KR20180081276A - 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2h)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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KR20180081276A
KR20180081276A KR1020170002309A KR20170002309A KR20180081276A KR 20180081276 A KR20180081276 A KR 20180081276A KR 1020170002309 A KR1020170002309 A KR 1020170002309A KR 20170002309 A KR20170002309 A KR 20170002309A KR 20180081276 A KR20180081276 A KR 20180081276A
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이경재
국진철
안영천
이준원
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주식회사 팜한농
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Abstract

본 발명은 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조 방법은 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 합성시 반응 속도의 제어를 통해 폭주 반응을 억제함으로써 제조 공정의 안전성과 안정된 수율의 확보를 가능케 한다.

Description

5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING 5-(3,6-DIHYDRO-2,6-DIOXO-4-TRIFLUOROMETHYL-1(2H)-PYRIMIDINYL)PHENYLTHIOL COMPOUNDS}
본 발명은 하기 화학식 IV로 표시되는 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 IV]
Figure pat00001
(상기 화학식 IV에서, R1, R2 및 R3는 명세서에 기재된 바와 같다.)
상기 화학식 IV로 표시되는 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물 및 이의 염은 의약품 및 농약품 등의 유기합성분야에서 설파이드(-S-) 그룹 함유 화합물을 합성하는데 사용되는 중요한 중간체 화합물이다.
예를 들어, 대한민국 등록특허 제 1103840 호(2012.01.02)에서는 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 중간체로 사용하여 제초 활성을 가지는 하기 구조의 우라실계 화합물을 합성한 바 있다.
Figure pat00002
그리고, 대한민국 등록특허 제 1345394 호(2013.12.18)에서는 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 일용기 반응(one-pot reaction)에 의해 합성하는 방법을 개시한 바 있다.
그런데, 환원제, 촉매, 전구체 등 반응에 필요한 모든 원료를 실질적으로 일시에 투입하여 반응을 진행하는 상기 일용기 반응에 따를 경우 폭발적인 반응의 진행으로 인해 심각한 안전상의 문제가 발생할 수 있으며 목적 생성물의 손실로 인한 수율 저하가 발생할 수 있다.
이에 본 발명자들은 산업적으로 용도가 다양한 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 안전상의 문제 없이 안정된 수율로 합성할 수 있는 개선된 제조 방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서는 안정된 수율로 안전하게 상기 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물을 제조할 수 있는 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면
환원제, 촉매 및 반응 용매를 포함한 촉매 혼합물을 준비하는 단계;
하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함한 용액을 상기 촉매 혼합물에 적가하여 반응 생성물인 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 생성 및 이의 중간체인 하기 화학식 II로 표시되는 화합물의 생성과 소멸을 확인하는 환원 반응 단계; 및
상기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 포함한 용액에 염산을 첨가하여 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 형성하는 가수 분해 반응 단계를 포함하는, 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pat00003
[화학식 II]
Figure pat00004
[화학식 III]
Figure pat00005
[화학식 IV]
Figure pat00006
상기 화학식 I 내지 IV에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고; R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다.
이하, 발명의 구현 예에 따른 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법에 대해 상세히 설명하기로 한다.
