WO2006118187A1 - ２，２－ジクロロ－１２－（４－ハロフェニル）ドデカン酸塩及びその製造中間体の製法 - Google Patents

２，２－ジクロロ－１２－（４－ハロフェニル）ドデカン酸塩及びその製造中間体の製法 Download PDF

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WO2006118187A1
WO2006118187A1 PCT/JP2006/308822 JP2006308822W WO2006118187A1 WO 2006118187 A1 WO2006118187 A1 WO 2006118187A1 JP 2006308822 W JP2006308822 W JP 2006308822W WO 2006118187 A1 WO2006118187 A1 WO 2006118187A1
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WO
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dichloro
halophenyl
decane
compound
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/308822
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Inventor
Shigeyoshi Nishino
Yasuhisa Fukuda
Shoji Shikita
Tadashi Murakami
Akira Nakamura
Original Assignee
Ube Industries, Ltd.
Kowa Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2632—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving an organo-magnesium compound, e.g. Grignard synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/02—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing 2,2dichloro-12- (4-halophenol) dodecanoate.
  • 2,2dichloro-12- (4-halophenol) dodecanoate is a useful compound as a raw material for pharmaceuticals and synthetic intermediates.
  • the present invention also relates to a process for producing 1-substituted 10- (4-halophenyl) decane, which is an intermediate for producing 2,2dichloro 12- (4-halophenyl) dodecanoate, and a novel intermediate.
  • 1-substituted 10- (4-halophenyl) decane which is an intermediate for producing 2,2dichloro 12- (4-halophenyl) dodecanoate, and a novel intermediate.
  • 2, 2 dichloro-12- (4-halophenol) dodecanoate can be prepared by, for example, lithium diisopropylamide (prepared in the system from butyllithium and diisopropylamine).
  • saturated sodium bicarbonate for example, patent document
  • 1-substituted 10- (4-halophenyl) decane such as 1-bromo-10- (4-chlorophenol) decane used as a raw material in the above production method
  • tetrachloride 1, 10 Dibromodecane and 4-chlorophenol magnesium bromide were allowed to react in ether solvent for 18 hours in the presence of lithium copper (succinate) in a yield of 24%.
  • a method for producing (tation) decane is disclosed (for example, see Patent Document 1).
  • this method has the problem that 4,4'-dichlorobiphenyl, which is an environmental pollutant, is generated, and the target product is collected even if it is reacted for a long time. It was disadvantageous as an industrial production method with a low rate.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 3012004
  • An object of the present invention is to solve the above problems and obtain 2,2-dichloromono- 12- (4-halophenol) dodecanoate in a high yield by a simple method.
  • To provide an industrially suitable 1-substituted-10- (4-halophenyl) decane production method capable of obtaining 1-substituted 10- (4-halophenyl) decane in a yield. is there.
  • the present invention relates to a general formula (1)
  • X 1 is as defined above
  • Y is Y 1 or Y 2
  • Y 1 and Y 2 are as defined above.
  • Compound (3) 1-substituted 10- (4 halophenyl) decane (hereinafter referred to as Compound (3)) Relates to the manufacturing method.
  • the invention also provides a general formula (4)
  • a metal magnesium is allowed to react with a 4-ha benzyl halide (hereinafter referred to as compound (4)) represented by general formula (1).
  • the invention also provides a general formula (5)
  • R represents a hydrocarbon group.
  • X 1 has the same meaning as described above, A represents an alkali metal atom or an alkaline earth metal atom, and n represents 1Z2 or 1.
  • a second step of converting to 2,2 dichloro-12- (4-halophenyl) dodecanoate (hereinafter referred to as compound (8)) represented by:
  • the present invention relates to a process for producing 2,2-dichloro-12- (4-halophenyl) dodecanoate, characterized in that
  • 2,2 dichloro 12- (4-halophenyl) dodecanoic acid ester represented by the general formula (7) is converted to 2,2 dichloro 12 represented by the general formula (8).
  • 2,2 dichloro 12 represented by the general formula (8).
  • 2, 2 dichloro-12- (4-halophenyl) dodecanoic acid (hereinafter referred to as compound (9)), and after the 2 'step, 2, 2 dichloro 12- ( 4-Halophenyl) dodecanoic acid is reacted with a compound containing an alkali metal or alkaline earth metal to give a compound of the general formula (8)
  • 2,2 dichloro-12- (4-halophenol) including the second step of obtaining 2,2-dichloro-12- (4-halophenyl) dodecanoate (compound (8)) ) Also related to the preparation of dodecanoate (compound (8)).
  • the present invention also has a general formula
  • X 1 has the same meaning as described above, and ⁇ ′ represents a leaving group (excluding an iodine atom).
  • 1,2-dichloro-12- (4-halophenol) dodecanoic acid further comprising a third step for obtaining 1-oodo 10- (4-halophenyl) decane (compound (5)) represented by It also relates to the manufacturing method of salt (y compound (8)).
  • the present invention is also a specific compound of the general formula (5), the following formula (5a)
  • 1-substituted 10- (4-halofuro) decane can be industrially produced in a high yield in a short time without producing the environmental pollutant 4,4'-dichlorobiphenyl. Can get to.
  • 2,2-dichloromouth 12- (4-halophenol) dodecanoate can be industrially obtained in a high yield by a simple method.
  • Compound (3) has the general formula (1)
  • the compound (2) represented by the above can be obtained by reaction.
  • X 1 is a halogen atom which is a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom.
  • X 2 is a halogen atom that is a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, or an iodine atom, and is preferably a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Such a compound (1) include 4-chromatoben ", Rema, and aU.
  • the compound (1) is, for example, represented by the general formula (4) (Four) [Wherein, X 1 and X 2 are as defined above.]
  • Y 1 and Y 2 may be the same or different from each other, and specific examples include a chlorine atom, Halogen atom which is bromine atom, fluorine atom or iodine atom; organic sulfone such as methanesulfonyloxy group, ethanesulfoloxyl group, trifluoromethanesulfoloxyl group, benzenesulfoloxyl group, p toluenesulfuroxyloxy group A ruoxy group, preferably a halogen atom, more preferably a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Specific examples of such a compound (2) include 1,9 dibucc mononan.
  • the amount of the compound (2) to be used is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound (1).
  • the reaction of the compound (1) of the present invention with the compound (2) is preferably carried out in the presence of a metal compound.
  • the metal compound used preferably include copper chloride (1) and copper chloride.
  • the amount of the metal compound to be used is preferably 0.001 to 5 moles, more preferably 0.005 to 3 moles, per mole of the compound (1).
  • the reaction of the present invention is not particularly limited as long as it is desirably used in the presence of a solvent as long as it does not inhibit the reaction.
  • a solvent for example, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane Ethers such as benzene, toluene, xylene, etc., and preferred examples include tetrahydrofuran and toluene.
  • the amount of the solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity and agitation of the reaction solution, but is preferably 0.1 to 50 g, more preferably 0 to 50 g, more preferably 0 to 50 g. . 5-20g.
  • the reaction of the present invention is performed by, for example, a method of mixing the compound (1), the compound (2), a solvent, and optionally a metal compound, and reacting them with stirring.
  • the reaction temperature at that time is preferably ⁇ 20 to 100 ° C., more preferably ⁇ 15 to 80 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited.
  • Compound (3) is obtained by the reaction of the present invention, but after completion of the reaction, for example, general methods such as filtration, neutralization, extraction, concentration, distillation, recrystallization, crystallization, column chromatography, etc. Isolated and purified by
  • Compound (8) has the general formula (5)
  • R represents a hydrocarbon group.
  • X 1 is as defined above, and A is an alkali metal atom or an alkaline earth metal atom. N is 1Z2 or 1.
  • X 1 is a halogen atom, specifically a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom. .
  • R is a hydrocarbon group, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl
  • R is preferably an alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, or a t-butyl group, and particularly preferably a methyl group or a t-butyl group. These groups include various isomers.
  • Such compound (6) include methyl dichloroacetate and t-butyl dichloroacetate.
  • the amount of the compound (6) to be used is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (5).
  • Examples of the base used in the first step of the present invention include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; lithium amide compounds such as lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide; sodium Alkali metal alkoxides such as methoxide, sodium t-butoxide, potassium methoxide, potassium t-butoxide; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate A salt; a force including alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, preferably an alkali metal hydride, a lithium amide compound, and Preferably, sodium hydride or lithium hexamethyldisilazide is used.
  • These bases may be used alone or in admixture of two or more.
  • the amount of the base to be used is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (5).
  • the reaction of the present invention is not particularly limited as long as it is desirably used in the presence of a solvent as long as it does not inhibit the reaction.
  • a solvent for example, N, N dimethylformamide, N, N dimethyl Amides such as acetoamide and N-methylpyrrolidone; N and N ′ —Ureas such as dimethylimidazolidinone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Sulfones such as sulfolane; Jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc. Ethers; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like. Powers Preferably amides, ethers, and aromatic hydrocarbons are used. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • compound (5) lg is preferably about ⁇ . 0.1 to: LOOg, more preferably 0.5 to 50 g.
  • the first step of the present invention is carried out, for example, by a method of mixing the compound (5), the compound (6), a base and a solvent and reacting them with stirring.
  • the reaction temperature at that time is preferably 100 to 100 ° C., more preferably ⁇ 80 to 80 ° C., particularly preferably ⁇ 15 to 80 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited.
  • Compound (7) is obtained by the first step of the present invention, and can be used in the next second step without isolation and purification after completion of the reaction. It may be used in the second step after being isolated and purified by a general method such as extraction, concentration, distillation, recrystallization, crystallization, or column chromatography.
  • the second step in the production method of the present invention is a step of converting the compound (7) obtained in the first step into the compound (8) represented by the general formula (8), and the dodecanoic acid ester is converted to an alkali metal or Any method for converting to an alkaline earth metal salt can be used.
  • a method in which compound (7) is hydrolyzed to give a free acid and then converted to an alkali metal or alkaline earth metal salt, or compound (7) is directly converted to an alkali metal or alkaline earth metal salt. Or the like can be used.
