JP2019034903A - ビス(ジフルオロメチル)亜鉛反応剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】ジフルオロメチル化剤などとして有用なビス(ジフルオロメチル)亜鉛・ピリジン錯体化合物の提供。【解決手段】ハロゲン化アリール化合物にビス(ジフルオロメチル)亜鉛・ピリジン錯体化合物を反応させることを含む方法によって、ジフルオロメチル化アリール化合物を得る。ベンジリデンメルドラム酸にビス(ジフルオロメチル)亜鉛・ピリジン錯体化合物を反応させることを含む方法によって、(α−ジフルオロメチルベンジル)メルドラム酸を得る。【選択図】なし
Description
本発明は、ビス(ジフルオロメチル)亜鉛・ピリジン錯体化合物、ジフルオロメチル化剤、およびジフルオロメチル基含有化合物の製造方法に関する。より詳細に、本発明は、ジフルオロメチル化剤などとして有用なビス(ジフルオロメチル)亜鉛・ピリジン錯体化合物、ならびにジフルオロメチル化アリール化合物を製造する方法、および(α−ジフルオロメチルベンジル)メルドラム酸などを製造する方法に関する。
ジフルオロメチル基含有化合物は、医農薬、電子材料などの合成中間体として注目されている。ジフルオロメチル基含有化合物は、例えば、対応する有機化合物をジフルオロメチル化させることを含む製法によって得ることができる。
ジフルオロメチル化に用いられる化合物として、(ブロモジフルオロメチル)トリメチルシラン、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム、クロロジフルオロ酢酸メチル、(ブロモジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル、ジフルオロ(フルオロスルホニル)酢酸トリメチルシリル、(ジフルオロメチル)トリメチルシラン、ジフルオロメチルフェニルスルホン、ジフルオロメチル2−ピリジルスルホンなどが市販されている(東京化成工業株式会社ウェブサイト http://www.tcichemicals.com/eshop/ja/jp/category_index/12677/ 参照)。
非特許文献1は、ジフルオロメチルフェニルスルホンが、一級アルキルハライドとの求核置換反応、続く脱スルホン化反応により、ジフルオロメチル置換体を与えることを報告している。非特許文献2は、(ブロモジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチルが、水酸化カリウムの存在下でジフルオロカルベン前駆体を発生し、対応するアリールジフルオロメチルエーテルを与えることを報告している。また、非特許文献3は、ジフルオロ(フルオロスルホニル)酢酸トリメチルシリルが、N−ヘテロ複素環カルベンの存在下でジフルオロカルベン前駆体を発生し、対応するアリールジフルオロメチルエーテルを与えることを報告している。
特許文献1は、ジフルオロメチル亜鉛・テトラアルキルエチレンジアミン錯体化合物を開示している。特許文献1には、ジフルオロメチル亜鉛・テトラアルキルエチレンジアミン錯体化合物が、効率的かつ安定に製造でき、工業的に利用可能となると、記載されている。
さらに、非特許文献4は、シアン化銅の存在下にアリーリデンメルドラム酸にジフルオロ(トリメチルシリル)メチルジンクブロマイドを反応させ、次いでこれにフッ化水素カリウムを作用させてトリメチルシリル基を脱離させる方法を開示している。