그에 앞서, 본 명세서에서 명시적인 언급이 없는 한, 전문용어는 단지 특정 실시예를 언급하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것을 의도하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 단수 형태들은 문구들이 이와 명백히 반대의 의미를 나타내지 않는 한 복수 형태들도 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 '포함'의 의미는 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소 및/또는 성분을 구체화하며, 다른 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소, 성분 및/또는 군의 존재나 부가를 제외시키는 것은 아니다.
한편, 본 발명자들의 계속적인 연구 결과, 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 합성하기 위한 일련의 반응에서 반응물들의 투입 순서를 변경할 경우, 반응의 개시 직후에 폭발적으로 진행되는 폭주 반응을 억제할 수 있고, 이를 통해 제조 공정의 안전성과 안정된 수율의 확보가 가능함이 확인되었다.
이러한 발명의 일 구현 예에 따르면, 환원제, 촉매 및 반응 용매를 포함한 촉매 혼합물을 준비하는 단계;
하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함한 용액을 상기 촉매 혼합물에 적가하여 반응 생성물인 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 생성 및 이의 중간체인 하기 화학식 II로 표시되는 화합물의 생성과 소멸을 확인하는 환원 반응 단계; 및
상기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 포함한 용액에 염산을 첨가하여 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 형성하는 가수 분해 반응 단계를 포함하는, 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pat00007
[화학식 II]
Figure pat00008
[화학식 III]
Figure pat00009
[화학식 IV]
Figure pat00010
상기 화학식 I 내지 IV에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬로서, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도일이고, 보다 바람직하게는 플루오로 또는 클로로일 수 있고; R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬로서, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸일 수 있다.
상기 화학식 IV로 표시되는 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물 및 이의 염은 의약품, 농약품 등을 유기합성법으로 제조하는 분야에서 중요한 중간체로 사용될 수 있다.
특히, 상기 화학식 IV의 화합물은 제초 활성을 가지며 잡초 제거 조성물의 활성 물질 또는 그 중간체로서 적합하게 사용될 수 있다.
일반적으로, 상기 화학식 IV의 화합물은, 환원제 및 촉매의 존재 하에 반응 용매에서 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 환원 반응에 의해 상기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 형성하는 단계(환원 반응 단계); 및 상기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 가수 분해 반응에 의해 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 형성하는 단계(가수 분해 반응 단계)를 포함하는 일련의 합성 과정을 통해 얻어질 수 있다.
그런데, 상기 환원 반응 단계에서 환원제, 촉매, 전구체(상기 화학식 I의 화합물) 등 반응에 필요한 모든 원료를 실질적으로 일시에 투입하여 반응을 진행할 경우 폭주 반응으로 인해 목적 생성물의 수율이 저하될 뿐만 아니라 심각한 안전상 문제가 발생할 수 있다.
발명의 구현 예에 따른 제조 방법에서는 상기 환원 반응 단계에서 반응물들의 투입 순서를 변경함으로써 상술한 문제를 해결할 수 있다.
구체적으로, 발명의 구현 예에 따르면, 상기 화학식 IV의 화합물은 (i) 환원제, 촉매 및 반응 용매를 포함한 촉매 혼합물을 준비하는 단계; (ii) 상기 촉매 혼합물과 별도로, 상기 화학식 I의 화합물을 포함한 용액을 준비하고, 이것을 상기 촉매 혼합물에 적가하여 환원 반응하는 단계; 및 (iii) 상기 환원 반응의 반응액에 염산을 첨가하여 가수 분해 반응하는 단계로 이루어진 방법으로 얻어질 수 있다.
상술한 폭주 반응의 경우 환원 반응이 폭발적으로 진행되어 목적 생성물과 부산물의 생성 속도를 제어하기 어렵다.
반면에, 발명의 구현 예에 따른 제조 방법에서는 상기 (i) 단계와 (ii) 단계가 나누어 수행됨에 따라, 상기 (ii) 단계의 반응 생성물인 상기 화학식 III의 화합물의 생성과 이의 중간체인 상기 화학식 II의 화합물의 생성 및 소멸을 확인할 수 있다.
즉, 상기 환원 반응에서 중간체인 상기 화학식 II의 화합물의 농도 변화를 확인하면서, 상기 화학식 I의 화합물을 포함한 용액을 상기 촉매 혼합물에 적가하는 속도를 조절함으로써 폭주 반응을 억제할 수 있고, 이를 통해 제조 공정의 안전성과 안정된 수율의 확보가 가능하다.