  • the general formula (7) is hydrolyzed to give a free acid and then converted to an alkali metal or alkaline earth metal salt, or compound (7) is directly converted to an alkali metal or alkaline earth metal salt. Or the like can be used.
  • the general formula (7) from the viewpoint of high reaction yield and ease of reaction, the general formula (7)
  • the production method including the second "step for obtaining the compound (8) represented by the formula (8) can be preferably used.
  • the above second 'step (hydrolysis reaction) is carried out in water in the presence of a catalyst.
  • acids desired by acids and bases include mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, and phosphoric acid; organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid; methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and ethanesulfone.
  • organic sulfonic acids such as acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium methoxide; Alkali metal alkoxides such as potassium methoxide; Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; Alcohols such as sodium carbonate and potassium carbonate Examples include lithium metal carbonates; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, preferably mineral acids, organic carboxylic acids, alkali metal hydroxides, more preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, Trifluoroacetic acid, sodium hydroxide, and potassium hydroxide are used. One or a mixture of two or more may be used (except for a mixture of acid and base).
  • the amount of the catalyst to be used is preferably 0.01 to 20 mol, more preferably 0.1 to 10 mol, per 1 mol of compound (7).
  • a solvent other than water can be mixed with water, and examples of the solvent used include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, t-butyl alcohol, ethylene glycol, Alcohols such as triethylene glycol; organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid (except when the catalyst is a base); ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as N-methylpyrrolidone; N, N '— ureas such as dimethylimidazolidinone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfones such as sulfolane; Ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene Aroma
  • the amount of water present in the reaction system is preferably 0.001 to 100 g, more preferably 0.01, relative to compound (7) lg. ⁇ 50g.
  • the hydrolysis reaction may proceed even in the absence of water (for example, Experimental Chemistry Course 5th Edition). 16 pp. 11 (The Chemical Society of Japan)).
  • the amount of water present in the reaction system is preferably 0.1 to L00 g, more preferably 0.5 to 50 g, relative to compound (7) lg.
  • compound (7) lg is preferably about ⁇ . 0.1 to: LOOg, more preferably 0.5 to 50 g.
  • Step 2 is performed, for example, by a method in which compound (7), water (a solvent other than water is also used if necessary) and a catalyst are mixed and reacted with stirring.
  • the reaction temperature at that time is preferably ⁇ 10 to 200 ° C., more preferably 0 to 150 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited.
  • Compound (9) is obtained by the second 2 step, and after completion of the reaction, it can be used in the next 2nd step without isolation and purification. For example, filtration, neutralization, extraction It may be used in the second step after being isolated and purified by a general method such as concentration, distillation, recrystallization, crystallization, or column chromatography.
  • the second step which is performed next, is a step for producing compound (8) by reacting compound (9) with a compound containing an alkali metal or an alkaline earth metal.
  • Examples of the compound containing an alkali metal or alkaline earth metal used in Step 2 include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; hydrogen carbonate Alkaline metal hydrogen carbonates such as sodium and potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium methoxide; alkaline earth such as calcium methoxide and calcium ethoxide Metal alkoxides; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as hydroxide and calcium; Metal carbonate, alkaline earth metal carbonate, alkali metal hydrogen carbonate, alkaline earth metal carbonate Hydrogen salts, more preferably sodium carbonate, lithium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydrogen carbonate are used. Note that these alkali metal or alkaline earth metal-containing compounds may be used.
  • the amount of the compound containing the alkali metal or alkaline earth metal varies depending on the valence of the alkali metal or alkaline earth metal contained therein.
  • the amount used is preferably 0.25 to 10 mol, more preferably 0.4 to 5 mol, relative to 1 mol of the compound (9). It is.
  • the amount used is preferably 0.5 to 20 mol, more preferably 0.8 to 10 mol, relative to 1 mol of the compound (9). It is.
  • the reaction to be used in the presence of a solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • a solvent for example, water; ethyl acetate, propyl acetate, butylacetate, etc.
  • the amount of the solvent used is appropriately adjusted depending on the homogeneity and stirrability of the reaction solution.
  • the compound (9) lg is preferably about 0.1 to LOOg, more preferably about 5%. 0.5 to 50 g.
  • the second step is performed by, for example, a method of mixing the compound (9), a compound containing an alkali metal or an alkaline earth metal, and a solvent and reacting them while stirring.
  • the reaction temperature at that time is preferably ⁇ 20 to 200 ° C., more preferably 0 to 150 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited.
  • Compound (8) is obtained by the second "step. After completion of the reaction, the compound (8) can be obtained by a general method such as filtration, extraction, concentration, distillation, recrystallization, crystallization, column chromatography and the like. Separated and purified.
  • A represents an alkali metal atom such as a sodium atom, a potassium atom or a lithium atom; or an alkaline earth such as a calcium atom, a magnesium atom or a norlium atom.
  • N is 1Z2 or 1, depending on the valence of the alkali metal or alkaline earth metal.
  • Compound (5) which is the starting compound used in the first step is the third step, that is, the compound represented by the general formula (3 ′)
  • X 1 has the same meaning as described above, and represents a leaving group (excluding an iodine atom). It can obtain by the process with which the compound (3 ') shown by and an iodinating agent are made to react. Further, as will be described later, the compound (3) in which Y is an iodine atom can be used as it is as the compound (5).
  • X 1 is as described above.
  • ⁇ ′ is a leaving group excluding an iodine atom, for example, a halogen atom (excluding an iodine atom) which is a chlorine atom, a bromine atom or a fluorine atom; a methanesulfoloxy group, an ethanesulfoloxy group, a trifluoride group.
  • An organic sulfo-oxy group such as an chloromethane sulfo-oxy group, a benzene sulfo-oxy group, a ⁇ -toluene sulfo-oxy group, preferably a halogen atom (excluding an iodine atom), more preferably a chlorine atom or a bromine atom is there.
  • This compound (3 ′) is a compound in which ⁇ is a leaving group other than iodine atom among compounds (3) obtained by reacting compound (1) and compound (2) by the above-mentioned method. It is.
  • the compound (3 ') can be obtained Koyori ⁇ selecting compounds having a desired substituent Upsilon 1 and Upsilon 2 (2) as appropriate.
  • Examples of the iodinating agent used in the third step include alkali metal iodides such as sodium iodide and potassium iodide; alkaline earth metal iodides such as calcium iodide and barium iodide; copper iodide ( 1), Group IB metal iodides such as copper iodide ( ⁇ ) and silver iodide (I)
  • Quaternary ammonium salts such as tetraptyl ammonium iodide; quaternary phosphonium salts such as tetraphenyl phosphate iodide S, preferably alkali metal iodide
  • Alkaline earth metal iodides more preferably sodium iodide and potassium iodide are used. In addition, you may use these iodinating agents individually or in mixture of 2 or more types.
  • the amount of the iodinating agent used varies depending on the number of iodine atoms contained in the iodinating agent.
  • the amount of iodinating agent used is: Compound (3 ′) is preferably 0.25 to 10 monolayers, more preferably 0.4 to 5 monolayers per monolayer.
  • the amount of the iodinating agent used is preferably 0.5 to 20 mol, and more preferably 0.5 mol, relative to 1 mol of the compound (3 ′). 8 ⁇ : LO mole.
  • This reaction is desirably carried out in the presence of a solvent and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • a solvent for example, acetone, methyl ethyl ketone, methyl iso- Ketones such as propyl, methyl isobutyl ketone, and jetyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, t-butyl alcohol, ethylene glycolanol, and triethylene glycol; N, N-dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N — Amides such as methylpyrrolidone; N, N ′ — Ureas such as dimethylimidazolidinone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Sulfones such as sulfolane; -Tolyls such as acetonitryl, propio-tolyl, and benzo-tolyl ; Ethers such as jetyl ether, diis
  • the amount of the solvent used is appropriately adjusted depending on the homogeneity and agitation of the reaction solution.
  • the compound (3 ') lg is preferably 0.1 to LOOg, more preferably It is 0.5-50g.
  • the third step is performed by, for example, a method of mixing a compound), an iodinating agent, and a solvent and reacting with stirring.
  • the reaction temperature at that time is preferably ⁇ 20 to 200 ° C., more preferably 0 to 150 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited.
  • Compound (5) is obtained by the third step, and can be used as a starting compound in the next first step without isolation and purification after the reaction is completed.
  • filtration, neutralization It may be used in the first step after being isolated and purified by a general method such as extraction, concentration, distillation, recrystallization, crystallization, column chromatography and the like.
  • compound (5) can be obtained by the third step.
  • compound (3) where Y is an iodine atom is obtained.
  • Such a compound (3) in which Y is an iodine atom can be obtained by reacting a compound (2) in which Y 1 and Z or Y 2 is an iodine atom with the compound (1).
  • mixed solution A a mixed solution obtained by dissolving 05 g (50 mmol) in 20 ml of toluene and 5 ml of tetrahydrofuran was added dropwise, then 0.19 g (lmmol) of 1,2 dibromoethane was added, Stir at 25 ° C for 5 minutes.
  • a glass flask with an internal volume of 300 ml equipped with a stirrer, a thermometer, a dropping funnel and a reflux condenser was charged with 28.6 g (100 mmol) of 1,9 jib mouth mononan and 15 ml of tetrahydrofuran. (1) 0.36 g (2.5 mmol) was added. Next, while keeping the liquid temperature at 17 to 21 ° C, a solution containing 7.60 g (41 mmol) of the 4-clonal benzylmagnesium chloride was slowly dropped and stirred at 18 to 19 ° C with stirring. Reacted for 1 hour.
  • mixed liquid A a mixed solution prepared by dissolving 403 g (2.5 mol) of black mouth benyl chloride in 1000 ml of toluene and 250 ml of tetrahydrofuran was added dropwise, and then 4.7 g of 1, 2 dibromoethane ( 25 mmol). Stir at C for 5 min.
