状の化合物として936mg(収率21%)の化合物26を得た。
化合物26の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.23−1.73(17H,m),2.18−2.31(4H,m),2.79−2.93(5H,m),3.79(3H,s),4.12(2H,q),6.09(1H,d),6.75−6.83(3H,m),6.91(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、2979、1760、1732、1668、1603、1512、1468、1369、1267、1150、1127、1038であった。
更に、元素分析の結果は、炭素69.42%、水素8.39%であった。
588mg(1.36mmol)の化合物26、および1.52g(4.08mmol)の塩化セリウム7水和物を24mlのメタノールに溶解した溶液をドライアイス/アセトンで−78℃に冷却した。この溶液に77.1mg(2.04mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを加え、同温度で15分間攪拌した。この反応混合物に40mlの食塩水および80mlの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を40mlの酢酸エチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、淡黄色中粘度液状の化合物575mg(97.3%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.23−1.64(17H,m),1.82−1.84(2H,m),2.04(2H,dd),2.29(2H,t),2.64−2.70(2H,m),2.70−2.84(1H,m),3.80(3H,s),4.07−4.15(3H,m),5.46−5.52(1H,m),5.61−5.68(1H,m),6.75−6.79(2H,m),6.90(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3504、2974、1761、1736、1606、1511、1467、1418、1280、1182、1127、1098、1036であった。
更に、元素分析の結果は、炭素69.10%、水素8.81%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物27であることを確認した。
257mg(0.591mmol)の化合物27を9mlのジクロロメタンにを溶解した溶液に、氷冷下、204mg(1.18mmol)のm−クロロ過安息香酸を3mlのジクロロメタンに溶解した溶液を滴下した。同温で4時間攪拌後、反応混合物に10mlの10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、10mlのクロロホルムによる抽出を2回繰り返した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物257mg(収率97%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.23−1.95(21H,m),2.29(2H,t),2.72−2.91(5H,m),3.51−3.53(1H,m),3.80(3H,s),4.12(2H,q),6.76−6.80(2H,m),6.92(1H,d)であった。
更に、元素分析の結果は、炭素66.64%、水素8.50%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物28であることを確認した。
1g(2.24mmol)の化合物22を25mlのエタノールに溶解した溶液に、100mgのパラジウム−炭素を加えた。反応系内を水素雰囲気下3.5時間攪拌した後、反応液をセライトろ過し、パラジウム触媒をろ別した。ろ液を減圧下濃縮すると、淡黄色の中粘度液状の化合物0.97g(収率97%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.23−1.61(24H,m),2.28(2H,t),2.37(2H,t),2.71(2H,t),2.87(2H,t),3.78(3H,s),4.12(2H,q),6.72−6.77(2H,m),6.89(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、2930、1760、1730、1639、1511、1452、1419、1369、1267、1183、1126であった。
更に、元素分析の結果は、炭素69.61%、水素8.99%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物29であることを確認した。
実施例13の方法に従い、161mg(0.379mmol)の化合物26から、淡黄色中粘度液状の化合物として148mg(収率91%)の化合物30を得た。
化合物30の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.23−1.71(21H,m),2.28(2H,t),2.38(2H,t),2.43−2.45(1H,m),2.72(2H,t),2.87(2H,t),3.79(3H,s),4.12(2H,q),6.72−6.78(2H,m),6.90(1H,d)であった
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、2930、1760、1730、1639、1511、1452、1419、1369、1267、1183、1126、1098、1029、1015であった。