G. K. S. Prakash, J. Hu, Y. Wang, G. A. Olah, Org. Lett. 2004, 6, 4315.
Y. Zafrani, G. Sod-Moriah, Y. Segall, Tetrahedron 2009, 65, 5278.
K. Fuchibe, Y. Koseki, H. Sasagawa, J. Ichikawa, Chem. Lett. 2011, 40, 1189.
Journal of Fluorine Chemistry, Volume: 176, Pages: 57-60
本発明の目的は、ジフルオロメチル化剤などとして有用なビス(ジフルオロメチル)亜鉛・ピリジン錯体化合物、ならびにジフルオロメチル化アリール化合物を製造する方法、および(α−ジフルオロメチルベンジル)メルドラム酸などを製造する方法を提供することである。
上記の目的を達成するために検討した結果、以下の形態を包含する本発明を完成するに至った。
〔2〕 前記〔1〕に記載の化合物からなるジフルオロメチル化剤。
〔3〕 ハロゲン化アリール化合物に、前記〔1〕に記載の化合物を反応させることを含む、ジフルオロメチル化アリール化合物を製造する方法。
〔3〕 ハロゲン化アリール化合物に、前記〔1〕に記載の化合物を反応させることを含む、ジフルオロメチル化アリール化合物を製造する方法。
〔4〕 前記〔1〕に記載の化合物と、式(2)で表される化合物とを反応させることを含む、式(3)で表される化合物を製造する方法。
(式(2)中、Xは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはイオド基を示し、mは、Xの数を示し且つ1〜3のいずれかの整数であり、mが2または3のときXは同じであっても異なってもよく、
Rは、C1〜6アルキル基、C2〜6アルキニル基、C2〜6ハロアルケニル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルコキシカルボニル基、C1〜6アルキルカルボニル基、C1〜6アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、モノ置換(C1〜6アルキル)アミノ基、ジ置換(C1〜6アルキル)アミノ基、シアノ基、またはニトロ基を示し、nは、0〜5のいずれかの整数を示し、nは、Rの数を示し且つ0〜5のいずれかの整数であり、nが2以上のときRは同じであっても異なってもよく、mとnとの和は6以下である。)
(式(3)中、R、m、およびnは式(2)中のそれらと同じである。)
(式(2)中、Xは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはイオド基を示し、mは、Xの数を示し且つ1〜3のいずれかの整数であり、mが2または3のときXは同じであっても異なってもよく、
Rは、C1〜6アルキル基、C2〜6アルキニル基、C2〜6ハロアルケニル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルコキシカルボニル基、C1〜6アルキルカルボニル基、C1〜6アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、モノ置換(C1〜6アルキル)アミノ基、ジ置換(C1〜6アルキル)アミノ基、シアノ基、またはニトロ基を示し、nは、0〜5のいずれかの整数を示し、nは、Rの数を示し且つ0〜5のいずれかの整数であり、nが2以上のときRは同じであっても異なってもよく、mとnとの和は6以下である。)
(式(3)中、R、m、およびnは式(2)中のそれらと同じである。)
特許文献1に記載のジフルオロメチル亜鉛・テトラアルキルエチレンジアミン錯体化合物は、室温下で安定に取り扱えるものであるが、保存安定性に乏しい。
これに対して、本発明のビス(ジフルオロメチル)亜鉛・ピリジン錯体化合物は、保存安定性が高い。ビス(ジフルオロメチル)亜鉛・ピリジン錯体化合物は、固体ジフルオロメチル化剤として有用である。
本発明のビス(ジフルオロメチル)亜鉛・ピリジン錯体化合物を用いると、ジフルオロメチル化アリール化合物や、5−(1−アリール−2,2−ジフルオロエチル)−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンなどのジフルオロメチル基含有化合物を簡便に製造することができる。
これに対して、本発明のビス(ジフルオロメチル)亜鉛・ピリジン錯体化合物は、保存安定性が高い。ビス(ジフルオロメチル)亜鉛・ピリジン錯体化合物は、固体ジフルオロメチル化剤として有用である。
本発明のビス(ジフルオロメチル)亜鉛・ピリジン錯体化合物を用いると、ジフルオロメチル化アリール化合物や、5−(1−アリール−2,2−ジフルオロエチル)−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンなどのジフルオロメチル基含有化合物を簡便に製造することができる。
〔ビス(ジフルオロメチル)亜鉛・ピリジン錯体化合物〕
本発明のビス(ジフルオロメチル)亜鉛・ピリジン錯体化合物は、式(1)で表される化合物(以下、「本発明化合物」ということがある。)である。
(式(1)中、Lは置換若しくは無置換のピリジンを示す。)
