KR100778191B1 - 소가올 화합물 및 이를 포함하는 티로시나아제 활성 억제제 - Google Patents

소가올 화합물 및 이를 포함하는 티로시나아제 활성 억제제 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (1)의 화합물은 식품, 의약품, 의약외품, 화장품 등의 분야에 유용한 소가올 및 진저롤과 동일한 부류이며, 티로시나아제 억제 활성 등에 있어서 소가올 및 진저롤 보다 더욱 활성이다:
Figure 112005057091113-pct00125
상기 식에서, A, B, R1, R2, R3 및 Z는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

소가올 화합물 및 이를 포함하는 티로시나아제 활성 억제제 {NOVEL SHOGAOL COMPOUND AND TYROSINASE ACTIVITY INHIBITOR COMPRISING THE COMPOUND}
본 발명은 식품, 의약품, 의약외품, 화장품 등의 분야에 유용한 소가올 및 진저롤 및 이들을 생성하기 위한 중간체와 유사한 화학 구조를 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 또한, 이는 활성 성분으로서 상기 신규한 화합물을 포함하는 티로시나아제 활성 억제제, 히알루론산-분해 효소 억제제, 항산화제 등에 관한 것이다.
점, 주근깨 등으로 인한 색소 침착은 자외선 노출 등에 의해 초래된 표피 색소세포에서의 멜라닌 색소 형성 및 표피에서 이들의 비정상적인 침착을 통해 발생한다. 멜라닌 색소는 아미노산중의 하나로서 L-티로신이 이들의 산화 효소로서 티로시나아제에 의해 L-도파 및 이어서, L-도파퀴논으로 대사되고, 다양한 후속 경로에 의해 합성된다 (cf. e.g., Fine Chemicals, issue on March 15, 1999, "Special Topic: Bihakuzai no Kaihatsu to Seihin Tenkai (Development and Products of Whitening Agents)"; and Fragrance Journal, issue on September 1997, "Special Topic: Saikin no Bihakuzai no Kenkyu Kaihatsu DoKo (Recent Trend of Researches and Development of Whitening Agent)"). 따라서, 점, 주근 깨 등으로 인한 색소 침착을 예방하기 위해서는, 멜라닌 색소 합성에 중요한 역할을 하는 티로시나아제의 활성을 억제하는 것이 중요하다.
지금까지, 점, 주근깨 등을 예방하고 개선시키기 위해서, 태반 추출물, 비타민 C, 비타민 C 유도체, 코직산 및 알부틴과 같은 약제가 사용되었다. 그러나, 이들 제는 충분한 효과를 유도하지 못하였다. 또한, 유럽 및 미국에서는 히드로퀴논이 주근깨 색소를 탈색시키기 위한 목적으로 사용되어 왔으나, 이들의 사용은 안정성의 이유로 제한된다. 게다가, 최근에는 코직산에 있어서 발암성의 가능성이 지적되어 문제가 되고 있다.
한편, 소가올 및 진저롤은 생강 추출물 성분이며, 이들은 예를 들어, 혈액순환 촉진 효과 (JP-A-6-183959), 몸냄새 억제 효과 (US 특허 6,264,928), 항산화 효과 (H. Kikuzaki, N. Nakatani, "Antioxidant Effects of Some Ginger Constituents", J. Food Sci., Vol. 58, No. 6, 1407-1410 (1993)), 수분공급 효과 (supervising editor: Masato Suzuki, "Atarashii Keshohin Kinousozai (Novel Cosmetic Functional materials) 300, first volume", pp. 311-312, CMC Publishing, 2002) 및 기타 효과를 갖는 것으로 공지되어 있다. 게다가, 소가올 및 진저롤의 대사 경로 또한 조사되었으며, 이들의 대사물의 구조는 공지되어 있다 (H. Takahashi and other three authors, Phytochemistry, Vol. 34, 1497-1500 (1993) and S.S. Lee, Arch. Pharm. Res., Vol. 18, 136-137 (1995)).
본 발명자들은 소가올을 대량 생산할 수 있는 방법을 연구하였으며, 목적물로서 특이적 소가올의 산업적 생산 방법을 개발하였다. 따라서, 이들은 특이적 소가올 및 이를 제조하는 방법에 대한 특허 출원 (일본 특허 출원 2003-327574)에 적용하였으며, 동시에 소가올이 티로시나아제의 활성을 억제하는 특성을 갖는다는 것을 발표하였다. 그러나, 상기 생성 방법에 의해 수득된 소가올은 불충분한 수용성을 띠기 때문에, 이를 사람에 적용시키기가 어려우며, 따라서 물에 더욱 잘 용해되는 화합물을 개발할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 식품, 의약, 의약외품, 화장품 등의 분야에 유용한 소가올 및 진저롤과 동일한 부류이며, 소가올 및 진저롤보다 티로시나아제 활성 등을 억제하는데 있어서 더욱 고도로 활성인 화합물을 제공하는데 있다.
상기 문제점을 해소하기 위한 광범위한 연구 결과, 본 발명자들은 소가올 및 진저롤과 동일한 기본 구조를 가지며, 공지된 소가올 및 진저롤과 동일한 특성을 갖는 신규한 화합물을 발견하였으며, 또한 본 발명자들은 상기 화합물이 티로시나아제 활성 억제제 등으로서 만족할만한 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 이와 같이, 본 발명자들은 본 발명을 달성하였다.
본 발명은 하기 화학식 (1)의 화합물이다:
Figure 112005053742516-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 페놀성 히드록실기의 보호기이며,
R2는 수소 원자 또는 페놀성 히드록실기의 보호기이며,
A는 탄소수가 1 내지 4개인 알킬렌기이며,
B는 탄소수가 1 내지 12개인 알킬렌기이며,
R3는 -COOR4 (여기서, R4는 카르복실기의 보호기임), 카르복실기 또는 -CH2OH이며,
R3이 -COOR4인 경우, Z는 -CO-CH=CH-, -CHOH-CH=CH-, -CHOH-1,2-에폭시-, -CO-CH2CH2-, -CHOH-CH2CH2-, -CO-CH2CHOH-, -CHOH-CH2CHOH-, -CO-CH2CHOR5-, -CHOH-CH2CHOR5-, -CO-CH=CH-의 케탈 유도체, 또는 -CO-CH2CH2-의 케탈 유도체이며, R5는 저급 알킬기이고,
R3이 카르복실기인 경우, Z는 -CO-CH=CH-, -CHOH-CH=CH-, -CHOH-1,2-에폭시-, -CHOH-CH2CH2-, -CHOH-CH2CHOH-, -CO-CH2CHOR5-, -CHOH-CH2CHOR5-, -CO-CH=CH-의 케탈 유도체, 또는 -CO-CH2CH2-의 케탈 유도체이며, R5는 저급 알킬기이고,
R3이 -CH2OH인 경우, Z는 -CHOH-CH=CH-, -CHOH-1,2-에폭시-, -CHOH-CH2CHOH-, -CO-CH2CHOR5-, -CHOH-CH2CHOR5-, -CO-CH=CH-의 케탈 유도체, 또는 -CO-CH2CH2-의 케탈 유도체이며, R5는 저급 알킬기이다.
화학식 (1)에서 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지며, 바람직하게는, 메틸기이다. 또한, 화학식 (1)에서 -CHOH-1,2-에폭시-는 하기 화학식 (3)의 기이다:
Figure 112005053742516-pct00002
화학식 (1)에서 케탈 유도체는 비고리형 케탈 또는 고리형 케탈, 바람직하게는, 고리형 케탈이다. 고리형 케탈로서, 카르보닐기를 갖는 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, 에틸렌 글리콜 또는 1,3-프로판디올로부터 수득된 것이 언급될 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 티로시나아제 억제제, 상기 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 히알루론산-분해 효소 억제제, 및 상기 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 항산화제이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 (2)의 화합물을 포함하는 티로시나아제 억제제, 히알루론산-분해 효소 억제제, 및/또는 항산화제이다:
Figure 112005053742516-pct00003
상기 식에서,
R6은 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 페놀성 히드록실기의 보호기이며,
A는 탄소수가 1 내지 4개인 알킬렌기이며,
B는 탄소수가 1 내지 12개인 알킬렌기이며,
R7은 -COOR8 (여기서, R8은 카르복실기의 보호기임), 카르복실기, 또는 -CH2OH이며,
Z는 -CO-CH=CH-, -CHOH-CH=CH-, -CHOH-1,2-에폭시-, -CO-CH2CH2-, -CHOH-CH2CH2-, -CO-CH2CHOH-, -CHOH-CH2CHOH-, -CO-CH2CHOR9-, -CHOH-CH2CHOR9-, -CO-CH=CH-의 케탈 유도체, 또는 -CO-CH2CH2-의 케탈 유도체이며,
R9는 저급 알킬기이다.
<본 발명을 수행하기 위한 가장 바람직한 방식>
하기는 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이다.
화학식 (1)의 화합물에 있어서
화학식 (1)에서, R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 페놀성 히드록실기의 보호기이다. R2는 수소 원자 또는 페놀성 히드록실기의 보호기이다. R1 및 R2에 대한 페놀성 히드록실기의 보호기로서, 유입 및 제거가 용이한 보호기가 바람직하며, 예로서 실릴형 보호기, 아실형 보호기, 벤질형 보호기, 에테르형 보호기 등이 있다. 특히, t-부틸디메틸실릴기, 프로피오닐기, 부티로일기, 이소부티로일기, 피발로일기, 벤조일기, 톨루오일기, 벤질기, 테트라히드로피라닐기, 및 메톡시메틸기가 적합하다.
화학식 (1)에서, A는 탄소수가 1 내지 4개인 알킬렌기이며, 바람직하게는, 에틸렌기 또는 부틸렌기이며, 더욱 바람직하게는, 에틸렌기이다.
화학식 (1)에서, B는 탄소수가 1 내지 12개인 알킬렌기이며, 바람직하게는, 탄소수가 1 내지 9개인 알킬렌기이며, 더욱 바람직하게는, 탄소수가 2 내지 6개인 알킬렌기이다.
화학식 (1)에서, R3은 -COOR4 (여기서, R4는 카르복실기의 보호기임), 카르복실기, 또는 -CH2OH이다. 카르복실기의 보호기로서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 및 벤질기가 적합하다. 더욱 바람직하게는, 메틸기 또는 에틸기이다.
화학식 (1)에서, R3이 -COOR4 기인 경우, Z는 -CO-CH=CH-, -CHOH-CH=CH-, -CHOH-1,2-에폭시-, -CO-CH2CH2-, -CHOH-CH2CH2-, -CO-CH2CHOH-, -CHOH-CH2CHOH-, -CO-CH2CHOR5-, -CHOH-CH2CHOR5-, -CO-CH=CH-의 케탈 유도체, 또는 -CO-CH2CH2-의 케탈 유도체이고, R5는 저급 알킬기이다. 또한, 화학식 (1)에서, R3이 카르복실기인 경우, Z는 -CO-CH=CH-, -CHOH-CH=CH-, -CHOH-1,2-에폭시-, -CHOH-CH2CH2-, -CHOH-CH2CHOH-, -CO-CH2CHOR5-, -CHOH-CH2CHOR5-, -CO-CH=CH-의 케탈 유도체, 또는 -CO-CH2CH2-의 케탈 유도체이고, R5는 저급 알킬기이다. 또한, 화학식 (1)에서, R3이 -CH2OH인 경우, Z는 -CHOH-CH=CH-, -CHOH-1,2-에폭시-, -CHOH-CH2CHOH-, -CO-CH2CHOR5-, -CHOH-CH2CHOR5-, -CO-CH=CH-의 케탈 유도체, 또는 -CO-CH2CH2-의 케탈 유도체이고, R5이 저급 알킬기이다.
화학식 (2)의 화합물에 있어서
화학식 (2)에서, R6은 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 페놀성 히드록실기의 보호기이다. R6에 대한 페놀성 히드록실기의 보호기로서, 유입 및 제거가 용이한 보호기가 바람직하며, 예로는 실릴형 보호기, 아실형 보호기, 벤질형 보호기, 에테르형 보호기 등이 있다. 특히, t-부틸디메틸실릴기, 프로피오닐기, 부티로일기, 이소부티로일기, 피발로일기, 벤조일기, 톨루오일기, 벤질기, 테트라히드로피라닐기, 및 메톡시메틸기가 적합하다.
화학식 (2)에서, A는 탄소수가 1 내지 4개인 알킬렌기이며, 바람직하게는, 에틸렌기 또는 부틸렌기이며, 더욱 바람직하게는, 에틸렌기이다.
화학식 (2)에서, B는 탄소수가 1 내지 12개인 알킬렌기이며, 바람직하게는, 탄소수가 1 내지 9개인 알킬렌기이며, 더욱 바람직하게는, 탄소수가 2 내지 6개인 알킬렌기이다.
화학식 (2)에서, R7은 -COOR8 (여기서, R8는 카르복실기의 보호기임), 카르복실기, 또는 -CH2OH이다. 카르복실기의 보호기로서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 및 벤질기가 적합하다. 더욱 바람직하게는, 메틸기 또는 에틸기이다.
화학식 (2)에서, Z는 -CO-CH=CH-, -CHOH-CH=CH-, -CHOH-1,2-에폭시-, -CO-CH2CH2-, -CHOH-CH2CH2-, -CO-CH2CHOH-, -CHOH-CH2CHOH-, -CO-CH2CHOR9-, -CHOH-CH2CHOR9-, -CO-CH=CH-의 케탈 유도체, 또는 -CO-CH2CH2-의 케탈 유도체이고, R9는 저급 알킬기이다.
화학식 (1)의 화합물중에서, R3이 -COOR4이고, Z가 -CO-CH=CH-인 화합물 (이하에서는 화학식 (4)의 화합물이라 칭함)은 화학식 (1)의 기타 화합물을 합성하기 위한 중간체이다.
화학식 (4)의 화합물의 합성 방법에 있어서
화학식 (4)의 화합물은 화학식 (7)로 나타내어지는 화합물 (이하에서는, 화학식 (7)의 화합물이라 칭함; 이후의 기타 화학식의 화합물도 유사한 방식으로 약어로서 나타냄). 화학식 (7)의 화합물은 하기에 언급될 화학식 (6)의 화합물과 화학식 (5)의 화합물을 반응시키므로써 수득된다. 게다가, 화학식 (5)의 화합물은 화학식 (10)의 화합물로부터 합성될 수 있다. 화학식 (10)의 화합물은 하기에 언급될 화학식 (9)의 화합물과 화학식 (8)의 화합물을 반응시키므로써 수득된다.
화학식 (4)의 화합물은 하기 화학식 (5)의 화합물 및 하기 화학식 (6)의 화합물로부터 출발하여 하기 화학식 (7)의 화합물을 제조하고, 추가로 화학식 (7)의 화합물로부터 HX를 제거하므로써 생성될 수 있다.
X-CH2-CH=CH-B-COOR4 (5)
화학식 (5)에서, R4는 카르복실기의 보호기이며, B는 탄소수가 1 내지 12개인 알킬렌기이며, X는 벤젠술포닐기 또는 톨루엔술포닐기이다.
Figure 112005053742516-pct00004
화학식 (6)에서, R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 페놀성 히드록실기의 보호기이며, R2는 수소 원자 또는 페놀성 히드록실기의 보호기이고, A는 탄소수가 1 내지 4개인 알킬렌기이다.
Figure 112005053742516-pct00005
화학식 (7)에서, R1, R2, R4, A, 및 B는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며, X는 화학식 (5)에서 정의한 바와 같다.
화학식 (5)의 화합물은 화학식 (10)의 화합물의 X 기를 자리옮김 반응시키므로써 생성될 수 있다. 화학식 (10)의 화합물은 하기 화학식 (8)의 화합물을 알킬메탈 화합물과 반응시킨 후, 하기 화학식 (9)의 화합물과 반응시키므로써 생성될 수 있다.
CH2=CH-CH2-X (8)
화학식 (8)에서, X는 화학식 (5)에서 정의된 바와 같다.
I-B-COOR4 (9)
화학식 (9)에서, R4 및 B는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같으며, I는 요오드 원자이다.
Figure 112005053742516-pct00006
화학식 (10)에서, R4 및 B는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같으며, X는 화학식 (5)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (8)의 화합물과 알킬메탈 화합물의 반응에서, 화학식 (8)의 화합물에 대한 알킬메탈 화합물의 비는 바람직하게는, 0.7 내지 1.3 화학 당량, 더욱 바람직하게는, 0.9 내지 1.1 화학 당량이다.
상기 반응의 온도는 바람직하게는, -100℃ 내지 0℃, 더욱 바람직하게는, -80℃ 내지 -20℃이다. 반응 온도가 너무 낮을 경우, 온도를 유지하는데 비용이 들며, 반응 온도가 너무 높으며, 일부 경우에 부반응이 진행될 수 있다.
화학식 (8)의 화합물과 알킬메탈 화합물의 반응은 바람직하게는, 비양성자성 용매중에서 수행되며, 적합하게는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 헥사메틸인산 트리아미드, N,N-디메틸프로필렌우레아, 및 이들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다.
반응 시간은 조건에 따라 상이하나, 일반적으로 수분 내지 수십분이다.
알킬메탈 화합물로서, 알킬리튬 화합물 예컨대, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 및 페닐리튬; 및 그리그나르 화합물 예컨대, n-부틸마그네슘 클로라이드, s-부틸마그네슘 클로라이드, t-부틸마그네슘 클로라이드, n-부틸마그네슘 브로마이드, s-부틸마그네슘 브로마이드, 및 t-부틸마그네슘 브로마이드가 예시될 수 있으며, 적합하게는 n-부틸리튬, n-부틸마그네슘 클로라이드, 및 n-부틸마그네슘 브로마이드가 사용될 수 있다. 또한, 알칼리성 금속 예컨대, 금속 리튬 및 금속 나트륨이 알킬메탈 화합물 대신에 사용될 수 있다.
화학식 (10)의 화합물은 상기 언급된 알킬메탈 화합물과 화학식 (8)의 화합물 사이의 반응 생성물을 화학식 (9)의 화합물과 후속 반응시키므로써 수득될 수 있다.
화학식 (9)의 화합물이 상기 반응 생성물에 첨가될 때의 반응 시스템의 온도는 바람직하게는, -100℃ 내지 0℃, 더욱 바람직하게는, -80℃ 내지 -20℃이다. 반응 온도가 너무 낮을 경우, 온도를 유지하는데 비용이 들며, 반응 온도가 너무 높으며, 일부 경우에 부반응이 진행될 수 있다.