更に、元素分析の結果は、炭素69.10%、水素8.81%であった。
188mg(0.433mmol)の化合物30を5mlのメタノールに溶解した溶液に、氷冷下16.4mg(0.433mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。室温にて2時間攪拌後、反応混合物に10mlの飽和食塩水、および10mlの酢酸エチルエステルを加え分配した。有機層を分取後、水層を10mlの酢酸エチルエステルにより抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、淡黄色中粘度液状の化合物 187mg(99%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.20−1.72(28H,m),2.26(2H,t),2.55−2.65(1H,m),2.70−2.80(1H,m),3.54−3.63(1H,m),3.76(3H,s),4.09(2H,q),6.72−6.75(2H,m),6.86(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3466、2933、1739、1600、1513、1465、1371、1267、1142、1040であった。
更に、元素分析の結果は、炭素68.78%、水素9.23%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物31であることを確認した。
本反応は窒素雰囲気下で行った。11μl(0.0614mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、および0.9ml(3.69mmol)の1,2−ビストリメチルシロキシエタンを6mlのジクロロメタンに溶解した溶液に、氷冷下133mg(0.307mmol)の化合物26を1mlのジクロロメタンに溶解した溶液を滴下した。50分間攪拌後、反応混合物にトリエチルアミンを加え反応を停止させた。次に5mlの飽和重曹水および5mlのクロロホルムを加え分配した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物114mg(78%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.23−1.64(17H,m),1.98−2.06(4H,m),2.28(2H,t),2.67−2.71(2H,m),2.80−2.84(1H,m),3.79(3H,s),3.91−3.98(4H,m),4.12(2H,q),5.38(1H,d),5.81(1H,dt),6.74−6.78(2H,m),6.89(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、2924、1758、1737、1608、1510、1466、1420、1127、1042であった。
更に、元素分析の結果は、炭素68.04%、水素8.46%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物32であることを確認した。
実施例16の方法に従い、234mg(0.522mmol)の化合物29から、淡黄色中粘度液状の化合物として200mg(78%)の化合物33を得た。
化合物33の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.23−1.35(22H,m),1.59−1.64(4H,m),1.90−1.94(2H,m),2.28(2H,t),2.64−2.68(2H,m),3.78(3H,s),3.98(4H,s),4.12(2H,q),6.74−6.78(2H,m),6.88(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、2936、1755、1735、1606、1511、1464、1418、1266、1203、1117、1036あった。
更に、元素分析の結果は、炭素68.54%、水素8.63%であった。
43mg(99.4μmol)の化合物26を3mlのトルエンに溶解した溶液に0.2mlの1N水酸化ナトリウム水溶液および3.5mg(9.9μmol)臭化ベンジルトリブチルアンモニウムを加えて、室温にて18時間攪拌した。反応混合物から、有機層を分取し、水層に1N塩酸を加えて中和した。この水層を5mlのクロロホルムにより3回抽出を行った。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、黄色中粘度液状の化合物23.2mg(66%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.00−1.77(10H,m),2.18−2.33(2H,m),2.65(2H,t),2.88(2H,t),3.20−3.24(2H,m),3.72−3.86(4H,m),4.75(1H,s),5.30(1H,br),6.68−6.72(2H,m),6.83(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3336、2943、1723、1710、1603、1514、1426、1275、1212であった。
更に、元素分析の結果は、炭素64.75%、水素8.01%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物34であることを確認した。