本発明のビス(ジフルオロメチル)亜鉛・ピリジン錯体化合物は、式(1)で表される化合物(以下、「本発明化合物」ということがある。)である。
(式(1)中、Lは置換若しくは無置換のピリジンを示す。)
ピリジン上の置換基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基などのC1〜6アルキル基; メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、i−プロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基などのC1〜6アルコキシカルボニル基; シアノ基;などを挙げることができる。
本発明化合物は、その製法において特に限定されない。本発明化合物は、例えば、置換若しくは無置換のピリジン(これは式(1)中のLに対応するものである。)の存在下、ジフルオロメチルヨージドとジアルキル亜鉛とを、有機溶剤中で所定時間反応させることによって、合成することができる。
該合成反応に用いられる有機溶媒は、前記合成反応に不活性なものであれば特に限定されない。例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル(製品名:ジグライム)などのエーテル類; ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類; ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類; トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類を挙げることができる。前記合成反応に使用される有機溶媒の量は、ジフルオロメチルヨージド1重量部に対して、好ましくは10〜500重量部である。
本発明化合物の合成反応に用いられるジアルキル亜鉛としては、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛などを挙げることができる。
前記合成反応に使用されるジフルオロメチルヨージドの量は、ジアルキル亜鉛1モルに対して、好ましくは2モル〜10モル、より好ましくは2モル〜5モルである。
本発明化合物の合成反応に使用する置換若しくは無置換のピリジンの量は、ジアルキル亜鉛1モルに対して、好ましくは2モル〜10モル、より好ましくは2モル〜5モルである。
前記合成反応に使用されるジフルオロメチルヨージドの量は、ジアルキル亜鉛1モルに対して、好ましくは2モル〜10モル、より好ましくは2モル〜5モルである。
本発明化合物の合成反応に使用する置換若しくは無置換のピリジンの量は、ジアルキル亜鉛1モルに対して、好ましくは2モル〜10モル、より好ましくは2モル〜5モルである。
本発明化合物の合成反応は、ジフルオロメチルヨージドと置換若しくは無置換のピリジンとの混合溶液を調製し、これに−75℃〜0℃にてジアルキル亜鉛の溶液を添加し、その後、0℃以下にて0.1時間〜5時間かけて行うことが好ましい。
前記の合成反応を行っている間に、反応生成物(=本発明化合物)が析出する。析出した反応生成物は、デカンテーション、エヴァポレーションなどによって分離することができる。また、分離させた反応生成物をジエチルエーテルなどのエーテルで洗浄してもよい。さらに、得られた反応生成物を減圧乾燥してもよい。
本発明化合物は、常温において白色固体であり、例えば、アルゴン雰囲気下0℃にて2週間程度の間、安定に保存しておくことができる。
本発明化合物は、常温において白色固体であり、例えば、アルゴン雰囲気下0℃にて2週間程度の間、安定に保存しておくことができる。
本発明化合物は、ジフルオロメチル化剤として使用することができる。本発明のジフルオロメチル化剤によると、置換反応、付加反応などによって、基質である有機化合物、例えば、ハロゲン化アリール化合物などのような芳香族化合物、アリーリデンメルドラム酸などの不飽和基含有化合物などを、簡便にジフルオロメチル化することができる。
本発明化合物によるジフルオロメチル化の例を以下に示す。
〔ジフルオロメチル化アリール化合物の製造方法〕
本発明のジフルオロメチル化アリール化合物、好ましくは式(3)で表される化合物の製造方法は、ハロゲン化アリール化合物、好ましくは式(2)で表される化合物に、本発明化合物を反応させることを含む。
本発明のジフルオロメチル化アリール化合物、好ましくは式(3)で表される化合物の製造方法は、ハロゲン化アリール化合物、好ましくは式(2)で表される化合物に、本発明化合物を反応させることを含む。
式(2)中のXは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはイオド基、好ましくはイオド基を示し、mは、Xの数を示し且つ1〜3のいずれかの整数である。mが2または3のときXは同じであっても異なってもよい。
式(2)中のRは、C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6ハロアルケニル基、C2〜6アルキニル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルコキシカルボニル基、C1〜6アルキルカルボニル基、C1〜6アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、モノ置換(C1〜6アルキル)アミノ基、ジ置換(C1〜6アルキル)アミノ基、シアノ基、またはニトロ基を示し、nは、Rの数を示し且つ0〜5のいずれかの整数である。nが2以上のときRは同じであっても異なってもよい。但し、mとnとの和は6以下である。
