EA010020B1

EA010020B1 - Соединение карбоновой кислоты и лекарственное средство, его включающее

Info

Publication number: EA010020B1
Application number: EA200501853A
Authority: EA
Inventors: Кеисуке Иноуе; Цитому Тома; Такахиро Китамура; Юкийоси Ямазаки; Тецуя Исикава
Original assignee: Кова Компани, Лтд.
Priority date: 2003-05-23
Filing date: 2004-05-21
Publication date: 2008-06-30
Also published as: EP1627866A4; BRPI0411136A; EP1627866A1; AU2004241224A1; CA2526637A1; DE602004018634D1; NZ544155A; KR20060031605A; MXPA05012612A; IL171993A0; MY132415A; ATE418532T1; NO20056135L; EA200501853A1; EP1627866B1; WO2004103946A1

Abstract

Изобретение относится к соединению карбоновой кислоты, выбранному из группы, включающей 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-10-гидроксидодекановую кислоту и 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-11-гидроксидодекановую кислоту, их соли и их сложные эфиры. Предложенные соединения являются эффективными для понижения сахара в крови, подавления действия инсулина плазмы и подавления действия триглицеридов плазмы и применяются для предупреждения и/или лечения диабета, осложнений диабета, гиперлипедимии и т.п.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединению карбоновой кислоты, которое вызывает сильное гипогликемическое воздействие, уменьшение действия инсулина плазмы и уменьшение действия триглицеридов и позволяет (профилактическое) и/или терапевтическое лечение таких болезней, как диабет, осложнения от диабета, гиперлипидемия и атеросклероз, не вызывая увеличения веса или ожирения. Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, включающему это соединение.

Предшествующий уровень

Диабет, который является нарушением метаболизма, вызванным множеством факторов, неточно классифицирован на диабет типа I, вызванный неспособностью к секреции инсулина, и на диабет типа II, являющимся следствием спада инсулиновой чувствительности в периферических тканях. В последние годы было признано быстрое увеличение диабета типа II, что можно приписать факторам окружающей среды, таким как ожирение и булимия в качестве факторов фона. Скорость распространения диабета в мире по оценкам равна 5%.

Инсулин и средства сульфонилмочевины часто используются для медицинского лечения диабета. Однако инсулин и средства сульфонилмочевины вызывают гипогликемию в качестве побочного эффекта, и средства сульфонилмочевины также вызывают вторичную поджелудочную недостаточность из-за истощения поджелудочной железы. Средства бигуанидина улучшают инсулиновую чувствительность и слегка нормализуют гипергликемию, однако, эти средства имеют возможность вызывать молочный ацидоз. Терапевтические средства для диабета тиазолидиндионового типа, которые были недавно разработаны, оказывают улучшающий эффект на инсулиновую сопротивляемость в периферии (Ехрей Θρίηίοη οη [пуе511да11опа1 Эгидх. 9, стр. 1347-1361, 2000) и, считают, достигают подходящего контроля за глюкозой в крови, не вызывая гипогликемии. Тем не менее, лекарственное средство, как сообщается, имеет такое побочное действие, как серьезное печеночное расстройство. Поэтому для улучшения инсулинового сопротивления предпочтителен нетиазолидиндионовый тип лекарственного препарата.

Известно, что в качестве соединения нетиазолидиндионового типа 2,2-дихлороалканкарбоновая кислота уменьшает уровень глюкозы в крови диабетической модели животного и также демонстрирует убывающее влияние инсулина плазмы и триглицеридов плазмы (Еигореап 1оигпа1 οί Мебюша1 Сйетщйу, 33, стр. 775-787, 1998).

Гиперинсулинемия предполагает наличие инсулинового сопротивления, и считается, что гиперлипидемия как дисфункция метаболизма липидов при диабете является фактором риска атеросклероза. Поэтому усовершенствования описанных выше симптомов являются важными для профилактического и/или терапевтического лечения диабета и осложнений диабета.

Например, следующее соединение А вызывает антидиабетическое действие в различных животных моделях (соединение 3а, описанное в Еиг. I. Меб. Сйет., 33, стр. 775-787, 1998; Ме1аЬо1щт, 48, стр. 3440, 1999), и считается, что их эффективность является большей, чем эффективность соединений тиазолидиндионового типа. Соединение А не имеет РРАВ γ активирующего действия, которое является способом действия соединений тиазолидиндионового типа (АгсЫуек οί Тохюо1оду, 73, стр. 440-450, 1999). Поэтому соединение А имеет действие, предположительно отличное от действия соединений тиазолидиндионового типа, и, ожидают, обеспечивает снижение побочных эффектов.

Раскрытие изобретения

Для того чтобы достичь эффективного лечения диабета и осложнений диабета, требуется соединение, которое имеет более высокую активность или равную или более высокую активность при меньшей дозе, чтобы легко контролировать уровень глюкозы в крови и избежать лекарственного взаимодействия при сочетании с другими агентами, так же как для снижения или исключения побочных эффектов.

Предположительно соединение, которое является более сильнодействующим, чем соединение А, или имеет тот же уровень активности при меньшей дозе по сравнению с соединением А, ожидается, является более полезным для профилактического и/или терапевтического лечения диабета и осложнений диабета и, более того, гиперлипидемии и атеросклероза.

Изобретатели настоящего изобретения проводили исследования с целью обнаружить более активное соединение. В результате изобретатели обнаружили, что соединение карбоновой кислоты, представленное следующей общей формулой (1), имеет сильное гипогликемическое действие и является полезным как средство для профилактического и/или терапевтического лечения диабета и осложнений диабета, гиперлипидемии, атеросклероза и прочего, не вызывая увеличения веса или ожирения. Настоящее изобретение было выполнено на основе описанных выше сведений.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям карбоновой кислоты, выбранным

- 1 010020 из группы, включающей 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-10-гидроксидодекановую кислоту и 2,2-дихлоро12-(4-хлорфенил)-11-гидроксидодекановую кислоту, их соли и их сложные эфиры.

Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, которое в качестве активного компонента включает соединение карбоновой кислоты, выбранное из группы, включающей 2,2дихлоро-12-(4-хлорфенил)-10-гидроксидодекановую кислоту и 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-11гидроксидодекановую кислоту, их физиологически приемлемые соли и их физиологически приемлемые сложные эфиры.

Вышеупомянутое лекарственное средство может быть использовано в качестве лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения болезни, выбранной из группы, состоящей из гиперлипидемии, атеросклероза, диабета, осложнений диабета, воспаления и кардиопатии. Лекарственное средство предпочтительно предусматривает фармацевтическую композицию, включающую вышеупомянутое вещество в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Помимо перечисленных выше соединений настоящего изобретения описаны также и другие соединения общей формулы (1)

[где т представляет целое число от 0 до 4; η представляет целое число от 5 до 9 и А представляет -СН(ОЯ)- (где Я представляет атом водорода или защитную группу гидроксильной группы) или -С(=О)-], его соль или его сложный эфир.

Наилучший способ осуществления данного изобретения

В качестве соли соединения, представленной общей формулой (1), примеры включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль и магниевая соль; соли органических оснований, такие как аммонийная соль и соль триалкиламина; соли минеральных кислот, такие как гидрохлорид и сульфат; соли органических кислот, такие как ацетат. В числе этих примеров предпочтительны физиологически применимые соли.

Физиологически применимым сложным эфиром соединения, представленного общей формулой (1), является сложный эфир, образованный карбоксильной группой соединения, представленного общей формулой (1), предпочтительно являющийся сложным эфиром, который увеличивает скорость всасывания из кишечного тракта при оральном введении и является поддающимся гидролизу после того, как был поглощен ίη νίνο. Примеры включают сложные алкильные эфиры (алкильная группа может быть линейной, разветвленной, циклической и их комбинацией, например, алкильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода, алкильная группа может содержать гетероатом, такой как атом кислорода и атом азота в алкильной цепи и/или одну или более ненасыщенных связей и может иметь один или более, по выбору, заместителей в алкильной цепи) и сложный арильный эфир. Более точно примеры включают этиловый эфир, фениловый эфир, карбоксиметиловый эфир, диметиламинометиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, фталидиловый эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил)метиловый эфир, циклогексилоксикарбонилэтиловый эфир. Тем не менее, сложные эфиры не ограничиваются этими примерами. Более того, могут быть использованы физиологически применимые амиды соединения, представленного общей формулой (1). Пример включает метиламид.

В общей формуле (1) А представляет -СН(ОЯ)- (где Я представляет атом водорода или защитную группу гидроксильной группы) или -С(=О)-. Что касается защитной группы гидроксильной группы, представленной Я, защитная группа, которая является синтетически применимой (для подобных защитных групп можно сослаться на РгойсЦуе Сгоирк ίη Огдашс Ξνηΐΐιοδίδ. под ред. Р.С.М. Аи15 и Т.А. Сгеепе, 3 издание, ίοΐιη Айсу & δοηκ, 1пс. (1999)) и, кроме того, может быть использована защитная группа, которая увеличивает скорость всасывания защищенного соединения из кишечного тракта и является доступной для снятия защиты ίη νίνο, чтобы дать соединение, где Я является атомом водорода. Соединение, которое имеет защитную группу последней категории, является применимым, когда соединение используется в качестве пролекарства, исходя из множества целей. Что касается защитных групп, то примеры включают ацетильную группу, пальмитоильную группу, пропаноильную группу, пивалоильную группу, сукцинильную группу, фумарильную группу, аланильную группу и диметиламинометилкарбонильную группу, однако, защитная группа не ограничивается этими примерами.