반응 시간은 조건에 따라 상이하나, 일반적으로 수분 내지 수십분이다.
반응 완료 후, 화학식 (10)의 화합물은 용매 추출 또는 칼럼 크로마토그래피와 같은 공지된 정제 방법에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
화학식 (5)의 화합물은 화학식 (10)의 화합물에서 X 기를 자리옮김으로써 수득될 수 있다.
화학식 (10)의 화합물의 자리옮김 반응에 있어서 바람직한 촉매로서, 팔라듐 촉매가 예시될 수 있다. 팔라듐 촉매로서, 적합하게는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물, 팔라듐(II) 클로라이드/트리페닐-포스핀 혼합물, 팔라듐(II) 아세테이트/트리페닐-포스핀 혼합물, 팔라듐(II) 아세테이트/트리부틸-포스핀 혼합물 등이 사용될 수 있다. 사용될 팔라듐 촉매의 양은 화학식 (10)의 화합물 1 mol에 대해 바람직하게는, 0.0001 내지 1 mol, 더욱 바람직하게는, 0.001 내지 0.1 mol이다. 촉매의 양이 너무 적으면, 반응 진행이 때때로 지연될 수 있으며, 너무 많으면, 일부 경우에 촉매를 제거하기가 어렵다.
자리옮김 반응은 바람직하게는, 용매의 존재하에 수행되며, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 헥사메틸인산 트리아미드, N,N-디메틸프로필렌우레아, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 및 이들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이들중, 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합된 용매가 적합하다.
적합하게는, 자리옮김 반응의 반응 온도는 바람직하게는, 0℃ 내지 120℃, 더욱 바람직하게는, 20℃ 내지 100℃이다. 반응 시간은 조건에 따라 상이하나, 일반적으로 수시간 내지 수십시간이다.
반응 완료 후, 화학식 (5)의 화합물은 용매 추출 또는 칼럼 크로마토그래피와 같은 공지된 정제 방법에 의해 수득될 수 있다.
화학식 (6)의 화합물은 문헌[G. Solladie, et al., J. Org. Chem., 58, 2181 (1993)]에 기술된 방법에 따라 합성될 수 있다.
화학식 (6)의 화합물에서, R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 페놀성 히드록실기의 보호기이며, R2는 수소 원자 또는 페놀성 히드록실기의 보호기이다. 화학식 (6)에서 R1의 저급 알킬기는 바람직하게는, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 더욱 바람직하게는, 메틸기이다.
화학식 (6)에서 R1 및 R2에 대한 페놀성 히드록실기의 보호기로서, 유입 및 제거가 용이한 보호기가 바람직하며, 실릴형 보호기, 아실형 보호기, 벤질형 보호기, 에테르형 보호기 등이 예시될 수 있다. 특히, t-부틸디메틸실릴기, 프로피오닐기, 부티로일기, 이소부티로일기, 피발로일기, 벤조일기, 톨루오일기, 벤질기, 테트라히드로피라닐기, 및 메톡시메틸기가 적합하다.
화학식 (6)에서, A는 탄소수가 1 내지 4개인 알킬렌기이며, 바람직하게는, 에틸렌기 또는 부틸렌기, 더욱 바람직하게는, 에틸렌기이다.
화학식 (4)의 화합물을 수득하기 위한 화합물인 화학식 (7)의 화합물은 상기 방법 등에 의해 생성가능한 화학식 (5)의 화합물을 알킬메탈 화합물과 반응시킨 후, 화학식 (6)의 화합물과 반응시키므로써 생성될 수 있다.
알킬메탈 화합물로서, 화학식 (5)의 화합물에서 카르복실기의 보호기에 악영향을 끼치지 않는 화합물이 바람직하며, 예를 들어, 바람직하게는 t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이다.
기본적으로, 사용될 알킬메탈 화합물의 양은 화학식 (5)의 화합물에 대해 바람직하게는, 0.7 내지 1.3 화학 당량, 더욱 바람직하게는, 0.9 내지 1.1 화학 당량이다.
상기 반응은 바람직하게는, 비양성자성 용매중에서 수행되며, 적합하게는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 헥사메틸인산 트리아미드, N,N-디메틸프로필렌우레아, 및 이들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다.
화학식 (5)의 화합물과 알킬메탈 화합물의 반응 온도는 바람직하게는, -80℃ 내지 25℃, 더욱 바람직하게는, -50℃ 내지 0℃이다. 반응 시간은 일반적으로 수분 내지 수시간이다.
화학식 (7)의 화합물은 화학식 (5)의 화합물과 상기 언급된 바와 같은 알킬메탈 화합물간의 반응 생성물을 화학식 (6)의 화합물과 후속적으로 반응시키므로써 생성될 수 있다.
화학식 (6)의 화합물이 반응 생성물에 첨가될 때의 반응 시스템의 온도는 바람직하게는, -100℃ 내지 25℃, 적합하게는 -80℃ 내지 0℃이다. 반응 시간은 적합하게는 수분 내지 수시간일 수 있다.
반응 완료 후, 화학식 (7)의 화합물은 용매 추출 또는 칼럼 크로마토그래피와 같은 공지된 정제 방법에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
본 발명의 화학식 (4)의 화합물은 π-알릴 착물을 형성하는 금속 촉매의 존재하에 상기 방법 등에 의해 생성된 화학식 (7)의 화합물을 염기성 화합물로 처리하여 합성될 수 있다.
π-알릴 착물을 형성하는 금속 촉매로서, 적합하게는 팔라듐 촉매가 사용될 수 있다. 특히, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부산물, 팔라듐(II) 클로라이드/트리페닐포스핀 혼합물, 팔라듐(II) 아세테이트/트리페닐포스핀 혼합물, 팔라듐(II) 아세테이트/트리부틸포스핀 혼합물 등이 예시될 수 있다. 사용되는 팔라듐 촉매의 양은 화학식 (7)의 화합물의 1mol에 대해 바람직하게는, 0.0001 내지 1 mol, 더욱 바람직하게는, 0.001 내지 0.1 mol이다.
상기 염기성 화합물로서, 삼차 아민 예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸-이미다졸, 및 피리딘이 적합하다. 사용되는 염기성 화합물의 양은 화학식 (7)의 화합물의 1mol에 대해 0.9 mol 이상, 더욱 적합하게는, 1.0 mol 내지 10 mol이다.
상기 반응은 바람직하게는, 용매의 존재하에 수행되며, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 헥사메틸인산 트리아미드, N,N-디메틸프로필렌우레아, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이들중, 1,2-디클로로에탄과 알코올의 혼합된 용매가 적합하다.
적합하게는, 반응 온도는 바람직하게는, 실온 내지 150℃, 더욱 바람직하게는, 50℃ 내지 120℃이다.
반응 시간은 적합하게는 수시간 내지 수십시간이다.
반응 완료 후, 화학식 (4)의 화합물은 용매 추출 또는 칼럼 크로마토그래피와 같은 공지된 정제 방법에 의해 수득될 수 있다.
화학식 (4)의 화합물중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -COOR8이고, Z가 -CO-CH=CH-인 본 발명의 화학식 (2)의 화합물과 동일한 화합물이다. 화학식 (4)의 화합물에서, R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하는 방법은 유기합성 화학 분야에 널리 공지된 방법 예를 들어, 문헌[T. W. Greene., "Protectives in Organic Synthesis", John Wiley & Sons]에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물중에서, R3이 -COOR4이고, Z가 -CHOH-CH=CH- 인 화합물 (이하에서는 화학식 (11)의 화합물이라 칭함)은 금속-수소 착화합물 등에 의해 상기 언급된 화학식 (4)의 화합물의 옥소기를 히드록실기로 환원하여 생성될 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물중에서, R3이 -COOR4이고, Z가 -CHOH-1,2-에폭시-인 화합물 (이하에서는 화학식 (12)의 화합물로서 명명)은 화학식 (11)의 화합물을 에폭시화시키므로써 생성될 수 있다.
하기는 화학식 (4)의 화합물을 화학식 (11)의 화합물 및 화학식 (12)의 화합물로 전환시키는 방법을 도시하는 도식이다.
Figure 112005053742516-pct00007
화학식 (11) 및 (12)에서 R1, R2, R4, A, 및 B는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (4)의 화합물의 케톤이 히드록실기로 환원될 때 금속-수소 착화합물로서, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드 등이 바람직하게는 사용될 수 있다. 게다가, 반응은 나트륨 보로히드라이드 및 세륨 (III) 클로라이드를 혼합하여 사용하는 조건하에 수행될 수 있다. 반응에서, 나트륨 보로히드라이드 및 세륨 (III) 클로라이드를 혼합하여 사용하는 조건이 바람직하다. 반응에서, 화학식 (4)의 화합물에 대한 금속-수소 착화합물의 비는 바람직하게는, 0.5 내지 10 화학 당량, 더욱 바람직하게는, 1 내지 2 화학 당량이다. 환원 반응이 나트륨 보로히드라이드 및 세륨 (III) 클로라이드를 혼합하여 사용하는 조건하에 수행되는 경우, 사용되는 세륨(III) 클로라이드의 양은 화학식 (4)의 화합물에 대해 바람직하게는, 0.01 내지 5 화학 당량, 더욱 바람직하게는, 0.1 내지 3 화학 당량이다.
상기 반응은 바람직하게는, 용매의 존재하에 수행되며, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 및 이들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다.
적합하게는, 화학식 (11)의 화합물이 생성될 때의 반응 온도는 바람직하게는, -100℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는, -78℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 적합하게는 수분 내지 수시간일 수 있다. 반응 완료 후, 화학식 (11)의 화합물은 공지된 정제 방법 예컨대, 용매 추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 수득가능하다.
화학식 (11)의 화합물중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -COOR8이고, Z가 -CHOH-CH=CH-인 본 발명의 화학식 (2)에 의해 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물이다. 화학식 (11)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.
화학식 (12)의 화합물이 화학식 (11)의 화합물로부터 생성될 때의 에폭시화제로서, 적합하게는 과산 예컨대, 과아세트산, 트리플루오로과아세트산, 과벤조산 및 m-클로로과벤조산, 및 과산화물 예컨대, 과산화수소 및 t-부틸 히드로과산화물이 사용될 수 있다. 사용되는 과산 및 과산화물의 양은 바람직하게는, 1 내지 10 화학 당량, 더욱 바람직하게는, 1.1 내지 2 화학 당량이다.
상기 반응은 바람직하게는, 용매의 존재하에 수행되며, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 물 및 이들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다.
적합하게는, 화학식 (12)의 화합물이 생성될 때의 반응 온도는 바람직하게는, -100℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는, -78℃ 내지 50℃이다. 반응 시간은 적합하게는 수십분 내지 수시간이다. 반응 완료 후, 화학식 (12)의 화합물은 공지된 정제 방법 예컨대, 용매 추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 수득가능하다.
화학식 (12)의 화합물중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -COOR8이고, Z가 -CHOH-1,2-에폭시-인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 화학식 (12)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물중에서, R3가 -COOR4이고, Z가 -CO-CH2CH2-인 화합물 (이하에서는 화학식 (13)의 화합물이라 칭함)은 화학식 (4)의 화합물을 촉매적으로 수소화시키므로써 생성될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물중에서, R3이 -COOR4이고, Z가 -CHOH-CH2CH2-인 화합물 (이하에서는 화학식 (14)의 화합물이라 칭함)은 화학식 (13)의 화합물을 금속-수소 착화합물로 환원시키므로써 생성될 수 있다.
하기는 화학식 (4)의 화합물을 화학식 (13)의 화합물 및 화학식 (14)의 화합물로 전환시키는 방법을 도시하는 도식이다.
Figure 112005053742516-pct00008
화학식 (13) 및 화학식 (14)에서, R1, R2, R4, A, 및 B은 화학식 (1)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (13)의 화합물이 생성될 때, 금속 촉매 예컨대, 팔라듐-탄소, 백금 옥사이드 (IV), 레니-니켈, 백금 블랙, 로듐-알루미늄 옥사이드, 트리페닐포스핀-로듐 클로라이드, 팔라듐-바륨 술페이트 등을 사용고, 반응 용기의 내부를 수소 대기 상태가 되게 하는 것이 바람직하다. 반응시, 화학식 (4)의 화합물에 대한 금속 촉매의 비는 바람직하게는, 0.01 내지 100 중량%, 더욱 바람직하게는, 0.1 내지 10중량%이다.
화학식 (13)의 화합물의 생성은 바람직하게는, 용매의 존재하에 수행되며, 메탄올, 에탄올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, t-부틸 알코올, n-펜탄, n-헥산, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세트산, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸프로필렌우레아, 디메틸 술폭시드, 물, 및 이들의 혼합된 용매를 사용할 수 있다.
적합하게는, 화학식 (13)의 화합물이 생성되는 때의 반응 온도는 바람직하게는, 0℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는, 실온 내지 50℃이다. 반응 시간은 적합하게는 수십분 내지 수십시간이다. 반응 완료 후, 화학식 (13)의 화합물은 공지된 정제 방법 예컨대, 용매 추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 수득가능하다.
화학식 (13)의 화합물중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -COOR8이고, Z가 -CO-CH2CH2-인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 화학식 (13)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
화학식 (14)의 화합물이 생성될 때의 금속-수소 착화합물로서, 카르복실기의 보호기에 악영향을 끼치지 않는 것이 바람직하며, 바람직하게는, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드 등이 사용될 수 있다. 나트륨 보로히드라이드가 더욱 바람직하다. 반응에서, 화학식 (13)의 화합물에 대한 금속-수소 착화합물의 비는 바람직하게는, 0.5 내지 10 화학 당량, 더욱 바람직하게는, 1 내지 2 화학 당량이다.
화학식 (14)의 화합물의 생성은 바람직하게는, 용매의 존재하에 수행되며, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 및 이들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다.
적합하게는, 화학식 (14)의 화합물이 생성될 때의 반응 온도는 바람직하게는, -20℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는, 0℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 적합하게는 수분 내지 수시간이다. 반응 완료 후, 화학식 (14)의 화합물은 공지된 정제 방법 예컨대, 용매 추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 수득가능하다.
화학식 (14)의 화합물중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -COOR8이고, Z가 -CHOH-CH2CH2-인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 화학식 (14)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물로 나타내어지는 화합물중에서, R3이 -COOR4이고, Z가 -CO-CH2CHOH-인 화합물 (이하에서는 화학식 (15)의 화합물이라 칭함)은 화학식 (4)의 화합물에 물 분자를 첨가하므로써 생성될 수 있다.
또한, 화학식 (1)의 화합물중에서, R3가 -COOR4이고, Z가 -CHOH-CH2CHOH-인 화합물 (이하에서는 화학식 (16)의 화합물이라 칭함)은 화학식 (15)의 화합물을 금속-수소 착화합물로 환원시키므로써 생성될 수 있다.
하기는 화학식 (4)의 화합물을 화학식 (15)의 화합물 및 화학식 (16)의 화합물로 전환시키는 방법을 도시하는 도식이다.
Figure 112005053742516-pct00009
화학식 (15) 및 화학식 (16)에서, R1, R2, R4, A, 및 B은 화학식 (1)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (15)의 화합물을 수득하기 위해 물 분자를 화학식 (4)의 화합물에 첨가할 때, 수성 용액으로서 금속 수산화물 예컨대, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 것이 바람직하다. 사용되는 금속 수산화물의 양은 화학식 (4)의 화합물에 대해 바람직하게는, 1 내지 10 화학 당량, 더욱 바람직하게는, 2 내지 5 화학 당량이다. 또한, 이때 상-전이 촉매가 혼합되어 사용될 수 있다. 상-전이 촉매로서, 바람직하게는, 사차 암모늄 염 예컨대, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 및 트리옥틸메틸암모늄 브로마이드가 사용될 수 있다. 사용되는 상-전이 촉매의 양은 화학식 (4)의 화합물에 대해 바람직하게는, 0.001 내지 1 화학 당량, 더욱 바람직하게는, 0.01 내지 0.2 화학 당량이다.
상기 반응은 바람직하게는, 용매의 존재하에 수행되며, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, t-부틸 알코올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸프로필렌우레아, 디메틸 술폭시드, 및 이들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다.
적합하게는, 화학식 (15)의 화합물이 생성될 때의 반응 온도는 바람직하게는, 0℃ 내지 150℃, 더욱 바람직하게는, 실온 내지 100℃이다. 반응 시간은 적합하게는 수시간 내지 수십시간이다. 반응 완료 후, 화학식 (15)의 화합물은 공지된 정제 방법 예컨대, 용매 추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 수득가능하다.
이와 관련하여, 물 분자의 상기 첨가 반응시에, R4가 알킬기 예컨대, 메틸기 또는 에틸기인 경우, 가수분해가 발생하며, R4가 제거될 가능성이 있다. 이러한 경우, 분리 및 정제 후에 에스테르화가 수행되어 화학식 (15)의 화합물이 합성될 수 있다. 에스테르와 조건으로서, 반응은 유기합성 화학 분야에 널리 공지된 방법 예컨대, 문헌[T. W. Greene., "Protectives in Organic Synthesis", John Wiley & Sons]에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 (15)의 화합물중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7가 -COOR8이고, Z가 -CO-CH2CHOH-인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 화학식 (15)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
화학식 (16)의 화합물이 생성될 때 사용되는 환원제는 화학식 (13)의 화합물로부터 화학식 (14)의 화합물이 생성될 때 사용되는 환원제와 동일하며, 바람직하게는, 나트륨 보로히드라이드이다.
화학식 (16)의 화합물이 생성될 때 사용되는 용매는 화학식 (13)의 화합물로부터 화학식 (14)의 화합물이 생성될 때 사용되는 용매와 동일하다.
적합하게는, 화학식 (16)의 화합물이 생성될 때의 반응 온도는 바람직하게는, -20℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는, 0℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 적합하게는 수분 내지 수시간이다. 반응 완료 후, 화학식 (16)의 화합물은 공지된 정제 방법 예컨대, 용매 추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 수득가능하다.
화학식 (16)의 화합물중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -COOR8이고, Z가 -CHOH-CH2CHOH-인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 화학식 (16)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물로 나타내어지는 화합물중에서, R3이 -COOR4이고, Z가 -CO-CH2CHOR5-인 화합물 (이하에서는 화학식 (17)의 화합물이라 칭함)은 염기성 화합물의 존재하에 저급 알코올을 화학식 (4)의 화합물에 첨가하므로써 생성될 수 있다.