35.2mg(0.103mmol)の化合物34を2mlのメタノールに溶解した溶液に、氷冷下5.8mg(0.154mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。バス温60℃にて6時間攪拌後、反応混合物に5mlの飽和食塩水、および5mlの酢酸エチルエステルを加え分配した。有機層を分取後、水層を5mlの酢酸エチルエステルにより3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性の化合物 7.4mg(21%)を得た。
本品の重メタノール中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.10−1.90(12H,m),2.18−2.33(2H,m),2.39−2.43(2H,m),2.79−2.83(2H,m),3.64−3.87(4H,m),6.65−6.68(2H,m),6.74(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3448、2924、1701、1621、1560、1524、1410、1212、1127、1098、1028あった。
更に、元素分析の結果は、炭素64.38%、水素8.53%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物35であることを確認した。
432mg(0.999mmol)の化合物26を6mlのメタノールに溶解した溶液に、あらかじめ80mg(2mmol)の水酸化ナトリウムを4mlのメタノールに溶解した溶液を加えた。室温にて4時間攪拌後、1N塩酸を加えて中和した。溶媒を留去した後、得られた残渣に10mlの飽和食塩水を加え、10mlの酢酸エチルエステルによる抽出を3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物 154mg(41%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.29−1.63(10H,m),2.30(2H,t),2.39(1H,dd),2.64(1H,dd),2.73−2.76(2H,m),2.81−2.83(2H,m),3.25(3H,s),3.64−3.67(4H,m),3.88(3H,s),5.51(1H,s),6.66−6.70(2H,m),6.82(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3413、2931、1733、1604、1515、1436、1364、1267、1238、1196、1155、1127、1084、1072、1028であった。
更に、元素分析の結果は、炭素66.29%、水素8.48%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物36であることを確認した。
209mg(0.480mmol)の化合物27を4mlのエタノールに溶解した溶液に2mlの1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、攪拌した。バス温80℃にて6時間攪拌後、1N塩酸を加えて中和した。反応溶液を減圧下濃縮しエタノールを留去した後、10mlの飽和食塩水を加え、10mlの酢酸エチルエステルによる抽出を3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、黄色中粘度液状の化合物 100mg(62%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.12−2.35(14H,m),2.60−2.90(2H,m),3.86(3H,s),4.07−4.13(1H,m),5.36−5.53(1H,m),5.59−5.67(1H,m),6.64−6.70(2H,m),6.81(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3403、2926、2858、2368、1700、1515、1417、1274、1034であった。
更に、元素分析の結果は、炭素67.83%、水素8.39%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物37であることを確認した。
実施例21の方法に従い、199mg(0.457mmol)の化合物30から、無色結晶性の化合物として136mg(89%)の化合物38を得た。
化合物38の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.11−1.64(12H,m),2.32−2.38(4H,m),2.69(2H,t),2.82(2H,t),3.87(3H,s),5.55(1H,br),6.65−6.69(2H,m),6.81(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3414、2935、1703、1611、1520、1466、1409、1279、1228、1122、1028であった。
更に、元素分析の結果は、炭素67.83%、水素8.39%であった。
実施例21の方法に従い、187mg(0.433mmol)の化合物31から、無色結晶性の化合物として134mg(91%)の化合物39を得た。
化合物39の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.23−1.77(16H,m),2.33(2H,t),2.56−2.63(1H,m),2.68−2.74(1H,m),3.59−3.66(1H,m),3.87(3H,s),5.50(1H,br),6.67−6.70(2H,m),6.82(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3413、2931、1705、1612、1515、1435、1367、1264、1154、1038であった。