В общей формуле (1) символ т представляет целое число от 0 до 4, символ η представляет целое число от 5 до 9, и предпочтительно, чтобы т+η находилось в пределах от 8 до 10, более предпочтительно 9. Предпочтительно, чтобы символ т был целым числом от 1 до 3, более предпочтительно 1 или 2. Предпочтительно, чтобы символ η был целым числом от 6 до 9, более предпочтительно 7 или 8.

Соединение, представленное общей формулой (1), его соль или его сложный эфир могут существовать в виде сольвата, который включает обычно гидрат, и любой сольват является частью настоящего изобретения. Кроме того, соединение, представленное общей формулой (1), имеет один асимметриче

- 2 010020 ский атом углерода, когда К. является атомом водорода, и соединение настоящего изобретения (в дальнейшем, когда ссылаются на «соединение настоящего изобретения», термин подразумевает соединение, представленное общей формулой (1), и его сложный эфир) может иметь еще один или более асимметрических углеродов в зависимости от типа К или эфира. Стереоизомеры в чистом виде, такие как оптический изомер и диастереоизомеры, основанные на одном или более асимметрическом углероде, и любые смеси стереоизомеров, такие как рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения включают 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-10-гидроксидодекановую кислоту, 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-11-гидроксидодекановую кислоту и их физиологически применимую соль, и их физиологически применимый сложный эфир.

Соединение настоящего изобретения может быть получено, например, способом, описанным в следующих путях получения 1 или 4. Соединение настоящего изобретения, где т равно 0, также может быть получено способом, описанным в пути получения 2. Более того, соединение настоящего изобретения, где т равно 1, также может быть получено способом, описанным в пути получения 3. (В следующей схеме каждое т и η представляет то же самое значение, что упомянуто выше, К¹ представляет защитную группу гидроксигруппы, К² представляет алкильную группу, арильную группу или аллильную группу, и каждый из X и Υ представляет атом галогена).

Путь получения 1.

да да) (ш)

(VI) (УП)

Этап 1.

Соединение альдегида (II) растворили в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, эфир или диметоксиэтан. К раствору добавили реактив Гриньяра в инертном растворителе, полученный из соответствующего галогенида в атмосфере инертного газа и перемешиваемый при охлаждении или при комнатной температуре от 30 мин до нескольких часов. Соединение (III) может быть приготовлено таким образом.

Этап 2.

Он заключается в том, чтобы защитить гидроксильную группу соединения (III) подходящей защитной группой, такой как ацетильная группа или метоксиметильная группа. Что касается типа защитной группы и условий введения защитной группы, можно сослаться, например, на Рго!есйуе Сгоирк ίη Огдашс БуШйекщ, под ред. Р.С.М. \Уи18 и Т.^. Сгеепе, 3 издание, 1оНп ^йеу & 8опк, Бчс. (1999).

Этап 3.

Этот этап может быть выполнен путем растворения соединения (IV) и сложного эфира дихлоруксусной кислоты в таком растворителе, как ТГФ, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диметилформамид (ДМФА) и диметилсульфоксид (ДМСО), добавления в атмосфере инертного газа в раствор такого основания, как алкоксид натрия, гидрид натрия или диизопропиламид лития (ЛДА), и перемешивания при комнатной температуре или при нагревании в течение от 1 до 24 ч.

Этап 4.

Этот этап предназначен для снятия защитной гидроксильной группы соединения (V). Что касается условий снятия защиты с гидроксильной группы, то можно сослаться на Рго!есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп111е515. под ред. Р.С.М. \Уи18 и Т.^. Сгеепе, 3 издание, 1оНп \УПеу & 8опк. Мс. (1999). В некоторых соединениях снятие защиты может быть одновременно достигнуто на следующем этапе 5, и для этих соединений этот этап 4 может быть пропущен.

Этап 5.

Соединение (VI) растворили в таком растворителе, как метанол, этанол, ТГФ, диоксан или 1,2

- 3 010020 диметоксиэтан. К раствору добавили такое основание, как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, перемешивали при охлаждении или при нагревании от 1 до 24 ч и добавили такую кислоту, как хлороводородную, так, чтобы среда была кислой. Таким образом может быть получено требуемое вещество.

Путь получения 2.

(УШ)

ОСП)

Этап 1.

Соединение (IX) может быть получено путем этерификации соединения (VIII) в соответствии с обычным способом. Метод этерификации особенно не ограничен, и может быть другой целесообразный способ, такой как способ активной этерификации, способ смешанных ангидридов кислот или метод конденсации, которые обычно используются.

Этап 2.

Соединение (IX) растворили в таком растворителе, как четыреххлористый углерод, циклогексан или бензол. К раствору добавили галогенирующий реагент, такой как Ν-бромсукцинимид, перемешивали при комнатной температуре или при нагревании в течение от 1 до 24 ч. Соединение (X) может быть получено таким образом. Для промотирования реакции в реакционную смесь может быть добавлен такой радикальный инициатор, как пероксид дибензоила или азобисизобутиронитрил.

Этап 3.

Соединение (X) растворили в воде или смешанном растворителе из воды и органического растворителя, такого как ацетон, ТГФ и ДМФА. К раствору добавили соль серебра, такую как нитрат серебра или перхлорат серебра, или основание, такое как гидрокарбонат натрия, и перемешивали при охлаждении или при нагревании в течение от 1 до 24 ч. Таким образом может быть получено соединение (XI).

Этап 4.

Этот этап может быть выполнен тем же способом, что и этап 5 пути получения 1.

Путь получения 3.

- 4 010020

Этап 1.

К соединению (XIII), без растворителя или растворенному в таком растворителе, как толуол, ацетон или ДМСО, добавили кислоту, такую как серная кислота, фосфорная кислота, щавелевая кислота и птолуолсульфокислота, и перемешивали при охлаждении или при нагревании в течение от 1 до 24 ч. Таким образом может быть получено соединение (XIV).

Этап 2.

Соединение (XIV) растворили в таком растворителе, как хлороформ, хлористый метилен или диэтиловый эфир. К раствору или раствору соединения в смеси растворителей, и водному раствору гидрокарбоната натрия добавили надкислоту, такую как пербензойная кислота, 3-хлоропербензойная кислота или трифторперуксусная кислота, и перемешивали при охлаждении или при нагревании в течение от 1 до 24 ч. Таким образом может быть получено соединение (XV).

Этап 3.

Соединение (XV) растворили в таком растворителе как ТГФ, этилацетат, спирты или уксусная кислота. К раствору добавили катализатор, такой как палладий на угле или никель Ренея, и перемешивали при атмосферном давлении или положительном давлении в атмосфере водорода, и при охлаждении или при нагревании в течение от 1 до 24 ч. Таким образом может быть получено соединение (XVI).

Этап 4.

Этот этап может быть выполнен способом, схожим со способом этапа 5 пути получения 1.

Путь получения 4.

Этап 1.

Соединение (VI) растворили в таком растворителе как дихлорметан, ацетон или диэтиловый эфир. К раствору прибавили хлорхромат пиридиния (ХХП), дихромат пиридиния (ДХП) или подобное и перемешивали при охлаждении или при нагревании в течение от 1 до 24 ч. Таким образом может быть выполнен этот этап.

Этап 2.

После реакций каждого из вышеупомянутого пути получения от 1 до 4 последующая обработка может быть проведена в соответствии с обычным способом и требуемое соединение может быть использовано в качестве исходного сырья для следующего этапа после обычной очистки, если необходимо.

Среди соединений настоящего изобретения оптически активные вещества могут быть получены способом оптического разделения рацемата настоящего изобретения или его промежуточного вещества, или асимметрическим синтезом соединения настоящего изобретения или его интермедиата. В качестве оптического разделения примеры включают разделение с использованием хроматографии с оптически активными наполнителями, разделение с использованием хроматографии, после того как соединение было превращено в диастереомеры, и перекристаллизация, после того как соединение было превращено в соли диастереомеров. В качестве асимметрического синтеза примеры включают асимметрическое окисление, асимметрическое восстановление и образование связи с асимметрическим углеродом, которые проводятся с использованием оптически активных реагентов или катализаторов, и восстановление, гидролиз и этерификацию, которые проводятся с использованием биокатализатора, такого как фермент или дрожжи.

Соединения настоящего изобретения, полученные вышеупомянутым асимметрическим синтетическими путями, могут быть очищены обычными методами очистки, такими как перекристаллизация и колоночная хроматография, если необходимо. Дополнительно, если необходимо, соединение настоящего изобретения может быть превращено в любую требуемую соль или сольват, как было упомянуто выше, любым обычным способом. Способы получения соединений настоящего изобретения более конкретно описаны в примерах описания. Соответственно любой, обладающий обычными навыками в данной области, может легко получить любое из соединений в соответствии с настоящим изобретением путем подходящего выбора реагентов, исходного сырья и условий реакций, ссылаясь на вышеупомянутое общее объяснение способов получения и частных объяснений в примерах, и чередуя и изменяя по выбору эти способы.