또한, 화학식 (1)의 화합물중에서, R3가 -COOR4이고, Z가 -CHOH-CH2CHOR5-인 화합물 (이하에서는 화학식 (18)의 화합물이라 칭함)은 화학식 (17)의 화합물을 금속-수소 착화합물로 환원시키므로써 생성될 수 있다.
하기는 화학식 (4)의 화합물을 화학식 (17)의 화합물 및 화학식 (18)의 화합물로 전환시키는 방법을 도시하는 도식이다.
Figure 112005053742516-pct00010
화학식 (17) 및 화학식 (18)에서, R1, R2, R4, A, 및 B은 화학식 (1)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (17)의 화합물이 화학식 (4)의 화합물로부터 생성될 때 사용되는 염기성 물질로서, 바람직하게는, 알칼리성 금속 수산화물 예컨대, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 사용된다. 사용되는 알칼리성 금속 수산화물의 양은 화학식 (4)의 화합물에 대해 바람직하게는, 1 내지 10 화학 당량, 더욱 바람직하게는, 2 내지 5 화학 당량이다. 화학식 (17)의 화합물이 화학식 (4)의 화합물로부터 생성될 때 사용되는 저급 알코올로는 메탄올, 에탄올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올 등이 언급될 수 있다. 또한, 저급 알코올이 용매로서 사용될 수 있다.
적합하게는, 화학식 (4)의 화합물로부터 화학식 (17)의 화합물이 생성될 때의 반응 온도는 바람직하게는, 0℃ 내지 150℃, 더욱 바람직하게는, 실온 내지 100℃이다. 반응 시간은 적합하게는 수시간 내지 수십시간이다. 반응 완료 후, 화학식 (17)의 화합물은 공지된 정제 방법 예컨대, 용매 추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 수득가능하다.
이와 관련하여, 저급 알코올의 상기 첨가 반응시에, R4가 알킬기 예컨대, 메틸기 또는 에틸기인 경우, 가수분해가 발생하며, R4가 제거될 가능성이 있다. 이러한 경우, 분리 및 정제 후에 에스테르화가 수행되어 화학식 (17)의 화합물이 합성될 수 있다. 에스테르화 조건으로서, 반응은 유기합성 화학 분야에 널리 공지된 방법 예컨대, 문헌[T. W. Greene., "Protectives in Organic Synthesis", John Wiley & Sons]에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 (17)의 화합물중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7가 -COOR8이고, Z가 -CO-CH2CHOR5-인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 화학식 (17)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
화학식 (17)의 화합물로부터 화학식 (18)의 화합물이 생성될 때 사용되는 환원제는 화학식 (13)의 화합물로부터 화학식 (14)의 화합물이 생성될 때 사용되는 환원제와 동일하며, 바람직하게는, 나트륨 보로히드라이드이다.
화학식 (17)의 화합물로부터 화학식 (18)의 화합물이 생성될 때 사용되는 용매는 화학식 (13)의 화합물로부터 화학식 (14)의 화합물이 생성될 때 사용되는 용매와 동일하다.
적합하게는, 화학식 (18)의 화합물이 생성될 때의 반응 온도는 바람직하게는, -20℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는, 0℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 적합하게는 수분 내지 수시간이다. 반응 완료 후, 화학식 (18)의 화합물은 공지된 정제 방법 예컨대, 용매 추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 수득가능하다.
화학식 (18)의 화합물중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -COOR8이고, Z가 -CHOH-CH2CHOR5-인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 화학식 (18)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물로 나타내어지는 화합물중에서, R3이 -COOR4이고, Z가 -CO-CH=CH-인 화합물 (이하에서는 화학식 (19)의 화합물이라 칭함)은 화학식 (4)의 화합물을 이의 비고리형 케탈 또는 고리형 케탈로 전환시키므로써 생성될 수 있다.
유사한 방식으로, 화학식 (1)의 화합물중에서, R3가 -COOR4이고, Z가 -CO-CH2CH2-의 케탈 유도체인 화합물 (이하에서는 화학식 (20)의 화합물이라 칭함)은 화학식 (13)의 화합물로부터 생성될 수 있다.
하기는 화학식 (4)의 화합물을 화학식 (19)의 화합물 및 화학식 (20)의 화합물로 전환시키는 방법을 도시하는 도식이다.
Figure 112005053742516-pct00011
화학식 (19) 및 화학식 (20)에서, R1, R2, R4, A, 및 B은 화학식 (1)에서 정의된 바와 같으며, Y는 비고리형 케탈 또는 고리형 케탈을 나타낸다.
화학식 (19) 및 화학식 (20)의 비고리형 케탈로서, 디메틸 케탈, 디아세틸 케탈 등이 언급될 수 있다. 화학식 (19) 및 화학식 (20)의 고리형 케탈로서, 카르보닐기를 갖는 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, 에틸렌 글리콜, 또는 1,3-프로판디올로부터 수득된 것이 언급될 수 있다.
화학식 (4)의 케탈화 조건은 유기합성 화학 분야에 널리 공지된 방법 예컨대, 문헌[T. W. Greene., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons]에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 (19)의 화합물중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7가 -COOR8이고, Z가 -CO-CH=CH-의 케탈 유도체인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 또한, 화학식 (20)의 화합물중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -COOR8이고, Z가 -CO-CH2-CH2-의 케탈 유도체인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다.
화학식 (19)의 화합물 또는 화학식 (20)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물중에서, R3이 카르복실기이고, Z가 -CO-CH=CH-인 화합물 (이하에서는 화학식 (21)의 화합물이라 칭함)은 화학식 (4)의 상기 화합물에서 카르복실기의 보호기를 제거하므로써 생성될 수 있다. 하기 반응식 참조.
Figure 112005053742516-pct00012
화학식 (21)에서 R1, R2, R4, A, 및 B는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다.
유사하게는, 본 발명의 화학식 (1)의 화합물중에서, R3가 카르복실기이고, Z가 -CHOH-CH=CH-인 화합물 (이하에서는 화학식 (22)의 화합물이라 칭함)은 상기 언급된 화학식 (11)의 화합물로부터 합성될 수 있다. 하기 반응식 참조.
Figure 112005053742516-pct00013
화학식 (22)에서 R1, R2, R4, A, 및 B는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다.
유사하게는, 화학식 (1)의 화합물중에서, R3가 카르복실기이고, Z가 -CHOH-1,2-에폭시-인 화합물 (이하에서는 화학식 (23)의 화합물이라 칭함)은 상기 언급된 화학식 (12)의 화합물로부터 합성될 수 있다. 하기 반응식 참조.
Figure 112005053742516-pct00014
화학식 (23)에서 R1, R2, R4, A, 및 B는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다.
유사하게는, 화학식 (1)의 화합물중에서, R3가 카르복실기이고, Z가 -CHOH-CH2-CH2-인 화합물 (이하에서는 화학식 (24)의 화합물이라 칭함)은 상기 언급된 화학식 (14)의 화합물로부터 합성될 수 있다. 하기 반응식 참조.
Figure 112005053742516-pct00015
화학식 (24)에서 R1, R2, R4, A, 및 B는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다.
유사하게는, 화학식 (1)의 화합물중에서, R3가 카르복실기이고, Z가 -CHOH-CH2CHOH-인 화합물 (이하에서는 화학식 (25)의 화합물이라 칭함)은 상기 언급된 화학식 (16)의 화합물로부터 합성될 수 있다. 하기 반응식 참조.
Figure 112005053742516-pct00016
화학식 (25)에서 R1, R2, R4, A, 및 B는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다.
유사하게는, 화학식 (1)의 화합물중에서, R3가 카르복실기이고, Z가 -CO-CH2CHOR5-인 화합물 (이하에서는 화학식 (26)의 화합물이라 칭함)은 상기 언급된 화학식 (17)의 화합물로부터 합성될 수 있다. 하기 반응식 참조.
Figure 112005053742516-pct00017
화학식 (26)에서 R1, R2, R4, R5, A, 및 B는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다.
유사하게는, 화학식 (1)의 화합물중에서, R3가 카르복실기이고, Z가 -CHOH-CH2CHOR5-인 화합물 (이하에서는 화학식 (27)의 화합물이라 칭함)은 상기 언급된 화학식 (18)의 화합물로부터 합성될 수 있다. 하기 반응식 참조.
Figure 112005053742516-pct00018
화학식 (27)에서 R1, R2, R5, R4, A, 및 B는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다.
유사하게는, 화학식 (1)의 화합물중에서, R3가 카르복실기이고, Z가 -CO-CH=CH-의 케탈 유도체인 화합물 (이하에서는 화학식 (28)의 화합물이라 칭함)은 상기 언급된 화학식 (19)의 화합물로부터 합성될 수 있다. 하기 반응식 참조.
Figure 112005053742516-pct00019
화학식 (28)에서 R1, R2, R4, A, 및 B는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다.
유사하게는, 화학식 (1)의 화합물중에서, R3가 카르복실기이고, Z가 -CO-CH2CH2-의 케탈 유도체인 화합물 (이하에서는 화학식 (29)의 화합물이라 칭함)은 상기 언급된 화학식 (20)의 화합물로부터 합성될 수 있다. 하기 반응식 참조.
Figure 112005053742516-pct00020
화학식 (29)에서 R1, R2, R4, A, 및 B는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다.
카르복실기가 보호된 이들 화합물 (보호된 화합물)로부터 보호기를 제거하기 위한 반응 조건은 사용된 보호기의 종류에 따라 다르다. 예를 들어, 카르복실기의 보호기는 에틸기이며, 알칼리성 촉매 예컨대, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리성 촉매의 존재하에 제거될 수 있다.
사용되는 상기 알칼리성 촉매의 양은 보호된 화합물의 R1, R2, 및 R4의 구조 및 알칼리성 촉매의 종류에 따라 상이하나, 보호된 화합물에 대해 바람직하게는, 1 내지 10 화학 당량, 더욱 바람직하게는, 2 내지 5 화학 당량이다. 사용할 상기 알칼리성 촉매의 양이 너무 적으면, 일부 경우에 반응이 때때로 느리게 진행될 수 있으며, 너무 많으면, 반응 후 중화제의 처리가 필요하다.
상기 반응에서, 용매가 사용될 수 있으며, 적합하게는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸프로필렌우레아, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, t-부틸 알코올, 및 이들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다.
상기 반응의 반응 온도는 바람직하게는, -20℃ 내지 80℃, 더욱 바람직하게는, 0℃ 내지 50℃이다. 반응 온도가 너무 낮으면, 일부 경우에 반응이 느리게 진행되며, 반응 온도가 너무 높으면, 일부 경우에 부반응이 진행될 수 있다. 반응시간은 조건에 따라 상이하나, 일반적으로 수십분 내지 수시간이다. 반응 완료 후, 개별적인 아미드 화합물이 용매 추출 또는 칼럼 크로마토그래피와 같은 공지된 정제 방법에 의해 수득될 수 있다.
R2가 수소 원자인 화학식 (21)의 화합물은 R7가 카르복실기이고, Z가 -CO-CH=CH-인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 화학식 (21)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
R2가 수소 원자인 화학식 (22)의 화합물은 R7가 카르복실기이고, Z가 -CHOH-CH=CH-인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 화학식 (22)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
R2가 수소 원자인 화학식 (23)의 화합물은 R7가 카르복실기이고, Z가 -CHOH-1,2-에폭시-인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 화학식 (23)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
R2가 수소 원자인 화학식 (24)의 화합물은 R7가 카르복실기이고, Z가 -CHOH-CH2-CH2-인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 화학식 (24)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
R2가 수소 원자인 화학식 (25)의 화합물은 R7가 카르복실기이고, Z가 -CHOH-CH2CHOH-인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 화학식 (25)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
R2가 수소 원자인 화학식 (26)의 화합물은 R7가 카르복실기이고, Z가 -CO-CH2CHOR5-인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 화학식 (26)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
R2가 수소 원자인 화학식 (27)의 화합물은 R7가 카르복실기이고, Z가 -CHOH-CH2CHOR5-인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 화학식 (27)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
R2가 수소 원자인 화학식 (28)의 화합물은 R7가 카르복실기이고, Z가 -CO-CH=CH-의 케탈 유도체인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 화학식 (28)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
R2가 수소 원자인 화학식 (29)의 화합물은 R7가 카르복실기이고, Z가 -CO-CH2CH2-의 케탈 유도체인 본 발명의 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물과 동일한 화합물을 나타낸다. 화학식 (29)의 화합물에서 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소 원자인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물중에서, R3이 -CH2OH이고, Z가 -CHOH-CH=CH-인 화합물 (이하에서는 화학식 (30)의 화합물이라 칭함)은 상기 언급된 화학식 (4)의 화합물의 에스테르 및 케톤을 알코올로 환원시키므로써 합성될 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물중에서, R3이 -CH2OH이고, Z가 -CHOH-1,2-에폭시-인 화합물 (이하에서는 화학식 (31)의 화합물이라 칭함)은 상기 언급된 화학식 (30)의 화합물을 에폭시화함으로써 합성될 수 있다.
하기는 화학식 (4)의 화합물을 화학식 (30)의 화합물 및 화학식 (31)의 화합물로 전환시키는 방법을 도시하는 도식이다.
Figure 112005053742516-pct00021
화학식(30) 및 화학식(31)에서의 R1, R2, R4, A 및 B는 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
화학식(4)로부터 화학식(30)의 화합물을 생산하기 위한 환원 반응에서의 반응조건은 화학식(4)에서의 R1, R2 및 R4 구조의 종류에 따라 다양하다. 예를 들어, 카르복실산의 보호기가 에틸기인 경우, 화학식(30)의 화합물은 금속-수소 착화합물 또는 수소화 금속을 사용하여 수득한다. 금속-수소 착화합물로서, 리튬 알루미늄 히드라이드, 리튬 트리부톡시알루미늄 히드라이드, 및 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 등이 있다. 또한, 금속 히드라이드로서, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 등이 있다. 특히, 바람직하게 사용될 수 있는 환원제는 리튬 알루미늄 히드라이드 및 디이소부틸알루미늄 히드라이드이다.
사용되는 상기 환원제의 양은 화학식(4)에서의 R1, R2, 및 R4의 구조 및 환원제의 종류에 따라 다양하지만, 바람직하게는 화학식(4)의 화합물에 대해서 1 내지 10 화학 당량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5 화학 당량이다.
상기 환원 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 수행되며, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임, 톨루엔, 디클로로메탄, 및 이의 혼합된 용매가 사용될 수 있다.
적합하게는, 상기 환원 반응에서의 반응 온도는 바람직하게는 -100℃ 내지 80℃이며, 더욱 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 적합하게는 수 분 내지 수 시간이다. 반응이 완결된 후에, 화학식(30)의 화합물은 공지된 정제 방법, 예컨대, 용매 추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해서 수득될 수 있다.
화학식(30)의 화합물 중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -CH2OH이고 Z가 -CHOH-CH=CH-인 본 발명의 화학식(2)로 표시되는 화합물과 동일한 화합물이다. 화학식(30)의 화합물에서의 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
화학식(31)의 화합물이 생성되는 때에 사용되는 에폭시화제는 화학식(12)의 화합물이 화학식(11)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 에폭시화제와 동일하다.
화학식(31)의 화합물이 생성되는 때에 사용되는 용매는 화학식(12)의 화합물이 화학식(11)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 용매와 동일하다.
적합하게는, 화학식(31)의 화합물이 생성되는 때의 반응 온도는 바람직하게는 -100℃ 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 적합하게는 수십 분 내지 수 시간이다. 반응이 완결된 후에, 화학식(31)의 화합물은 공지된 정제 방법, 예컨대, 용매추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해서 수득될 수 있다.
화학식(31)의 화합물 중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -CH2OH이고 Z가 -CHOH-1,2-에폭시-인 본 발명의 화학식(2)로 표시되는 화합물과 동일한 화합물이다. 화학식(31)의 화합물에서의 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물 중에서, R3이 -CH2OH이고, Z가 -CHOH-CH2CHOH-인 화합물(이하, 화학식(32)의 화합물이라 칭함)은 화학식(12)의 화합물을 환원시킴으로써 합성될 수 있다.
하기 반응식은 화학식(12)의 화합물을 화학식(32)의 화합물로 변환시키는 방법을 도시하는 도식이다:
Figure 112005053742516-pct00022
상기 화학식(32)에서의 R1, R2, R4, A 및 B는 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
화학식(32)의 화합물이 화학식(12)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 환원제는 화학식(30)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 환원제와 동일하며, 바람직하게는 리튬 알루미늄 히드라이드 및 디이소부틸알루미늄 히드라이드이다.
화학식(32)의 화합물이 생성되는 때에 사용되는 용매는 화학식(30)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 용매와 동일하다.
적합하게는, 상기 반응의 반응 온도는 바람직하게는 -100℃ 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 적합하게는 수 분 내지 수 시간이다. 반응이 완결된 후에, 화학식(32)의 화합물은 공지된 정제 방법, 예컨대, 용매추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해서 수득될 수 있다.
화학식(32)의 화합물 중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -CH2OH이고 Z가 -CHOH-CH2CHOH-인 본 발명의 화학식(2)로 표시되는 화합물과 동일한 화합물이다. 화학식(32)의 화합물에서의 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물 중에서, R3이 -CH2OH이고 Z가 -CO-CH2CHOR5-인 화합물(이하, 화학식(34)의 화합물이라 칭함)은 염기성 화합물의 존재하에 이하 기재된 화학식(33)의 화합물에 저급 알코올을 첨가함으로써 합성될 수 있다.
하기 반응식은 화학식(33)의 화합물을 화학식(34)의 화합물로 변환시키는 방법을 도시하는 도식이다:
Figure 112005053742516-pct00023
상기 화학식(34)에서의 R1, R2, R5, A 및 B는 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
화학식(34)의 화합물이 화학식(33)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 염기성 화합물은 화학식(17)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 염기성 화합물과 동일하다. 또한, 화학식(34)의 화합물이 생성되는 때에 사용되는 저급 알코올은 화학식(17)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 저급 알코올과 동일하다.
적합하게는, 화학식(34)의 화합물이 생성되는 때의 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 실온 내지 100℃이다. 반응 시간은 적합하게는 수 시간 내지 수십 시간이다. 반응이 완결된 후에, 화학식(34)의 화합물은 공지된 정제 방법, 예컨대, 용매추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해서 수득될 수 있다.