  • 1-yodo-10- (4-black-mouthed) decane is a novel compound with the following physical properties. [0101] CI-MS (m / e); 378 (M +)
  • Example 7 (first step: 2.2 t-butyl dichloro-12- (4 black mouth phenol) dodecanoate
  • a concentrate containing 1-yodo-10- (4-necked-flame) decane and N, N After adding 150 ml of dimethylformamide, keep the liquid temperature at 15 ° C. 0 wt% sodium hydride 6. OOg (0.15 mol) was added slowly. Next, while maintaining the liquid temperature at 15 to 19 ° C., 27.75 g (0.15 mol) of t-butyl dichloroacetate was added, and the mixture was reacted at 18 ° C. for 3 hours with stirring.
  • the aqueous layer was extracted twice with 60 ml of toluene, and the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated to obtain a concentrate containing 2,2 dichloro 12- (4 black-mouthed phenol) dodecanoic acid.
  • a glass flask with an internal volume of 500 ml equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser was added to a concentrate containing 2,2 dichloro 12- (4-cylinder phenol) dodecanoic acid, 300 ml of ethyl acetate and sodium carbonate 21 2 g (0.20 mol) was added and reacted at 40 ° C for 1 hour with stirring. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through celite, and then 30 ml of ethyl acetate was poured. 300 ml of acetonitrile was slowly added to the filtrate, followed by stirring at 5 to 10 ° C for 1 hour. Precipitated crystals were filtered and dried under reduced pressure.
  • Methyl 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) dodecanoate obtained in Example 13 The reaction is conducted in the same manner as in Examples 8 and 9, using 2,2dichloro-12- (4-chlorophenyl) dodecanoate sodium in high yield.
  • Example 15 (2nd step: 2.2. Synthesis of dichloro-1-12- (4 chlorophenyl) dodecanoic acid (compound (9): 1 : chlorine atom))
  • a 25% glass flask equipped with a stirrer and a thermometer was synthesized in the same manner as in Example 7. (0.999 mmol), 1.2 ml of acetic acid and 211 mg (2 mmol) of 95 mass% sulfuric acid were added and reacted at 60 ° C for 4 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction mixture was analyzed by high-performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 372 mg of 2,2-dichloro-1- (4-chlorophenyl) dodecanoic acid was produced (2,2 dichloromethane). 1-12— (4 black-mouthed phenol) reaction yield based on t-butyl dodecanoate; 99%).
  • Example 17 (step ⁇ : 2.2 dichloro-12- (4 chlorophenyl) dodecanoic acid (compound
  • Example 15 acetic acid and sulfuric acid were changed to methylene chloride and trifluoroacetic acid, and the same reaction as in Example 15 was carried out. As a result, 2,2-dichloro-1-12- (4-phenylamine) dodecanoic acid was obtained. Obtained in high yield.
  • 1-substituted 10- (4 halophenyl) decane which is a compound useful as a raw material for pharmaceutical 'agricultural chemicals and the like and as a synthetic intermediate
  • 10- (4 halophenyl) decane which is a compound useful as a raw material for pharmaceutical 'agricultural chemicals and the like and as a synthetic intermediate
  • 2,2dichloro-12- (4-halophenol) dodecanoate which is a compound useful as a raw material for pharmaceuticals and synthetic intermediates, can be industrially obtained in a high yield by a simple method. .

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Abstract

　４，４’－ジクロロビフェニル（環境汚染物質）を生成させることなく、短時間にて高収率で１－置換－１０－（４－ハロフェニル）デカンを得ることができる、工業的に好適な１－置換－１０－（４－ハロフェニル）デカンの製法；及び簡便な方法にて、高収率で２，２－ジクロロ－１２－（４－ハロフェニル）ドデカン酸塩を得ることができる、工業的に好適な２，２－ジクロロ－１２－（４－ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法を提供する。 　４－ハロベンジルマグネシウムハライドと、１，９－ジ置換ノナンを反応させることを特徴とする、１－置換－１０－（４－ハロフェニル）デカンの製法；１－ヨード－１０－（４－ハロフェニル）デカンと、ジクロロ酢酸エステルとを塩基の存在下で反応させて、２，２－ジクロロ－１２－（４－ハロフェニル）ドデカン酸エステルを得る第１工程；次いで２，２－ジクロロ－１２－（４－ハロフェニル）ドデカン酸エステルを、２，２－ジクロロ－１２－（４－ハロフェニル）ドデカン酸塩に変換する第２工程；を含むことを特徴とする、２，２－ジクロロ－１２－（４－ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法；１－ヨード－１０－（４－クロロフェニル）デカン；及びその製法。

Description

明 細 書
2, 2—ジクロ口 12— (4—ハロフエニル）ドデカン酸塩及びその製造中 間体の製法
技術分野
[0001] 本発明は、 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸塩の製法に関する 。 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸塩は、医薬等の原料や合成 中間体として有用な化合物である。本発明はまた、 2, 2 ジクロロ 12— (4—ハロ フエニル）ドデカン酸塩を製造するための中間体である 1 置換 10— (4—ハロフヱ -ル)デカンの製法、及び新規中間体にも関する。
背景技術
[0002] 従来、 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸塩の製法としては、例え ば、リチウムジイソプロピルアミド（ブチルリチウムとジイソプロピルァミンから系内で調 製）の存在下、 1—ブロモ 10— (4—クロ口フエ-ル）デカンとジクロロ酢酸とをテトラ ヒドロフラン中で反応させて、 2, 2—ジクロロー 12— (4—クロロフヱ-ル）ドデカン酸 を合成した後、これに、飽和炭酸水素ナトリウムと反応させることによって、収率 30% で 2, 2—ジクロロ— 12— (4—クロ口フエ-ル）ドデカン酸ナトリウムを製造する方法が 開示されている（例えば、特許文献 1参照)。し力しながら、この方法では、反応系が 繁雑である上に、 目的物の収率が極めて低ぐまた低温での処理が必要であり、 2, 2 ージクロロー 12—（4 クロ口フエ-ル）ドデカン酸塩の工業的な製法としては不利で めつに。
また、上記の製法において原料として使用する 1—ブロモ—10— (4—クロ口フエ二 ル）デカンなどの 1 置換 10—（4ーハロフエ-ル）デカンを製造する方法としては 、例えば、四塩化銅（Π)酸リチウムの存在下、 1, 10 ジブロモデカンと 4 クロ口フエ -ルマグネシウムブロミドとをエーテル溶媒中で 18時間反応させて、収率 24%で 1 ブロモー 10— (4—クロ口フエ-ル)デカンを製造する方法が開示されている（例えば 、特許文献 1参照)。し力しながら、この方法では、環境汚染物質である 4, 4'ージクロ ロビフエニルが生成してしまうという問題がある上に、長時間反応させても目的物の収 率が低ぐ工業的な製法としては不利であった。
特許文献 1：特許第 3012004号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法にて、高収率で 2, 2- ジクロロ一 12— (4—ハロフエ-ル)ドデカン酸塩を得ることができる、工業的に好適な 2, 2 ジクロロー 12— (4 ハロフヱ-ル）ドデカン酸塩の製法を提供し、また 4, 4， ージクロロビフ ニル (環境汚染物質)を生成させることなぐ短時間にて高収率で 1 —置換一 10— (4—ハロフエ-ル)デカンを得ることができる、工業的に好適な 1—置 換— 10— (4—ハロフエ-ル)デカンの製法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明は、一般式（1)
Figure imgf000003_0001
[0006] (式中、 X1及び X2は、同一又は異なっていても良ぐそれぞれハロゲン原子を示す。 ) で示される 4ーハ口べンジルマグネシウムハライド (以降、化合物（1)と称する。）と、一 般式 (2)
Figure imgf000003_0002
[0008] (式中、 Y1及び ΥΊま、同一又は異なっていても良ぐそれぞれ脱離基を示す。 )
で示される 1, 9ージ置換ノナン (以降、化合物（2)と称する。）を反応させることを特 徴とする、一般式 (3)
Figure imgf000003_0003
[0010] (式中、 X1は、前記と同義であり、 Yは、 Y1又は Y2であり、 Y1及び Y2は、それぞれ前 記と同義である。 )
で示される 1 置換 10—（4 ハロフヱニル)デカン (以降、化合物（3)と称する。） の製法に関する。
本発明はまた、一般式 (4)
Figure imgf000004_0001
(式中、 X1及び X2は、前記と同義である。 )
で示される 4ーハ口べンジルハライド（以降、化合物 (4)と称する。）に金属マグネシゥ ムを反応させて、一般式（1)
X1 、 CH2MgX2 (1 )
(式中、 X1及び X2は、前記と同義である。 )