Как показано в контрольном опыте, описанном ниже, соединения настоящего изобретения или их соли вызывают сильное уменьшающее действие на глюкозу плазмы ίη νίνο системы оценки. Поэтому соединения настоящего изобретения или их соли являются применимыми в качестве активного компонента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения диабета, осложнений от диабета, гиперлипидемии и атеросклероза и прочего. Лекарственное средство может быть введено млекопитающим, включая человека, и имеет превосходную характерную черту, заключающуюся в том, что лекарственное средство не вызывает увеличения веса или ожирения.

- 5 010020

Лекарственное средство настоящего изобретения включает в качестве активного компонента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (1) [где т представляет целое число от 0 до 4, η представляет целое число от 5 до 9 и представляет -СН(ОЯ)- (где Я представляет атом водорода или защитную группу для гидроксильной группы) или -С(=О)-], его физиологически применимую соль или его физиологически применимый сложный эфир. Вышеупомянутое вещество может быть само по себе использовано в качестве лекарственного средства настоящего изобретения. Однако, как правило, предпочтительно, чтобы была изготовлена фармацевтическая композиция, включающая одну или более фармацевтических добавок. Два или более вышеупомянутых веществ могут быть использованы в комбинации в качестве лекарственного средства настоящего изобретения.

Способы введения лекарственного средства настоящего изобретения особенно не ограничены, и лекарственное средство может быть введено либо оральным способом, либо парентеральным способом. В качестве фармацевтической композиции, подходящей для орального введения, может быть использована твердая или жидкая фармацевтическая композиция. В качестве фармацевтической композиции, подходящей для парентерального введения, примеры включают такие формы формулы как инъекции, капельные вливания, суппозитории, наружные препараты, глазные капли, назальные капли, ушные капли и пластыри.

Твердые фармацевтические композиции для орального введения могут быть получены в виде таблеток, гранул, порошков или капсул в соответствии с обычным способом, например, после того как к вышеупомянутому веществу в качестве активного компонента были добавлены наполнители или после того как были добавлены фармацевтические добавки, такие как связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, лубриканты, красящие агенты и ароматизирующее вещество, если необходимо. Что касается фармацевтических добавок, могут быть использованы те, которые обычно используются в этой области. Примеры включают такие наполнители, как лактоза, хлорид натрия, глюкоза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза и кремнезем; такие связующие агенты, как вода, этанол, пропанол, простой сироп, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, шеллак и поливинилпирролидон; дезинтегрирующие вещества, такие как порошок агар-агара, лаурилсульфат натрия и моноглицерид стеариновой кислоты; такие лубриканты как очищенный тальк, стеараты, бура и полиэтиленгликоль; красящие агенты, такие как β-каротин, желтый железистый оксид и карамель; ароматизирующие вещества, такие как сахароза и апельсиновая цедра.

Жидкие фармацевтические композиции для орального введения могут быть получены в виде жидкостей для орального введения, сиропов, эликсиров и прочего, путем добавления одной или нескольких фармацевтических добавок, таких как ароматизирующие вещества, стабилизирующие агенты и консерванты к вышеупомянутому веществу в качестве активного компонента в соответствии с обычным способом. В качестве фармацевтических добавок могут быть использованы те, которые обычно применяются в данной области. Примеры включают вкусовые вещества, такие как сахароза; стабилизирующие агенты, такие как трагакант; консерванты, такие как параоксибензоаты.

Инъекции могут быть получены в виде инъекций для подкожного, внутрисосудистого или внутривенного введения путем добавления одной или более фармацевтических добавок, таких как стабилизирующие агенты и изотонизирующие агенты к вышеупомянутому веществу в виде активного компонента в соответствии с обычным способом. В качестве фармацевтических добавок могут быть использованы те, которые обычно применяются в данной области. Примеры включают такие стабилизирующие агенты, как пиросульфит натрия; такие изотонизирующие агенты, как хлорид натрия.

Суппозитории могут быть получены путем добавления фармацевтических добавок, таких как наполнители и поверхностно-активные вещества, к вышеупомянутому веществу в виде активного компонента в соответствии с обычным способом. В качестве фармацевтических добавок могут быть использованы те, которые обычно применяются в данной области. Примеры включают такие наполнители как полиэтиленгликоль и твердый жир; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80.

Наружные препараты могут быть получены в виде жидкого средства, кремообразного средства, гелевого средства или мазевого средства путем добавления одной или более фармацевтических добавок, таких как основные агенты, растворимые в воде полимеры, растворители, поверхностно-активные вещества и консерванты, к вышеупомянутому веществу в виде активного компонента в соответствии с обычным способом. В качестве фармацевтических добавок могут быть использованы те, которые обычно применяются в данной области. Примеры включают такие основные вещества, как жидкий парафин, белый вазелин и очищенный ланолин; такие растворимые в воде полимеры, как карбоксивиниловый полимер; такие растворители, как глицерол и вода; такие поверхностно-активные вещества, как полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот; и такие консерванты, как параоксибензоаты.

Глазные капли могут быть получены путем добавления одной или более фармацевтических добавок, таких как стабилизирующие агенты, изотонизирующие агенты и консерванты к вышеупомянутому веществу в виде активного компонента в соответствии с обычным способом. В качестве фармацевтических добавок могут быть использованы те, которые обычно применяются в данной области. Примеры включают такие стабилизирующие агенты, как пиросульфит натрия и ЭДТА; такие изотонизирующие

- 6 010020 агенты, как хлорид натрия; и такие консерванты, как хлорбутанол.

Назальные капли могут быть получены путем добавления одной или более фармацевтических добавок, таких как стабилизирующие агенты, изотонизирующие агенты и консерванты к вышеупомянутому веществу в виде активного компонента в соответствии с обычным способом. В качестве фармацевтических добавок могут быть использованы те, которые обычно применяются в данной области. Примеры включают такие стабилизирующие агенты, как пиросульфит натрия и ЭДТА; такие изотонизирующие агенты, как хлорид натрия; и такие консерванты, как хлорид бензалкония.

Ушные капли могут быть получены путем добавления одной или более фармацевтических добавок, таких как стабилизирующие агенты, изотонизирующие агенты и консерванты к вышеупомянутому веществу в виде активного компонента в соответствии с обычным способом. В качестве фармацевтических добавок могут быть использованы те, которые обычно применяются в данной области. Примеры включают такие стабилизирующие агенты, как пиросульфит натрия и ЭДТА; такие изотонизирующие агенты, как хлорид натрия; и такие консерванты, как хлорид бензалкония.

Пластыри могут быть получены в виде пластырей, содержащих воду, гипсовых пластырей и подобных, путем добавления одной или более фармацевтических добавок, таких как адгезивы (клеи), растворители, структурообразующие средства и поверхностно-активные вещества к вышеупомянутому веществу в виде активного компонента в соответствии с обычным способом. В качестве фармацевтических добавок могут быть использованы те, которые обычно применяются в данной области. Примеры включают такие адгезивы, как частично нейтрализованная полиакриловая кислота, полиакрилат натрия, 2этилгексилполиакрилат и стирол-изопрен-стирол блоковый сополимер; такие растворители, как глицерол и вода; такие структурообразующие вещества, как аминоацетат дигидроксид алюминия и высушенный гель гидроксида алюминия; и такие поверхностно-активные вещества, как полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот.

Доза лекарственного средства настоящего изобретения особенно не ограничена и может быть выбрана подходящим образом, исходя из возраста, веса тела и особенностей пациента, формы введения, пути введения, числа введений и прочего. Что касается массы вышеупомянутого вещества в качестве активного компонента, обычно взрослому может быть введено от 0,1 до 100 мг в день. Лекарственное средство настоящего изобретения может быть введено орально или парентерально, один раз в день или несколько раз в день в виде разделенных частей.

Примеры

Настоящее изобретение будет конкретно объяснено на примерах. Тем не менее, настоящее изобретение не ограничено следующими примерами.

Пример 1.

(1) Получение 10-бромо-1-(4-хлорфенил)-5-деканола.

Магний (591 мг, 24,31 ммоль) добавили в 5 мл безводного ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. К смеси добавили йод (10 мг) и дополнительно перемешивали в течение 2 ч до тех пор, пока коричневая окраска практически не исчезла. В реакционную смесь в течение 10 мин по каплям добавили 10 мл безводного раствора 4-(4-бромобутил)хлорбензола в ТГФ (6,02 г, 24,32 ммоль). Для приготовления реактива Гриньяра смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч после окончания прикапывания.

6-Бромгексаналь (4,79 г, 49,58 ммоль) растворили в 10 мл безводного ТГФ и перемешивали смесь при охлаждении льдом. В смесь в течение более чем 10 мин по каплям добавили приготовленный ранее реактив Гриньяра. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и продолжали перемешивать в течение 18 ч.

После того как реакция была завершена, в реакционную смесь медленно при охлаждении льдом добавили 20 мл очищенной воды и 20 мл насыщенного рассола и перемешивали 20 мин. Смесь проэкстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл, 100 мл, 20 мл х 2). Потом экстракт промыли один раз 20 мл очищенной воды и один раз 30 мл насыщенного рассола, осушили над сульфатом натрия и упарили при пониженном давлении, чтобы получить 16,54 г бледно-зеленого масла в качестве неочищенного продукта. Чтобы получить желаемое соединение в виде бесцветного масла (3,14 г, выход 37,1%), масло очистили с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (элюент н-гексан/этилацетат=10/1).