화학식(34)의 화합물 중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -CH2OH이고 Z가 -CO-CH2CHOR5-인 본 발명의 화학식(2)로 표시되는 화합물과 동일한 화합물이다. 화학식(34)의 화합물에서의 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물 중에서, R3이 -CH2OH이고 Z가 -CHOH-CH2CHOR5-인 화합물(이하, 화학식(35)의 화합물이라 칭함)은 상기된 화학식(17)의 화합물의 에스테르 또는 케톤을 알코올로 환원시킴으로써 합성될 수 있다.
하기 반응식은 화학식(17)의 화합물을 화학식(35)의 화합물로 변환시키는 방법을 도시하는 도식이다:
Figure 112005053742516-pct00024
상기 화학식(35)에서의 R1, R2, R4, R5, A 및 B는 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
화학식(35)의 화합물이 화학식(17)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 환원제는 화학식(30)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 환원제와 동일하며, 바람직하게는 리튬 알루미늄 히드라이드 및 디이소부틸알루미늄 히드라이드이다.
화학식(35)의 화합물이 생성되는 때에 사용되는 용매는 화학식(30)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 용매와 동일하다.
적합하게는, 화학식(35)의 화합물이 생성되는 때의 반응 온도는 바람직하게는 -100℃ 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 적합하게는 수 분 내지 수 시간이다. 반응이 완결된 후에, 화학식(35)의 화합물은 공지된 정제 방법, 예컨대, 용매추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해서 수득될 수 있다.
화학식(35)의 화합물 중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -CH2OH이고 Z가 -CHOH-CH2CHOR5-인 본 발명의 화학식(2)로 표시되는 화합물과 동일한 화합물이다. 화학식(35)의 화합물에서의 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물 중에서, R3이 -CH2OH이고, Z가 -CO-CH=CH-의 케탈 유도체인 화합물(이하, 화학식(36)의 화합물이라 칭함)은 화학식(19)의 화합물의 에스테르를 알코올로 환원시킴으로써 합성될 수 있다.
또한, 상기된 화학식(33)의 화합물은 화학식(36)의 화합물의 케탈을 제거함으로써 합성될 수 있다.
하기 반응식은 화학식(19)의 화합물을 화학식(36) 및 화학식(33)의 화합물로 변환시키는 방법을 도시하는 도식이다:
Figure 112005053742516-pct00025
상기 화학식(33) 및 화학식(36)에서의 R1, R2, A, B 및 Y는 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
화학식(36)의 화합물이 화학식(19)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 환원제는 화학식(30)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 환원제와 동일하며, 바람직하게는 리튬 알루미늄 히드라이드 및 디이소부틸알루미늄 히드라이드이다.
화학식(36)의 화합물이 생성되는 때에 사용되는 용매는 화학식(30)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 용매와 동일하다.
적합하게는, 화학식(36)의 화합물이 생성되는 때의 반응 온도는 바람직하게는 -100℃ 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 적합하게는 수 분 내지 수 시간이다. 반응이 완결된 후에, 화학식(36)의 화합물은 공지된 정제 방법, 예컨대, 용매추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해서 수득될 수 있다.
화학식(36)의 화합물 중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -CH2OH이고 Z가 -CO-CH=CH-의 케탈 유도체인 본 발명의 화학식(2)로 표시되는 화합물과 동일한 화합물이다. 화학식(36)의 화합물에서의 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
화학식(36)의 화합물로부터 케탈을 제거하는 반응은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 문헌[T. W. Greene., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons]에 기재된 방법으로 수행될 수 있으며, 그렇게 함으로써 화학식(33)의 화합물이 수득될 수 있다.
화학식(33)의 화합물 중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -CH2OH이고 Z가 -CO-CH=CH-인 본 발명의 화학식(2)로 표시되는 화합물과 동일한 화합물이다. 화학식(33)의 화합물에서의 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물 중에서, R3이 -CH2OH이고, Z가 -CO-CH2CH2-의 케탈 유도체인 화합물(이하, 화학식(37)의 화합물이라 칭함)은 화학식(20)의 화합물의 에스테르를 알코올로 환원시킴으로써 합성될 수 있다.
또한, 화학식(38)로 표시되는 화합물(이하, 화학식(38)의 화합물이라 칭함)은 화학식(37)의 화합물의 케탈을 제거함으로써 합성될 수 있다.
하기 반응식은 화학식(20)의 화합물을 화학식(37) 및 화학식(38)의 화합물로 변환시키는 방법을 도시하는 도식이다:
Figure 112005053742516-pct00026
상기 화학식(37) 및 화학식(38)에서의 R1, R2, A, B 및 Y는 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
화학식(37)의 화합물이 화학식(20)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 환원제는 화학식(30)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 환원제와 동일하며, 바람직하게는 리튬 알루미늄 히드라이드 및 디이소부틸알루미늄 히드라이드이다.
화학식(37)의 화합물이 생성되는 때에 사용되는 용매는 화학식(30)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 용매와 동일하다.
적합하게는, 화학식(37)의 화합물이 생성되는 때의 반응 온도는 바람직하게는 -100℃ 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 적합하게는 수 분 내지 수 시간이다. 반응이 완결된 후에, 화학식(37)의 화합물은 공지된 정제 방법, 예컨대, 용매추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해서 수득될 수 있다.
화학식(37)의 화합물 중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -CH2OH이고 Z가 -CO-CH2-CH2-의 케탈 유도체인 본 발명의 화학식(2)로 표시되는 화합물과 동일한 화합물이다. 화학식(37)의 화합물에서의 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
화학식(37)의 화합물로부터 케탈을 제거하는 반응은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 문헌[T. W. Greene., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons]에 기재된 방법으로 수행될 수 있으며, 그렇게 함으로써 화학식(38)의 화합물이 수득될 수 있다.
화학식(38)의 화합물 중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -CH2OH이고 Z가 -CO-CH2CH2-인 본 발명의 화학식(2)로 표시되는 화합물과 동일한 화합물이다. 화학식(38)의 화합물에서의 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
화학식(39)로 표시되는 화합물(이하, 화학식(39)의 화합물이라 칭함)은 본 발명의 화학식(13)의 화합물로부터 카르복실기의 보호기를 제거함으로써 합성될 수 있다.
유사하게는, 화학식(40)으로 표시되는 화합물(이하, 화학식(40)의 화합물이라 칭함)은 본 발명의 화학식(15)의 화합물로부터 카르복실기의 보호기를 제거함으로써 합성될 수 있다.
하기 반응식은 화학식(13)의 화합물을 화학식(39)의 화합물로 변환시키는 방법 및 화학식(15)의 화합물을 화학식(40)의 화합물로 변환시키는 방법을 도시하는 도식이다:
Figure 112005053742516-pct00027
상기 화학식(39) 및 화학식(40)에서의 R1, R2, A 및 B는 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
화학식(39)의 화합물이 화학식(13)의 화합물로부터 생성되는 때와 화학식(40)의 화합물이 화학식(15)의 화합물로부터 생성되는 때에 이용되는 반응 조건은 화학식(21)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 생성되는 때의 반응 조건과 동일하다.
화학식(39)의 화합물 및 화학식(40)의 화합물이 생성되는 때에 사용되는 용매는 화학식(21)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 용매와 동일하다.
적합하게는, 화학식(39)의 화합물 및 화학식(40)의 화합물이 생성되는 때의 반응 온도는 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 50℃이다. 반응 온도가 너무 낮으며, 반응의 진행이 일부의 경우 느리고, 반응 온도가 너무 높으면, 일부의 경우에 부반응이 진행될 수 있다. 반응 시간은 조건에 따라 다양하지만, 일반적으로는 수십 분 내지 수 시간이다. 반응이 완결된 후에, 각각의 목적 화합물은 공지된 정제 방법, 예컨대, 용매추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해서 수득될 수 있다.
화학식(39)의 화합물 중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 카르복실기이고 Z가 -CO-CH2CH2-인 본 발명의 화학식(2)로 표시되는 화합물과 동일한 화합물이다. 화학식(39)의 화합물에서의 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
화학식(40)의 화합물 중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 카르복실기이고 Z가 -CO-CH2CHOH-인 본 발명의 화학식(2)로 표시되는 화합물과 동일한 화합물이다. 화학식(40)의 화합물에서의 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식(13)의 화합물을 환원시킴으로써, 화학식(41)로 표시되는 화합물(이하, 화학식(41)의 화합물이라 칭함)이 합성될 수 있다.
하기 반응식은 화학식(13)의 화합물을 화학식(41)의 화합물로 변환시키는 방법을 도시하는 도식이다:
Figure 112005053742516-pct00028
상기 화학식(41)에서의 R1, R2, A 및 B는 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
화학식(41)의 화합물이 화학식(13)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 환원제는 화학식(30)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 환원제와 동일하며, 바람직하게는 리튬 알루미늄 히드라이드 및 디이소부틸알루미늄 히드라이드이다.
화학식(41)의 화합물이 생성되는 때에 사용되는 용매는 화학식(30)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 용매와 동일하다.
적합하게는, 화학식(41)의 화합물이 생성되는 때의 반응 온도는 바람직하게는 -100℃ 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 적합하게는 수 분 내지 수 시간이다. 반응이 완결된 후에, 화학식(41)의 화합물은 공지된 정제 방법, 예컨대, 용매추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해서 수득될 수 있다.
화학식(41)의 화합물 중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -CH2OH이고 Z가 -CHOH-CH2CH2-인 본 발명의 화학식(2)로 표시되는 화합물과 동일한 화합물이다. 화학식(41)의 화합물에서의 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식(33)의 화합물에 물 분자를 첨가함으로써, 화학식(42)로 표시되는 화합물(이하, 화학식(42)의 화합물이라 칭함)이 수득될 수 있다.
하기 반응식은 화학식(33)의 화합물을 화학식(42)의 화합물로 변환시키는 방법을 도시하는 도식이다:
Figure 112005053742516-pct00029
상기 화학식(42)에서의 R1, R2, A 및 B는 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
화학식(42)의 화합물이 화학식(33)의 화합물로부터 생성되는 때에 이용되는 반응 조건은 화학식(15)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 생성되는 때의 반응 조건과 동일하다.
화학식(42)의 화합물이 생성되는 때에 사용되는 용매는 화학식(15)의 화합물이 화학식(4)의 화합물로부터 생성되는 때에 사용되는 용매와 동일하다.
적합하게는, 화학식(42)의 화합물이 생성되는 때의 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 실온 내지 100℃이다. 반응 시간은 적합하게는 수 시간 내지 수십 시간이다. 반응이 완결된 후에, 화학식(42)의 화합물은 공지된 방법, 예컨대, 용매추출 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해서 수득될 수 있다.
화학식(42)의 화합물 중에서, R2가 수소 원자인 화합물은 R7이 -CH2OH이고 Z가 -CO-CH2CHOH-인 본 발명의 화학식(2)로 표시되는 화합물과 동일한 화합물이다. 화학식(42)의 화합물에서의 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우, R2가 수소인 화합물은 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
화학식(1) 및 화학식(2)로 표시되는 화합물 중에서, 하나 또는 두개의 비대칭 탄소를 지니는 화합물이 있다. 이들은 일반적으로 라세미 혼합물로서 수득되지만, 필요에 따라, 비대칭 합성을 통해서 단지 하나의 광학 이성체를 합성하는 방법 또는 광학 활성 칼럼을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피 방법 등에 의해서 단지 하나의 광학 이성체를 분리하고 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식(1)로 표시되는 화합물 및 화학식(2)로 표시되는 화합물은 L-티로신의 산화효소인 티로시나제의 활성을 억제할 수 있다. 또한, 화학식(1)로 표시되는 화합물 및 화학식(2)로 표시되는 화합물은 히드록시 라디칼을 스캐빈징하는 작용을 하며 지질 과산화물의 형성을 억제하는 활성을 지니는 것으로 사료된다. 이와 관련하여, 화학식(1)로 표시되는 화합물에서 R1이 저급 알킬기 또는 페놀성 히드록실기의 보호기이며 R2가 페놀성 히드록실기의 보호기인 경우에, 이들 활성이 때로는 시험관내 시험에서 나타나지 않는다. 그러한 화합물의 경우, 상기 활성은 생체 내에서 예측될 수 있다.
이러한 사실로부터, 멜라닌 색소 형성의 억제 및 피부상의 색소침착의 억제 등이 가능하다는 것이 예상된다. 이들 모든 화합물은 식품, 의약, 의약외품, 화장료의 포뮬레이션(formulation)에 혼합해서 사용될 수 있다. 이들이 점 및 주근깨를 예방하고 개선할 목적으로 피부 외용 제조물로서 사용되는 경우에, 이들을 화장수, 액체 화장품, 유백색 로션, 크림, 팩 등으로 혼합되는 것이 바람직하다.
더욱이, 화학식(2)로 표시되는 화합물은 히알루론산-분해 효소를 억제하는 효과와 또한 유리 라디칼을 스캐빈징하는 효과 및 지질 과산화물의 형성을 억제하는 효과를 보이기 때문에, 이들은 식품, 의약품, 의약외품, 화장품 등의 포뮬레이션으로 혼합되어 적합하게 사용될 수 있다.
화합물 6, 12, 17, 22, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 및/또는 33은 티로시나아제 활성 억제제, 히알루론산-분해 효소 억제제, 항산화제, 히드록시 라디칼 스캐빈저, 및/또는 지질 과산화물 형성 억제제로서 사용될 수 있다.
화합물 7, 8, 13, 18, 19, 23, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 및/또는 48은 티로시나아제 활성 억제제, 히알루론산-분해 효소 억제제, 항산화제, 히드록시 라디칼 스캐빈저, 및/또는 지질 과산화물 형성 저해제로서 사용될 수 있다.
<실시예>
하기는 실시예를 참조하여 본 발명을 상세하게 기술할 것이지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 Ts는 p-톨루엔술포닐 기를 나타낸다.
<합성 실시예 1>
본 발명의 화학식(4)의 화합물을 합성하기 위한 출발 물질로서, 화합물 5를 화합물 2를 통하여 제조하고, 화합물 3을 출발물질로서 화합물 1을 사용하여 제조하였다.
이와 관련하여, 화합물 1은 화학식(8)의 화합물에 해당하고, 화합물 2는 화학식(10)의 화합물에 해당하고, 화합물 3은 화학식(5)의 화합물에 해당하고, 화합물 4는 화학식(6)의 화합물에 해당하고, 화합물 5는 화학식(7)의 화합물에 해당한다.
화합물 1
Figure 112005053742516-pct00030
화합물 2
Figure 112005053742516-pct00031
화합물 3
Figure 112005053742516-pct00032
화합물 4
Figure 112005053742516-pct00033
화합물 5
Figure 112005053742516-pct00034
먼저, 에틸 6-브로모헥사노에이트의 에틸 6-요오도헥사노에이트로의 전환을 수행하였다. 즉, 39.1g(175mmol)의 에틸 6-브로모헥사노에이트를 250㎖의 아세톤에 용해시키고, 29.1g(175mmol)의 요오드화칼륨을 이에 첨가한 후에, 20 시간 동안 환류하에 가열하였다. 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각되도록 한 후에, 용매를 증류에 의해 제거하고 잔류물을 150㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 유기층을 50㎖의 증류수로 세척하고, 그 후에 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조시킨 후에, 47.4g의 미정제 생성물을 증류에 의해 용매를 제거하고 감압하에 건조시켜 수득하였다. 이의 1H-NMR 분석 결과로서, 미정제 생성물이 약 90%의 몰 분율으로 에틸 6-요오도헥사노에이트를 함유함을 알았다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 후속하는 단계에서 사용하였다.
다음, 30.5g(155mmol)의 화합물 1을 450㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해하고 생성된 용액을 무수 얼음/아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에 100㎖(156mmol)의 1.56M n-부틸리튬/n-헥산 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 동일한 온도에서 교반시킨 후에, 50㎖ 중의 테트라히드로푸란 중에 용해된, 상기에서 제조된 에틸 6-요오도헥사노에이트의 미정제 생성물의 용액을 혼합물에 적가하였다. 적가한 후에, 생성된 혼합물을 10분 동안 동일한 온도에서 교반시키고, 그 후에 온도를 서서히 상승시켰다. 반응 용액의 온도가 -10℃에 도달하였을 때, 50㎖의 5% 시트르산 수용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에 100㎖의 10% 티오황산나트륨 수용액, 150㎖의 포화 염화나트륨 수용액, 및 50㎖의 에틸 에세테이트를 첨가한 후에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 50㎖의 에틸 아세테이트중에서 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조 후에, 용매를 증류에 의해 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 저점도를 가지는 49.5g(수율 94%)의 담황색 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름(deuterochloroform)중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼상에서 생성물의 화학적 이동 값은 하기와 같았다:
Figure 112005053742516-pct00035
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 방법) 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)는 다음과 같았다:
Figure 112006036746231-pct00036
원소 분석 결과는 다음과 같았다: 탄소 64.09% 및 수소 7.87%.
상기 분석에 근거하여, 수득된 화합물이 화합물 2임을 확인하였다.
다음, 화합물 2로부터 화합물 3으로의 전환을 수행하였다.
360㎖의 테트라히드로푸란 및 120㎖의 메탄올에 49.5(146mmol)의 화합물 2를 용해시키고 3.38g(2.92mmol)의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가하였다. 반응 용액을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각되도록 한 후에, 용매를 증류에 의해 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여 저점도의 옅은 갈색 액체 화합물 47.1g(95%)를 수득하였다. 하기 도시된 1H-NMR 분석, IR 흡수 스펙트럼 분석 및 원소 분석의 결과로서, 생성물이 73% 몰 분율으로 화합물 3을 함유하고, 남은 27%가 화합물 3의 탄소-탄소 이중 결합이 시스 형태로 배열된 기하 이성질체라는 것을 확인하였다.
데유테로클로로포름중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼상에서 화합물 3의 화학적 이동 값은 하기와 같았다:
Figure 112005053742516-pct00037
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 방법) 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)는 다음과 같았다:
Figure 112006036746231-pct00038
원소 분석의 결과는 하기와 같았다: 탄소 64.03% 및 수소 7.57%.
다음, 화합물 3으로부터 화합물 5로의 전환을 수행하였다.
75㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해된 화합물 3의 8.75g(25.8mmol)의 용액을 무수 얼음/아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 용액에 13.0㎖(26.0mmol)의 2.0M 리튬 디이소프로필아미드/헵탄-테트라히드로푸란-에틸벤젠 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 60분 동안 동일한 온도에서 교반시킨 후에, 30㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해된 7.34g(25.8mmol)의 화합물 4의 용액을 이에 적가하였다. 적가후에, 생성된 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반하고, 그 후에 온도를 서서히 상승시켰다. 반응 용액의 온도가 -30℃에 도달하면, 10㎖의 메탄올 중에 3.0g의 시트르산을 용해시켜 수득한 용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에 30㎖의 증류수, 50㎖의 포화 염화나트륨 수용액, 및 50㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여 중간 점도를 가지는 6.15g(수율 38%)의 담황색 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼상에서 생성물의 화학적 이동 값은 하기와 같았다:
Figure 112005053742516-pct00039
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 방법) 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)는 다음과 같았다:
Figure 112007044967977-pct00040
원소 분석의 결과는 다음과 같았다: 탄소 67.27% 및 수소 6.95%.
상기 분석에 근거하여 수득된 화합물이 화합물 5임을 확인하였다.
<실시예 1>
상기 합성 실시예 1에서 수득된 화합물 5로부터 출발하여 본 발명의 화합물 6을 제조하였다.
화합물 6
Figure 112005053742516-pct00041
120g의 1,2-디클로로에탄, 40g의 이소프로필 알코올 및 40g의 글리세린 중에 용해된 5.00g(8.03mmol)의 화합물 5의 용액에 3.40㎖(24.4mmol)의 트리에틸아민, 105㎎(0.400mmol)의 트리페닐포스핀, 및 462㎎(0.400mmol)의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가한 후에, 16시간 동안 100℃의 배쓰(bath) 온도에서 교반하였다. 냉각 및 농축 후에, 100㎖의 증류수, 50㎖의 포화 염화나트륨 수용액, 및 50㎖의 에틸 아세테이트를 이에 첨가하고 분배시켰다. 유기층을 분리하고 30㎖의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 합쳐진 수성층을 30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여 중간 점도를 가지는 1.45g(수율 39%)의 담황색 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼상에서 생성물의 화학적 이동 값은 하기와 같았다:
Figure 112005053742516-pct00042
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 방법) 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)는 다음과 같았다:
Figure 112006036746231-pct00043
원소 분석의 결과는 다음과 같았다: 탄소 71.81% 및 수소 7.25%.
상기 분석에 기초하여, 수득된 화합물이 화합물 6임을 확인하였다.
<실시예 2>
상기 합성 실시예 1에서 수득한 화합물 6으로부터 출발하여 본 발명의 화합물 7을 제조하였다.
화합물 7
Figure 112005053742516-pct00044
7㎖의 1,4-디옥산 중에 용해된 467㎎(1.00mmol)의 화합물 6 용액에 3㎖의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 교반하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 3㎖의 1N 염산을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 반응 용액에 30㎖의 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 10㎖의 클로로포름으로 3회 반복하여 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 수득된 잔류뮬을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 174㎎(52%)의 무색 결정상 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼의 화학적 이동 값은 하기와 같았다:
Figure 112005053742516-pct00045
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 방법) 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)는 다음과 같았다:
Figure 112006036746231-pct00046
원소분석 결과는 다음과 같다: 탄소 68.48% 및 수소 8.11%.
상기 분석에 기초하여 수득된 화합물이 화합물 7임을 확인하였다.
<실시예 3>
실시예 1에서 수득된 화합물 6으로부터 출발하여 본 발명의 화합물 7 및 화합물 8의 혼합물을 제조하였다.
화합물 8
Figure 112005053742516-pct00047
7㎖의 에탄올 중에 용해된 467㎎(1.00mmol)의 화합물 6의 용액에 3㎖의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 3시간 동안 교반시킨 후에, 3㎖의 1N 염산을 첨가하여 반응을 종결하였다. 반응 용액에 30㎖의 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고 10㎖의 클로로포름으로 3회 반복하여 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간 점성을 가지는 237㎎의 담황색 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼의 분석 결과로서, 생성물이 화합물 7 및 화합물 8의 혼합물임을 확인하였고, 여기서 용매로서 사용된 에탄올이 화합물 7의 이중 결합에 첨가되었다(화합물 7대 화합물 8의 존재 몰 비는 35:65였다). 부수적으로, 화합물 8의 에톡시기의 화학적 이동 값은 1.12(3H, t) 및 3.35-3.50(2H,m)이었고, 에톡시기가 결합된 CH의 화학적 이동 값은 3.68-3.78(1H,m)이었다.
<합성 실시예 2>
화학식(4)의 화합물을 수득하기 위한 출발 물질로서, 합성 실시예 1에서 수득된 화합물 1로부터 출발하여 화합물 11을 화합물 9 및 화합물 10을 통하여 제조하였다.
화합물 9
Figure 112005053742516-pct00048
화합물 10
Figure 112005053742516-pct00049
화합물 11
Figure 112005053742516-pct00050
먼저, 에틸 4-브로모부티레이트의 에틸 4-요오도부티레이트로의 전환을 수행하였다.
250㎖의 아세톤에 34.2g(175mmol)의 에틸 4-브로모부티레이트를 용해시키고 29.1g(175mmol)의 요오드화칼륨을 이에 첨가하고 20 시간 동안 환류하에 가열하였다. 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각되도록 한 후에, 용매를 증류에 의해 제거하고 잔류물을 150㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 유기층을 50㎖의 증류수로 세척하고 그 후에 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 다음, 43.2g의 미정제 생성물을 증류에 의해 용매를 제거함에 의해 수득하고 감압하에 건조시켰다. 1H-NMR 분석의 결과로서, 미정제 생성물이 92%의 몰분획으로 에틸 4-요오도부티레이트를 함유함을 확인하였다. 미정제 생성물을 있는 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
다음, 30.5g(155mmol)의 화합물 1을 450㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해하고 생성된 용액을 무수 얼음/아세톤으로 -78℃로 냉가시켰다. 생성된 용액에 100㎖(156mmol)의 1.56M n-부틸리튬/n-헥산 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 동일한 온도에서 교반시킨 후에, 상기와 같이 제조되고 50㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해된 에틸 4-요오도부티레이트의 미정제 생성물의 용액을 혼합물에 적가하였다. 적가 후에, 생성된 혼합물을 10분 동안 동일한 온도에서 교반시키고, 그 후에 온도를 서서히 상승시켰다.
반응 용액의 온도가 -10℃에 도달한 때에, 50㎖의 5% 시트르산 수용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에 100㎖의 10% 티오황산나트륨 수용액, 150㎖의 포화 염화나트륨 수용액, 및 50㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 50㎖의 에틸 아세테이트에서 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여 저점도를 가지는 46.0g(수율 96%)의 담황색의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼상에서 생성물의 화학적 이동 값은 하기와 같았다:
Figure 112005053742516-pct00051
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 방법) 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)는 다음과 같았다:
Figure 112006036746231-pct00052
원소 분석의 결과는 다음과 같았다: 탄소 61.73% 및 수소 6.92%.
상기 분석에 기초하여, 수득된 화합물이 화합물 9임을 확인하였다.
다음, 화합물 9로부터 화합물 10으로의 전환을 수행하였다.
360㎖의 테트라히드로푸란 및 120㎖의 메탄올에 46.0g(148mmol)의 화합물 9를 용해시키고, 3.42g(2.96mmol)의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가하였다. 반응 용액을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 다음, 반응 용액이 실온으로 냉각되도록 한 후에, 용매를 증류에 의해 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 저점도의 41.0g(89%)의 옅은 갈색의 액체 화합물을 수득하였다. 하기 도시된 1H-NMR 분석, IR 흡수 스펙트럼 분석, 및 원소 분석의 결과로서, 생성물이 81%의 몰 분율으로 화합물 10을 함유하고 남은 19%가 화합물 10의 탄소-탄소 이중 결합이 시스 형태로 배열된 기하 이성질체임을 확인하였다.
데유테로클로로포름중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼상에서 화합물 10의 화학적 이동 값은 하기와 같았다:
Figure 112005053742516-pct00053
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 방법) 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)는 다음과 같았다:
Figure 112006036746231-pct00054
원소 분석의 결과는 다음과 같았다: 탄소 61.81% 및 수소 7.01%.
화합물 11을 화합물 10으로부터 제조하였다.
65㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해된 6.63g(21.4mmol)의 화합물 10의 용액을 무수 얼음/아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 11.0㎖(22.0mmol)의 2.0M 리튬 디이소프로필아미드/헵탄-테트라히드로푸란-에틸벤젠 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 60분 동안 동일한 온도에서 교반시킨 후에, 25㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해된 6.09g(21.4mmol)의 용액을 이에 적가하였다. 적가한 후에, 생성된 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반한 후에 온도를 서서히 상승시켰다. 반응 용액의 온도가 -20℃에 도달하면, 10㎖의 메탄올 중에 3.0g의 시트르산을 용해시킴에 의해 수득된 용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에 30㎖의 증류수, 50㎖의 포화 염화나트륨 수용액, 및 50㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간 점성의 4.33g(34% 수율)의 담황색 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼상에서 생성물의 화학적 이동 값은 하기와 같았다:
Figure 112005053742516-pct00055
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 방법) 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)는 다음과 같았다:
Figure 112006036746231-pct00056
원소 분석의 결과는 다음과 같았다: 탄소 66.53% 및 수소 6.58%.
상기 분석에 기초하여, 수득된 화합물이 화합물 11임을 확인하였다.
<실시예 4>
상기 합성 실시예 2에서 수득된 화합물 11로부터 출발하여, 본 발명의 화합물 12를 제조하였다.
화합물 12
Figure 112005053742516-pct00057
90g의 1,2-디클로로에탄, 30g의 이소프로필 알코올 및 30g의 글리세린 중에 용해된 3.57g(6.00mmol)의 화합물 11의 용액에 2.50㎖(17.9mmol)의 트리에틸아민, 78.7㎎(0.300mmol)의 트리페닐포스핀, 및 347㎎(0.300mmol)의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가하고 16시간 동안 100℃의 배쓰 온도에서 교반하였다. 냉각 및 농축 후에, 80㎖의 증류수, 40㎖의 포화 염화나트륨 수용액 및 40㎖의 에틸 아세테이트를 이에 첨가하고 분배시켰다. 유기층을 분리하고 25㎖의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 합쳐진 수성층을 25㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하고 중간 점성을 가지는 613㎎(수율 23%)의 담황색 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼상에서 생성물의 화학적 이동 값은 하기와 같았다:
Figure 112005053742516-pct00058
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 방법) 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)는 다음과 같았다:
Figure 112006036746231-pct00059
원소 분석의 결과는 하기와 같았다: 탄소 70.91% 및 수소 7.17%.
상기 분석에 기초하여, 수득된 화합물이 화합물 12임을 확인하였다.
<실시예 5>
상기 실시예 4로부터 수득된 화합물 12로부터 출발하여, 본 발명의 화합물 13을 제조하였다.
화합물 13
Figure 112005053742516-pct00060
7㎖의 1,4-디옥산 중에 용해된 439㎎(1.00mmol)의 화합물 12의 용액에 3㎖의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 교반하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 3㎖의 1N 염산을 첨가하여 혼합물을 중화하였다. 반응 용액에 30㎖의 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고 10㎖의 클로로포름으로 3회 반복하여 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간 점성을 가지는 90.0㎎(29%)의 담황색 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서 생성물의 화학적 이동 값은 하기와 같았다:
Figure 112005053742516-pct00061
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 방법) 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)는 다음과 같았다:
Figure 112006036746231-pct00062
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 66.90% 및 수소 7.11%.
상기 분석을 기초로, 수득된 화합물이 화합물 13임이 확인되었다.
〈합성 실시예 3〉
본 발명의 화학식 (4)의 화합물을 수득하기 위한 출발 물질로서, 합성 실시예 1에서와 같이 화합물 1로부터 출발하여 화합물 16을 화합물 14 및 화합물 15를 경유하여 제조하였다.
ㆍ화합물 14
Figure 112005053742516-pct00063
ㆍ화합물 15
Figure 112005053742516-pct00064
ㆍ화합물 16
Figure 112005053742516-pct00065
먼저, 화합물 1에서 화합물 14로의 전환을 수행하였다.
80㎖의 톨루엔 중에 용해시킨 4.91g(25.0mmol)의 화합물 1과 656mg(2.50mmol)의 트리페닐포스핀의 용액을 무수 얼음/아세톤을 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 13.0㎖(26.0mmol)의 2.0M의 리튬 디이소프로필아미드/헵탄-테트라히드로푸란-에틸벤젠 용액을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반시킨 후에, 15㎖ 톨루엔에 용해시킨 3.00㎖(27.7mmol)의 에틸 아크릴레이트의 용액을 여기에 적가하였다. 적가한 후에, 생성되는 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반시키고, 10㎖의 메탄올 중에 3.0g의 시트르산을 용해시켜 수득된 용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이 반응 혼합물에 60㎖의 포화된 염화나트륨 수용액 및 50㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한 다음 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여 2.99g(수율 40%)의 담황색을 가지며 점도가 낮은 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름(deuterochloroform)중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서 생성물의 화학적 이동 값은 다음과 같다:
Figure 112005053742516-pct00066
Figure 112005053742516-pct00067
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 법) 상에서 흡수에 따른 파장수 (cm-1)는 다음과 같다:
Figure 112006036746231-pct00068
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 60.97% 및 수소 6.75%.
상기 분석을 기초로, 수득된 화합물이 화합물 14임이 확인되었다.
다음으로, 화합물 14에서 화합물 15로의 전환이 수행되었다.
36㎖의 테트라히드로푸란 및 12㎖의 메탄올에 4.75g(16.0mmol)의 화합물 14를 용해시키고, 277mg(0.240mmol)의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가하였다. 반응 용액을 환류 하에 6시간에 걸쳐 가열하였다. 이후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 나서, 용매를 증류에 의해 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여 3.64g(77%)의 연갈색을 가지며 점도가 낮은 액체 화합물을 수득하였다. 하기된 1H-NMR 분석, IR 흡수 스펙트럼 분석 및 원소 분석 결과, 생성물이 83% 몰 분율로 화합물 15를 함유하고, 나머지 17%가 화합물 15의 탄소-탄소 이중 결합이 시스 형태로 배열된 기하 이성질체라는 것을 확인하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서 화합물 15의 화학적 이동 값은 다음과 같다:
Figure 112005053742516-pct00069
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 법) 상에서 흡수에 따른 파장수 (cm-1)는 다음과 같다:
Figure 112005053742516-pct00070
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 60.54% 및 수소 7.67%.
다음으로, 화합물 15에서 화합물 16으로의 전환을 수행하였다.
즉, 50㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해된 3.64g(12.3mmol)의 화합물 15의 용액을 무수 얼음/아세톤을 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 6.80㎖(13.6mmol)의 2.0M 리튬 디이소프로필아미드/헵탄-테트라히드로푸란-에틸벤젠 용액을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 동일 온도에서 60분 동안 교반시킨 후에, 20㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해된 3.85g(13.5mmol)의 화합물 4의 용액을 여기에 적가하였다. 적가한 후에는, 생성되는 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반시킨 후에, 서서히 승온시켰다. 반응 용액의 온도가 -15℃에 도달하면, 5㎖의 메탄올 중에 1.0g의 시트르산을 용해시켜 수득한 용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이 반응 혼합물에 30㎖의 포화된 염화나트륨 수용액 및 20㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한 다음 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여 2.39g(수율 33%)의 담황색을 가지며 중간 점도의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서 생성물의 화학적 이동 값은 다음과 같다:
Figure 112005053742516-pct00071
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 법) 상에서 흡수에 따른 파장수 (cm-1)는 다음과 같다:
Figure 112005053742516-pct00072
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 65.93% 및 수소 6.13%.
상기 분석을 기초로, 수득된 화합물이 화합물 16임이 확인되었다.
〈실시예 6〉
상기 합성 실시예 3에서 수득된 화합물 16으로부터 출발하여, 본 발명의 화합물 17을 제조하였다.
ㆍ화합물 17
Figure 112005053742516-pct00073
60g의 1,2-디클로로에탄, 20g의 이소프로필 알코올 및 20g의 글리세린 중에 용해된 2.33g(4.01mmol)의 화합물 16의 용액에 0.56㎖(4.02mmol)의 트리에틸아민, 105mg(0.400mmol)의 트리페닐포스핀 및 232mg(0.201mmol)의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가한 다음, 100℃의 배쓰 온도에서 14시간 동안 교반시켰다. 냉각 및 농축시키고 나서, 30㎖의 증류수, 20㎖의 포화된 염화나트륨 수용액 및 50㎖의 에틸 아세테이트를 여기에 첨가한 다음 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 10㎖의 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 합쳐진 수성층을 20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여 744mg(수율 44%)의 담황색을 가지며 중간 점도의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서 생성물의 화학적 이동 값은 다음과 같다:
Figure 112005053742516-pct00074
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 법) 상에서 흡수에 따른 파장수 (cm-1)는 다음과 같다:
Figure 112005053742516-pct00075
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 71.00% 및 수소 6.43%.
상기 분석을 기초로, 수득된 화합물이 화합물 17임이 확인되었다.
〈실시예 7〉
실시예 6에서 수득된 화합물 17로부터 출발하여, 본 발명의 화합물 18과 화합물 19의 혼합물을 제조하였다.
ㆍ화합물 18
Figure 112005053742516-pct00076
ㆍ화합물 19
Figure 112005053742516-pct00077
5㎖의 에탄올 중에 용해시킨 506mg(0.922mmol)의 화합물 17의 용액에 5㎖의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반시키고 나서, 5㎖의 1N 염산을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이 반응 용액에 50㎖의 포화된 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 10㎖의 클로로포름을 사용한 추출을 3회 반복하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 303mg의 담황색을 가지며 중간 점도의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼을 분석한 결과, 본 생성물이 용매로서 사용된 에탄올이 화합물 18의 이중 결합에 첨가된 화합물 19와 화합물 18의 혼합물(화합물 18 대 화합물 19의 존재하는 몰 비율은 45:55이었음)임이 확인되었다. 또한, 화합물 19 중의 에톡시기의 화학적 이동 값은 1.13 (3H, t) 및 3.37-3.50 (2H, m)이고, 에톡시기가 결합된 CH의 화학적 이동 값은 3.68-3.83 (1H, m)이었다.
〈합성 실시예 4〉
화학식 (4)의 화합물을 수득하기 위한 출발 물질로서 화합물 3 및 화합물 20으로부터 출발하여 화합물 21을 제조하였다.