발명의 구현 예에 따르면, 상기 촉매 혼합물에 포함되는 환원제의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 다만 바람직하게는, 상기 환원제로 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4), 붉은 인(Red P), 알루미늄 클로라이드(AlCl3), 틴(IV) 클로라이드(SnCl4), 틴(II) 클로라이드(SnCl2), 징크 클로라이드(ZnCl2), 및 아연 금속(Zn)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물이 사용될 수 있다.
상기 환원제는 상기 화학식 I의 화합물 1 몰을 기준으로 1 내지 10 몰, 혹은 1 내지 6 몰, 혹은 1 내지 4 몰의 비율로 상기 촉매 혼합물에 포함될 수 있다.
그리고, 상기 촉매 혼합물에 포함되는 촉매는 아이오딘(I2)일 수 있다.
상기 촉매는 상기 환원제 1 몰을 기준으로 0.001 내지 1 몰, 혹은 0.005 내지 1 몰, 혹은 0.005 내지 0.5 몰, 혹은 0.005 내지 0.1 몰로 상기 촉매 혼합물에 포함될 수 있다.
그리고, 상기 촉매 혼합물에 포함되는 반응 용매의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 다만 바람직하게는, 상기 반응 용매로 아세트산, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세톤, 다이클로로메탄, 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물이 사용될 수 있다.
한편, 상기 촉매 혼합물과 별도로, 상기 화학식 I의 화합물을 포함한 용액이 준비된다.
상기 화학식 I의 화합물을 포함한 용액은 상기 촉매 혼합물에 포함된 반응 용매와 동일한 종류의 유기 용매에 상기 화학식 I의 화합물을 첨가하여 완전히 용해시킨 용액이다.
상기 화학식 I의 화합물을 포함한 용액을 상기 촉매 혼합물에 적가하여 상기 환원 반응이 수행된다. 이때, 상기 화학식 I의 화합물을 포함한 용액의 적가 속도는 반응의 중간체인 상기 화학식 II의 화합물의 농도 변화에 따라 폭주 반응이 억제될 수 있는 범위 내에서 조절될 수 있다.
구체적으로, 상기 환원 반응 단계에서 상기 화학식 II 및 III의 화합물의 농도 변화는 HPLC 등의 통상적인 방법을 통해 확인할 수 있으며, 화학식 II의 화합물이 검출되지 않으면 상기 환원 반응 단계를 종결한다.
이러한 환원 반응 단계는 80 ℃ 이상, 혹은 80 내지 200 ℃, 혹은 100 내지 150 ℃의 온도 하에서 수행되는 것이 반응 효율의 확보 측면에서 유리할 수 있다.
예를 들어, 상기 환원 반응 단계는, 100 내지 150 ℃로 가열된 상기 촉매 혼합물에 상기 화학식 I의 화합물을 포함한 용액을 적가하면서 수행될 수 있다.
이어서, 상기 환원 반응 단계를 통해 얻은 상기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 포함한 용액에 염산을 첨가하여 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 형성하는 가수 분해 반응 단계가 수행된다.
상기 가수 분해 반응 단계는 염산을 첨가하고 반응계를 80 내지 120 ℃에서 교반하는 방법으로 수행될 수 있다.
상기 가수 분해 반응 단계를 통해 생성되는 상기 화학식 IV의 화합물은 결정화 과정을 통해 회수될 수 있다. 그리고, 필요에 따라, 통상의 분리 정제 과정, 예를 들어 유기 용매를 사용한 세척, 분별증류, 컬럼 크로마토그래피 등을 통해 고순도의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 제조 방법은 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 합성시 반응 속도의 제어를 통해 폭주 반응을 억제함으로써 제조 공정의 안전성과 안정된 수율의 확보를 가능케 한다.
이하, 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
아세트산(209.1 g), 붉은 인(30.8 g, 0.993 mol) 및 아이오딘(I2, 2.5 g, 10 mmol)을 혼합 후 승온하여 80 내지 90 ℃를 유지하며 0.5 시간 동안 교반하였다.
이와 별도로, 아세트산(627.4 g)에 하기 화학식 I'의 화합물(2-클로로-4-플루오로-5-(3,6-다이하이드로-3-메틸-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐설포닐 클로라이드; 209.1 g, 0.497 mol)을 가하여 완전히 용해시킨 화합물 용액을 준비하였다.
[화학식 I']
Figure pat00011
105 내지 115 ℃의 온도에서 상기 화합물 용액을 상기 촉매 혼합물에 4 시간 동안 적가하였다. 적가 완료 후 해당 온도 범위에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 환원 반응의 진행시 반응 생성물인 하기 화학식 III'의 화합물의 생성 및 이의 중간체인 하기 화학식 II'의 화합물의 생성과 소멸을 확인하였고, 상기 화학식 II'의 화합물이 검출되지 않으면 상기 환원 반응을 종결하였다. 이때, 상기 화학식 II'의 화합물의 농도 변화를 확인하여 상기 적가의 속도를 조절하면서 환원 반응을 수행하였다.
[화학식 II']
Figure pat00012
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49~7.46 (m, 2H), 7.34~7.31 (m, 2H), 6.28 (s, 2H), 3.52 (s, 6H).