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,23-1,67 (12Н, м), 1,87 (2Н, тт, 1=7,7 Гц), 2,59 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,41 (2Н, т, 1=7 Гц), 3,58 (1Н, м), 7,10 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,24 (2Н, д, 1=8 Гц).

(2) Получение 5-ацетокси-10-бромо-1-(4-хлорофенил)декана.

10-Бромо-1-(4-хлорфенил)-5-деканол (3,14 г, 9,03 ммоль), 4-диметиламинопиридин (111 мг, 0,903 ммоль) и пиридин (3,97 г, 18,1 ммоль) растворили в 50 мл дихлорметана. Раствор охладили льдом, перемешивали 10 мин и затем в течение 10 мин по каплям добавили раствор (50 мл) ацетилхлорида (851 мг, 10,8 ммоль) в дихлорметане. Затем, после того как прикапывание было закончено, раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

После того как реакция закончилась, в реакционную смесь при охлаждении льдом медленно добавили 20 мл хлороводородной кислоты концентрацией 2 моль/л и 20 мл насыщенного рассола и переме

- 7 010020 шивали 5 мин. После того как органический слой был отделен, водный слой был дополнительно дважды проэкстрагирован, каждый по 100 мл хлороформа. Экстракты были соединены, промыты один раз 30 мл очищенной водой и один раз 30 мл насыщенного рассола, высушены над сульфатом натрия и затем упарены при пониженном давлении с получением в качестве неочищенного продукта 4,33 г бледно-желтого масла. Для получения желаемого соединения в виде бесцветного масла (3,50 г, выход 99,4%) неочищенный продукт был очищен методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент нгексан/этилацетат=20/1).

¹Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,22-1,65 (12Н, м), 1,84 (2Н, тт, 1=7,7 Гц), 2,02 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,39 (2Н, т, 1=7 Гц), 4,85 (1Н, м), 7,08 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,24 (2Н, д, 1=8 Гц).

(3) Получение метилового эфира 8-ацетокси-2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты.

5-Ацетокси-10-бромо-1-(4-хлорфенил)декан (3,50 г, 8,97 ммоль) был растворен в 50 мл ДМФА и перемешивался в атмосфере аргона при комнатной температуре. К раствору добавили метилдихлорацетат (5,14 г, 35,9 ммоль) и охладили льдом. К раствору одной порцией добавили гидрид натрия (1,50 г, 35,9 ммоль), перемешивали в течение часа и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч.

К реакционной смеси при охлаждении медленно добавили 20 мл насыщенного рассола и перемешивали 5 мин. Затем к смеси добавили 80 мл воды, три раза проэкстрагировали, каждый раз по 50 мл диэтилового эфира. Потом экстракт промыли один раз 50 мл очищенной воды и один раз 50 мл насыщенного рассола, высушили над сульфатом натрия и затем упарили при пониженном давлении с получением в качестве неочищенного продукта 6,24 г бледно-желтого масла. Для получения желаемого соединения в виде бесцветного масла (1,43 г, выход 35,5%) неочищенный продукт был очищен методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент н-гексан/этилацетат=20/1).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,22-1,42 (6Н, м), 1,46-1,66 (8Н, м), 2,03 (3Н, с), 2,40 (2Н, м), 2,57 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,89 (3Н, с), 4,85 (1Н, м), 7,09 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,23 (2Н, д, 1=9 Гц).

(4) Получение 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)-8-гидроксидодекановой кислоты.

Метиловый эфир 8-ацетокси-2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты (1,43 г, 3,17 ммоль) был растворен в 40 мл метанола, перемешан при охлаждении льдом. К раствору добавили водный раствор гидроксида лития (15,9 мл, 31,7 ммоль) концентрации 2 моль/л, перемешивали 15 мин и затем перемешивали при комнатной температуре 20 ч.

После того как реакция была завершена, в реакционную смесь при охлаждении льдом по каплям добавили 20 мл насыщенного рассола и 20 мл 2 моль/л хлорводородной кислоты так, чтобы среда стала кислой, и затем 3 раза проэкстрагировали, каждый раз по 100 мл хлороформа. После экстракт промыли один раз 50 мл очищенной воды и один раз 50 мл насыщенного рассола, осушили над сульфатом натрия и упарили при пониженном давлении, чтобы получить 1,68 г бледно-желтого масла в качестве неочищенного продукта. Чтобы получить требуемое соединение в виде бледно-желтого масла (749 мг, выход 59,7%), масло очистили с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (элюент хлороформ/метанол = 20/1-2/1).

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,24-1,77 (14Н, м), 2,43 (2Н, м), 2,58 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,67 (1Н, ушир), 7,09 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,23 (2Н, д, 1=8 Гц).

Пример 2.

(1) Получение 10-бромо-1-(4-хлорфенил)-3-деканола.

Магний (1,07 г, 44,0 ммоль) добавили в 20 мл безводного ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. К смеси добавили йод (10 мг) и дополнительно перемешивали в течение 2 ч до тех пор, пока коричневая окраска практически не исчезла. В реакционную смесь в течение 10 мин медленно добавили 20 мл безводного раствора 4-(2-бромоэтил)хлорбензола в ТГФ (9,62 г, 43,8 ммоль). Для приготовления реактива Гриньяра смесь перемешивали в течение 3 ч.

8-Бромо-1-октаналь (10,27 г, 49,6 ммоль) в атмосфере аргона растворили в 30 мл безводного ТГФ и перемешивали смесь при охлаждении льдом. В смесь в течение более чем 15 мин по каплям добавили приготовленный ранее реактив Гриньяра. Реакционную смесь была нагрета до комнатной температуры, и продолжали перемешивать в течение 16 ч.

После того как реакция была завершена, в реакционную смесь медленно при охлаждении льдом добавили 20 мл очищенной воды и 20 мл насыщенного рассола и перемешивали 20 мин. Смесь дважды проэкстрагировали, каждый раз по 100 мл диэтилового эфира. Потом экстракт промыли один раз 30 мл очищенной воды и один раз 30 мл насыщенного рассола, осушили над сульфатом натрия и упарили при пониженном давлении, чтобы получить 16,54 г бледно-зеленого масла в качестве неочищенного продукта. Чтобы получить желаемое соединение в виде бесцветного масла (5,85 г, выход 38,3%), масло очистили с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (элюент н-гексан/этилацетат = 8/1-4/1).

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,23-1,76 (12Н, м), 1,80-1,88 (2Н, м), 2,56-2,69 (1Н, м), 2,70-2,81 (1Н, м), 3,40 (2Н, т, 1=7 Гц), 3,51-3,66 (1Н, м), 7,12 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,24 (2Н, д, 1=9 Гц).

(2) Получение 3-ацетокси-10-бромо-1-(4-хлорофенил)декана.

10-Бромо-1-(4-хлорфенил)-3-деканол (5,85 г, 16,8 ммоль) растворили в 50 мл дихлорметана. Раствор

- 8 010020 охладили льдом, добавили 4-диметиламинопиридин (205 мг, 1,68 ммоль) и пиридин (7,38 г, 33,62 ммоль) и перемешивали 10 мин. В течение более чем 5 мин в раствор по каплям добавили раствор (50 мл) ацетилхлорида (1,58 мг, 20,13 ммоль) в дихлорметане и оставили смесь перемешиваться на 20 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин.

После того как реакция закончилась, в реакционную смесь при охлаждении льдом медленно добавили 20 мл хлороводородной кислоты концентрацией 2 моль/л и 20 мл насыщенного рассола и перемешивали 5 мин. Смесь дважды проэкстрагировали, каждый раз по 200 мл этилацетата. Потом экстракт был промыт один раз 30 мл очищенной водой и один раз 30 мл насыщенного раствора, высушен над сульфатом натрия и затем упарен при пониженном давлении с получением в качестве неочищенного продукта 7,02 г бледно-желтого масла. Для получения желаемого соединения в виде бесцветного масла (5,17 г, выход 78,8%) неочищенный продукт был очищен методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент н-гексан/этилацетат = 20/1).

Ή-ЯМР (ΟΌΟ1₃) δ: 1,24-1,60 (10Н, м), 1,76-1,89 (4Н, м), 2,04 (3Н, с), 2,51-2,68 (2Н, м), 3,40 (2Н, т, 1=7 Гц), 4,86-4,94 (1Н, м), 7,10 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,24 (2Н, д, 1=8 Гц).

(3) Получение метилового эфира 10-ацетокси-2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты.

3-Ацетокси-10-бромо-1-(4-хлорфенил)декан (5,17 г, 13,26 ммоль) был растворен в 50 мл ДМФА и перемешивался в атмосфере аргона при комнатной температуре. К раствору добавили метилдихлорацетат (5,69 г, 39,80 ммоль), перемешивали 10 мин и затем перемешивали 10 мин при -10°С. К раствору быстро прибавили гидрид натрия (1,74 г, 39,79 ммоль), перемешивали в течение часа и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч.