ㆍ화합물 20
Figure 112005053742516-pct00078
ㆍ화합물 21
Figure 112005053742516-pct00079
100㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해시킨 11.9g(35.2mmol)의 화합물 3의 용액을 무수 얼음/아세톤을 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 생성되는 용액에 26.0㎖(36.4mmol)의 1.40M t-부틸 리튬/n-헵탄 용액을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 동일 온도에서 10분간 교반시킨 후에, 50㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해시킨 9.00g(34.0mmol)의 화합물 20의 용액을 이 혼합물에 적가하였다. 적가한 후에, 생성되는 혼합물을 동일 온도에서 5분간 교반시키고 나서, 서서히 승온시켰다. 반응 용액의 온도가 -5℃에 도달하면, 30㎖의 10% 시트르산 수용액을 첨가하여 반응을 종결하였다. 이 반응 혼합물에 60㎖의 포화된 염화나트륨 수용액을 첨가하고 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6.03g(수율 29%)의 담황색을 가지며 중간 점도의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동 값은 다음과 같았다:
Figure 112005053742516-pct00080
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 법) 상에서 흡수에 따른 파장수 (cm-1)는 다음과 같다:
Figure 112005053742516-pct00081
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 65.51% 및 수소 7.45%.
상기 분석을 기초로, 수득된 화합물이 화합물 21임이 확인되었다.
〈실시예 8〉
상기 합성 실시예 4에서 수득된 화합물 21로부터 출발하여, 본 발명의 화합물 22를 제조하였다.
ㆍ화합물 22
Figure 112005053742516-pct00082
60g의 1,2-디클로로에탄 및 15g의 메탄올 중에 용해시킨 6.00g(9.95mmol)의 화합물 21의 용액에 2.10㎖(15.1mmol)의 트리에틸아민, 130mg(0.496mmol)의 트리페닐포스핀 및 575mg(0.498mmol)의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가한 다음, 100℃의 배쓰 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 및 농축시킨 후에, 50㎖의 포화된 염화나트륨 수용액 및 50㎖의 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하고 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 10㎖의 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 합쳐진 수성층을 30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여 936mg(수율 21%)의 담황색을 가지며 중간 점도의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동 값은 다음과 같았다:
Figure 112005053742516-pct00083
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 법) 상에서 흡수에 따른 파장수 (cm-1)는 다음과 같다:
Figure 112005053742516-pct00084
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 70.17% 및 수소 8.80%.
상기 분석을 기초로, 수득된 화합물이 화합물 22임이 확인되었다.
〈실시예 9〉
실시예 8에서 수득된 화합물 22로부터 출발하여, 본 발명의 화합물 23을 제조하였다.
ㆍ화합물 23
Figure 112005053742516-pct00085
3.0㎖의 메탄올 중에 용해시킨 197mg(0.441mmol)의 화합물 22의 용액에 1.5㎖의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 다음 교반하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 1.5㎖의 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하여 이것을 중화시켰다. 이후, 30㎖의 포화된 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 10㎖의 클로로포름을 사용한 추출을 3회 반복하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 59.7mg(수율 44%)의 담황색을 가지며 점도가 낮은 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동 값은 다음과 같았다:
Figure 112005053742516-pct00086
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 법) 상에서 흡수에 따른 파장수 (cm-1)는 다음과 같다:
Figure 112005053742516-pct00087
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 78.56% 및 수소 10.05%.
상기 분석을 기초로, 수득된 화합물이 화합물 23임이 확인되었다.
〈합성 실시예 5〉
화학식 (4)의 화합물을 수득하기 위한 출발 물질로서, 화합물 3 및 화합물 24로부터 출발하여 화합물 25를 제조하였다.
ㆍ화합물 24
Figure 112005053742516-pct00088
ㆍ화합물 25
Figure 112005053742516-pct00089
합성 실시예 1의 방법에 따라, 1.19g(3.52mmol)의 화합물 3 및 851mg(3.40mmol)의 화합물 24로부터 담황색이며 중간 점도의 액체 화합물인 화합물 25 663mg(수율 32%)을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동 값은 다음과 같았다:
Figure 112005053742516-pct00090
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 법) 상에서 흡수에 따른 파장수 (cm-1)는 다음과 같다:
Figure 112005053742516-pct00091
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 65.28% 및 수소 7.53%.
〈실시예 10〉
합성 실시예 5에서 수득된 화합물 25로부터 출발하여 본 발명의 화합물 26을 제조하였다.
ㆍ화합물 26
Figure 112005053742516-pct00092
실시예 1의 방법에 따라, 6g(9.95mmol)의 화합물 25로부터 담황색이며 중간 점도의 액체 화합물인 936mg(수율 21%)의 화합물 26을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동 값은 다음과 같았다:
Figure 112005053742516-pct00093
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 법) 상에서 흡수에 따른 파장수 (cm-1)는 다음과 같다:
Figure 112005053742516-pct00094
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 69.42% 및 수소 8.39%.
〈실시예 11〉
실시예 10에서 수득된 화합물 26을 환원시켜 본 발명의 화합물 27을 수득하였다.
ㆍ화합물 27
Figure 112005053742516-pct00095
24㎖의 메탄올 중에 용해시킨 588mg(1.36mmol)의 화합물 26 및 1.52g(4.08mmol)의 염화세륨 헵타히드레이트(heptahydrate)의 용액을 무수 얼음/아세톤을 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 77.1mg(2.04mmol)의 나트륨 보로히드라이드를 첨가한 다음, 동일 온도에서 15분간 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 40㎖의 포화된 염화나트륨 수용액 및 80㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 40㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이후, 용매를 증류에 의해 제거하고 감압하에서 건조를 수행하여 575mg(수율 97.3%)의 담황색을 가지며 중간 점도의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동 값은 다음과 같았다:
Figure 112005053742516-pct00096
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 법) 상에서 흡수에 따른 파장수 (cm-1)는 다음과 같다:
Figure 112005053742516-pct00097
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 69.10% 및 수소 8.81%.
상기 분석을 기초로, 수득된 화합물이 화합물 27임이 확인되었다.
〈실시예 12〉
실시예 11에서 수득된 화합물 27을 에폭시화시켜 본 발명의 화합물 28을 수득하였다.
ㆍ화합물 28
Figure 112005053742516-pct00098
9㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 257mg(0.591mmol)의 화합물 27의 용액에, 얼음 냉각하에서 3㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 204mg(1.18mmol)의 m-클로로퍼벤조산을 적가하였다. 동일 온도에서 4시간 동안 교반시키고 나서, 10㎖의 10% 나트륨 티오술페이트 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 10㎖의 클로로포름을 사용한 추출을 2회 반복하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피로 정제하여 257mg(97%)의 담황색이며 중간 점도의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동 값은 다음과 같았다:
Figure 112005053742516-pct00099
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 66.64% 및 수소 8.50%.
상기 분석을 기초로, 수득된 화합물이 화합물 28임이 확인되었다.
〈실시예 13〉
실시예 8에서 수득된 화합물 22를 촉매적으로 수소화시켜 본 발명의 화합물 29를 수득하였다.
ㆍ화합물 29
Figure 112005053742516-pct00100
25㎖의 에탄올 중에 용해시킨 1g(2.24mmol)의 화합물 22의 용액에 100mg의 팔라듐-탄소를 첨가하였다. 반응계를 수소 분위기하에서 3.5시간 동안 교반시킨 후에, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과시켜 팔라듐 촉매를 여과로 제거하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 0.97g(수율 97%)의 담황색이며 중간 점도의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동 값은 다음과 같았다:
Figure 112005053742516-pct00101
IR 흡수 스펙트럼(KBr 펠릿 법) 상에서 흡수에 따른 파장수 (cm-1)는 다음과 같다:
Figure 112005053742516-pct00102
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 69.61% 및 수소 8.99%.
상기 분석을 기초로, 수득된 화합물이 화합물 29임이 확인되었다.
〈실시예 14〉
실시예 10에서 수득된 화합물 26을 촉매적으로 수소화시켜 본 발명의 화합물 30을 수득하였다.
ㆍ화합물 30
Figure 112005053742516-pct00103
실시예 13의 방법에 따라, 161mg(0.379mmol)의 화합물 26으로부터 담황색이며 중간 점도의 액체 화합물인 148mg(수율 91%)의 화합물 30을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 화합물 30의 화학적 이동 값은 다음과 같았다:
Figure 112005053742516-pct00104
IR 흡수 스펙트럼 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)는 하기와 같다: 2930, 1760, 1730, 1639, 1511, 1452, 1419, 1369, 1267, 1183, 1126, 1098, 1029, 1015.
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 69.10% 및 수소 8.81%.
<실시예 15>
실시예 14에서 수득된 화합물 30을 나트륨 보로히드라이드로 환원시켜 본 발명의 하기 화합물 31을 수득하였다.
·화합물 31
Figure 112005053742516-pct00105
5ml의 메탄올 중에 용해된 188mg(0.433mmol)의 화합물 30의 용액을 얼음 냉각 하에 16.4mg(0.433mmol)의 나트륨 보로히드라이드에 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물에 10m의 포화된 염화나트륨 수용액 및 10ml의 에틸 아세테이트를 첨가한 후 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 10ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류에 의해 제거하고, 감압 하에서 건조시켜 담황색의 중간 점도를 갖는 187mg(99%)의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동값(chemical shift value)은 다음과 같다: 1.20-1.72 (28H, m), 2.26 (2H, t), 2.55-2.65 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.09 (2H, q), 6.72-6.75 (2H, m), 6.86 (1H, d).
IR 흡수 스펙트럼 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)(KBr 펠릿 방법)는 하기와 같다: 3466, 2933, 1739, 1600, 1513, 1465, 1371, 1267, 1142, 1040.
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 68.78% 및 수소 9.23%.
상기 분석에 기초하여, 수득된 화합물이 화합물 31임을 확인하였다.
<실시예 16>
실시예 10에서 수득된 화합물 26을 케탈화시켜 본 발명의 화합물 32를 수득하였다.
화합물 32
Figure 112005053742516-pct00106
본 반응은 질소 분위기 하에서 수행하였다. 6ml의 디클로로메탄 중에 용해된 11㎕(0.0614mmol)의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 및 0.9ml(3.69mmol)의 1,2-비스트리메틸실옥시에탄의 용액에 얼음 냉각 하에서 1ml의 디클롤메탄 중에 용해된 133mg(0.037mmol)의 화합물 26의 용액을 적가하였다. 교반한지 50분 후, 트리에틸아민을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이후, 5ml의 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 5ml의 클로로포름을 첨가한 후, 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색의 중간 점도를 갖는 114mg(78%)의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동값(chemical shift value)은 다음과 같다: 1.23-1.64 (17H, m), 1.98-2.06 (4H, m), 2.28 (2H, t), 2.67-2.71 (2H, m), 2.80-2.84 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.91-3.98 (4H, m), 4.12 (2H, q), 5.38 (1H, d), 5.81 (1H, dt), 6.74-6.78 (2H, m), 6.89 (1H, d).
IR 흡수 스펙트럼 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)(KBr 펠릿 방법)은 하기와 같다: 2924, 1758, 1737, 1608, 1510, 1466, 1420, 1127, 1042.
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 68.04% 및 수소 8.46%.
상기 분석에 기초하여, 수득된 화합물이 화합물 32임을 확인하였다.
<실시예 17>
실시예 13에서 수득된 화합물 29를 케탈화시켜 본 발명의 화합물 33를 수득하였다.
화합물 33
Figure 112005053742516-pct00107
실시예 16의 방법에 따라, 234mg(0.522mmol)의 화합물 29로부터 담황색의 중간 점도를 갖는 액체 화합물로서 200mg(78%)의 화합물 33을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동값(chemical shift value)은 다음과 같다: 1.23-1.35 (22H, m), 1.59-1.64 (4H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.28 (2H, t), 2.64-2.68 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.98 (4H, s), 4.12 (2H, q), 6.74-6.78 (2H, m), 6.88 (1H, d).
IR 흡수 스펙트럼 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)(KBr 펠릿 방법)은 하기와 같다: 2936, 1755, 1735, 1606, 1511, 1464, 1418, 1266, 1203, 1117, 1036.
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 68.54% 및 수소 8.63%.
<실시예 18>
물 분자를 실시예 10에서 수득된 화합물 26에 첨가하고, 페놀성 히드록실기의 보호기 및 카르복실기의 보호기를 제거하여 본 발명의 화합물 34를 수득하였다.
화합물 34
Figure 112005053742516-pct00108
3ml의 톨루엔 중에 용해된 43mg(99.4μmol)의 화합물 26의 용액에 2ml의 1N 수산화나트륨 수용액 및 3.5mg(9.9μmol)의 벤질트리부틸암모늄 브로마이드를 첨가한 후, 실온에서 18시간 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 1N 염산을 수성층에 첨가하여 중화시켰다. 수성층을 5ml의 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 중간 점도를 갖는 23.2mg(66%)의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동값은 다음과 같다: 1.00-1.77 (10H, m), 2.18-2.33 (2H, m), 2.65 (2H, t), 2.88 (2H, t), 3.20-3.24 (2H, m), 3.72-3.86 (4H, m), 4.75 (1H, s), 5.30 (1H, br), 6.68-6.72 (2H, m), 6.83 (1H, d).
IR 흡수 스펙트럼 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)(KBr 펠릿 방법)는 하기와 같다: 3336, 2943, 1723, 1710, 1603, 1514, 1426, 1275, 1212.
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 64.75% 및 수소 8.01%.
상기 분석에 기초하여, 수득된 화합물이 화합물 34임을 확인하였다.
<실시예 19>
실시예 18에서 수득된 화합물 34를 환원시켜 본 발명의 화합물 35를 수득하였다.
화합물 35
Figure 112005053742516-pct00109
2ml의 메탄올 중에 용해된 35.2mg(0.103mmol)의 화합물 34의 용액에 얼음 냉각 하에서 5.8mg(0.154mmol)의 나트륨 보로히드라이드를 첨가하였다. 6시간 동안 60℃의 배쓰(bath) 온도에서 교반한 후, 5ml의 포화된 염화나트륨 수용액 및 5ml의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가한 후, 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 5ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 7.4mg((21%)의 무색 결정질 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동값은 다음과 같다: 1.10-1.90 (12H, m), 2.18-2.33 (2H, m), 2.39-2.43 (2H, m), 2.79-2.83 (2H, m), 3.64-3.87 (4H, m), 6.65-6.68 (2H, m), 6.74 (1H, d).
IR 흡수 스펙트럼 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)(KBr 펠릿 방법)는 하기와 같다: 3448, 2924, 1701, 1621, 1560, 1524, 1410, 1212, 1127, 1098, 1028.
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 64.38% 및 수소 8.53%.
상기 분석에 기초하여, 수득된 화합물이 화합물 35임을 확인하였다.
<실시예 20>
메탄올을 실시예 10에서 수득된 화합물 26에 첨가하고, 페놀성 히드록실기의 보호기를 제거하여 본 발명의 화합물 36를 수득하였다.
화합물 36
Figure 112005053742516-pct00110
6ml의 메탄올 중에 용해된 432mg(0.999mmol)의 화합물 26의 용액에 4ml의 메탄올 중에 이미 용해된 80mg(2mmol)의 수산화나트륨의 용액을 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 1N 염산을 첨가하여 중화시켰다. 용매를 증류에 의해 제거한 후, 10ml의 포화된 염화나트륨 수용액을 수득된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 10ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색의 중간 점도를 갖는 154mg(41%)의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동값은 다음과 같다: 1.29-1.63 (10H, m), 2.30 (2H, t), 2.39 (2H, dd), 2.64 (1H, dd), 2.73-2.76 (2H, m), 2.81-2.83 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.64-3.67 (4H, m), 3.88 (3H, s), 5.51 (1H, s), 6.66-6.70 (2H, m), 6.82 (1H, d).
IR 흡수 스펙트럼 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)(KBr 펠릿 방법)은 하기와 같다: 3413, 2931, 1733, 1604, 1515, 1436, 1364, 1267, 1238, 1196, 1155, 1127, 1084, 1072, 1028.
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 66.29% 및 수소 8.48%.
상기 분석에 기초하여, 수득된 화합물이 화합물 36임을 확인하였다.
<실시예 21>
실시예 11에서 수득된 화합물 27을 가수분해시켜 본 발명의 화합물 37을 수득하였다.
화합물 37
Figure 112005053742516-pct00111
4ml의 에탄올 중에 용해된 209mg(0.480mmol)의 화합물 27의 용액에 2ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 교반시켰다. 80℃의 배쓰 온도에서 6시간 교반한 후, 1N 염산을 첨가하여 중화시켰다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시킨 후, 에탄올을 증류에 의해 제거하고, 10ml의 포화된 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 10ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색의 중간 점도를 갖는 100mg(62%)의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동값은 다음과 같다: 1.12-2.35 (14H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.07-4.13 (1H, m), 5.36-5.53 (1H, m), 5.59-5.67 (1H, m), 6.64-6.70 (2H, m), 6.81 (1H, d).
IR 흡수 스펙트럼 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)(KBr 펠릿 방법)는 하기와 같다: 3403, 2926, 2858, 2368, 1700, 1515, 1417, 1274, 1034.
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 67.83% 및 수소 8.39%.
상기 분석에 기초하여, 수득된 화합물이 화합물 37임을 확인하였다.
<실시예 22>
실시예 14에서 수득된 화합물 30을 가수분해시켜 본 발명의 화합물 38을 수득하였다.
화합물 38
Figure 112005053742516-pct00112
실시예 21의 방법에 따라, 199mg (0.457mmol)의 화합물 30으로부터 무색 결정질 화합물로서 136mg(89%)의 화합물 38을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 화합물 38의 화학적 이동값은 다음과 같다: 1.11-1.64 (12H, m), 2.32-2.38 (4H, m), 2.69 (2H, t), 2.82 (2H, t), 3.87 (3H, s), 5.55 (1H, br), 6.65-6.69 (2H, m), 6.81 (1H, d).
IR 흡수 스펙트럼 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)(KBr 펠릿 방법)는 하기와 같다: 3414, 2935, 1703, 1611, 1520, 1466, 1409, 1279, 1228, 1122, 1028.
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 67.83% 및 수소 8.39%.
<실시예 23>
실시예 15에서 수득된 화합물 31을 가수분해시켜 본 발명의 화합물 39를 수득하였다.