更に、元素分析の結果は、炭素67.43%、水素8.93%であった。
594mg(1.33mmol)の化合物22を40mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液に、氷冷下202mg(5.32mmol)の水素化アルミニウムリチウムを加えた。室温にて1時間攪拌後、反応混合物に1N塩酸を加えて反応を停止させた。次に15mlの蒸留水を加え、20mlの酢酸エチルエステルによる抽出を2回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色中粘度液状の化合物 315mg(73%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.23−1.83(12H,m),2.02(2H,m),2.56−2.69(2H,m),3.61(2H,t),3.84(3H,s),4.04(1H,dd)5.45−5.49(1H,m),5.58−5.66(1H,m),6.65−6.67(2H,m),6.79(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3349、2930、1666、1602、1516、1464、1453、1431、1368、1273、1236、1154、1036であった。
更に、元素分析の結果は、炭素70.77%、水素9.38%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物40であることを確認した。
87.3mg(0.271mmol)の化合物40を5mlのジクロロメタンにを溶解した溶液に、氷冷下、93.6mg(0.542mmol)のm−クロロ過安息香酸を3mlのジクロロメタンに溶解した溶液を滴下した。同温で6.5時間攪拌後、反応混合物に5mlの10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、5mlのクロロホルムによる抽出を2回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物44.6mg(収率49%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.33−2.30(15H,m),2.64−3.10(4H,m),3.62(2H,t),3.80−3.87(4H,m),6.68−6.71(2H,m),6.82(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3394、2931、1723、1603、1517、1453、1430、1368、1270、1035であった。
更に、元素分析の結果は、炭素67.83%、水素8.39%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物41であることを確認した。
実施例24の方法に従い、148mg(0.330mmol)の化合物30から、無色結晶性の化合物として97.4mg(91%)の化合物42を得た。
化合物42の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.26−1.72(18H,m),2.54−2.61(1H,m),2.66−2.70(1H,m),3.54−3.73(3H,m),3.85(3H,s),6.66−6.68(2H,m),6.80(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3426、2930、1607、1515、1481、1468、1437、1365、1268、1239、1155、1124、1039であった。
更に、元素分析の結果は、炭素70.33%、水素9.94%であった。
159mg(0.334mmol)の化合物32を6mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液に、氷冷下50.0mg(1.33mmol)の水素化アルミニウムリチウムを加えた。室温にて1時間攪拌後、反応混合物に1N塩酸を加えて反応を停止させた。次に5mlの飽和食塩水を加え、5mlの酢酸エチルエステルによる抽出を3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、黄色中粘度液状の化合物 121mg(99%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.26−1.55(10H,m),1.96−2.06(4H,m),2.62−2.66(2H,m),3.62(2H,t),3.86(3H,s),3.91−3.99(4H,m),5.38(1H,d),5.61(1H,s),5.81(1H,dt),6.66−6.69(2H,m),6.82(1H,d)であった。
更に、元素分析の結果は、炭素69.20%、水素8.85%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物43であることを確認した。
実施例27の方法に従い、186mg(0.378mmol)の化合物33を黄色中粘度液状の化合物として137mg(99%)の化合物44を得た。