После того как реакция было завершена, к реакционной смеси при охлаждении льдом медленно добавили 20 мл насыщенного рассола и перемешивали 5 мин. Смесь была проэкстрагировна два раза, каждый раз по 200 мл диэтилового эфира. Потом экстракт был промыт один раз 30 мл очищенной воды и один раз 30 мл насыщенного рассола, высушен над сульфатом натрия и затем упарен при пониженном давлении с получением в качестве неочищенного продукта 6,39 г бледно-желтого масла. Для получения желаемого соединения в виде бледно-желтого масла (1,68 г, выход 28,0%) неочищенный продукт был очищен методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент н-гексан/этилацетат = 20/1).

Ή-ЯМР (ΟΌΟ1₃) δ: 1,22-1,65 (12Н, м), 1,76-1,92 (2Н, м), 2,04 (3Н, с), 2,37-2,46 (2Н, м), 2,50-2,66 (2Н, м), 3,89 (3Н, с), 4,86-4,96 (1Н, м), 7,10 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,24 (2Н, д, 1=9 Гц).

(4) Получение 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)-10-гидроксидодекановой кислоты.

Метиловый эфир 10-ацетокси-2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты (1,68 г, 3,72 ммоль) был растворен в 40 мл метанола, перемешан при охлаждении льдом. К раствору добавили водный раствор гидроксида лития (18,6 мл, 37,2 ммоль) концентрации 2 моль/л, перемешивали 10 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.

После того как реакция была завершена, в реакционную смесь при охлаждении льдом по каплям добавили 20 мл насыщенного рассола и 20 мл 2 моль/л хлороводородной кислоты так, чтобы среда стала кислой, и затем 3 раза проэкстрагировали, каждый раз по 150 мл хлороформа. После экстракт был промыт один раз 30 мл очищенной воды и один раз 30 мл насыщенного рассола, высушен над сульфатом натрия и упарен при пониженном давлении для получения 1,68 г желтого маслянистого вещества.

Маслянистое вещество было очищено колоночной хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ/метанол=10/1-2/1). Фракцию, содержащую требуемое соединение, сконцентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в 300 мл хлороформа. Раствор был промыт смесью 30 мл насыщенного солевого раствора и 30 мл 2 моль/л соляной кислоты, затем промыт один раз 50 мл очищенной воды и один раз 50 мл очищенного солевого раствора. Раствор был высушен над сульфатом натрия и сконцентрирован при пониженном давлении с получением 1,32 г бесцветного маслянистого вещества в качестве очищенного продукта. В маслянистое вещество был добавлен н-гексан для кристаллизации, чтобы получить 1,30 г белого кристаллического порошка. Для получения требуемого соединения в виде белого кристаллического порошка (1,00 мг, выход 67,9%), неочищенные кристаллы были перекристаллизованы из смеси растворителей этилацетат-н-гексан.

Ή-ЯМР (ΟΌΟ1₃) δ: 1,26-1,52 (10Н, м), 1,54-1,63 (2Н, м), 1,71-1,79 (2Н, м), 2,41-2,47 (2Н, м), 2,602,69 (1Н, м), 2,72-2,81 (1Н, м), 3,67 (1Н, ушир), 7,12 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,25 (2Н, д, 1=8 Гц).

Точка плавления: 100,0-101,7°С (растворитель для перекристаллизации: этилацетат-н-гексан).

Пример 3.

(1) Получение метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты.

2,2-Дихлоро-12-(4-хлорфенил)декановая кислота (47,3 г, 124,5 ммоль) была растворена в 1000 мл метанола. К раствору добавили серную кислоту (6,10 г, 62,19 ммоль) и нагревали с обратным холодильником 24 ч.

После охлаждения реакционную смесь упарили при пониженном давлении и добавили 500 мл хлороформа и 500 мл воды, и органический слой был отделен. Затем водный слой был экстрагирован хлороформом (100 мл х 3). Органические слои были соединены, промыты водой (200 мл), высушены над безводным сульфатом натрия, затем упарены при пониженном давлении для получения бледно-желтого

- 9 010020 масла в качестве неочищенного продукта требуемого соединения (47,35 г, выход 96,6%) бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,22-1,40 (12Н, м), 1,51-1,62 (4Н, м), 2,41 (2Н, м), 2,56 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,89 (3Н, с), 7,10 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,23 (2Н, д, 1=8 Гц).

(2) Получение метилового эфира 12-бром-2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)-8-додекановой кислоты.

Неочищенный метиловый эфир 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)декановой кислоты (47,25 г, 120,0 ммоль) был растворен в 500 мл четыреххлористого углерода. К раствору добавили Ν-бромсукцинимид (22,42 г, 126,0 ммоль) и 2,2-азоизобутиронитрил (39,4 мг, 0,24 ммоль) и нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Остаток был растворен в 800 мл этилацетата. Раствор промыли водой (200 мл х 3) и насыщенным рассолом (200 мл), высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель был упарен при пониженном давлении для получения бледно-желтого масла в качестве неочищенного продукта требуемого соединения (57,35 г, количественно) бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,22-1,62 (14Н, м), 2,10 (1Н, м), 2,24 (1Н, м), 2,41 (2Н, м), 3,89 (3Н, с), 4,90 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,30 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=9 Гц).

(3) Получение метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-12-гидроксидодекановой кислоты.

Неочищенный метиловый эфир 12-бромо-2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)декановой кислоты (57,35 г, 120,0 ммоль) был растворен в смешанном растворителе: ацетон (1000 мл) и вода (200 мл). К раствору при комнатной температуре в течение более чем 10 мин по каплям добавили 40% водный раствор перхлората серебра (68,4 мл, 132 ммоль) и, после того как прибавление по каплям было закончено, перемешивали при комнатной температуре 90 мин. К реакционной смеси прибавили 200 мл насыщенного рассола, перемешивали 30 мин и удалили нерастворимый осадок фильтрацией. При пониженном давлении из фильтрата удалили ацетон, и осадок был соединен с 500 мл этилацетата, который использовали для промывания нерастворимого остатка. Затем органический слой был отделен. Водный слой был дополнительно проэкстрагирован этилацетатом (200 мл х 2), и органический слой был помыт водой (200 мл) и насыщенным рассолом (200 мл). Получившийся органический слой был высушен над безводным сульфатом натрия, растворитель был выпарен при пониженном давлении. Остаток был очищен методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент н-гексан/ацетон = 8/1-2/1) для получения требуемого соединения (28,97 г, выход 58,9%) в виде бледно-желтого масла.

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,22-1,44 (12Н, м), 1,51-1,83 (4Н, м), 2,40 (2Н, м), 3,89 (3Н, с), 4,65 (1Н, ушир), 7,27 (2Н, д, 1=6 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=6 Гц).

(4) Получение 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)-12-гидроксидодекановой кислоты.

Метиловый эфир 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-12-гидроксидодекановой кислоты (28,88 г, 70,48 ммоль) был растворен в 300 мл метанола, соединен с 2 моль/л водным раствором гидроксида лития (70,5 мл, 141 ммоль) и перемешан при комнатной температуре в течение 1 ч. После того как из реакционной смеси при пониженном давлении был упарен метанол, к смеси добавили 200 мл воды и по каплям при охлаждении льдом прибавили 2 моль/л хлороводородную кислоту так, чтобы среда стала кислой.

К смеси добавили 800 мл смешанного растворителя хлороформ-метанол (10:1) и отделили органический слой. Водный слой был затем проэкстрагирован смешанным растворителем: хлороформ-метанол (10:1) (200 мл х 3). Органический слой был промыт водой (100 мл) и насыщенным рассолом (100 мл) и высушен над безводным сульфатом натрия. Чтобы получить бесцветное масло, растворитель был упарен при пониженном давлении. Чтобы получить неочищенный продукт требуемого соединения (27,80 г) в виде белого кристаллического порошка, к маслу добавили затравку и высушили при перемешивании при пониженном давлении. Для получения требуемого соединения в виде белого кристаллического порошка (16,00 г, выход 57,4%), порошок был перекристаллизован из смешанного растворителя диэтиловый эфирн-гексан.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,22-1,45 (12Н, м), 1,57 (2Н, м), 1,68 (1Н, м), 1,78 (1Н, м), 2,45 (2Н, м), 4,03-5,01 (1Н, ушир], 4,70 (1Н, дд, 1=8,6 Гц), 7,27 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=9 Гц).

Точка плавления: 62,2-63,5°С (растворитель для перекристаллизации: диэтиловый эфир-н-гексан). Пример 4.

(1) Получение метилового эфира 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)-11-додекановой кислоты.

Метиловый эфир 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-12-гидроксидодекановой кислоты (8,89 г, 21,91 ммоль) был растворен в 300 мл толуола. Добавили моногидрат п-толуолсульфокислоты (1,67 г, 8,78 ммоль) и перемешали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь промыли 200 мл воды и 10 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Затем водный слой был проэкстрагирован 100 мл этилацетата. Органические слои были соединены, промыты насыщенным рассолом и высушены над безводным сульфатом натрия. Экстракты очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан = 1/1). Чтобы получить требуемое соединение (8,38 г, выход 97,6%) в виде желтого масла, растворитель был упарен при пониженном давлении.