화합물 39
Figure 112005053742516-pct00113
실시예 21의 방법에 따라, 187mg (0.433mmol)의 화합물 31로부터 무색 결정질 화합물로서 134mg(91%)의 화합물 39를 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 화합물 39의 화학적 이동값은 다음과 같다: 1.23-1.77 (16H, m), 2.33 (2H, t), 2.56-2.63 (1H, m), 2.68-2.74 (1H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 3.87 (3H, s), 5.50 (1H, br), 6.67-6.70 (2H, m), 6.82 (1H, d).
IR 흡수 스펙트럼 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)(KBr 펠릿 방법)은 하기와 같다: 3413, 2931, 1705, 1612, 1515, 1435, 1367, 1264, 1154, 1038.
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 67.43% 및 수소 8.93%.
<실시예 24>
실시예 8에서 수득된 화합물 22를 리튬알루미늄 히드라이드로 환원시켜 본 발명의 화합물 40을 수득하였다.
화합물 40
Figure 112005053742516-pct00114
40ml의 테트라히드로푸란 중에 용해된 화합물 22의 594mg(1.33mmol)의 용액에 202mg(5.32mmol)의 리튬알루미늄 히드라이드를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이후, 15ml의 증류수를 첨가하고, 20ml의 에틸 아세테트로 2회 반복해서 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 중간 점도를 갖는 315mg(73%)의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동값은 다음과 같다: 1.23-1.83 (l2H, m), 2.02 (2H, m), 2.56-2.69 (2H, m), 3.61 (2H, t), 3.84 (3H, s), 4.04 (lH, dd), 5.45-5.49 (1H, m), 5.58--5.66 (1H, m), 6.65-6.67 (2H, m), 6.79 (1H, d).
IR 흡수 스펙트럼 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)(KBr 펠릿 방법)는 하기와 같다: 3349, 2930, 1666, 1602, 1516, 1464, 1453, 1431, 1368, 1273, 1236, 1154, 1036.
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 70.77% 및 수소 9.38%.
상기 분석에 기초하여, 수득된 화합물이 화합물 40임을 확인하였다.
실시예 25
실시예 24에서 수득된 화합물 40을 에폭시화시켜 본 발명의 화합물 41을 수득하였다.
화합물 41
Figure 112005053742516-pct00115
5ml의 디클로로메탄 중에 용해된 87.3mg(0.271mmol)의 화합물 40의 용액에 얼음 냉각 하에서 3ml의 디클로로메탄 중에 용해된 93.6mg(0.542mmol)의 m-클로로과벤조산을 적가하였다. 동시에 6.5시간 교반한 후, 5ml의 10% 나트륨 티오술페이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 5ml의 클로로포름으로 2회 반복 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색의 중간 점도를 갖는 44.6mg(46%)의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동값은 다음과 같다: 1.33-2.30 (15H, m), 2.64-3.10 (4H, m), 3.62 (2H, t), 3.80-3.87 (4H, m), 6.68-6.71 (2H, m), 6.82 (1H, d).
IR 흡수 스펙트럼 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)(KBr 펠릿 방법)은 하기와 같다: 3394, 2931, 1723, 1603, 1517, 1453, 1430, 1368, 1270, 1035.
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 67.83% 및 수소 8.39%.
상기 분석에 기초하여, 수득된 화합물이 화합물 41임을 확인하였다.
<실시예 26>
실시예 14에서 수득된 화합물 30을 리튬알루미늄 히드라이드로 환원시켜 본 발명의 화합물 42를 수득하였다.
화합물 42
Figure 112005053742516-pct00116
실시예 24의 방법에 따라, 148mg(0.330mmol)의 화합물 30으로부터 무색의 결정질 화합물로서 97.4mg(91%)의 화합물 42를 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동값은 다음과 같다: 1.26-1.72 (18H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 2.66-2.70 (1H, m), 3.54-3.73 (3H, m), 3.85 (3H, s), 6.66-6.68 (2H, m), 6.80 (1H, d).
IR 흡수 스펙트럼 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)(KBr 펠릿 방법)는 하기와 같다: 3426, 2930, 1607, 1515, 1481, 1468, 1437, 1365, 1268, 1239, 1155, 1124, 1039.
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 70.33% 및 수소 9.94%.
<실시예 27>
실시예 16에서 수득된 화합물 32를 리튬알루미늄 히드라이드로 환원시켜 본 발명의 화합물 43을 수득하였다.
화합물 43
Figure 112005053742516-pct00117
6ml의 테트라히드로푸란 중에 용해된 159mg(0.334mmol)의 화합물 32의 용액에 얼음 냉각 하에서 50.0mg(1.33mmol)의 리튬알루미늄 히드라이드를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이후, 5ml의 포화된 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 5ml의 에틸 아세테이트로 3회 반복하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 중간 점도를 갖는 121mg(99%)의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동값은 다음과 같다: 1.26-1.55 (10H, m), 1.96-2.06 (4H, m), 2.62-2.66 (2H, m), 3.62 (2H, t), 3.86 (3H, s), 3.91-3.99 (4H, m), 5.38 (1H, d), 5.61 (1H, s), 5.81 (1H, dt), 6.66-6.69 (2H, m), 6.82 (1H, d).
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 69.20% 및 수소 8.85%.
상기 분석에 기초하여, 수득된 화합물이 화합물 43임을 확인하였다.
<실시예 28>
실시예 17에서 수득된 화합물 33을 리튬알루미늄 히드라이드로 환원시켜 본 발명의 화합물 44을 수득하였다.
화합물 44
Figure 112005053742516-pct00118
실시예 27의 방법에 따라, 186mg(0.378mmol)의 화합물 33으로부터 황색의 중간 점도를 갖는 액체 화합물로서 137mg(99%)의 화합물 44를 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 화합물 44의 화학적 이동값은 다음과 같다: 1.24-1.70 (16H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 2.59-2.63 (2H, m), 3.64 (2H, t), 3.87 (3H, s), 3.98 (4H, s), 5.50 (1H, br), 6.67-6.70 (2H, m), 6.82 (1H, d).
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 69.20% 및 수소 8.85%.
<실시예 29>
실시예 27에서 수득된 화합물 43의 케탈을 분리시켜 본 발명의 화합물 45를 수득하였다.
화합물 45
Figure 112005053742516-pct00119
2ml의 아세톤 및 2ml의 증류수에 용해된 122mg(0.335mmol)의 화합물 43의 용액에 8.4mg(0.0335mmol)의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트을 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각되게 한 후, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 수득된 잔류물에 5ml의 포화된 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 5ml의 에틸 아세테이트로 3회 반복 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색의 중간 점도를 갖는 85.2mg(80%)의 액체 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 생성물의 화학적 이동값은 다음과 같다: 1.30-1.58 (10H, m), 2.17 (2H, dd), 2.81-2.86 (4H, m), 3.63 (2H, t), 3.86 (3H, s), 5.73 (1H, s), 6.08 (1H, dt), 6.67-6.71 (2H, m), 6.78-6.83 (2H, m).
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 71.22% 및 수소 8.81%.
상기 분석에 기초하여, 수득된 화합물이 화합물 45임을 확인하였다.
<실시예 30>
실시예 28에서 수득된 화합물 44의 케탈을 분리시켜 본 발명의 화합물 46을 수득하였다.
화합물 46
Figure 112005053742516-pct00120
실시예 29의 방법에 따라, 137mg(0.377mmol)의 화합물 44로부터 무색의 결정질 화합물로서 120mg(99%)의 화합물 44를 수득하였다.
데유테로클로로포름 중에서 측정된 1H-NMR 스펙트럼 상에서의 화합물 46의 화학적 이동값은 다음과 같다: 1.20-1.51 (14H, m), 2.29 (2H, t), 2.62 (2H, t), 2.75 (2H, t), 3.59 (2H, t), 3.81 (3H, s), 5.47 (1H, s), 6.64-6.67 (2H, m), 6.80 (1H, d).
IR 흡수 스펙트럼 상에서 흡수에 따른 파장수(cm-1)(KBr 펠릿 방법)는 하기와 같다: 3415, 2920, 1705, 1611, 1520, 1463, 1455, 1365, 1278, 1236, 1151, 1122, 1064, 1028.
원소 분석 결과는 다음과 같다: 탄소 70.77% 및 수소 9.38%.
<실시예 31>
실시예 12에서 수득된 화합물 28을 환원시켜 본 발명의 화합물 47을 수득하였다.
화합물 47
Figure 112005053742516-pct00121
10ml의 테트라히드로푸란 중에 용해된 117mg(0.260mmol)의 화합물 28의 용액에 얼음 냉각 하에서 59.1mg(1.56mmol)의 리튬알루미늄 히드라이드를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 그 후, 5ml의 포화된 염화 나트륨 수용액을 첨가하고, 10ml의 에틸 아세테이트에 의한 추출을 3회 반복하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여, 81.4mg (92%)의 무색의 결정성 화합물을 수득하였다.
데유테로클로로포름에서 측정되는 1H-NMR 스펙트럼상에서의 생성물의 화학적 이동값은 다음과 같았다: 1.24-1.78 (16H, m), 3.63-3.70 (3H, m), 3.88-3.96 (4H, m), 5.49 (1H, s), 6.69-6.73 (2H, m), 6.84 (1H, d).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr 펠렛 방법)상에서의 흡수에 따른 파장수 (cm-1)는 다음과 같았다: 3416, 2930, 1653, 1609, 1516, 1453, 1429, 1368, 1274, 1239, 1154, 1030.
원소 분석의 결과는 다음과 같았다: 탄소 67.03% 및 수소 9.47%.
상기 분석을 기초로 하여, 수득된 화합물은 화합물 47인 것으로 확인되었다.
<실시예 32>
실시예 20에서 수득된 화합물 36을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜서, 본 발명의 화합물 48을 수득하였다.
·화합물 48
Figure 112005053742516-pct00122
실시예 24의 방법에 따라, 97.1mg (68%)의 화합물 48을 중간 정도의 점도를 지닌 무색의 액체 화합물로서 154mg (0.405mmol)의 화합물 36으로부터 수득하였다.
데유테로클로로포름에서 측정되는 1H-NMR 스펙트럼상에서의 화합물 48의 화학적 이동값은 다음과 같았다: 1.26-1.80 (14H, m), 2.58-2.64 (1H, m), 2.68-2.74 (1H, m), 3.35-3.63 (4H, m), 3.61 (2H, t), 3.79-3.89 (4H, m), 5.78 (1H, s), 6.67-6.73 (2H, m), 6.81 (1H, d).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr 펠렛 방법)상에서의 흡수에 따른 파장수 (cm-1)는 다음과 같았다: 3389, 2932, 2857, 1602, 1516, 1453, 1428, 1371, 1272, 1238, 1084, 1036.
원소 분석의 결과는 다음과 같았다: 탄소 68.15% 및 수소 9.15%.
<시험 실시예 1>
실시예 2에서 수득된 화합물 7, 실시예 5에서 수득된 화합물 13, 실시예 7에서 수득된 화합물 18과 화합물 19의 혼합물 (존재하는 몰비가 45:55임), 및 비교용 대조군으로서의 알부틴 (제조원: Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)을 사용하여, 티로시나아제 활성 억제 시험을 기질로서 L-dopa를 사용하여 수행하였다.
구체적인 시험 절차는 다음과 같았다.
(1) 1.000g의 인산 이수소 나트륨과 1.186g의 인산 수소 이나트륨을 500ml의 증류수에 용해시킴으로써 제조된 포스페이트 완충액 1.80ml, 32.7mg의 L-DOPA를 200ml의 증류수에 용해시킴으로써 제조된 기질 용액 1.00ml, 및 시험 화합물을 디메틸 술폭시드에 용해시킴으로써 제조된 시험 용액 0.10ml를 함께 혼합하였다.
(2) 3.0mg (2400 유닛; 제조원: Sigma Corporation)의 버섯 티로시나아제를 7.0ml의 증류수에 용해시킴으로써 제조된 효소 용액 0.10ml를 상기 (1)에서 제조된 용액에 첨가하고, 이를 15초간 교반시켰다. 생성된 용액을 25℃에서 정치시키고, 475nm에서의 흡광도를 1분 45초 후 및 2분 45초 후에 측정하였다.
(3) 상기 (1) 및 (2)에 기재된 시험 작업을 개개의 시험 화합물 및 바탕 시험 (오로지 디메틸 술폭시드)에 대해 3회 수행하고, 생성된 수치를 하기 계산식에 넣고, 이의 평균값을 티로시나아제 활성 억제율 (%)로 간주하였다.
티로시나아제 활성 억제율 (%) = [(T1-T2)/T1] x 100
T1 = 2분 45초 후 및 1분 45초 후 사이의 시험 화합물이 첨가되지 않은 용액의 흡광도의 차이
T2 = 2분 45초 후 및 1분 45초 후 사이의 시험 화합물이 첨가된 용액의 흡광도의 차이
표 1에는 본 발명의 화합물 및 알부틴이 0.5 mg/ml 및 1 mg/ml의 양으로 효소 반응 용액에서 개별적으로 사용된 경우의 결과가 나타나 있다.
<표 1>
티로시나아제 활성 억제율 (%)
0.5 mg/mL 1 mg/mL
화합물 7 59.8 77.1
화합물 13 58.5 76.5
화합물 18과 19의 혼합물 47.5 71.7
알부틴 36.2 42.2
시험의 결과로써, 각각의 본 발명의 화합물은 공지된 티로시나아제 활성 억제제로서의 알부틴의 효과 보다 우수한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
<시험 실시예 2>
실시예 24에서 수득된 화합물 40 및 비교용 대조군으로서의 알부틴 (제조원: Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)을 사용하여, 티로시나아제 활성 억제 시험을 기질로서 L-dopa를 사용하여 수행하였다. 시험 절차는 시험 실시예 1과 일치하였다.
표 2에는 본 발명의 화합물 및 알부틴이 0.125 mg/ml, 0.250 mg/ml 및 0.50 mg/ml의 양으로 효소 반응 용액에서 개별적으로 사용된 경우의 결과가 나타나 있다.
<표 2>
시험 화합물 티로시나아제 활성 억제율 (%)
0.5 mg/mL 0.25 mg/mL 0.125 mg/mL
화합물 40 45.3 36.5 25.5
알부틴 34.6 28.5 23.1
시험의 결과로써, 본 발명의 화합물 40은 공지된 티로시나아제 활성 억제제로서의 알부틴의 효과 보다 우수한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
<시험 실시예 3>
실시예 21에서 수득된 화합물 37, 실시예 22에서 수득된 화합물 38, 실시예 23에서 수득된 화합물 39 및 비교용 대조군으로서의 알부틴 (제조원: Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)을 사용하여, 티로시나아제 활성 억제 시험을 기질로서 L-dopa를 사용하여 수행하였다.
구체적인 시험 절차는 다음과 같았다.
(1) 1.000g의 인산 이수소 나트륨과 1.186g의 인산 수소 이나트륨을 500ml의 증류수에 용해시킴으로써 제조된 포스페이트 완충액 72㎕, 32.7mg의 L-DOPA를 200ml의 증류수에 용해시킴으로써 제조된 기질 용액 80㎕, 및 시험 화합물을 디메틸 술폭시드에 용해시킴으로써 제조된 시험 용액 8㎕을 함께 혼합하였다.
(2) 3.0mg (2400 유닛; 제조원: Sigma Corporation)의 버섯 티로시나아제를 7.0ml의 증류수에 용해시키고 이러한 용액을 상기 포스페이트 완충액을 사용하여 양이 5배가 되도록 희석시킴으로써 제조된 효소 용액 80㎕를 상기 (1)에서 제조된 용액에 첨가하고, 이를 15초간 교반시켰다. 생성된 용액을 25℃에서 정치시키고, 490nm에서의 흡광도를 1분 45초 후 및 2분 45초 후에 마이크로플레이트 판독기에 의해 측정하였다.
(3) 상기 (1) 및 (2)에 기재된 시험 작업을 개개의 시험 화합물 및 바탕 시험 (오로지 디메틸 술폭시드)에 대해 4회 수행하고, 생성된 수치를 하기 계산식에 넣고, 이의 평균값을 티로시나아제 활성 억제율 (%)로 간주하였다.
티로시나아제 활성 억제율 (%) = [(T1-T2)/T1] x 100
T1 = 2분 45초 후 및 1분 45초 후 사이의 시험 화합물이 첨가되지 않은 용액의 흡광도의 차이
T2 = 2분 45초 후 및 1분 45초 후 사이의 시험 화합물이 첨가된 용액의 흡광도의 차이
표 3에는 본 발명의 화합물 및 알부틴이 0.5 mg/ml 및 1.00 mg/ml의 양으로 효소 반응 용액에서 개별적으로 사용된 경우의 결과가 나타나 있다.
<표 3>
시험 화합물 티로시나아제 활성 억제율 (%)
1 mg/mL 0.5 mg/mL
화합물 37 67.7 48.6
화합물 38 73.3 49.9
화합물 39 75.2 51.3
알부틴 41.6 35.0
시험의 결과로써, 본 발명의 화합물 37, 38 및 39는 공지된 티로시나아제 활성 억제제로서의 알부틴의 효과 보다 우수한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
<시험 실시예 4>
실시예 26에서 수득된 화합물 42, 실시예 29에서 수득된 화합물 45, 실시예 30에서 수득된 화합물 46 및 비교용 대조군으로서의 알부틴 (제조원: Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)을 사용하여, 티로시나아제 활성 억제 시험을 기질로서 L-dopa를 사용하여 수행하였다. 시험 절차는 시험 실시예 3과 일치하였다.
표 4에는 본 발명의 화합물 및 알부틴이 0.031 mg/ml, 0.063 mg/ml 및 0.125 mg/ml의 양으로 효소 반응 용액에서 개별적으로 사용된 경우의 결과가 나타나 있다.
<표 4>
시험 화합물 티로시나아제 활성 억제율 (%)
0.125 mg/mL 0.063 mg/mL 0.031 mg/mL
화합물 42 40.6 31.3 20.1
화합물 45 27.6 18.2 10.7
화합물 46 36.9 23.8 14.9
알부틴 24.7 17.7 10.7
시험의 결과로써, 본 발명의 화합물 42, 45 및 46은 공지된 티로시나아제 활성 억제제로서의 알부틴의 효과 보다 우수한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
<시험 실시예 5>
실시예 18에서 수득된 화합물 34, 실시예 31에서 수득된 화합물 47 및 비교용 대조군으로서의 알부틴 (제조원: Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)을 사용하여, 티로시나아제 활성 억제 시험을 기질로서 L-dopa를 사용하여 수행하였다. 시험 절차는 시험 실시예 3과 일치하였다.