C1〜6アルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基などを挙げることができる。
C2〜6アルケニル基としては、ビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、1−メチル−2−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基、1−ペンテニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基、1−メチル−2−ブテニル基、2−メチル−2−ブテニル基などを挙げることができる。
C2〜6アルケニル基としては、ビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、1−メチル−2−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基、1−ペンテニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基、1−メチル−2−ブテニル基、2−メチル−2−ブテニル基などを挙げることができる。
C2〜6アルキニル基としては、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、1−メチル−2−プロピニル基などを挙げることができる。C2〜6ハロアルケニル基中のハロゲノ基は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはイオド基である。
C1〜6アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、n−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基、i−プロポキシ基、i−ブトキシ基、s−ブトキシ基、t−ブトキシ基、i−ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
C1〜6アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、n−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基、i−プロポキシ基、i−ブトキシ基、s−ブトキシ基、t−ブトキシ基、i−ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
C1〜6アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、i−プロポキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。
C1〜6アルキルカルボニル基としては、アセチル基、プロピオニル基などを挙げることができる。
C1〜6アルキルカルボニル基としては、アセチル基、プロピオニル基などを挙げることができる。
C1〜6アルキルカルボニルオキシ基としては、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基などを挙げることができる。
モノ置換(C1〜6アルキル)アミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基などを挙げることができる。
ジ置換(C1〜6アルキル)アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などを挙げることができる。
モノ置換(C1〜6アルキル)アミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基などを挙げることができる。
ジ置換(C1〜6アルキル)アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などを挙げることができる。
本発明化合物とハロゲン化アリール化合物との反応に用いられる本発明化合物の量は、ハロゲン化アリール化合物1モルに対して、好ましくは1.5〜5モル、より好ましくは1.5〜3モルである。
本発明化合物とハロゲン化アリール化合物との反応は有機溶媒中で行うことが好ましい。該有機溶媒は、前記反応において不活性なものであれば特に限定はされない。例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル(製品名:ジグライム)などのエーテル類; ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類; ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類; トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類; N,N−ジメチルホルムアミド(略名:DMF)、N,N’−ジメチルプロピレンウレア(略名:DMPU)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(略名:HMPA)などの非プロトン極性溶媒を挙げることができる。