で示される 4ーハ口べンジルマグネシウムハライドを得る工程を更に含む、上記の 1 置換 10—（4ーハロフ -ル)デカン (化合物（3) )の製法にも関する。
本発明はまた、一般式 (5)
Figure imgf000004_0002
[0012] (式中、 X1は、ハロゲン原子を示す。）で示される 1ーョードー 10—（4ーハロフエ-ル )デカン (以降、化合物 (5)と称する。 )と、一般式 (6) 0013] CI2CHC02R (6)
[0014] (式中、 Rは、炭化水素基を示す。）
で示されるジクロロ酢酸エステル (以降、化合物（6)と称する。）とを塩基の存在下で 反応させて、一般式 (7)
[0015] c|
x1→T fcH2 - cl (ァ）
W V 。 C〇2R
[0016] (式中、 X1及び Rは、前記と同義である。 )
で示される 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸エステル（以降、ィ匕 合物 (7)と称する。）を得る第 1工程； 次いで 2, 2 ジクロロー 12— (4—ハロフエ-ル）ドデカン酸エステルを、一般式（8
)
Figure imgf000005_0001
[0018] (式中、 X1は、前記と同義であり、 Aは、アルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子 を示し、 nは、 1Z2又は 1である。 )
で示される 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸塩（以降、化合物（8 )と称する。 )に変換する第 2工程；
を含むことを特徴とする、 2, 2—ジクロロー 12— (4—ハロフエ-ル）ドデカン酸塩の 製法に関する。
本発明は、また一般式（7)で示される 2, 2 ジクロロ 12— (4—ハロフエ-ル）ド デカン酸エステル (化合物（7) )を一般式（8)で示される 2, 2 ジクロロ 12—（4 ノ、口フエニル)ドデカン酸塩 (ィ匕合物（8) )に変換する上記第 2工程が、触媒の存在下 、一般式 (7)
Figure imgf000005_0002
(式中、 X1及び Rは、前記と同義である。 )
で示される 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸エステル（ィ匕合物（7 ) )を加水分解して、一般式 (9)
Figure imgf000005_0003
[0022] (式中、 X1は、前記と同義である。 )
で示される 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸（以降、化合物（9)と 称する。）を得る第 2' 工程、及び第 2' 工程の後、 2, 2 ジクロロ 12— (4—ハロ フエニル)ドデカン酸とアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物とを反応さ せて、一般式 (8)
Figure imgf000006_0001
[0024] (式中、 X1、 A及び nは、前記と同義である。 )
で示される 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸塩 (ィ匕合物（8) )を得 る第 2グ 工程を含む、上記の 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸塩 (化合物 (8) )の製法にも関する。
本発明は、また一般式 )
(3，）
Figure imgf000006_0002
[0026] (式中、 X1は、前記と同義であり、 Ύ' は、脱離基 (ヨウ素原子を除く）を示す。 )
で示される 1—置換— 10— (4—ハロフエニル)デカン (以降、化合物（3' )と称する。
)とヨウ素化剤とを反応させて、一般式 (5)
Figure imgf000006_0003
[0028] (式中、 X1は、前記と同義である。 )
で示される 1—ョード 10— (4—ハロフエ-ル)デカン (ィ匕合物（5) )を得る第 3工程 を更に含む、上記の 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸塩（ィ匕合物 (8) )の製法にも関する。
本発明は、更にまた一般式 (5)の特定の化合物である、下記式 (5a)
Figure imgf000006_0004
[0030] で示される 1ーョードー 10—（4 クロ口フエ-ル)デカン（以降、化合物（5a)と称する 。）、及び一般式（3' a)
Figure imgf000006_0005
[0032] (式中、 は、前記と同義である。） で示される 1 置換 10—（4ークロロフヱニル)デカン (以降、化合物（3' a)と称す る。 )とヨウ素化剤とを反応させることを特徴とするその製法にも関する。
発明の効果
[0033] 本発明の方法により、環境汚染物質である 4, 4'ージクロロビフエ-ルを生成させる ことなく、短時間にて、高収率で 1 置換 10—（4ーハロフ -ル)デカンを工業的 に得ることができる。また、本発明の方法により、簡便な方法にて、高収率で 2, 2—ジ クロ口一 12— (4—ハロフエ-ル）ドデカン酸塩を工業的に得ることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0034] 化合物 (3)の合成
化合物 (3)は、一般式 (1)
Figure imgf000007_0001
[0036] (式中、 X1及び X2は、同一又は異なっていても良ぐそれぞれハロゲン原子を示す。 ) で示される化合物（1)と、一般式 (2)
Figure imgf000007_0002
[0038] (式中、 Y1及び ΥΊま、同一又は異なっていても良ぐそれぞれ脱離基を示す。 )
で示される化合物（2)を反応させること〖こより得ることができる。
本発明の反応において使用する化合物（1)において、 X1は、塩素原子、臭素原子 、フッ素原子、又はヨウ素原子であるハロゲン原子であるが、好ましくは塩素原子であ る。また X2は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、又はヨウ素原子であるハロゲン原 子であるが、好ましくは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。
このような化合物（1)としては、具体的には、 4 クロ口ベン",レマ 、、ン 々 aU を挙げることができる。
[0039] 前記化合物（1)は、例えば、一般式 (4)
Figure imgf000007_0003
(4) [0041] (式中、 X1及び X2は、前記と同義である。 )
で示される化合物 (4)に金属マグネシウムを反応させることによって得ることができる 化合物である (X1が塩素原子である場合については、後の実施例 4に記載)。
[0042] 本発明の反応において使用する化合物（2)において、 Y1及び Y2は、同一又は異 なっていても良ぐそれぞれ脱離基であるが、具体的には、例えば、塩素原子、臭素 原子、フッ素原子、又はヨウ素原子であるハロゲン原子;メタンスルホニルォキシ基、 エタンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基、ベンゼンスルホ- ルォキシ基、 p トルエンスルホ -ルォキシ基等の有機スルホ-ルォキシ基であり、 好ましくはハロゲン原子、更に好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。 このような化合物（2)としては、具体的には、 1, 9 ジブ口モノナンを挙げることがで きる。
[0043] 前記化合物（2)の使用量は、化合物（1) 1モルに対して、好ましくは 0. 5〜10モル 、更に好ましくは 1〜5モルである。
[0044] 本発明の化合物（1)と化合物（2)との反応は、金属化合物の存在下で行うのが好 ましぐ使用される金属化合物としては、例えば、塩化銅 (1)、塩化銅 (Π)、臭化銅 (I) 、臭化銅 (Π)、ヨウ化銅 (1)、ヨウ化銅 (11)、四塩化銅 (Π)酸リチウム等の銅化合物;塩 化ニッケル (II)、ジクロロビス（トリフ -ルホスフィン）ニッケル (II)等のニッケル化合 物;塩化パラジウム (Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)等のパラジ ゥム化合物が挙げられるが、好ましくは銅化合物、更に好ましくは臭化銅 (1)、ヨウィ匕 銅 (1)、四塩化銅 (Π)酸リチウムが使用される。なお、これらの金属化合物は、単独又 は二種以上を混合して使用しても良!、。
[0045] 前記金属化合物の使用量は、化合物（1) 1モルに対して、好ましくは 0. 001〜5モ ノレ、更に好ましく ίま 0. 005〜3モノレである。
[0046] 本発明の反応は、溶媒の存在下で行うのが望ましぐ使用する溶媒としては、反応 を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キ シレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い [0047] 前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（ l) lg【こ対して、好ましく ίま 0. l〜50g、更【こ好ましく ίま 0. 5〜20gである。
[0048] 本発明の反応は、例えば、化合物（1)、化合物（2)、溶媒、及び場合により金属化 合物を混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温 度は、好ましくは— 20〜100°C、更に好ましくは— 15〜80°Cであり、反応圧力は特 に制限されない。
[0049] 本発明の反応により、化合物（3)が得られるが、反応終了後、例えば、濾過、中和、 抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によつ て単離 '精製される。
#1 (8)の
化合物 (8)は、一般式 (5)
Figure imgf000009_0001
[0051] (式中、 X1は、ハロゲン原子を示す。）で示される化合物（5)と、一般式 (6)
[0052] CI2CHC02R (6)
[0053] (式中、 Rは、炭化水素基を示す。）
で示される化合物 (6)とを塩基の存在下で反応させて、一般式 (7)
Figure imgf000009_0002
[0055] (式中、 X1及び Rは、前記と同義である。 )
で示される化合物（7)を得る第 1工程；
次 、で化合物 (7)を、一般式 (8)
[0056] CIC|
ΧΊ W y-fCH2 (8)
。 C02An
[0057] (式中、 X1は、前記と同義であり、 Aは、アルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子 を示し、 nは、 1Z2又は 1である。 )
で示される化合物（8)に変換する第 2工程によって得ることができる。
(A)第 1工程
本発明の第 1工程において使用する化合物（5)において、 X1は、ハロゲン原子であ り、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくは塩 素原子である。
このような化合物（5)としては、具体的には、 1ーョードー 10—（4 クロ口フエ-ル） デカン (化合物（5a) )を挙げることができる。
[0058] 本発明の第 1工程において使用する化合物（6)において、 Rは、炭化水素基であり 、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、へ プチル基等の、炭素数 1〜10、好ましくは 1〜8、より好ましくは炭素数 1〜4の直鎖も しくは分岐鎖状アルキル基;フエ-ル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、アントリ ル基等の、炭素数 6〜20の単環又は多環のァリール基；ベンジル基、フエネチル基、 フエ-ルプロピル基等の、上記で定義のァリール基で置換された上記で定義のアル キル基であるァラルキル基が挙げられる。 Rは、好ましくはアルキル基、更に好ましく はメチル基、ェチル基、 t ブチル基、特に好ましくはメチル基、 t ブチル基である。 なお、これらの基は、各種異性体も含む。
このような化合物（6)としては、具体的には、ジクロロ酢酸メチル、ジクロロ酢酸 t— ブチルを挙げることができる。
[0059] 前記化合物（6)の使用量は、化合物（5) 1モルに対して、好ましくは 0. 5〜10モル 、更に好ましくは 0. 8〜5. 0モルである。