표 5에는 본 발명의 화합물 및 알부틴이 1.00 mg/ml의 양으로 효소 반응 용액에서 개별적으로 사용된 경우의 결과가 나타나 있다.
<표 5>
시험 화합물 티로시나아제 활성 억제율 (%)
화합물 34 60.1
화합물 47 57.5
알부틴 45.6
시험의 결과로써, 본 발명의 화합물 34 및 47 각각은 공지된 티로시나아제 활성 억제제로서의 알부틴의 효과 보다 우수한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
<시험 실시예 6>
실시예 32에서 수득된 화합물 48 및 비교용 대조군으로서의 알부틴 (제조원: Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)을 사용하여, 티로시나아제 활성 억제 시험을 기질로서 L-dopa를 사용하여 수행하였다. 시험 절차는 시험 실시예 3과 일치하였다.
표 6에는 본 발명의 화합물 및 알부틴이 0.25 mg/ml 및 0.50 mg/ml의 양으로 효소 반응 용액에서 개별적으로 사용된 경우의 결과가 나타나 있다.
<표 6>
시험 화합물 티로시나아제 활성 억제율 (%)
0.5 mg/mL 0.25 mg/mL
화합물 48 47.1 38.2
알부틴 42.6 35.8
시험의 결과로써, 본 발명의 화합물 48은 공지된 티로시나아제 활성 억제제로서의 알부틴의 효과 보다 우수한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
<시험 실시예 7>
실시예 2에서 수득된 화합물 7, 화합물 34 및 비교용 대조군으로서의 마그네슘 아스코르베이트 포스페이트를 사용하여, 히알루론산-분해 효소 활성 억제 시험을 수행하였다.
구체적인 시험 절차는 다음과 같았다.
먼저, A 내지 H에 기재된 하기 용액을 각각 제조하였다.
A: 0.60g의 아세트산을 100ml의 증류수에 용해시킴으로써 0.1M 아세트산염 완충 용액을 제조하였다.
B: 7.2mg의 히알루론산-분해 효소 (소 고환으로부터 유래됨, 시그마 코포레이션(Sigma Corporation) 제조, 타입 IV-S)를 3.0ml의 아세테이트 완충액 (상기 A에서 제조된 것)에 용해시킴으로써 히알루로니다아제 용액을 제조하였다.
C: 1.0mg의 화합물 48/80 (시그마 코포레이션에 의해 제조된 히알루로니다아제 활성제)을 10.0ml의 아세테이트 완충액 (상기 A에서 제조된 것)에 용해시킴으로써 활성제 용액을 제조하였다.
D: 12.0mg의 히알루론산 칼륨 (제조원: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)을 15.0ml의 아세테이트 완충액 (상기 A에서 제조된 것)에 용해시킴으로써 히알루론산 용액을 제조하였다.
E: 1.60g의 수산화 나트륨을 100ml의 증류수에 용해시킴으로써 0.4N 수산화 나트륨 수용액을 제조하였다.
F: 4.95g의 붕산을 50ml의 증류수에 용해시킨 후, 1N 수산화 나트륨 수용액을 pH가 9.1이 될 때까지 첨가하였다. 그 후, 증류수를 첨가하여 전체량이 100ml가 되게 하였다.
G: 1.0g의 p-디메틸아미노벤즈알데히드, 1.25ml의 10N 염산 및 8.75ml의 아세트산을 혼합하였다. 용액은 사용 직전에 아세트산을 첨가하여 이의 전체량이 100ml가 되도록 한 후에 사용하였다.
H: 각각의 시험 화합물을 아세테이트 완충액 (상기 A에서 제조된 것)에 용해시켜서, 최종 시험 농도가 0.5 mg/ml 및 1.0 mg/ml이 되게 하였다.
다음으로, 실험 작업을 하기 (1) 내지 (8)에 기재된 절차에 따라 수행하였다.
(1) 0.2ml의 시험 화합물 용액 (상기 H에서 제조된 것)과 0.1ml의 히알루론산-분해 효소 용액 (B에서 제조된 것)을 혼합하고, 이를 37℃에서 20분간 인큐베이션시켰다.
(2) 상기 반응 용액에 0.2ml의 활성제 용액 (상기 C에서 제조된 것)을 첨가하고, 이를 37℃에서 20분간 인큐베이션시켰다.
(3) 상기 반응 용액에 0.5ml의 히알루론산 용액 (상기 D에서 제조된 것)을 첨가하고, 이를 37℃에서 40분간 인큐베이션시켰다.
(4) 상기 반응 용액에 0.2ml의 0.4N 수산화 나트륨 수용액 (상기 E에서 제조된 것)을 첨가하고, 이를 빙욕에서 냉각시켰다.
(5) 상기 반응 용액에 0.2ml의 붕산 용액 (상기 F에서 제조된 것)을 첨가하고, 이를 100℃에서 3분간 가열하였다.
(6) 상기 반응 용액을 빙욕에서 냉각시켰다.
(7) 상기 반응 용액에 3.0ml의 p-디메틸아미노벤즈알데히드 용액 (상기 G에서 제조된 것)을 첨가하고, 이를 37℃에서 20분간 인큐베이션시켰다.
(8) 585nm에서의 반응 용액의 흡광도를 분광계를 사용하여 측정하였다.
상기 시험 작업을 3회 반복하고, 생성된 수치를 하기 계산식에 넣고, 이의 평균값을 히알루론산-분해 효소 활성 억제율 (%)로서 간주하였다.
히알루론산-분해 효소 활성 억제율 (%) = (A-B)/A x 100
A = 시험 화합물을 첨가하지 않고 작업이 수행된 경우에 수득된 흡광도
B = 시험 화합물을 첨가하며 작업이 수행된 경우에 수득된 흡광도
본 발명의 화합물 및 마그네슘 아스코르베이트 포스페이트를 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml 및 0.4 mg/ml의 양으로 효소 반응 용액에서 각각 사용하였고, 결과는 표 7에 나타내었다 (화합물 7은 0.4 mg/ml의 농도로 용해되지 않았기 때문에, 시험이 수행되지 않았다).
<표 7>
히알루론산-분해 효소 활성 억제율 (%)
0.1 mg/mL 0.2 mg/mL 0.4 mg/mL
화합물 7 10.6 41.3 -
화합물 34 12.1 31.6 81.3
마그네슘 아스코르베이트 포스페이트 3.3 4.2 7.6
결과로써, 각각의 본 발명의 화합물은 히알루론산-분해 효소 활성의 억제 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
<시험 실시예 8>
실시예 2에서 수득된 화합물 뿐만 아니라 비교용 대조군으로서의 dl-α-토코페롤 (제조원: Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) 및 부틸히드록시톨루엔 (BHT)을 사용하여, 안정한 라디칼인 DDPH (1,1-디페닐-2-피크릴히드라질)을 스캐빈징(scavenging)하는 시험을 수행하였다.
구체적인 시험 절차는 다음과 같았다.
1ml의 200μM DPPH 에탄올 용액을 800㎕의 100mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 및 화합물 7 (10㎍/mL의 최종 농도)의 200㎕의 에탄올 용액에 첨가한 후, 충분히 교반시켰다. 생성된 혼합물을 암실에서 실온에서 20분간 정치시키고, 517nm에서의 흡광도를 측정하였다 (시험 용액의 흡광도).
본 발명의 화합물 13 뿐만 아니라 공지된 라디칼 스캐빈저(scavenger)로서의 dl-α-토코페롤 및 부틸히드록시톨루엔을 유사하게 시험하였다.
대조군으로서, 800㎕의 100mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4), 200㎕의 에탄올 및 1ml의 200μM DPPH 에탄올 용액을 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 사용하고, 흡광도를 측정하였다 (대조 용액의 흡광도).
개개의 화합물에 대해, 동일한 측정을 3회 반복하고, 평균값을 하기 식에 넣어서 DPPH 라디칼-스캐빈징율 (%)을 계산하였다. 결과를 표 8에 나타내었다.
DPPH 라디칼-스캐빈징율 (%) =
[1 - (샘플 용액의 흡광도/대조 용액의 흡광도)] x 100
<표 8>
DPPH 라디칼-스캐빈징율 (%)
화합물 7 33.7
화합물 13 39.0
토코페롤 28.4
BHT 63.7
BHT에 비해 불량하지만 각각의 본 발명의 화합물은 dl-α-토코페롤의 라디칼 스캐빈징 활성과 동일하거나 높은 라디칼 스캐빈징 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 산소, 특히 히드록시 라디칼의 스캐빈저로서 사용될 수 있는 것으로 판단된다.
<시험 실시예 9>
실시예 20에서 수득된 화합물 36, 실시예 21에서 수득된 화합물 37, 실시예 22에서 수득된 화합물 38, 실시예 23에서 수득된 화합물 39, 실시예 24에서 수득된 화합물 40, 실시예 26에서 수득된 화합물 42, 실시예 29에서 수득된 화합물 45, 실시예 30에서 수득된 화합물 46, 실시예 32에서 수득된 화합물 48, 및 비교용 대조군으로서의 dl-α-토코페롤 (제조원: Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)을 사용하여, 안정한 라디칼인 DDPH (1,1-디페닐-2-피크릴히드라질)을 제거하는 시험을 수행하였다.
구체적인 시험 절차는 다음과 같았다.
100㎕의 800μM DPPH 에탄올 용액을 80㎕의 100mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 및 화합물 36 (25㎍/mL의 최종 농도)의 20㎕의 에탄올 용액에 첨가한 후, 충분히 교반시켰다. 생성된 혼합물을 암실에서 실온에서 20분간 정치시키고, 540nm에서의 흡광도를 마이크로플레이트 판독기에서 측정하였다 (시험 용액의 흡광도).
본 발명의 화합물 37, 38, 39, 40, 42, 45, 46 및 48 뿐만 아니라 공지된 라디칼 스캐빈저(scavenger)로서의 dl-α-토코페롤을 유사하게 시험하였다.
대조군으로서, 80㎕의 100mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4), 20㎕의 에탄올 및 100㎕의 800μM DPPH 에탄올 용액을 사용하여, 상기 기재된 바와 동일한 작업을 수행하고, 흡광도를 측정하였다 (대조 용액의 흡광도).
개개의 화합물에 대해, 동일한 측정을 4회 반복하고, 평균값을 하기 식에 넣어서 DPPH 라디칼-스캐빈징율을 계산하였다. 결과를 표 9에 나타내었다.
DPPH 라디칼-스캐빈징율 (%) =
[1 - (샘플 용액의 흡광도/대조 용액의 흡광도)] x 100
<표 9>
DPPH 라디칼-스캐빈징율 (%)
화합물 36 31.7
화합물 37 37.6
화합물 38 32.5
화합물 39 33.8
화합물 40 33.9
화합물 42 40.7
화합물 45 38.4
화합물 46 39.4
화합물 48 33.5
토코페롤 14.9
각각의 본 발명의 화합물은 dl-α-토코페롤의 라디칼 스캐빈징 활성 보다 높은 라디칼-스캐빈징 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 산소, 특히 히드록시 라디칼의 스캐빈저로서 사용될 수 있는 것으로 판단된다.
<시험 실시예 10>
실시예 2에서 수득된 화합물 7, 실시예 22에서 수득된 화합물 38, 실시예 24에서 수득된 화합물 40, 실시예 26에서 수득된 화합물 42, 실시예 30에서 수득된 화합물 46, 및 비교용 대조군으로서의 dl-α-토코페롤 (제조원: Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)을 사용하여, 지질 과산화물 형성을 억제하는 시험을 리놀레산을 사용하여 수행하였다.
구체적인 시험 절차는 다음과 같았다.
(1) 50ml 스크루 바이알에 들어있는 리놀레산 (0.2g, 제조원: Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 화합물 7 (0.01g) 및 계면활성제인 닛산(Nissan) OT-221 (0.4g, 제조원: NOF Corporation)에 에탄올 (2.0g)을 첨가하고 이들을 서로에 대해 용해시킨 후, 증류수 (17.39g)을 생성된 용액에 첨가하고 이를 교반시켰다. 그 후, 생성된 용액을 단단히 밀봉하고, 40℃의 항온 챔버에서 정치시켰다. 이러한 샘플을 2벌식 제조하였다.
동일한 작업을 화합물 38, 40, 42, 46, dl-α-토코페롤, 및 시험 화합물을 첨가하지 않은 샘플 (바탕)에 대해 수행하였다.
(2) 시험 개시일로부터 1주, 2주, 3주 및 4주 후의 리놀레산의 잔여량을 HPLC에 의해 정량적으로 측정하였다.
HPLC 분석 조건을 다음과 같았다: 검출용 파장: 210 nm; 이동상: pH 2.6으로 조정된 Mc 일바인(Ilvaine) 완충액과 메탄올의 혼합 용액 (10:90); 유속: 1ml/분; 칼럼: ODS-80Ts (4.6 φmm x 150 mm); 및 칼럼 온도: 40℃.
(3) HPLC에 의한 정량적 측정을 각각의 샘플에 대해 1회 수행하였다. 잔여 리놀레산의 비율은 2회의 측정에서 수득된 값의 평균값을 기초로 하여 계산하였다. 결과는 표 10에 나타나 있다.
<표 10>
잔여 리놀레산의 비율 (%)
1주 후 2주 후 3주 후 4주 후
바탕 81.3 60.6 40.6 19.1
화합물 7 99.3 95.1 82.0 63.4
화합물 38 99.7 95.5 83.9 74.8
화합물 40 99.9 97.5 86.2 75.5
화합물 42 99.3 95.4 83.3 74.1
화합물 46 98.8 94.6 90.5 74.0
토코페롤 88.7 81.3 69.7 50.0
시험의 결과로써, 본 발명의 화합물 7, 38, 40, 42 및 46 각각은 기존의 지질 과산화물 형성-억제제인 dl-α-토코페롤의 효과 보다 높은 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 산업적으로 생성될 수 있으며, 이들 화합물은 우수한 티로시나아제 활성 억제 효과, 히알루론산-분해 효소 활성 억제 효과, 히드록시 라디칼-스캐빈징 작용 및 지질 과산화물 형성-저해 작용과 같은 특성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물을 식품, 의약품, 의약외품, 화장품 등에 적용하는 것이 가능하다. 특정 예로서, 본 발명의 화합물은 기미, 주근깨, 피부 노화, 알레르기 등을 예방하기 위한 용도로 사용될 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물:
    Figure 112007044967977-pct00123
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 탄소수가 1 내지 4개인 알킬기, 또는 페놀성 히드록실기의 보호기이며,
    R2는 수소 원자 또는 페놀성 히드록실기의 보호기이며,
    A는 탄소수가 1 내지 4개인 알킬렌기이며,
    B는 탄소수가 1 내지 12개인 알킬렌기이며,
    R3는 -COOR4 (여기서, R4는 카르복실기의 보호기임), 카르복실기 또는 -CH2OH이며,
    R3이 -COOR4인 경우, Z는 -CO-CH=CH-, -CHOH-CH=CH-, -CHOH-1,2-에폭시-, -CO-CH2CH2-, -CHOH-CH2CH2-, -CO-CH2CHOH-, -CHOH-CH2CHOH-, -CO-CH2CHOR5-, -CHOH-CH2CHOR5-, -CO-CH=CH-의 케탈 유도체, 또는 -CO-CH2CH2-의 케탈 유도체이며, 여기서, R5는 탄소수가 1 내지 4개인 알킬기이고,
    R3이 카르복실기인 경우, Z는 -CO-CH=CH-, -CHOH-CH=CH-, -CHOH-1,2-에폭시-, -CHOH-CH2CH2-, -CHOH-CH2CHOH-, -CO-CH2CHOR5-, -CHOH-CH2CHOR5-, -CO-CH=CH-의 케탈 유도체, 또는 -CO-CH2CH2-의 케탈 유도체이며, 여기서, R5는 탄소수가 1 내지 4개인 알킬기이고,
    R3이 -CH2OH인 경우, Z는 -CHOH-CH=CH-, -CHOH-1,2-에폭시-, -CHOH-CH2CHOH-, -CO-CH2CHOR5-, -CHOH-CH2CHOR5-, -CO-CH=CH-의 케탈 유도체, 또는 -CO-CH2CH2-의 케탈 유도체이며, 여기서, R5는 탄소수가 1 내지 4개인 알킬기이다.
  2. 유효량의 제 1항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 포함하는, 점, 기미, 피부 노화 및 알레르기를 치료하거나 예방하기 위한 약제 조성물.
  3. 유효량의 제 1항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 포함하는, 점, 기미, 피부 노화 및 알레르기를 치료하거나 예방하기 위한 피부 화장품.
  4. 유효량의 제 1항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 포함하는, 점, 기미, 피부 노화 및 알레르기를 치료하거나 예방하기 위한 식품 첨가제.
  5. 유효량의 하기 화학식 (2)의 화합물을 포함하는, 점, 기미, 피부 노화 및 알레르기를 치료하거나 예방하기 위한 약제 조성물:
    Figure 112007044967977-pct00124
    상기 식에서,
    R6은 수소 원자, 탄소수가 1 내지 4개인 알킬기, 또는 페놀성 히드록실기의 보호기이며,
    A는 탄소수가 1 내지 4개인 알킬렌기이며,
    B는 탄소수가 1 내지 12개인 알킬렌기이며,
    R7은 -COOR8 (여기서, R8은 카르복실기의 보호기임), 카르복실기, 또는 -CH2OH이며,
    Z는 -CO-CH=CH-, -CHOH-CH=CH-, -CHOH-1,2-에폭시-, -CO-CH2CH2-, -CHOH-CH2CH2-, -CO-CH2CHOH-, -CHOH-CH2CHOH-, -CO-CH2CHOR9-, -CHOH-CH2CHOR9-, -CO-CH=CH-의 케탈 유도체, 또는 -CO-CH2CH2-의 케탈 유도체이며, 여기서, R9는 탄소수가 1 내지 4개인 알킬기이다.
  6. 유효량의 제 5항에 따른 화학식 (2)의 화합물을 포함하는, 점, 기미, 피부 노화 및 알레르기를 치료하거나 예방하기 위한 피부 화장품.
  7. 유효량의 제 5항에 따른 화학식 (2)의 화합물을 포함하는, 점, 기미, 피부 노화 및 알레르기를 치료하거나 예방하기 위한 식품 첨가제.
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