前記反応に用いられる有機溶媒の量は、ハロゲン化アリール化合物1重量部に対して10〜500重量部である。
前記反応に用いられる有機溶媒の量は、ハロゲン化アリール化合物1重量部に対して10〜500重量部である。
本発明化合物とハロゲン化アリール化合物との反応において、銅化合物を触媒として用いることが好ましい。銅化合物としては、塩化銅(I)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(I)などのハロゲン化銅; 銅(II)トリフラートなどを挙げることができる。
触媒としての銅化合物の使用量は、ハロゲン化アリール化合物1モルに対して、好ましくは0.01〜0.5モル、より好ましくは0.1〜0.5モルである。
触媒としての銅化合物の使用量は、ハロゲン化アリール化合物1モルに対して、好ましくは0.01〜0.5モル、より好ましくは0.1〜0.5モルである。
本発明化合物とハロゲン化アリール化合物との反応は、ハロゲン化アリール化合物と銅化合物との混合溶液を調製し、これに0℃〜室温にて本発明化合物の溶液を添加し、その後、適宜加熱するなどして、1時間〜12時間かけて行うことが好ましい。本発明化合物とハロゲン化アリール化合物との反応は、水または希塩酸を添加することによって停止させることができる。反応停止後、定法に従って精製することによって、所望純度のジフルオロメチル化アリール化合物を得ることができる。
〔式(5)で表される化合物の製造方法〕
本発明の式(5)で表される化合物(以下、化合物(5)という。)の製造方法は、本発明化合物と、式(4)で表される化合物(以下、化合物(4)という。)とを反応させることを含む。
本発明の式(5)で表される化合物(以下、化合物(5)という。)の製造方法は、本発明化合物と、式(4)で表される化合物(以下、化合物(4)という。)とを反応させることを含む。
フェニル基上の置換基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基などのハロゲノ基; メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基などのC1〜6アルキル基; メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、s−ブトキシ基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基などのC1〜6アルコキシ基; クロロメチル基、クロロエチル基、トリフルオロメチル基、1,2−ジクロロ−n−プロピル基、1−フルオロ−n−ブチル基、パーフルオロ−n−ペンチル基などのC1〜6ハロアルキル基; トリフルオロメトキシ基、2−クロロ−n−プロポキシ基、2,3−ジクロロブトキシ基などのC1〜6ハロアルコキシ基;シアノ基;などを挙げることができる。
本発明化合物と化合物(4)との反応に用いられる本発明化合物の量は、化合物(4)1モルに対して、好ましくは1.5モル〜5.0モル、さらに好ましくは1.5モル〜3.0モルである。
本発明化合物と化合物(4)との反応は有機溶媒中で行うことができる。該反応において用いられる有機溶媒は、前記反応において不活性なものであれば特に限定はされない。例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル(製品名:ジグライム)などのエーテル類; ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類; ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類; トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類を挙げることができる。
有機溶媒の使用量は、化合物(4)1重量部に対して、好ましくは10〜500重量部である。
有機溶媒の使用量は、化合物(4)1重量部に対して、好ましくは10〜500重量部である。
本発明化合物と化合物(4)との反応において、銅化合物を触媒として用いることが好ましい。銅化合物としては、塩化銅(I)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(I)などのハロゲン化銅; 銅(II)トリフラートなどを挙げることができる。
触媒としての銅化合物の使用量は、化合物(4)1モルに対して、好ましくは0.01〜0.5モル、より好ましくは0.1モル〜0.5モルである。
触媒としての銅化合物の使用量は、化合物(4)1モルに対して、好ましくは0.01〜0.5モル、より好ましくは0.1モル〜0.5モルである。
本発明化合物と化合物(4)との反応において、リン配位子を不斉触媒として用いることができる。不斉触媒としてのリン配位子の使用量は、化合物(4)1モルに対して、好ましくは0.01〜0.5モル、より好ましくは0.1モル〜0.5モルである。