[화학식 III']
Figure pat00013
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
상기 환원 반응의 반응액을 80 ℃로 냉각시킨 후 셀라이트 패드 (celite pad)를 통해 여과 (잔류 붉은 인 제거)하였다. 100 내지 110 ℃ 온도 범위에서 10% HCl (72.4 g, 0.199 mol)을 적가 후 105 내지 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하면서 가수분해 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 물에 적가한 후 교반하여 생성물을 고체로 석출시켰다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 미백색 고체의 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(169.1 g, 96%).
[화학식 IV']
Figure pat00014
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.58 (s, 3H).
비교예 1
아세트산(30 mL), 붉은 인(2.21 g, 71.2 mmol), 및 아이오딘(I2, 0.181 g, 0.712 mmol)을 혼합 교반한 후, 상기 화학식 I'의 화합물(15.0 g, 35.6 mmol)을 가하고 120 ℃로 가열하면서 2 시간 동안 가열 환류하였다.
반응이 개시됨에 따라 폭발적으로 반응이 진행되었으며 급격한 발열과 함께 일부 반응 혼합물 및 아세트산 증기 등이 누출된 후 종료되었다.
이와 같이 폭발적인 환원 반응 과정에서 중간체인 상기 화학식 II'의 화합물의 생성과 소멸은 확인이 불가능하였고, 최종적으로 상기 화학식 III'의 화합물의 생성을 확인하였다.
반응액을 100 ℃로 냉각시킨 후 1N HCl (6 mL)를 천천히 가한 후 110 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다.
반응기를 상온으로 냉각시킨 후, 반응액을 셀라이트 패드(celite pad)를 통해 여과한 다음, 반응액을 물에 가한 후 염화에틸렌으로 추출하였다.
모은 유기층을 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하여 감압 조건에서 농축하였다. 농축된 화합물을 염화에틸렌/헥산으로 고체화한 후 건조하여 미백색의 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(10.5 g, 83%).

Claims (6)

  1. 환원제, 촉매 및 반응 용매를 포함한 촉매 혼합물을 준비하는 단계;
    하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함한 용액을 상기 촉매 혼합물에 적가하여 반응 생성물인 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 생성 및 이의 중간체인 하기 화학식 II로 표시되는 화합물의 생성과 소멸을 확인하는 환원 반응 단계; 및
    상기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 포함한 용액에 염산을 첨가하여 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 형성하는 가수 분해 반응 단계
    를 포함하는, 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pat00015

    [화학식 II]
    Figure pat00016

    [화학식 III]
    Figure pat00017

    [화학식 IV]
    Figure pat00018

    상기 화학식 I 내지 IV에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
    R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4), 붉은 인(Red P), 알루미늄 클로라이드(AlCl3), 틴(IV) 클로라이드(SnCl4), 틴(II) 클로라이드(SnCl2), 징크 클로라이드(ZnCl2), 및 아연 금속(Zn)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물인, 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 촉매는 아이오딘(I2)인, 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 반응 용매는 아세트산, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세톤, 다이클로로메탄, 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물인, 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 환원 반응 단계는 80 내지 200 ℃의 온도 하에서 수행되는, 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이고; 상기 R3는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필인, 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법.
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