[0060] 本発明の第 1工程において使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素 化カリウム等のアルカリ金属水素化物；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメ チルジシラジド等のリチウムアミドィ匕合物；ナトリウムメトキシド、ナトリウム t—ブトキシド 、カリウムメトキシド、カリウム t—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;水酸ィ匕ナト リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の アルカリ金属炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水 素塩が挙げられる力 好ましくはアルカリ金属水素化物、リチウムアミドィ匕合物、更に 好ましくは水素化ナトリウム、リチウムへキサメチルジシラジドが使用される。なお、こ れらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0061] 前記塩基の使用量は、化合物（5) 1モルに対して、好ましくは 0. 5〜10モル、更に 好ましくは 0. 8〜5. 0モルである。
[0062] 本発明の反応は、溶媒の存在下で行うのが望ましぐ使用する溶媒としては、反応 を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン等のアミド類； N, N' —ジメチルイミダ ゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン等のスル ホン類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン 等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられる 力 好ましくはアミド類、エーテル類、芳香族炭化水素類が使用される。なお、これら の溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0063] 前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（ 5) lg【こ対して、好ましく ίま 0. 1〜： LOOg、更【こ好ましく ίま 0. 5〜50gである。
[0064] 本発明の第 1工程は、例えば、化合物（5)、化合物（6)、塩基及び溶媒を混合して 、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好まし くは 100〜100°C、更に好ましくは— 80〜80°C、特に好ましくは— 15〜80°Cであ り、反応圧力は特に制限されない。
[0065] 本発明の第 1工程により、化合物（7)が得られ、反応終了後、単離'精製することな ぐ次の第 2工程で使用することができるが、例えば、濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留 、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離 '精製した 後、第 2工程で使用しても良い。
(B)第 2工程
本発明の製法における第 2工程は、第 1工程で得られた化合物（7)を、一般式 (8) で示される化合物（8)に変換する工程であり、ドデカン酸エステルをアルカリ金属又 はアルカリ土類金属塩に変換するための任意の方法を用いることができる。例えば、 化合物（7)を加水分解して遊離酸としてから、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩 に変換する方法、化合物（7)を直接アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩に変換す る方法などを用いることができる。なかでも、反応収率の高さ、反応の容易さなどの点 から、触媒の存在下、一般式 (7)
Figure imgf000012_0001
[0067] (式中、 X1及び Rは、前記と同義である。 )
で示される化合物（7)を加水分解して、遊離酸である一般式 (9) (9)
Figure imgf000012_0002
[0069] (式中、 X1は、前記と同義である。 )
で示される化合物（9)を得る第 ^ 工程、及び第 ^ 工程の後、化合物（9)とアルカリ 金属又はアルカリ土類金属を含む化合物とを反応させて、一般式 (8)
Figure imgf000012_0003
[0071] (式中、 X1、 A及び nは、前記と同義である。 )
で示される化合物 (8)を得る第 2" 工程を含む製法を好ましく用いることができる。 上記第 2' 工程 (加水分解反応）は、触媒の存在下、水中で行う。使用される触媒 としては酸や塩基が望ましぐ酸としては、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸等の鉱 酸類;ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸等の有機カルボン酸類;メタンスルホン酸、トリフ ルォロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホ ン酸等の有機スルホン酸類が挙げられ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のァ ルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化 物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸 水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられるが、好ましくは鉱酸類、有 機カルボン酸類、アルカリ金属水酸化物、更に好ましくは塩酸、硫酸、酢酸、トリフル ォロ酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが使用される。なお、これらの触媒は、単 独又は二種以上を混合して使用しても良い (しかし、酸と塩基の混合を除く)。
[0072] 前記触媒の使用量は、化合物（7) 1モルに対して、好ましくは 0. 01〜20モル、更 に好ましくは 0. 1〜 10モルである。
[0073] 第 2' 工程は、水以外の溶媒を水と混合して使用することもでき、使用する溶媒とし ては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t—ブチルアルコー ル、エチレングリコール、トリエチレングリコール等のアルコール類；ギ酸、酢酸、トリフ ルォロ酢酸等の有機カルボン酸類 (触媒が塩基の場合を除く）；アセトン、メチルェチ ルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N- ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン等のアミド類； N, N' —ジメチルイミダゾリ ジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホ ン類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等 のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが 、好ましくはアルコール類、カルボン酸類 (触媒が塩基の場合を除く）、更に好ましく はメタノール、エタノール、酢酸 (触媒が塩基の場合を除く）が使用される。なお、これ らの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
2' 工程においては、触媒として酸を用いる場合、反応系内に存在させる水の量 は、ィ匕合物（7) lgに対して、好ましくは 0. 001〜100g、更に好ましくは 0. 01〜50g である。ただし、酸を用いる場合であって、化合物（7)が t—ブチルエステルである場 合は、水の非存在下でも加水分解反応が進行する場合がある (例えば、実験化学講 座第 5版、 16卷、 11頁（日本化学会編)）。また、触媒として塩基を用いる場合、反応 系内に存在させる水の量は、化合物（7) lgに対して、好ましくは 0. 1〜： L00g、更に 好ましくは 0. 5〜50gである。
[0074] 前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（ 7) lg【こ対して、好ましく ίま 0. 1〜： LOOg、更【こ好ましく ίま 0. 5〜50gである。
[0075] 第 2' 工程は、例えば、化合物（7)、水（必要ならば水以外の溶媒も使用する）及び 触媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応 温度は、好ましくは— 10〜200°C、更に好ましくは 0〜150°Cであり、反応圧力は特 に制限されない。 [0076] 第 2' 工程により、化合物（9)が得られ、反応終了後、単離'精製することなぐ次の 第 2" 工程で使用することができるが、例えば、濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、再結 晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離 ·精製した後、第 2 " 工程で使用しても良い。
[0077] 次に行う第 2〃 工程は、化合物（9)とアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化 合物とを反応させて、化合物（8)を製造する工程である。
[0078] 第 2〃 工程で使用するアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物としては、 例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;炭酸カルシウム等の アルカリ土類金属炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭 酸水素塩；炭酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシ ド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;カルシウムメトキシド、カルシウム エトキシド等のアルカリ土類金属アルコキシド;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の アルカリ金属水酸ィ匕物；水酸ィ匕カルシウム等のアルカリ土類金属水酸ィ匕物が挙げら れるが、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭 酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、更に好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウムが 使用される。なお、これらのアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物は、含 有する金属が同じであれば二種以上を混合して使用しても良い。
[0079] 前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物の使用量は、それに含まれ るアルカリ金属又はアルカリ土類金属の原子価によって異なる。アルカリ金属又はァ ルカリ土類金属の原子価が 2価の場合、その使用量は、化合物（9) 1モルに対して、 好ましくは 0. 25〜10モル、更に好ましくは 0. 4〜5モルである。アルカリ金属又はァ ルカリ土類金属の原子価が 1価の場合、その使用量は、化合物（9) 1モルに対して、 好ましくは 0. 5〜20モル、更に好ましくは 0. 8〜10モルである。
[0080] 本反応は、溶媒の存在下で行うのが望ましぐ使用する溶媒としては、反応を阻害 しないものならば特に限定されず、例えば、水；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブ チル等のカルボン酸エステル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t —ブチルアルコール等のアルコール類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ベンゾ-トリ ル等の-トリル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類 ； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン等 のアミド類; N, N' —ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等の スルホキシド類;スルホラン等のスルホン類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等 の芳香族炭化水素類が挙げられる力 好ましくはアルコール類、カルボン酸エステル 類、二トリル類、ケトン類、芳香族炭化水素類、更に好ましくはカルボン酸エステル類 が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い
[0081] 前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（ 9) lg【こ対して、好ましく ίま 0. 1〜： LOOg、更【こ好ましく ίま 0. 5〜50gである。