本発明化合物と化合物(4)との反応は、化合物(4)と銅化合物との混合溶液を調製し、これに−75℃〜0℃にて本発明化合物の溶液を添加し、その後、−75℃〜0℃にて1時間〜12時間かけて行うことが好ましい。本発明化合物と化合物(4)との反応は、水を添加することによって停止させることができる。反応停止後、定法に従って精製することによって、所望純度の化合物(5)を得ることができる。さらに、化合物(5)を加水分解することによって4,4−ジフルオロ−3−フェニルブチレート化合物を得ることができる。
以下に実施例を示し本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例1 ビス(ジフルオロメチル)亜鉛・(ピリジン)2錯体の調製
オーブンで加熱乾燥させた、撹拌子を備えた50mlの丸底二口フラスコに、アルゴン雰囲気下、ヘキサン(15ml)およびピリジン(20mmol)を入れ、撹拌しながら−40℃に冷却した。次いでこれに、ジフルオロメチルヨージド(1.5M−THF溶液、50mmol)を添加した。その後、これにジエチル亜鉛(1.0M−ヘキサン溶液、10ml、10mmol)を滴下した。滴下完了後、0℃にて3時間撹拌した。次いで、余剰のジフルオロメチルヨージドおよびヘキサンを、デカンテーションおよび減圧留去によって除去した。得られた粗製のビス(ジフルオロメチル)亜鉛・(ピリジン)2錯体を、ジエチルエーテル(15ml×3回)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ビス(ジフルオロメチル)亜鉛・(ピリジン)2錯体を白色固体として得た(収率96%)。
オーブンで加熱乾燥させた、撹拌子を備えた50mlの丸底二口フラスコに、アルゴン雰囲気下、ヘキサン(15ml)およびピリジン(20mmol)を入れ、撹拌しながら−40℃に冷却した。次いでこれに、ジフルオロメチルヨージド(1.5M−THF溶液、50mmol)を添加した。その後、これにジエチル亜鉛(1.0M−ヘキサン溶液、10ml、10mmol)を滴下した。滴下完了後、0℃にて3時間撹拌した。次いで、余剰のジフルオロメチルヨージドおよびヘキサンを、デカンテーションおよび減圧留去によって除去した。得られた粗製のビス(ジフルオロメチル)亜鉛・(ピリジン)2錯体を、ジエチルエーテル(15ml×3回)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ビス(ジフルオロメチル)亜鉛・(ピリジン)2錯体を白色固体として得た(収率96%)。
実施例2 ジフルオロメチル置換安息香酸エステルの合成
o−イオド安息香酸エチル(0.3mmol)と、ヨウ化銅(I)(5.7mg、0.03mmol、10%mol)とをDMPU(2.0ml)に溶解させ、得られた混合物中に、実施例1で得られたビス(ジフルオロメチル)亜鉛・(ピリジン)2錯体のDMPU溶液(0.40M、1.5ml、0.6mmol)を室温下で添加した。添加終了後、アルゴン雰囲気下、60℃にて、24時間撹拌した。その後、1N塩酸(5.0ml)を加えて反応を停止させた。反応停止後、エーテル(5mL)で抽出した。さらに水層をエーテル(5.0ml×3回)で抽出した。前記4回の抽出で得られたエーテル層を一つにまとめて、ブライン(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧濃縮を行った。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、目的とするo−(ジフルオロメチル)安息香酸エチルを得た(収率72%)。
o−イオド安息香酸エチル(0.3mmol)と、ヨウ化銅(I)(5.7mg、0.03mmol、10%mol)とをDMPU(2.0ml)に溶解させ、得られた混合物中に、実施例1で得られたビス(ジフルオロメチル)亜鉛・(ピリジン)2錯体のDMPU溶液(0.40M、1.5ml、0.6mmol)を室温下で添加した。添加終了後、アルゴン雰囲気下、60℃にて、24時間撹拌した。その後、1N塩酸(5.0ml)を加えて反応を停止させた。反応停止後、エーテル(5mL)で抽出した。さらに水層をエーテル(5.0ml×3回)で抽出した。前記4回の抽出で得られたエーテル層を一つにまとめて、ブライン(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧濃縮を行った。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、目的とするo−(ジフルオロメチル)安息香酸エチルを得た(収率72%)。
実施例3 ベンジリデンメルドラム酸のジフルオロメチル化反応
アルゴン雰囲気下、ベンジリデンメルドラム酸(3)(0.1mmol)、ヨウ化銅(I)(1.9mg、0.01mmol、10mol%)、ホスホルアミダイト配位子(L1)(10.8mg、0.02mmol、20mol%)を脱水ジクロロメタン(0.3ml)に溶解させた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。続いて、これに、−78℃に冷却し、実施例1で得られたビス(ジフルオロメチル)亜鉛・(ピリジン)2錯体(68mg、0.2mmol)の脱水ジクロロメタン(0.7ml)溶液を滴下した。滴下完了後、−78℃にて、9時間撹拌した。その後、水(0.3ml)を加えて反応を停止させた。反応停止後、溶媒を留去して、(α−ジフルオロメチルベンジル)メルドラム酸の粗生成物(4)を得た。