化合物44の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.24−1.70(16H,m),1.88−1.93(2H,m),2.59−2.63(2H,m),3.64(2H,t),3.87(3H,s),3.98(4H,s),5.50(1H,br),6.67−6.70(2H,m),6.82(1H,d)であった。
更に、元素分析の結果は、炭素69.20%、水素8.85%であった。
122mg(0.335mmol)の化合物43を2mlのアセトンおよび2mlの蒸留水に溶解した溶液に、8.4mg(0.0335mmol)のp−トルエンスルホン酸ピリジニウムを加えた。この反応溶液を3時間加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、得られた残渣に5mlの飽和食塩水を加え、5mlの酢酸エチルエステルによる抽出を3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物 85.2mg(80%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.30−1.58(10H,m),2.17(2H,dd),2.81−2.86(4H,m),3.63(2H,t),3.86(3H,s),5.73(1H,s),6.08(1H,dt),6.67−6.71(2H,m),6.78−6.83(2H,m)であった。
更に、元素分析の結果は、炭素71.22%、水素8.81%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物45であることを確認した。
実施例29の方法に従い、137mg(0.377mmol)の化合物44から、無色結晶性の化合物として120mg(99%)の化合物46を得た。
化合物46の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.20−1.51(14H,m),2.29(2H,t),2.62(2H,t),2.75(2H,t),3.59(2H,t),3.81(3H,s),5.47(1H,s),6.64−6.67(2H,m),6.80(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3415、2920、1705、1611、1520、1463、1455、1365、1278、1236、1151、1122、1064、1028であった。
更に、元素分析の結果は、炭素70.77%、水素9.38%であった。
117mg(0.260mmol)の化合物28を10mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液に、氷冷下59.1mg(1.56mmol)の水素化リチウムアルミニウムを加えた。室温にて1時間攪拌後、反応混合物に1N塩酸を加えて反応を停止した。次に5mlの飽和食塩水を加え、10mlの酢酸エチルエステルによる抽出を3回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性の化合物 81.4mg(92%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.24−1.78(16H,m),3.63−3.70(3H,m),3.88−3.96(4H,m),5.49(1H,s),6.69−6.73(2H,m),6.84(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3416、2930、1653、1609、1516、1453、1429、1368、1274、1239、1154、1030であった。
更に、元素分析の結果は、炭素67.03%、水素9.47%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物47であることを確認した。
実施例24の方法に従い、154mg(0.405mmol)の化合物36から、無色中粘度液状の化合物として97.1mg(68%)の化合物48を得た。
化合物48の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、1.26−1.80(14H,m),2.58−2.2.64(1H,m),2.68−2.74(1H,m),3.35−3.63(4H,m),3.61(2H,t),3.79−3.89(4H,m),5.78(1H,s),6,67−6.73(2H,m),6.81(1H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm−1)は、3389、2932、2857、1602、1516、1453、1428、1371、1272、1238、1084、1036であった。
更に、元素分析の結果は、炭素68.15%、水素9.15%であった。
<試験例1>
実施例2で得られた化合物7、実施例5で得られた化合物13、実施例7で得られた化合物18と化合物19の混合物(存在モル比45:55)、および、比較対照としてアルブチン(東京化成工業製)を用いて、L−ドーパを基質としたチロシナーゼ活性阻害試験を行った。
具体的な試験手順は以下のとおりである。
(1)リン酸二水素ナトリウム1.000gおよびリン酸水素二ナトリウム1.186gを蒸留水500mlに溶解したリン酸緩衝液1.80ml、L−DOPA32.7mgを蒸留水200mlに溶解した基質液1.00ml、および、検体をジメチルスルホキシドに溶解した試験液0.10mlを混合した。
(2)マッシュルームチロシナーゼ3.0mg(2400ユニット、シグマ社製)を蒸留水7.0mlに溶解した酵素液0.10mlを(1)で調製した溶液に加えて、15秒間攪拌した。得られた溶液を25℃で保持し、1分45秒後および2分45秒間後の475nmでの吸光度を測定した。