[0082] 第 2〃 工程は、例えば、化合物（9)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化 合物及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その 際の反応温度は、好ましくは— 20〜200°C、更に好ましくは 0〜150°Cであり、反応 圧力は特に制限されない。
[0083] 第 2" 工程により、化合物（8)が得られるが、反応終了後、例えば、濾過、抽出、濃 縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離 · 精製される。
[0084] なお、本発明の方法によって得られる化合物（8)において、 Aは、ナトリウム原子、 カリウム原子、リチウム原子等のアルカリ金属原子;又はカルシウム原子、マグネシゥ ム原子、ノ リウム原子等のアルカリ土類金属原子を示し、 nは、アルカリ金属又はアル カリ土類金属の原子価に応じて 1Z2又は 1である。
(C)第 3工程
上記第 1工程で使用する出発化合物である化合物（5)は、第 3工程、つまり一般式 (3' )
Figure imgf000015_0001
[0086] (式中、 X1は、前記と同義であり、 は、脱離基 (ヨウ素原子を除く）を示す。） で示される化合物（3' )とヨウ素化剤とを反応させる工程によって得ることができる。 また、後述するように、 Yがヨウ素原子である化合物（3)をそのままィ匕合物（5)として 用いることちでさる。
第 3工程において使用する化合物（3' )において、 X1は、上述したとおりである。ま た、 Ύ' は、ヨウ素原子を除く脱離基であり、例えば、塩素原子、臭素原子又はフッ素 原子であるハロゲン原子（ヨウ素原子を除く）；メタンスルホ-ルォキシ基、エタンスル ホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基、ベンゼンスルホ-ルォキシ 基、 ρ—トルエンスルホ -ルォキシ基等の有機スルホ-ルォキシ基であり、好ましくは ハロゲン原子 (ヨウ素原子を除く）、更に好ましくは塩素原子、臭素原子である。
この化合物（3' )は、上述の方法によって化合物（1)と化合物（2)を反応させること によって得ることができる化合物（3)のうち、 Υがヨウ素原子以外の脱離基である化合 物である。この化合物（3' )は、所望の置換基 Υ1及び Υ2を有する化合物（2)を適宜 選択すること〖こより得ることができる。
第 3工程において使用するヨウ素化剤としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ ゥム等のアルカリ金属ヨウ素化物；ヨウ化カルシウム、ヨウ化バリウム等のアルカリ土類 金属ヨウ素化物;ヨウ化銅 (1)、ヨウ化銅 (Π)、ヨウ化銀 (I)等の第 IB属金属ヨウ素化物
；ヨウ化テトラプチルアンモ -ゥム等の四級アンモ-ゥム塩；ヨウ化テトラフェニルホス ホ -ゥム等の四級ホスホ-ゥム塩が挙げられる力 S、好ましくはアルカリ金属ヨウ素化物
、アルカリ土類金属ヨウ素化物、更に好ましくはヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムが使用 される。なお、これらのヨウ素化剤は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0087] 前記ヨウ素化剤の使用量は、ヨウ素化剤に含まれるヨウ素原子の数に応じて異なる 力 ヨウ素化剤 1分子にヨウ素原子 2個が含まれる場合、ヨウ素化剤の使用量は、化 合物（3' ) 1モノレに対して、好ましく ίま 0. 25〜10モノレ、更に好ましく ίま 0. 4〜5モノレ である。また、ヨウ素化剤 1分子にヨウ素原子 1個が含まれる場合、ヨウ素化剤の使用 量は、化合物（3' ) 1モルに対して、好ましくは 0. 5〜20モル、更に好ましくは 0. 8 〜： LOモルである。
[0088] 本反応は、溶媒の存在下で行うのが望ましぐ使用する溶媒としては、反応を阻害 しないものならば特に限定されず、例えば、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソ プロピル、メチルイソブチルケトン、ジェチルケトン等のケトン類;メタノール、エタノー ル、イソプロピルアルコール、 t ブチルアルコール、エチレングリコーノレ、トリエチレ ングリコール等のアルコール類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセト アミド、 N—メチルピロリドン等のアミド類; N, N' —ジメチルイミダゾリジノン等の尿素 類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン等のスルホン類；ァセトニトリ ル、プロピオ-トリル、ベンゾ-トリル等の-トリル類；ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キ シレン等の芳香族炭化水素類；酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル類が挙げられ る力 好ましくはケトン類、アルコール類、アミド類、尿素類、スルホキシド類、二トリル 類、更に好ましくはケトン類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上 を混合して使用しても良い。
[0089] 前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（ 3' ) lg【こ対して、好ましく ίま 0. 1〜： LOOg、更【こ好ましく ίま 0. 5〜50gである。
[0090] 第 3工程は、例えば、化合物 )、ヨウ素化剤及び溶媒を混合して、攪拌しながら 反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは— 20〜20 0°C、更に好ましくは 0〜150°Cであり、反応圧力は特に制限されない。
[0091] 第 3工程により、化合物 (5)が得られ、反応終了後、単離'精製することなぐ次の第 1工程で出発化合物として使用することができるが、例えば、濾過、中和、抽出、濃縮 、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離'精 製した後、第 1工程で使用しても良い。
[0092] なお、第 3工程で得られる化合物（5)の化合物のうち X1が塩素原子である化合物で ある、式 (5a)
Figure imgf000017_0001
で示される 1ーョードー 10—（4 クロ口フエ-ル)デカン (ィ匕合物（5a) )は、新規な化 合物である。この化合物（5a)は、一般式（3' a)
[0093]
Figure imgf000017_0002
[0094] (式中、 は、前記と同義である。）
で示される 1 置換 10—（4 クロ口フエ-ル)デカン (ィ匕合物（3' a) )とヨウ素ィ匕剤 とを反応させること〖こより得ることができる。
上述したように第 3工程によって化合物（5)を得ることができるが、一方、化合物（1) と化合物（2)を反応させることにより Yがヨウ素原子である化合物（3)が得られる場合 には、上述したような第 3工程を行わず、化合物（5)として直接第 1工程に付すことが できる。このような Yがヨウ素原子である化合物（3)は、 Y1及び Z又は Y2がヨウ素原子 である化合物（2)を化合物（1)と反応させること〖こより得ることができる。
実施例
[0095] 次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する力 本発明の範囲はこれらに限 定されるものではない。
¾施例 ί (ί—ブロモ—10— (4—クロ口フエ-ル)デカン (化合物 (3 X1： 泰原早 、 Y= J 子)）の 成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのガラス製フラスコに、 1, 9 —ジブ口モノナン 2. 85g (10mmol)及びテトラヒドロフラン 3mlをカ卩えた後、ヨウ化銅（I ) 95mg(0. 5mmol)をカ卩えた。次いで、液温を 15〜20。Cに保ちな力 Sら、 0. 82mol/l の 4 クロ口べンジルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液 6. 1ml (5. Ommol) をゆるやかに滴下し、攪拌しながら同温度で 2時間反応させた。反応終了後、反応液 に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 4mlを加えた後、有機層を分液し、水層を酢酸ェチ ル 10mlで抽出した。次いで、有機層と酢酸ェチル抽出液を合わせて、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させた。濾過後、濾液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法)し たところ、 1—ブロモ 10— (4 クロ口フエ-ル）デカンが 664mg生成していた（4— クロ口べンジルマグネシウムクロリド基準の反応収率： 40%)。
[0096] 実施例 2 (1—ブロモ—10— (4 クロ口フエニル)デカン (化合物（3) 1:塩素原子
、 Y= ま )）の 5^
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのガラス製フラスコに、塩ィ匕 銅（II) 67mg(0. 5mmol)、塩ィ匕リチウム 42mg (l. Ommol)及びテトラヒドロフラン 3mlを 加え、室温で 30分間攪拌し、四塩化銅 (II)酸リチウムを調製した。次いで、 1, 9 ジ ブロモノナン 2. 85g (10mmol)を加えた後、液温を 15〜20°Cに保ちながら、 0. 82m ol/lの 4 クロ口べンジルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液 6. 1ml (5. Om mol)をゆるやかに滴下し、攪拌しながら同温度で 2時間反応させた。反応終了後、反 応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 4mlを加えた後、有機層を分液し、水層を酢酸 ェチル 10mlで抽出した。次いで、有機層と酢酸ェチル抽出液を合わせて、無水硫酸 マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準 法）したところ、 1—ブロモ 10— (4 クロ口フエ-ル）デカンが 514mg生成していた（ 4 クロ口べンジルマグネシウムクロリド基準の反応収率： 31 %)。
[0097] 実施例 3 (1—ブロモー 10—（4 クロ口フエニル)デカン (化合物（3)： 1:塩素原子
、 Y= ま )）の 5^
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのガラス製フラスコに、 1, 9 —ジブ口モノナン 2. 85g (10mmol)及びテトラヒドロフラン 3mlをカ卩えた後、臭化銅（I) 72mg(0. 5mmol)をカ卩えた。次いで、液温を— 10〜― 5°Cに保ちながら、 0. 82mol /1の 4 クロ口べンジルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液 6. 1ml (5. Omm ol)をゆるやかに滴下し、攪拌しながら 0〜5°Cで 2時間反応させた。反応終了後、反 応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 4mlを加えた後、有機層を分液し、水層を酢酸 ェチル 10mlで抽出した。次いで、有機層と酢酸ェチル抽出液を合わせて、無水硫酸 マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準 法）したところ、 1—ブロモ 10— (4—クロ口フエ-ル）デカンが 630mg生成していた（ 4 クロ口べンジルマグネシウムクロリド基準の反応収率： 38%)。