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,24-1,41 (8Н, м), 1,42-1,51 (2Н, м), 1,52-1,63 (2Н, м), 2,14-2,25 (2Н, м), 2,37-2,48 (2Н, м), 3,89 (3Н, с), 6,20 (1Н, дт, 1=16,7 Гц), 6,32 (1Н, д, 1=16 Гц), 7,22-7,30 (4Н, м).

- 10 010020 (2) Получение метилового эфира 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)-11,12-эпоксидодекановой кислоты.

Метиловый эфир 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-11-додекановой кислоты (8,38 г, 21,39 ммоль) был растворен в 200 мл хлороформа. В раствор добавили 3-хлорпербензойную кислоту (7,38 г, 42,77 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промыли 200 мл 5% водного раствора тиосульфата натрия и 200 мл насыщенного рассола в таком порядке, и высушили над безводным сульфатом натрия. Чтобы получить сухой остаток (12,24 г) в виде бледно-желтых кристаллов, растворитель был упарен при пониженном давлении. Сухой остаток был очищен методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/хлороформ = 1/9) с целью получения требуемого соединения (8,30 г, выход 95,2%) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (СБС1₃) δ: 1,23-1,41 (8Н, м), 1,42-1,62 (4Н, м), 1,62-1,72 (2Н, м), 2,36-2,46 (2Н, м), 2,89 (1Н, тд, 1 6,2 Гц), 3,58 (1Н, д, 12 Гц), 3,89 (3Н, с), 7,16-7,22 (2Н, д, 19 Гц), 7,28-7,33 (2Н, д, 19 Гц).

(3) Получение метилового эфира 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)-11-гидроксидодекановой кислоты.

Метиловый эфир 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-11,12-эпоксидодекановой кислоты (6,87 г, 16,85 ммоль) был растворен в 200 мл этилацетата. В раствор добавили 10% катализатора палладия на угле (1,37 г) при -12°С и перемешивали в атмосфере газообразного водорода при той же температуре в течение 1 ч. Палладий на угле был удален путем фильтрации и твердый остаток на фильтре был промыт 60 мл этилацетата. Для получения остатка в виде бесцветного масла (6,89 г) фильтрат был выпарен при пониженном давлении. Остаток был очищен методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент нгексан/этилацетат = 8/1-4/1) для получения требуемого соединения (6,27 г, выход 90,8%) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (СБС1₃) δ: 1,23-1,64 (14Н, м), 2,36-2,46 (2Н, м), 2,63 (1Н, дд, 1=14,8 Гц), 2,79 (1Н, дд, 1=14,4 Гц), 3,79 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 7,15 (2Н, д, 18 Гц), 7,28 (2Н, д, 18 Гц).

(4) Получение 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)-11-гидроксидодекановой кислоты.

Метиловый эфир 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-11-гидроксидодекановой кислоты (4,62 г, 11,27 ммоль) был растворен в 25 мл метанола. К раствору по каплям при охлаждении льдом в течение более чем 5 мин добавили 2 моль/л водный раствор гидроксида лития (11,3 мл, 22,60 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавили 75 мл насыщенного рассола и дополнительно при охлаждении льдом по каплям прибавили 15 мл 2 моль/л хлороводородной кислоты, так чтобы среда была кислой, и затем экстрагировали хлороформом (50 мл, 20 мл х 2). Органические слои были соединены, промыты 100 мл насыщенного рассола и высушены над безводным сульфатом натрия и растворитель был выпарен при пониженном давлении. К сухому остатку добавили 100 мл нгексана и раствор перемешивали при охлаждении льдом для кристаллизации. Кристаллы выделяли фильтрацией, промывали н-гексаном и высушивали на воздухе для получения 4,41 г порошка бесцветных кристаллов. Для получения требуемого соединения (4,01 г, выход 89,9%) в виде тонких бесцветных кристаллов кристаллы были перекристаллизованы из смешанного растворителя этилацетат (5 мл) -нгексан (40 мл).

Ή-ЯМР (СБС1₃) δ: 1,24-1,42 (10Н, м), 1,42-1,65 (4Н, м), 2,38-2,48 (2Н, м), 2,67 (1Н, дд, 1=14,8 Гц), 2,81 (1Н, дд, 1=14,4 Гц), 3,86 (1Н, м), 7,15 (2Н, д, 18 Гц), 7,27 (2Н, д, 18 Гц).

Точка плавления: 84,1-85,8°С (растворитель для перекристаллизации: этилацетат-н-гексан).

Пример 5.

(1) Получение 3-бензоилокси-10-бромо-1-(4-хлорфенил)декана.

Требуемое соединение (211 мг, выход 82,8%) было получено в виде бесцветного масла способом, схожим со способом примера 2 (2) из 10-бромо-1-(4-хлорфенил)-3-деканола (196 мг, 0,564 ммоль) и бензоилхлорида (95 мг, 0,676 ммоль).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,24-1,80 (12Н, м), 1,80-2,09 (2Н, м), 2,57-2,76 (2Н, м), 3,34 (1Н, т, 1 7 Гц), 5,115,22 (1Н, м), 7,09 (2Н, д, 19 Гц), 7,21 (2Н, д, 19 Гц), 7,44 (2Н, т, 1 7 Гц), 7,56 (1Н, т, 1 7 Гц), 8,02 (2Н, д, 1=7 Гц).

(2) Получение метилового эфира 10-бензоилокси-2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты.

Требуемое соединение (31,3 мг, выход 23,7%) было получено в виде бесцветного масла способом, схожим со способом примера 2 (3) из 3-бензоилокси-10-бромо-1-(4-хлорфенил)декана (116 мг, 0,257 ммоль).

Ή-ЯМР (СБС1₃) δ: 1,15-1,82 (12Н, м), 1,82-2,11 (2Н, м), 2,33-2,44 (2Н, м), 2,58-2,76 (2Н, м), 3,88 (3Н, с), 5,11-5,22 (1Н, м), 7,10 (2Н, д, 19 Гц), 7,22 (2Н, д, 19 Гц), 7,45 (2Н, т, 1 7 Гц), 7,57 (1Н, т, 1 7 Гц), 8,02 (2Н, д, П Гц).

(3) Оптическое разделение метилового эфира 10-бензоилокси-2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты.

Рацемическую смесь 10-бензоилокси-2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты (1,28 г) подвергли оптическому разделению с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием оптически активной колонки (колонка: СЫга1се1 01. изготовленная Эас1с1 с11стюа1 тбийпек, ЬЙ., подвижная фаза н-гексан/2-пропанол =19/1).

- 11 010020 (a) Фракции, содержащие только продукт, которые давали пик с более ранним временем удерживания, были соединены и сконцентрированы при пониженном давлении. Остаток был снова очищен колоночной флэш-хроматографией (элюент: н-гексан/этилацетат=20/1-10/1), и был получен (+)-метиловый эфир 10-бензоилокси-2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты в виде бесцветного масла (продукт давал один пик с более ранним временем удерживания на оптически активной колонке, СЫга1се1 О1) (449 мг, выход 35,1%).

Оптическая чистота, основанная на соотношении площади пика ВЭЖХ: >99% ошибки в допустимых пределах (СЫга1се1 О1, подвижная фаза н-гексан/2-пропанол=19/1).

Удельное вращение: [а]_с ²⁷ = +8,23 (с 1,15, СНС1₃).

(b) Фракции, содержащие только продукт, который давал пик с более поздним временем удерживания, были объединены и сконцентрированы при пониженном давлении. Остаток был снова очищен с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: н-гексан/этилацетат=20/1-10/1), и (-)-метиловый эфир 10-бензоилокси-2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты в виде бесцветного масла (продукт давал один пик с более поздним временем удерживания на оптически активной колонке, СЫга1се1 О1) (432 мг, выход 33,8%).

Оптическая чистота, основанная на соотношении площади пика ВЭЖХ, >99% ошибки в допустимых пределах (СЫга1се1 01, подвижная фаза н-гексан/2-пропанол=19/1).

Удельное вращение: [а]_с ²⁷ = -8,06 (с 1,10, СНС1₃).

(4) Получение (+) -2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил) -10-гидроксидодекановой кислоты.

Требуемое вещество (19,58 г, выход 57,5%) было получено в виде белого кристаллического порошка, способом, схожим со способом примера 2 (4) из (+)-метилового эфира 10-бензоилокси-2,2-дихлоро12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты (продукт, который давал пик с более ранним временем удерживания на оптически активной колонке, СЫга1се1 О1, >99% ошибки в допустимых пределах) (44,2 г, 86,0 ммоль).

Точка плавления: 130,1-103,6°С (растворитель для перекристаллизации этилацетат-н-гексан).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,26-1,63 (12Н, м), 1,71-1,79 (2Н, м), 2,38-2,47 (2Н, м), 2,58-2,69 (1Н, м), 2,702,80 (1Н, м), 3,68 (1Н, ушир), 7,12 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,24 (2Н, д, 1=8 Гц).

Оптическая чистота, основанная на соотношении площади пика ВЭЖХ: >99% ошибки в допустимых пределах (СЫга1рак ΆΌ-ЯН, подвижная фаза ацетонитрил/5 мМ Н₃РО₄ буфер=70/30).