(3)上記(1)(2)の試験操作をそれぞれの検体およびブランク試験(ジメチルスルホキシドのみ)について3回行い、得られた数値を下記計算式に代入して、その平均値をチロシナーゼ活性阻害率(%)とした。
チロシナーゼ活性阻害率(%)=[(T1−T2)/T1]×100
T1=検体未添加溶液の2分45秒間後と1分45秒後の吸光度の差
T2=検体を加えた溶液の2分45秒間後と1分45秒後の吸光度の差
本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に0.5mg/ml、および1mg/ml用いた場合の結果を表1に示した。
試験の結果、本発明の化合物は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。
<試験例2>
実施例24で得られた化合物40、および比較対照としてアルブチン(東京化成工業製)を用いて、L−ドーパを基質としたチロシナーゼ活性阻害試験を行った。試験方法は試験例1に従った。
本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に0.125mg/ml、0.250mg/ml、および0.50mg/ml用いた場合の結果を表2に示した。
試験の結果、本発明の化合物40は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。
<試験例3>
実施例21で得られた化合物37、実施例22で得られた化合物38、実施例23で得られた化合物39、および、比較対照としてアルブチン(東京化成工業製)を用いて、L−ドーパを基質としたチロシナーゼ活性阻害試験を行った。
具体的な試験手順を以下に示す。
(1)リン酸二水素ナトリウム1.000gおよびリン酸水素二ナトリウム1.186gを蒸留水500mlに溶解したリン酸緩衝液72μl、L−DOPA32.7mgを蒸留水200mlに溶解した基質液80μl、および、検体をジメチルスルホキシドに溶解した試験液8μlを混合した。
(2)マッシュルームチロシナーゼ3.0mg(2400ユニット、シグマ社製)を蒸留水7.0mlに溶解し、更に前記リン酸緩衝液で5倍に希釈した酵素液80μlを(1)で調製した溶液に加えて、15秒間攪拌した。得られた溶液を25℃で保持し、1分45秒後および2分45秒間後の490nmでの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定した。
(3)上記(1)(2)の試験操作をそれぞれの検体およびブランク試験(ジメチルスルホキシドのみ)について4回行い、得られた数値を下記計算式に代入して、その平均値をチロシナーゼ活性阻害率(%)とした。
チロシナーゼ活性阻害率(%)=[(T1−T2)/T1]×100
T1=検体未添加溶液の2分45秒間後と1分45秒後の吸光度の差
T2=検体を加えた溶液の2分45秒間後と1分45秒後の吸光度の差
本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に0.50mg/ml、および1.00mg/ml用いた場合の結果を表3に示した。
試験の結果、本発明の化合物37、化合物38および化合物39は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。
<試験例4>
実施例26で得られた化合物42、実施例29で得られた化合物45、実施例30で得られた化合物46、および比較対照としてアルブチン(東京化成工業製)を用いて、L−ドーパを基質としたチロシナーゼ活性阻害試験を行った。試験方法は試験例3に従った。
本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に0.031mg/ml、0.062mg/ml、および0.125mg/ml用いた場合の結果を表4に示した。
試験の結果、本発明の化合物42、化合物45、および化合物46は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。
<試験例5>
実施例18で得られた化合物34、実施例31で得られた化合物47、および比較対照としてアルブチン(東京化成工業製)を用いて、L−ドーパを基質としたチロシナーゼ活性阻害試験を行った。試験方法は試験例3に従った。
本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に1.00mg/ml用いた場合の結果を表5に示した。
試験の結果、本発明の化合物34、化合物47は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。
<試験例6>
実施例32で得られた化合物48、および比較対照としてアルブチン(東京化成工業製)を用いて、L−ドーパを基質としたチロシナーゼ活性阻害試験を行った。試験方法は試験例3に従った。
本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に0.25mg/ml、および0.50mg/ml用いた場合の結果を表6に示した。
試験の結果、本発明の化合物48は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。
<試験例7>
実施例2で得られた化合物7、化合物34、および、比較対照としてアスコルビン酸リン酸マグネシウムを用いて、ヒアルロン酸分解酵素活性阻害試験を行った。
具体的な試験手順は以下のとおりである。
はじめに、下記のA〜Hに示した溶液をそれぞれ調製した。
A:0.60gの酢酸を100mlの蒸留水に溶解することで、0.1M酢酸緩衝液を調製した。