[0098] 実施例 4 (1ーブロモー 10—（4 クロ口フエニル）デカン (化合物（3)： 1:塩素原子 、 Y= J 子)）の 成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 200mlのガラス製フラスコに、マグ ネシゥム 2. 43g (100mmol)、ヨウ素約 10mg、トルエン 20ml及びテトラヒドロフラン 10 mlを加えた後、 4 クロ口べンジルクロリド 8. 05g (50mmol)をトルエン 20mlとテトラヒ ドロフラン 5mlに溶解させた混合液 (以下、混合液 Aと称する。）のうちの 2mlを滴下、 次いで、 1, 2 ジブロモェタン 0. 19g (lmmol)を加え、 25°Cで 5分間攪拌した。反 応液のヨウ素による着色が消失した後、トルエン 20mlをカ卩え、液温を 20〜25°Cに保 ちながら、混合液 Aの残りをゆるやかに滴下した。その後、同温度で 1時間攪拌させ た後、テトラヒドロフラン 20mlをカ卩え、 4 クロ口べンジルマグネシウムクロリド 7. 60g ( 41mmol)を含む溶液を得た。なお、 4 クロ口べンジルマグネシウムクロリドは、加水 分解後、 4 -クロ口トルエンとしてガスクロマトグラフィーで分析した（内部標準法)。 攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積 300mlのガラス製フ ラスコに、 1, 9 ジブ口モノナン 28. 6g (100mmol)及びテトラヒドロフラン 15mlをカロえ た後、臭ィ匕銅 (1) 0. 36g (2. 5mmol)をカ卩えた。次いで、液温を 17〜21°Cに保ちな がら、該 4 クロ口べンジルマグネシウムクロリド 7. 60g (41mmol)を含む溶液をゆる やかに滴下し、攪拌しながら 18〜19°Cで 1時間反応させた。反応終了後、反応液に 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 20ml及び水 30mlを加えた後、有機層を分液し、水層 を酢酸ェチル 50mlで抽出した。次いで、有機層と酢酸ェチル抽出液を合わせて、無 水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液をガスクロマトグラフィーで分析（内 部標準法）したところ、 1—ブロモ 10— (4—クロ口フエ-ル）デカンが 7. 96g生成し て！、た（4 クロ口べンジルクロリド基準の反応収率： 48%； 4 クロ口べンジルマグネ シゥムクロリド基準の反応収率：59%)。
実施例 5 (1—プロモー 10—（4 クロ口フエニル)デカン (化合物（3)： 1:塩素原子
、 Y= ま )）の 5^
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積 10Lのガラス製フラ スコに、マグネシウム 122g (5. Omol)、ヨウ素 0. 5g、トルエン 1000ml及びテトラヒドロ フラン 500mlを加えた後、 4 クロ口べンジルクロリド 403g (2. 5mol)をトノレェン 1000 mlとテトラヒドロフラン 250mlに溶解させた混合液 (以下、混合液 Aと称する。）のうち の 75mlを滴下、次いで、 1, 2 ジブロモェタン 4. 7g (25mmol)を加え、 25。Cで 5分 間攪拌した。反応液のヨウ素による着色が消失した後、トルエン 1000mlを加え、液温 を 15〜25°Cに保ちながら、混合液 Aの残りをゆるやかに滴下した。その後、同温度 で 1時間攪拌させた後、テトラヒドロフラン 1250mlをカ卩え、 4 クロ口べンジルマグネシ ゥムクロリド 389g (2. lmol)を含む溶液を得た。なお、 4 クロ口べンジルマグネシゥ ムクロリドは、加水分解後、 4—クロ口トルエンとしてガスクロマトグラフィーで分析した（ 内部標準法)。 攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積 10Lのガラス製フラ スコに、 1, 9 ジブ口モノナン 1156g (4. Omol)及びテトラヒドロフラン 750mlを加え た後、臭化銅 (I) 17. 9g (125mmol)をカ卩えた。次いで、液温を 15〜20°Cに保ちなが ら、該 4 クロ口べンジルマグネシウムクロリド 389g (2. lmol)を含む溶液をゆるやか に滴下し、攪拌しながら 18〜19°Cで 1時間反応させた。反応終了後、反応液に飽和 塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 1000ml及び水 1250mlをカ卩えた後、有機層を分液し、水層 をトルエン 500mlで抽出した。次いで、有機層とトルエン抽出液を合わせて、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した後、濃縮物を減圧 蒸留（180〜183°C、 133Pa)し、淡黄色液体として、純度 88% (ガスクロマトグラフィ 一による分析値）の 1 ブロモ 10— (4 クロ口フエ-ル）デカン 284gを得た（4 ク ロロべンジルクロリド基準の単離収率： 30% ;4 クロ口べンジルマグネシウムクロリド 基準の単離収率：36%)。
1ーブロモー 10—（4 クロ口フエ-ル）デカンの物性値は、以下の通りであった。 CI-MS(m/e);330(M+), 332(M+2)
^-NMRCCDCl , δ (ppm));1.17〜1.89(16H,m)、 2.51〜2.58(2H,m)、 3.40(2H,t,J=7.1H
3
z)ゝ 7.01〜7.25(4H,m)
¾施例 6 (第 3T. ί ョード— 10— (4—クロロフヱ-ル)デカン (化合物 (5a) )の合 攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのガラス製フラスコに、実施 例 5と同様な方法で合成した、純度 95%の 1—ブロモ—10— (4—クロ口フエ-ル）デ カン 0. 35g (lmmol)、ヨウ化ナトリウム 0. 23g (l. 5mmol)及びアセトン 1. 05mlをカロ え、攪拌しながら室温で 4時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン 5mlをカロ えた後に水 2mlで 2回洗浄し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（展開溶媒;へキサン)で精製し、淡黄色液体として、純度 99% (ガスクロマ トグラフィ一による分析値）の 1—ョード 10— (4—クロ口フエ-ル）デカン 0. 36gを 得た（ 1 ブロモ 10—（4 クロロフヱニル）デカン基準の単離収率； 94%)。
1—ョード—10— (4—クロ口フエ-ル)デカンは、以下の物性値で示される新規な 化合物である。 [0101] CI-MS(m/e);378(M+)
1H-NMR(CDC1 , δ (ppm));1.22〜1.86(16H,m)、 2.53〜2.59(2H,m)、 3.18(2H,t,J=7.1H
3
z)ゝ 7.07~7.26(4H,m)
[0102] 実施例 7 (第 1工程： 2. 2 ジクロロー 12—（4 クロ口フエ-ル）ドデカン酸 t—ブチル
Figure imgf000022_0001
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのガラス製フラスコに、実施 例 6と同様な方法で合成した純度 90%の 1—ョードー 10— (4—クロ口フエニル）デカ ン 420mg (lmmol)、トルエン 0. 75ml及び N, N—ジメチルホルムアミド 0. 75mlをカロ えた後、 60質量％水素化ナトリウム 60mg (l. 5mmol)をカ卩えた。次いで、液温を 20 〜30°Cに保ちながら、ジクロロ酢酸 t—ブチル 278mg (l. 5mmol)をゆるやかに滴下 し、攪拌しながら同温度で 2時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン 5ml及 び 2molZl塩酸 2mlを加え、有機層を分液した。得られた有機層を水 2mlで洗浄した 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色液体 として、純度 95% (高速液体クロマトグラフィーによる分析値）の 2, 2 ジクロロ一 12 一（4 クロ口フエ-ル）ドデカン酸 t—ブチル 442mgを得た（1ーョードー 10—（4ーク ロロフヱニル）デカン基準の単離収率； 96%)。
[0103] 実施例 8 (第 2' 工程： 2. 2 ジクロロー 12— (4 クロ口フエニル）ドデカン酸（化合
) (9) 丄= ま 子)の 成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのガラス製フラスコに、実施 例 7と同様な方法で合成した純度 95%の 2, 2 ジクロロー 12—（4 クロ口フエ-ル） ドデカン酸 t—ブチル 422mg(0. 92mmol)、水酸ィ匕ナトリウム 100mg(2. 5mmol)、水 0. 4ml及びエタノール 4mlを加え、室温で 1時間反応させた。反応終了後、反応液に 2molZl塩酸 lmlをカ卩えた後、トルエン 5mlで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として、純度 95% ( 高速液体クロマトグラフィーによる分析値）の 2, 2 ジクロロ一 12— (4 クロ口フエ- ル）ドデカン酸 368mgを得た（2, 2 ジクロロー 12—（4ークロロフヱ-ル）ドデカン酸 t ブチル基準の単離収率； 100%)。
[0104] 実施例 9 (第 2" 工程： 2. 2 ジクロロ一 12— (4 クロロフヱニル）ドデカン酸ナトリウ ム (化合物 (8) 塩素原子、 A=ナトリウム原子、 n= l)の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 50mlのガラス製フラスコに、実 施例 8と同様な方法で合成した純度 95%の 2, 2 ジクロロー 12—（4 クロ口フエ二 ル）ドデカン酸 1. 60g (4. Ommol)、炭酸ナトリウム 0. 9g (8. 5mmol)及び酢酸ェチ ル 5mlを加え、攪拌しながら 50°Cで 1時間反応させた。反応終了後、反応液をセライ トで濾過した後、酢酸ェチル 5mlを流し、濾液にァセトニトリル 10mlをゆるやかに加え 、 5〜10°Cで 1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、ァセトニトリル 5mlで洗浄した 後に減圧下で乾燥させ、白色固体として、純度 99% (高速液体クロマトグラフィーに よる分析値）の 2, 2 ジクロロ 12— (4 クロ口フエ-ル）ドデカン酸ナトリウム 1. 49 gを得た（2, 2 ジクロロー 12—（4 クロ口フエ-ル）ドデカン酸基準の単離収率； 92 %)。
なお、 2, 2—ジクロロ— 12— (4—クロ口フエ-ル）ドデカン酸ナトリウムの物性値は 以下の通りであった。
[0105] 'H-NMRCDMSO-d , δ (ppm));1.24〜1.56(16H,m)、 2.24〜2.29(2H,m)、 2.50〜2.57(2
6
H,m)、 7.18〜7.22(2H,m)、 7.28~7.32(2H,m)
[0106] 実施例 10 (第 3、 1、 2' 、 2" 工程（逋続）： 2. 2 ジクロロ一 12— (4—クロ口フエ- ル)ドデカン酸ナトリウム (化合物 (8) -.x^ ^ A =ナトリウム原子、 η= υの 攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積 300mlのガラス製フ ラスコに、実施例 5と同様な方法で合成した、純度 88%の 1—ブロモ—10— (4—クロ 口フエ-ル）デカン 37. 78g (0. lmol)、ョウイ匕ナトリウム 22. 50g (0. 15mol)及びァ セトン 150mlを加え、攪拌しながら室温で 4時間反応させた。反応終了後、反応液に トルエン 155mlを加えた後に水 60mlで 2回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、 1ーョードー 10—（4 クロ口フエ-ル)デカンを 含む濃縮物を得た。
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積 500mlのジャケット 付きセパラブルフラスコに、 1—ョード—10— (4—クロ口フエ-ル）デカンを含む濃縮 物及び N, N ジメチルホルムアミド 150mlを加えた後、液温を 15°Cに保ちながら、 6 0質量％水素化ナトリウム 6. OOg (0. 15mol)をゆるやかに加えた。次いで、液温を 1 5〜19°Cに保ちながら、ジクロロ酢酸 t—ブチル 27. 75g (0. 15mol)をカ卩え、攪拌し ながら 18°Cで 3時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン 200mlを加え、別途 用意した 2molZl塩酸 100ml中に、液温を 10°C以下に保ちながら、ゆるやかに加え た。有機層を分液し、水 100mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾 過後、濾液を濃縮して、 2, 2—ジクロロ— 12— (4—クロ口フエ-ル）ドデカン酸 t—ブ チルを含む濃縮物を得た。
攪拌装置及び温度計を備えた内容積 500mlのガラス製フラスコに、 2, 2 ジクロロ 12—（4 クロ口フエ-ル）ドデカン酸 t—ブチルを含む濃縮物、エタノール 100ml 及び 20質量0 /0水酸ィ匕ナトリウム水溶液 33. 00g (0. 165mol)をカ卩え、攪拌しながら 室温で 2時間反応させた。反応終了後、反応液をヘプタン 100mlで洗浄した後、液 温を 5〜10°Cに保ちながら、濃塩酸 30g (0. 3mol)を加えた。水層をトルエン 60mlで 2回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、 2 , 2 ジクロロ 12— (4 クロ口フエ-ル)ドデカン酸を含む濃縮物を得た。