Удельное вращение: [а]_с ²⁷ = +8,06 (с 5,00, СНС1₃).

(5) Получение (-)-2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-10-гидроксидодекановой кислоты.

Требуемое вещество (20,59 г, выход 60,4%) было получено в виде белого кристаллического порошка, способом, схожим со способом, описанным выше (4), из (-)-метилового эфира 10-бензоилокси-2,2дихлоро-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты (продукт, который давал пик с более поздним временем удерживания на оптически активной колонке, СЫга1се1 О1, >99% ошибки в допустимых пределах) (44,3 г, 86,2 ммоль).

Точка плавления: 103,0-103,7°С (растворитель для перекристаллизации этилацетат-н-гексан).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,19-1,63 (12Н, м), 1,68-1,85 (2Н, м), 2,38-2,47 (2Н, м), 2,58-2,68 (1Н, м), 2,702,81 (1Н, м), 3,68 (1Н, ушир), 7,12 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,24 (2Н, д, 1=9 Гц).

Удельное вращение: [а]_с ²⁷ = -8,02 (с 5,00, СНС1₃).

Пример 6.

(1) Получение 10-бромо-1-(4-хлорфенил)-5-метоксиметоксидекана.

10-Бромо-1-(4-хлорфенил)-5-деканол, полученный в примере 1 (1) (14,51 г, 41,7 ммоль) и диизопропилэтиламин (10,78 г, 83,4 ммоль) растворили в 200 мл хлороформа, и раствор перемешивали при охлаждении льдом. В раствор по каплям добавили хлорметилметиловый эфир (5,04 г, 62,6 ммоль), перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч.

Медленно добавили к реакционной смеси 100 мл 2 моль/л хлороводородной кислоты при охлаждении льдом и перемешивали, и затем органический слой был отделен. После того как водный слой был затем проэкстрагирован хлороформом (50 мл х 2), органические слои были объединены, промыты один раз 50 мл очищенной воды, и потом 50 мл насыщенного рассола, высушены над сульфатом натрия и сконцентрированы при пониженном давлении. Остаток был очищен колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=20/1) для получения требуемого соединения (13,30 г, выход 81,4%) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,22-1,66 (12Н, м), 1,86 (2Н, квинт., 1=7 Гц), 2,58 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,36 (3Н, с), 3,41 (2Н, т, 1=7 Гц), 3,52 (1Н, квинт., 1=7 Гц), 4,63 (2Н, с), 7,09 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,23 (2Н, д, 1=8 Гц).

(2) Получение метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-8-метоксиметоксидодекановой кислоты.

Требуемое соединение (4,02 г, выход 26,1%) было получено в виде бесцветного масла способом,

- 12 010020 схожим со способом примера 1 (3) из 10-бромо-1-(4-хлорфенил)-5-метоксиметоксидекана (13,30 г, 33,95 ммоль) и метилового эфира дихлоруксусной кислоты (19,42 г, 135,8 ммоль).

Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,25-1,64 (14Н, м), 2,38-2,44 (2Н, м), 2,58 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,36 (3Н, с), 3,51 (1Н, квинт., 1=6 Гц), 3,89 (3Н, с), 4,63 (2Н, с), 7,09 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,23 (2Н, д, 1=9 Гц).

(3) Получение метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-8-гидроксидодекановой кислоты.

2,2-Дихлоро-12-(4-хлорфенил)-8-метоксиметоксидодеканоата (4,02 г, 8,86 ммоль) растворили в 150 мл метанола и раствор перемешивали при охлаждении льдом. К смеси добавили 0,2 мл хлороводородной кислоты, перемешивали раствор в течение 15 мин и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч.

Реакционную смесь упарили при пониженном давлении и к остатку добавили 100 мл хлороформа и 100 мл очищенной воды и затем отделили органический слой. После того как водный слой был дополнительно проэкстрагирован хлороформом (20 мл х 3), органические слои были соединены, промыты один раз 50 мл очищенной воды, один раз 50 мл насыщенного рассола, высушены над сульфатом натрия и сконцентрированы при пониженном давлении. Остаток был очищен колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=10/1-5/1) для получения требуемого соединения (2,93 г, выход 80,7%) в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,22-1,51 (10Н, м), 1,54-1,67 (4Н, м), 2,39-2,45 (2Н, м), 2,59 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,58 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 7,10 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,24 (2Н, д, 1=9 Гц).

(4) Получение метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-8-оксододекановой кислоты.

Метиловый эфир 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-8-гидроксидодеканоата (1,50 г, 3,66 ммоль) растворили в 50 мл хлористого метилена и раствор перемешивали при охлаждении льдом. К смеси медленно добавили хлорхромат пиридиния (ХХП) (1,58 г, чистота 98%, 7,33 ммоль), перемешивали при охлаждении льдом 30 мин и затем перемешивали при комнатной температуре 3 ч.

К реакционной смеси медленно при охлаждении льдом добавили 100 мл диэтилового эфира и перемешивали 10 мин. Саму смесь подвергли колоночной хроматографии на силикагеле (элюент хлороформ) для удаления полярных веществ, и растворитель был упарен при пониженном давлении. Остаток был затем очищен колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 20/110/1) для получения требуемого соединения (1,35 г, выход 90,4%) в виде бледно-желтого мгюла.

Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,35 (2Н, квинт., 1=8 Гц), 1,53-1,65 (8Н, м), 2,36-2,44 (6Н, м), 2,58 (2Н, т, 1=7 Гц), 3,89 (3Н, с), 7,09 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,23 (2Н, д, 1=8 Гц).

(5) Получение 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-8-оксододекановой кислоты.

Требуемое соединение (1,15 г, выход 88,2%) было получено в виде белого кристаллического порошка способом, схожим со способом примера 1 (4) из метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)8-оксододеканоата (1,35 г, 3,31 ммоль).

Точка плавления: 48,8-49,7°С (растворитель для перекристаллизации: этилацетат-н-гексан).

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,37 (2Н, квинт., 1=8 Гц), 1,53-1,68 (8Н, м), 2,38-2,46 (6Н, м), 2,58 (2Н, т, 1=7 Гц), 7,09 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,23 (2Н, д, 1=9 Гц).

Пример 7.

(1) Получение 10-бромо-1-(4-хлорфенил)-3-метоксиметоксидекана.

Требуемое соединение (5,73 г, выход 87,7%) было получено в виде бесцветного масла способом, схожим со способом примера 6 (1) из 10-бромо-1-(4-хлорфенил)-3-деканола (5,80 г, 16,7 ммоль), полученного в примере 2 (1) и хлорометилметилового эфира (4,04 г, 40,1 ммоль).

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,25-1,60 (10Н, м), 1,72-1,89 (4Н, м), 2,61 (1Н, м), 2,70 (1Н, м), 3,40 (3Н, с), 3,503,59 (3Н, м), 4,65 (1Н, д, 1=7 Гц), 4,68 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,24 (2Н, д, 1=8 Гц).

(2) Получение метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-10-метоксиметоксидодекановой кислоты.

Требуемое соединение (645 мг, выход 9,8%) было получено в виде бледно-желтого масла способом, схожим со способом примера 1 (3) из 10-бромо-1-(4-хлорфенил)-3-метоксиметоксидекана (5,70 г, 14,6 ммоль) и метилового эфира дихлоруксусной кислоты (6,23 г, 43,6 ммоль).

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,23-1,79 (14Н, м), 2,41 (2Н, м), 2,61 (1Н, м), 2,70 (1Н, м), 3,40 (3Н, с), 3,56 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 4,65 (1Н, д, 1=7 Гц), 4,68 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,24 (2Н, д, 1=8 Гц).

(3) Получение метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-10-гидроксидодекановой кислоты.

Требуемое соединение (842 мг, выход 85,6%) было получено в виде бесцветного масла способом, схожим со способом примера 6 (3) из 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-10-метоксиметоксидодеканоата (1,09 г, 2,40 ммоль).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,23-1,63 (12Н, м), 1,64-1,82 (2Н, м), 2,41 (2Н, м), 2,64 (1Н, м), 2,77 (1Н, м), 3,60 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 7,13 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,24 (2Н, д, 1=8 Гц).

(4) Получение метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-10-оксододекановой кислоты.

Требуемое соединение (749 мг, выход 89,6%) было получено в виде бесцветного масла способом, подобным способу примера 6 (4) из метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-10гидроксидодекановой кислоты (840 мг, 2,05 ммоль).

- 13 010020

Ή-ЯМР (СБС1₃) δ: 1,19-1,42 (6Н, м), 1,49-1,61 (4Н, м), 2,37 (2Н, т, 1=8 Гц), 2,40 (2Н, м), 2,70 (2Н, т, 1=8 Гц), 2,86 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,89 (3Н, с), 7,12 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,23 (2Н, д, 1=8 Гц).

(5) Получение 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-10-оксододекановой кислоты.

Требуемое соединение (567 мг, выход 79,9%) было получено в виде бледно-желтого масла способом, подобным способу примера 1 (4) из метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-10оксододекановой кислоты (735 мг, 1,80 ммоль).

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,19-1,42 (6Н, м), 1,47-1,65 (4Н, м), 2,39 (2Н, м), 2,43 (2Н, м), 2,71 (2Н, т, 1=8Гц), 2,86 (2Н, т, 1=8 Гц), 7,11 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,24 (2Н, д, 1=8 Гц).