B:7.2mgのヒアルロン酸分解酵素(シグマ社製の牛睾丸由来、タイプIV−S)を3.0mlの酢酸緩衝液(上記Aで調製)に溶解することで、ヒアルロニダーゼ溶液を調製した。
C:1.0mgのcompound48/80(シグマ社製のヒアルロニダーゼ活性化剤)を10.0mlの酢酸緩衝液(上記Aで調製)に溶解することで、活性化剤溶液を調製した。
D:12.0mgのヒアルロン酸カリウム(和光純薬社製)を15.0mlの酢酸緩衝液(上記Aで調製)に溶解することで、ヒアルロン酸溶液を調製した。
E:1.60gの水酸化ナトリウムを100mlの蒸留水に溶解することで、0.4Nの水酸化ナトリウム水溶液を調製した。
F:4.95gのホウ酸を50mlの蒸留水に溶解した後、pHが9.1となるまで1Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えた。引き続いて、蒸留水を加えて全量を100mlとした。
G:1.0gのp−ジメチルアミノベンズアルデヒド、1.25mlの10N塩酸、および、8.75mlの酢酸を混合した。本溶液は、使用直前に酢酸を追加し、全量を100mlとしたものを使用した。
H:各検体を最終試験濃度が0.5mg/mlおよび1.0mg/mlとなるように、それぞれ、酢酸緩衝液(上記Aで調製)に溶解した。
つぎに、下記の(1)〜(8)に示した手順で実験操作を実施した。
(1)0.2mlの検体溶液(上記Hで調製)と0.1mlのヒアルロン酸分解酵素溶液(上記Bで調製)を混合し、37℃で20分間インキュベートした。
(2)上記反応溶液に、0.2mlの活性化剤溶液(上記Cで調製)を加え、37℃で20分間インキュベートした。
(3)上記反応溶液に、0.5mlのヒアルロン酸溶液(上記Dで調製)を加え、37℃で40分間インキュベートした。
(4)上記反応溶液に、0.2mlの0.4N水酸化ナトリウム水溶液(上記Eで調製)を加え、氷浴にて冷却した。
(5)上記反応溶液に、0.2mlのホウ酸溶液(上記Fで調製)を加え、100℃で3分間加熱した。
(6)上記反応溶液を氷浴にて冷却した。
(7)上記反応溶液に、3.0mlのp−ジメチルアミノベンズアルデヒド溶液(上記Gで調製)を加え、37℃で20分間インキュベートした。
(8)分光光度計を用いて、反応溶液の585nmにおける吸光度を測定した。
上記の操作を3回繰り返し、得られた数値を下記の計算式に代入し、その平均値を各検体のヒアルロン酸分解酵素活性の阻害率とした。
ヒアルロン酸分解酵素活性阻害率(%)=(A−B)/A×100
A=検体未添加で操作を行った際に得られた吸光度
B=各検体を添加した操作を行った際に得られた吸光度
本発明の化合物およびアスコルビン酸リン酸マグネシウムをそれぞれ、酵素反応液中に0.1mg/ml、0.2mg/ml、および0.4mg/ml用いた場合の結果を表7に示した。(化合物7は0.4mg/mlの濃度では溶解しなかったため、試験は行っていない。)
試験の結果、本発明の化合物は、ヒアルロン酸分解酵素活性の阻害効果を有することがわかった。
<試験例8>
実施例2で得られた化合物7、および、比較対照としてdl−α−トコフェロール(東京化成工業製)およびブチルヒドロキシトルエン(BHT)を用いて、安定ラジカルであるDPPH(1,1−diphenyl−2−picrylhydrazyl)ラジカルの消去試験を行った。
具体的な試験手順は以下のとおりである。
100mMトリス−塩酸緩衝液(pH=7.4)800μlと化合物7のエタノール溶液200μl(最終濃度10μg/mL)に200μMのDPPHエタノール溶液1mlを添加し良く攪拌した。これを室温、暗所にて20分間静置した後、517nmの吸光度を測定した(試料溶液の吸光度)。
本発明の化合物13、および、公知のラジカル消去剤であるdl−α−トコフェロールならびにブチルヒドロキシトルエンについても同様に試験を行った。
対照として100mMトリス−塩酸緩衝液(pH=7.4)800μl、エタノール200μlおよび200μMのDPPHエタノール溶液1mlを用いて上記と同様に操作し、吸光度を測定した(対照溶液の吸光度)。
それぞれ化合物について3回同様の測定を行い、その平均値を以下の式に代入し、DPPHラジカル消去率を算出した。結果を表8に示した。
DPPHラジカル消去率(%)=
[1−(試料溶液の吸光度/対照溶液の吸光度)]×100
本発明の化合物は、BHTには劣るものの、dl−α−トコフェロールと同等以上のラジカル消去活性を有することがわかった。したがって、本発明の化合物は活性酸素、特にヒドロキシラジカルの消去剤として使用できると考えられる。
<試験例9>
実施例20で得られた化合物36、実施例21で得られた化合物37、実施例22で得られた化合物38、実施例23で得られた化合物39、実施例24で得られた化合物40、実施例26で得られた化合物42、実施例29で得られた化合物45、実施例30で得られた化合物46、実施例32で得られた化合物48および、比較対照としてdl−α−トコフェロール(東京化成工業製)を用いて、安定ラジカルであるDPPH(1,1−diphenyl−2−picrylhydrazyl)ラジカルの消去試験を行った。
具体的な試験手順は以下のとおりである。
100mMトリス−塩酸緩衝液(pH=7.4)80μlと化合物36のエタノール溶液20μl(最終濃度25μg/mL)に800μMのDPPHエタノール溶液100μlを添加し良く攪拌した。これを室温、暗所にて20分間静置した後、540nmの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定した(試料溶液の吸光度)。