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 500mlのガラス製フラスコに、 2 , 2 ジクロロ 12— (4 クロ口フエ-ル）ドデカン酸を含む濃縮物、酢酸ェチル 300 ml及び炭酸ナトリウム 21. 2g (0. 20mol)をカ卩え、攪拌しながら 40°Cで 1時間反応さ せた。反応終了後、反応液をセライトで濾過した後、酢酸ェチル 30mlを流し、濾液に ァセトニトリル 300mlをゆるやかに加え、 5〜10°Cで 1時間攪拌した。析出した結晶を 濾過し、減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度 98% (高速液体クロマトグラフィー による定量値）の 2, 2 ジクロロ一 12— (4—クロ口フエ-ル）ドデカン酸ナトリウム 32 . 7gを得た（1ーブロモー 10—（4ークロロフヱ-ル）デカン基準の単離収率； 80%)。 実施例 11 (第 1工程 : 2. 2 -ジクロロー 12—（4 クロ口フエニル）ドデカン酸 tーブチ
Figure imgf000024_0001
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのガラス製フラスコに、実施 例 6と同様な方法で合成した純度 98%の 1—ョードー 10— (4—クロ口フエ-ル)デカ ン 388mg ( lmmol)、ジクロ口酢酸 t—ブチル 278mg ( l . 5mmol)、トルエン 1. 5ml及び N, N ジメチルホルムアミド 0. 5mlを加えた後、液温を— 10°Cに保ちながら、 lmol Zlリチウムへキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液 1. 2ml (l . 2mmol)をゆる やかに滴下し、攪拌しながら同温度で 1時間反応させた。反応終了後、反応液にトル ェン 10ml及び 2molZl塩酸 4mlを加え、有機層を分液した。得られた有機層を水 5ml で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、 無色液体として、純度 93% (高速液体クロマトグラフィーによる分析値)の 2, 2 ジク ロロ 12— (4 クロ口フエ-ル）ドデカン酸 t -ブチル 462mgを得た（1—ョード 10 一（4 クロ口フ ニル）デカン基準の単離収率； 99%)。
[0108] 実施例 12 (第 2' 及び 2〃 工程： 2. 2 ジクロロー 12— (4 クロ口フエニル）ドデカン 酸ナトリウム (化合物 (8) :Χ 塩素原子、 Α=ナトリウム原子、 η= 1)の合成）
実施例 11で得られた 2, 2—ジクロロ— 12— (4—クロ口フエ-ル）ドデカン酸 t—ブ チルを用いて、実施例 8及び 9と同様な方法で反応を行うと、 2, 2 ジクロロー 12—（ 4—クロ口フエ-ル）ドデカン酸ナトリウムが高収率で得られる。
[0109] 実施例 13 (第 1工程 : 2. 2-ジクロロー 12—（4 クロ口フエニル）ドデカン酸メチル (
^ ) (7) -.x^ ^ R =メチル某)の 成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのガラス製フラスコに、実施 例 6と同様な方法で合成した純度 99%の 1—ョードー 10— (4—クロ口フエニル）デカ ン 757mg (2. Ommol)及び N, N ジメチルホルムアミド 3mlをカ卩えた後、 60質量0 /0水 素ィ匕ナトリウム 120mg(3. Ommol)をカ卩えた。次いで、液温を 15〜25°Cに保ちながら 、ジクロロ酢酸メチル 429mg (3. Ommol)をゆるやかに滴下し、攪拌しながら同温度で 1時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン 10ml及び 2molZl塩酸 5mlをカロえ 、有機層を分液した。得られた有機層を水 5mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として、純度 74% (高速液 体クロマトグラフィーによる分析値）の 2, 2 ジクロロー 12—（4ークロロフヱ-ル）ドデ カン酸メチル 1. 04gを得た（1—ョード 10— (4 クロ口フエ-ル）デカン基準の単 離収率； 98%)。
[0110] 実施例 14 (第 2' 及び 2〃 工程： 2. 2 ジクロロー 12— (4 クロ口フエニル）ドデカン 酸ナトリウム (化合物 (8) :Χ 塩素原子、 Α=ナトリウム原子、 η= 1)の合成）
実施例 13で得られた 2, 2 -ジクロロ一 12— (4 クロ口フエ-ル）ドデカン酸メチル を用いて、実施例 8及び 9と同様な方法で反応を行うと、 2, 2 ジクロロー 12— (4— クロ口フエニル)ドデカン酸ナトリウムが高収率で得られる。
[0111] 実施例 15 (第 2' 工程： 2. 2 ジクロロ一 12— (4 クロロフヱニル)ドデカン酸 (化合 物 (9)： 1:塩素原子)の合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積 25mlのガラス製フラスコに、実施例 7と同様 な方法で合成した純度 95%の 2, 2 ジクロロー 12—（4 クロ口フエ-ル）ドデカン 酸 t ブチル 453mg (0. 99mmol)、酢酸 1. 2ml及び 95質量％硫酸 211mg (2mmol) を加え、攪拌しながら 60°Cで 4時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体ク 口マトグラフィー（絶対定量法)で分析したところ、 2, 2 ジクロロ一 12— (4 クロロフ ェ -ル）ドデカン酸が 372mg生成していた（2, 2 ジクロロ一 12— (4 クロ口フエ- ル）ドデカン酸 t ブチル基準の反応収率；99%)。
[0112] 実施例 16 (第 2〃 工程： 2. 2 ジクロロー 12— (4 クロ口フエニル）ドデカン酸ナトリ ゥム (化合物 (8) -.x^ ^ A=ナトリウム原子、 r» = i)の合成）
実施例 15で得られた反応液を、実施例 9と同様な方法で反応を行うと、 2, 2 ジク ロロ 12— (4 クロ口フエ-ル）ドデカン酸ナトリウムが高収率で得られる。
[0113] 実施例 17 (第 ^ 工程：2. 2 ジクロロ一 12— (4 クロ口フエニル)ドデカン酸 (化合
) (9) 丄= ま 子)の 成）
実施例 15において、酢酸及び硫酸を、塩化メチレン及びトリフルォロ酢酸に変えて 、実施例 15と同様な反応を行うと、 2, 2 ジクロロ一 12— (4—クロ口フエ-ル）ドデカ ン酸が高収率で得られる。
産業上の利用可能性
[0114] 本発明の方法により、医薬'農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物であ る 1 置換 10—（4 ハロフヱニル)デカンを、環境汚染物質を生成させることなぐ 短時間にて高収率で工業的に得ることができる。また、医薬等の原料や合成中間体 として有用な化合物である 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸塩を 、簡便な方法にて、高収率で工業的に得ることができる。

Claims

請求の範囲
一般式 (1)
Figure imgf000027_0001
(式中、 X1及び X2は、同一又は異なっていても良ぐそれぞれハロゲン原子を示す。 ) で示される 4 口べンジルマグネシウムハライドと、一般式（2)
Figure imgf000027_0002
(式中、 Y1及び ΥΊま、同一又は異なっていても良ぐそれぞれ脱離基を示す。 ) で示される 1, 9ージ置換ノナンを反応させることを特徴とする、一般式 (3)
Figure imgf000027_0003
(式中、 X1は、前記と同義であり、 Yは、 Y1又は Y2であり、 Y1及び ΥΊま、それぞれ前 記と同義である。 )
で示される 1 置換 10— (4—ハロフエ-ル）デカンの製法。
[2] X1が、塩素原子である、請求項 1記載の 1 置換 10—（4ーハロフエ-ル)デカン の製法。
[3] 反応を金属化合物の存在下で行う、請求項 1又は 2記載の 1 置換 10—（4 口フエ-ル）デカンの製法。
[4] 金属化合物が、臭化銅 (1)、ヨウ化銅 (I)及び四塩化銅 (Π)酸リチウム力もなる群より 選ばれる少なくともひとつの金属化合物である、請求項 3記載の 1 置換 10—（4
—ハロフエニル）デカンの製法。
[5] 一般式 (4)
Figure imgf000027_0004
(式中、 X1及び X2は、請求項 1と同義である。 )
で示される 4 口べンジルハライドに金属マグネシウムを反応させて、一般式（1)
H2MgX2
(式中、 X1及び X2は、前記と同義である。 )
で示される 4ーハ口べンジルマグネシウムハライドを得る工程を更に含む、 載の 1 置換 10—（4ーハロフエ-ル）デカンの製法。
一般式 (5)
Figure imgf000028_0001
(式中、 X1は、ハロゲン原子を示す。）で示される 1ーョードー 10—（4ーハロフエ )デカンと、一般式 (6)
CI2CHC02R
(式中、 Rは、炭化水素基を示す。 )
で示されるジクロロ酢酸エステルとを塩基の存在下で反応させて、一般式（7)
Figure imgf000028_0002
(式中、 X1及び Rは、前記と同義である。 )
で示される 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸エステルを得る第 1 工程；
次いで 2, 2 ジクロロー 12— (4—ハロフエ-ル）ドデカン酸エステルを、一般式（8
)
Figure imgf000028_0003
(式中、 X1は、前記と同義であり、 Aは、アルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子 を示し、 nは、 1Z2又は 1である。 )
で示される 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸塩に変換する第 2ェ 程； を含むことを特徴とする、 2, 2—ジクロロー 12— (4—ハロフエ-ル）ドデカン酸塩の 製法。
一般式 (3' )
Figure imgf000029_0001
(式中、 X1は、請求項 6と同義であり、 Ύ' は、脱離基 (ヨウ素原子を除く）を示す。 ) で示される 1 置換 10— (4—ハロフエ-ル)デカンとヨウ素ィ匕剤とを反応させて、 一般式 (5)
Figure imgf000029_0002
(式中、 X1は、前記と同義である。 )
で示される 1ーョードー 10—（4ーハロフエ-ル）デカンを得る第 3工程を更に含む、 請求項 6記載の 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸塩の製法。
[8] ヨウ素化剤が、アルカリ金属ヨウ素化物及びアルカリ土類金属ヨウ素化物力もなる群 より選ばれる少なくともひとつのヨウ素ィ匕剤である、請求項 7記載の 2, 2 ジクロロー 1
2- (4 ハロフヱ-ル）ドデカン酸塩の製法。
[9] 一般式（7)で示される 2, 2 ジクロロー 12— (4—ハロフエ-ル）ドデカン酸エステ ルを一般式（8)で示される 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸塩に 変換する第 2工程が、触媒の存在下、一般式 (7)
Figure imgf000029_0003
(式中、 X1及び Rは、請求項 6と同義である。 )
で示される 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸エステルをカ卩水分解 して、一般式 (9)
Figure imgf000029_0004
(式中、 x1は、前記と同義である。 )
で示される 2, 2—ジクロロー 12— (4—ハロフエ-ル）ドデカン酸を得る第 ^ 工程、 及び第 2' 工程の後、 2, 2 ジクロロー 12— (4—ハロフエ-ル）ドデカン酸とアル力 リ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物とを反応させて、一般式 (8)
/ \ CICI
X1 V CH HC (8)
W 。 C02An
(式中、 X1は、前記と同義であり、 A及び nは、請求項 6と同義である。 )
で示される 2, 2—ジクロロー 12— (4—ハロフエ-ル）ドデカン酸塩を得る第 2グ 工程 を含む、請求項 6記載の 2, 2 ジクロロー 12—（4ーハロフエ-ル）ドデカン酸塩の製 法。
[10] 式（5a)
ΟΙ→ζ 、HCH2ト I (5a)
\ ' 10 で示される 1ーョードー 10—（4 クロ口フエ-ル）デカン。
[11] 一般式 (3' a)
Figure imgf000030_0001
(式中、 は、請求項 7と同義である。 )
で示される 1—置換一 10— (4—クロ口フエ-ル)デカンとヨウ素ィ匕剤とを反応させるこ とを特徴とする、式 (5a)
Figure imgf000030_0002
で示される 1ーョードー 10- (4 -クロ口フエ-ル）デカンの製法,
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