Пример 8.

(1) Получение метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-11-оксододекановой кислоты.

Требуемое соединение (4,36 г, выход 86,6%) было получено в виде бесцветного масла способом, подобным способу примера 6 (4) из метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-11гидроксидодекановой кислоты (840 мг, 2,05 ммоль), полученного в примере 4 (3) (5,06 г, 12,35 ммоль).

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,17-1,38 (8Н, м), 1,49-1,61 (4Н, м), 2,36-2,42 (2Н, м), 2,44 (2Н, т, 1=7 Гц), 3,65 (2Н, с), 3,89 (3Н, с), 7,13 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,30 (2Н, д, 1=9 Гц).

(2) Получение 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-11-оксододекановой кислоты.

Требуемое соединение (3,90 г, выход 92,6%) было получено в виде белого кристаллического порошка способом, подобным способу примера 1 (4) из метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-

11- оксододекановой кислоты (4,36 г, 10,69 ммоль).

Точка плавления: 56,8-57,8°С (растворитель для перекристаллизации: этилацетат-н-гексан).

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,18-1,40 (8Н, м), 1,50-1,61 (4Н, м), 2,40-2,45 (2Н, м), 2,45 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,67 (2Н, с), 7,13 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,30 (2Н, д, 1=9 Гц).

Пример 9.

(1) Получение метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-12-оксододекановой кислоты.

Требуемое соединение (2,87 г, выход 93,9%) было получено в виде белого кристаллического порошка способом, подобным способу примера 6 (4) из метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-

12- гидроксидодекановой кислоты, полученной (3,07 г, 7,49 ммоль).

Точка плавления: 55,2-56,2°С (растворитель для перекристаллизации: хлороформ-н-гексан).

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,28-1,41 (10Н, м), 1,57 (2Н, м), 1,72 (2Н, м), 2,41 (2Н, м), 2,93 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,89 (3Н, с), 7,43 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,90 (2Н, д, 1=9 Гц).

(2) Получение 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-12-оксододекановой кислоты.

Требуемое соединение (1,74 г, выход 65,5%) было получено в виде белого кристаллического порошка способом, подобным способу примера 1 (4) из метилового эфира 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)12-оксододекановой кислоты (2,75 г, 6,74 ммоль).

Точка плавления: 82,4-83,0°С (растворитель для перекристаллизации: хлороформ-н-гексан).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,27-1,42 (10Н, м), 1,60 (2Н, м), 1,72 (2Н, м), 2,45 (2Н, м), 2,94 (2Н, т, 1=8 Гц), 7,44 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,91 (2Н, д, 1=9Гц).

Контрольный пример 1.

В соответствии со следующей методикой (Ме1аЬо11кт, 48, стр. 34-40, 1999, 1оита1 о£ Мей1ста1 Сйет181гу, 44, стр. 2601-2611, 2001) соединения настоящего изобретения и вышеупомянутое соединение А, и гидрохлорид пиоглитазона, каждый в качестве контрольного соединения, подвергли измерениям снижения воздействий глюкозы плазмы, инсулина и триглицеридов ίη у1уо.

(1) Методика измерения.

В качестве экспериментального животного была использована мышь С57ВЬ/Кк1 ЙЬ/ЙЬ (1оита1 о£ С1|шса1 ^уез^аНо^ 85, стр. 962-967, 1990), которая была выращена в ТНе Псккои ЬаЬога!огу (И8Л) и известна как модельное животное с устойчивостью к ожирению, гиперлипидемии, гиперинсулинемии и резистентностью к инсулину.

Образцы крови были собраны у ЙЬ/ЙЬ мышей возраста семи недель из их глазных пазух с использованием капиллярной трубочки, обработанной гепарином. После центрифугирования образцов крови плазма была собрана и затем, чтобы разделить животных, подвергнута измерениям концентраций глюкозы плазмы, инсулина и триглицеридов. На следующий день после дня сбора крови было начато введение соединений. Соединения вводились орально один раз в день в течение 14 дней. На 14 день через 2 ч после введения соединений из глазных пазух была собрана кровь. Плазма была собрана и подвергнута измерениям концентраций глюкозы плазмы, инсулина и триглицеридов.

Доза, требуемая для уменьшения концентрации глюкозы в плазме на 25% (ЭД25), была получена при использовании значения группы вводимого наполнителя как 100% (Α^ζη^т^йе1-Ρо^8скиηд, 40, стр. 156-162, 1990).

(2) Результаты.

Табл. 1 показывает действия соединений настоящего изобретения и контрольных соединений на уменьшение глюкозы плазмы, инсулина и триглицеридов. Результаты, показанные в табл. 1, показывают, что соединения настоящего изобретения оказывают более сильное действие на уменьшение глюкозы

- 14 010020 плазмы, инсулина и триглицеридов, чем соединение А и гидрохлорид пиоглитазона.

Таблица 1

Соотношение уменьшения глюкозы плазмы, инсулина и триглицеридов

Примеры	Доза (мг/кг)	Понижение уровня глюкозы плазмы	Понижение уровня инсулина плазмы	Понижение уровня триглицеридов плазмы
Пример 2 (4)	3	44,4117,0	-12,5+58,1	53,2+6,9
10	66,6+4,1	39,1+21,3	54,1+5,5
30	75,213,1	64,3110,1	55,716,3
Пример 3 (4)	3	29,3+28,7	-2,814 6,6	23,2+24,7
10	53,4+14,7	39,0+10,3	40,618,9
30	74,5+3,0	61,7118,5	25,8+24,7
Пример 4 (4}	3	35,0121,2	-19,8+71,8	45,5113,9
10	65,2+8,0	20,3+24,9	58,8+3,7
30	67,2+6,8	51,1±20,2	54,1+6,6
Пример 5 (4)	0, 5	20,7114,3	-22,0184,1	42,0117,3
1,5	40,6+5,8	39,5137,5	48,3+6,9
5	42,4111,4	43,8+26,3	44,619,7
Пример 5 (5)	0,5	-10,3+35,4	20,8+32,0	23,0+13,8
1,5	28,5+10,7	20,4138,0	40,5+15,3
5	49,2+9,6	68,9113,2	37,6+11,3
Соединение А	1	-5,0+19,5	0,7+77,6	23,4115,3
3	25,4117,7	7,4118,7	27,5+17,5
	10	65,3+5,0	10,7161,6	54,6+4,1
Пиоглитазона гидрохлорид	3	13,4118,3	-24,71119,3	9,4115, 9
10	22,3122,8	-18,7+52,5	25,4 + 16, 9
30	45,2+21,2	13,9+22,7	38,2+8,1

Соединения настоящего изобретения, как было обнаружено, оказывают действие даже в низких дозах. Поэтому в отношении действия, уменьшающего глюкозу плазмы, дозы, которые вызывают воздействия, были сравнены с вычисленными значениями ЭД25. Соотношения действий соединений настоящего изобретения и контрольных соединений на уменьшение глюкозы плазмы показаны в табл. 2 как значениям ЭД₂₅. Среди соединений настоящего изобретения соединение примера 2 (4) дает значение 0,6 мг/кг; соединение примера 4 (4) дает 1,1 мг/кг; и соединение примера 5 (4) дает 0,5 мг/кг, тогда как соединение А дает 2,8 мг/кг. Соединения настоящего изобретения дают, таким образом, тот же самый уровень действия уменьшения глюкозы плазмы при от 1/2,5 до 1/5,6 доз от уровня соединений А.

Эти результаты показывают, что лекарственное средство, включающее соединение настоящего изобретения, как ожидалось, достигает снижения побочных эффектов и предотвращения лекарственных взаимодействий при использовании в сочетании с другими агентами.

- 15 010020

Таблица 2

Уменьшающее действие глюкозы плазмы (ЭД25)

Промышленная применимость.

Соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (1), его соль или его сложный эфир оказывают сильное уменьшающее действие на глюкозу крови, инсулин плазмы и триглицериды и являются применимыми в качестве активных компонентов лекарственных средств, которые делают возможным профилактическое и/или терапевтическое лечение болезней, таких как диабет, осложнения диабета, гиперлипидемия и атеросклероз, не вызывая увеличения веса или ожирения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение карбоновой кислоты, выбранное из группы, включающей 2,2-дихлоро-12-(4хлорфенил)-10-гидроксидодекановую кислоту и 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-11-гидроксидодекановую кислоту, их соли и их сложные эфиры.
2. Лекарственное средство, которое в качестве активного компонента включает соединение карбоновой кислоты, выбранное из группы, включающей 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-10гидроксидодекановую кислоту и 2,2-дихлоро-12-(4-хлорфенил)-11-гидроксидодекановую кислоту, их физиологически приемлемые соли и их физиологически приемлемые сложные эфиры.
3. Лекарственное средство по п.2 для профилактики и/или терапевтического лечения болезни, выбранной из группы, состоящей из гиперлипидемии, атеросклероза, диабета, осложнений диабета, воспаления и кардиопатии.
4. Лекарственное средство по п.2 или 3 в форме фармацевтической композиции, которая дополнительно включает фармацевтически применимый наполнитель.