本発明の化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物42、化合物45、化合物46、化合物46、化合物48および、公知のラジカル消去剤であるdl−α−トコフェロールについても同様に試験を行った。
対照として100mMトリス−塩酸緩衝液(pH=7.4)80μl、エタノール20μlおよび800μMのDPPHエタノール溶液100μlを用いて上記と同様に操作し、吸光度を測定した(対照溶液の吸光度)。
それぞれ化合物について4回同様の測定を行い、その平均値を以下の式に代入し、DPPHラジカル消去率を算出した。結果を表9に示した。
DPPHラジカル消去率(%)=
{1−(試料溶液の吸光度/対照溶液の吸光度)}×100
本発明の化合物は、dl−α−トコフェロール以上のラジカル消去活性を有することがわかった。したがって、本発明の化合物は活性酸素、特にヒドロキシラジカルの消去剤として使用できると考えられる。
<試験例10>
実施例2で得られた化合物7、実施例22で得られた化合物38、実施例24で得られた40、実施例26で得られた化合物42、実施例30で得られた化合物46、およびdl−α−トコフェロール(東京化成工業製)を用いて、リノール酸における過酸化脂質生成抑制試験を行った。
具体的な試験手順は以下のとおりである。
(1)50mlのスクリューバイアルに取ったリノール酸(0.2g、東京化成工業製)、化合物7(0.01g)、および界面活性剤ニッサンOT−221(0.4g、日本油脂(株)製)にエタノール(2.0g)を添加して溶解させた後、蒸留水(17.39g)を加え攪拌し、密栓をして40℃の恒温槽に放置した。これを2個調製した。
化合物38、化合物40、化合物42、化合物46、dl−α−トコフェロールおよび検体無添加(ブランク)についても同様に行った。
(2)試験開始から1週間後、2週間後、3週間後、および4週間後のリノール酸残量をHPLCにより定量した。
HPLCの分析条件は、検出波長:210nm、移動相:pH2.6に調整したMcIlvaine緩衝液とメタノールとの混合溶液(10:90)、流速:1ml/min、カラム:ODS−80Ts(4.6φmm×150mm)、カラム温度40度の条件にて実施した。
(3)HPLCでの定量はそれぞれの試料について1回ずつ行い、計2回の測定値の平均値からリノール酸残存率を算出した。この結果を表10に示した。
試験の結果、本発明の化合物7、化合物38、化合物40、化合物42および化合物46は、既存の過酸化脂質生成抑制剤であるdl−α−トコフェロール以上の効果を有することがわかった。
Claims (7)
- 下記一般式(1)で表わされる化合物。
(式(1)中のR1は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、R2は水素原子またはフェノール性水酸基の保護基であり、Aは炭素数1〜4のアルキレン基であり、Bは炭素数1〜12のアルキレン基であり、R3は−COOR4(ここでR4はカルボキシル基の保護基であり)、カルボキシル基または−CH2OHであり、R3が−COOR4基のときのZは−CO−CH=CH−、−CHOH−CH=CH−、−CHOH−1,2−エポキシ−、−CO−CH2CH2−、−CHOH−CH2CH2−、−CO−CH2CHOH−、−CHOH−CH2CHOH−、−CO−CH2CHOR5−、−CHOH−CH2CHOR5−、−CO−CH=CH−のケタール誘導体、または−CO−CH2CH2−のケタール誘導体であり、R5は低級アルキル基であり、R3がカルボキシル基のときのZは−CO−CH=CH−、−CHOH−CH=CH−、−CHOH−1,2−エポキシ−、−CHOH−CH2CH2−、−CHOH−CH2CHOH−、−CO−CH2CHOR5−、−CHOH−CH2CHOR5−、−CO−CH=CH−のケタール誘導体、または−CO−CH2CH2−のケタール誘導体であり、R5は低級アルキル基であり、R3が−CH2OHのときのZは−CHOH−CH=CH−、−CHOH−1,2−エポキシ−、−CHOH−CH2CHOH−、−CO−CH2CHOR5−、−CHOH−CH2CHOR5−、−CO−CH=CH−のケタール誘導体、または−CO−CH2CH2−のケタール誘導体であり、R5は低級アルキル基である。) - 請求の範囲第1項記載の式(1)で表わされる化合物を含有することを特徴とするチロシナーゼ阻害剤。
- 請求の範囲第1項記載の式(1)で表わされる化合物を含有することを特徴とするヒアルロン酸分解酵素阻害剤。
- 請求の範囲第1項記載の式(1)で表わされる化合物を含有することを特徴とする抗酸化剤。
- 下記一般式(2)で表わされる化合物を含有することを特徴とするチロシナーゼ阻害剤。
(式(2)中のR6は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Aは炭素数1〜4のアルキレン基であり、Bは炭素数1〜12のアルキレン基であり、R7は−COOR8(ここでR8はカルボキシル基の保護基であり)、カルボキシル基または−CH2OHであり、Zは−CO−CH=CH−、−CHOH−CH=CH−、−CHOH−1,2−エポキシ−、−CO−CH2CH2−、−CHOH−CH2CH2−、−CO−CH2CHOH−、−CHOH−CH2CHOH−、−CO−CH2CHOR9−、−CHOH−CH2CHOR9−、−CO−CH=CH−のケタール誘導体、または−CO−CH2CH2−のケタール誘導体であり、R9は低級アルキル基である。) - 上記一般式(2)で表わされる化合物を含有することを特徴とするヒアルロン酸分解酵素阻害剤。
- 上記一般式(2)で表わされる化合物を含有することを特徴とする抗酸化剤。
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