アルゴン雰囲気下、ベンジリデンメルドラム酸(3)(0.1mmol)、ヨウ化銅(I)(1.9mg、0.01mmol、10mol%)、ホスホルアミダイト配位子(L1)(10.8mg、0.02mmol、20mol%)を脱水ジクロロメタン(0.3ml)に溶解させた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。続いて、これに、−78℃に冷却し、実施例1で得られたビス(ジフルオロメチル)亜鉛・(ピリジン)2錯体(68mg、0.2mmol)の脱水ジクロロメタン(0.7ml)溶液を滴下した。滴下完了後、−78℃にて、9時間撹拌した。その後、水(0.3ml)を加えて反応を停止させた。反応停止後、溶媒を留去して、(α−ジフルオロメチルベンジル)メルドラム酸の粗生成物(4)を得た。
参考例1 加水分解反応およびエステル化反応
実施例3で得られた粗生成物(4)を、DMF(0.8ml)と10M塩酸(0.2ml)の混合溶液に溶解させ、120℃にて、3時間撹拌した。その後、室温まで冷却し、水(0.5ml)で希釈した。得られた希釈液に10%炭酸ナトリウム水溶液を添加してpH11に調整した。得られた水溶液をエーテル(5ml)で洗浄した。洗浄後、pH1に調整し、ジクロロメタン(5ml×4回)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。硫酸マグネシウムを濾別し、減圧濃縮を行い、ジフルオロメチル化カルボン酸の粗生成物を得た。この粗生成物をDMF(2.0ml)に溶解させ、これに、アルゴン雰囲気下、ヨウ化メチル(19μl、0.3mmol)と炭酸カリウム(55.3mg、0.4mmol)を加えた。得られた混合物を、室温にて、3時間撹拌した。その後、得られた液を直接にシリカゲルカラムに通して、目的とするジフルオロメチル化エステル(5)を得た(化合物(3)からの収率97%、ee13%)。
実施例3で得られた粗生成物(4)を、DMF(0.8ml)と10M塩酸(0.2ml)の混合溶液に溶解させ、120℃にて、3時間撹拌した。その後、室温まで冷却し、水(0.5ml)で希釈した。得られた希釈液に10%炭酸ナトリウム水溶液を添加してpH11に調整した。得られた水溶液をエーテル(5ml)で洗浄した。洗浄後、pH1に調整し、ジクロロメタン(5ml×4回)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。硫酸マグネシウムを濾別し、減圧濃縮を行い、ジフルオロメチル化カルボン酸の粗生成物を得た。この粗生成物をDMF(2.0ml)に溶解させ、これに、アルゴン雰囲気下、ヨウ化メチル(19μl、0.3mmol)と炭酸カリウム(55.3mg、0.4mmol)を加えた。得られた混合物を、室温にて、3時間撹拌した。その後、得られた液を直接にシリカゲルカラムに通して、目的とするジフルオロメチル化エステル(5)を得た(化合物(3)からの収率97%、ee13%)。
以上の結果は、本発明化合物を用いることによって、医農薬、電子材料などの合成中間体として注目されているジフルオロメチル基含有化合物を、簡便に製造できることを示している。
Claims (5)
- 請求項1に記載の化合物からなるジフルオロメチル化剤。
- ハロゲン化アリール化合物に、
請求項1に記載の化合物を反応させることを含む、
ジフルオロメチル化アリール化合物を製造する方法。 - 請求項1に記載の化合物と、
式(2)で表される化合物とを反応させることを含む、
式(3)で表される化合物を製造する方法。
(式(2)中、
Xは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはイオド基を示し、
mは、Xの数を示し且つ1〜3のいずれかの整数であり、mが2または3のときXは同じであっても異なってもよく、
Rは、C1〜6アルキル基、C2〜6アルキニル基、C2〜6ハロアルケニル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルコキシカルボニル基、C1〜6アルキルカルボニル基、C1〜6アルキルカルボニルオキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ置換(C1〜6アルキル)アミノ基、ジ置換(C1〜6アルキル)アミノ基、またはニトロ基を示し、
nは、Rの数を示し且つ0〜5のいずれかの整数であり、nが2以上のときRが同じであっても異なってもよく、
mとnの和は6以下である。)
(式(3)中、R、m、およびnは式(3)中のそれらと同じである。)
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JP2017157451A JP2019034903A (ja) | 2017-08-17 | 2017-08-17 | ビス(ジフルオロメチル)亜鉛反応剤 |
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- 2017-08-17 JP JP2017157451A patent/JP2019034903A/ja active Pending
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