JPH10510515A - ２，２−ジクロロアルカンカルボン酸、その製造方法及びそれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 活性成分として、次の式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 ２，２−ジクロロアルカンカルボン酸、その製造方法及びそれを含有する医薬 本発明は、２，２−ジクロロアルカン−カルボン酸、その製造方法、及び該化 合物を含有する医薬に関する。 本発明は次の式（Ｉ）： ｛式中、 Ａは、炭素原子数５〜20のアルキレン鎖を表わし、 Ａ′は、原子価結合、ビニレンもしくはアセチレン基又は炭素原子数１〜10の アルキレン鎖を表わし、 Ｂは、原子価結合、メチレン基、硫黄、酸素又は基 NR¹（ここでＲ¹は水素、 ベンジル、フェニル又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であることができる）、カルボニル 、スルホンアミド、スルホキシドもしくはスルホン基、Ｅ−もしくはＺ−ビニレ ンもしくはアセチレン基、CR²R³基〔ここで、Ｒ²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基又 はフェニルであることができ、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、ベンジル、フェニル 、ヒドロキシ又は NR⁴R⁵基（式中、Ｒ⁴は水素、ベンジル、フェニル又はＣ₁〜Ｃ₄ アルキル基であることができ、そしてＲ⁵は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である ことができる）であることができる〕、基Ｙ−Ｚ−Ｙ（ここで、Ｙは硫黄又は酸 素であることができ、Ｚはアルキル鎖(CH₂)_nであることができ、ここでｎは１〜 ５であることができる）であり、そして Ｗは、ハロゲン原子；シアノもしくはチオシアナト基；アミノカルボニル基、 メチル、イソプロピルもしくはtert−ブチル基；置換されていなくてもよく又は フェニルもしくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルにより置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₈シクロ アルキル基；シクロヘキセニル基又はシクロペンテニル基、フェニル環〔このフ ェニル環は次の置換基、すなわちＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホ ニル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メルカプト 、スルホンアミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ 、フェニル、ベンゾイル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、メチレンジオキシ 、エチレンジオキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシメトキシ、カルボ キシエトキシ、アセトキシ、アセチル、プロピオニル、NR⁶R⁷基（ここでＲ⁶は水 素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はベンジルを表わし、そしてＲ⁷は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キル、ベンジル、フェニル又はベンゾイルを表わし、ここで各芳香族基は場合に よっては置換されていなくてもよく、又はハロゲン、ヒドロキシ又はＣ₁〜Ｃ₄ア ルコキシの１つ又は任意の組合せにより置換されていてもよい）の１つ又は組合 せにより置換されていてもよい〕、あるいはα−又はβ−ナフチル環（これは、 メチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカ ルボニル、シアノ、アセチル、塩素もしくは臭素により置換されていてもよい） 、又はテトラヒドロナフチル基である｝ で表わされる２，２−ジクロロアルカンカルボン酸並びにその生理的に許容さ れる塩又はエステル、並びに生体内で一般式（Ｉ）の化合物に加水分解されるか 又は代謝される物質に関する。式（Ｉ）中のアルキレン基を、記載されている基 で置換することによりキラ ル化合物が形成される場合、Ｒ及びＳ配位の物質は本発明の対象である。Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキル置換基は分枝又は非分枝のアルキル基を表わす。 式（Ｉ）の化合物は、価値ある薬理学的性質を有する。これらは低血糖症の同 時的危険を伴わないで、増加したグルコースレベルを正常化し、そしてそれ故に 真正糖尿病の治療のために非常に適する。 一般に使用されるスルホニル尿素類のごとき経口糖尿病治療剤の従来の作用機 作は、糖尿病におけるインシュリンの内的生産の完全な消耗を長期の間に導く機 作であるすい臓のβ細胞からのインシュリンの放出の増加に基いている。従って 成人になって始まる糖尿病の病原生化学の今日の見解は、この場合に存在する末 梢インシュリン耐性を治療する必要性を強調する。 式（Ｉ）の化合物は、例えば筋肉におけるグルコースの利用を改善し、インシ ュリン感受性の増加による過インシュリン症状を低下せしめ、そしてそれ故に前 記治療概念と完全に一致する。 糖尿病は、高脂質血症、コレステロールの増加、高血圧、肥満、及び代謝症候 又は症候Ａと称されそして広範な後期合併病を導く臨床症状である高インシュリ ン血症により特徴付けられる全体的代謝状態の完全な混乱から生ずる。高インシ ュリン血症の低下とは別に、一般式（Ｉ）の化合物はさらに、トリグリセライド 、コレステロール及びフィブリノーゲンを低下せしめ、そしてそれ故に代謝症候 の治療のために非常に適する。 Ｗが塩素原子であり、そしてＡ−Ｂ−Ａ′がアルキレン鎖−(CH₂)_n−である一 般式（Ｉ）の化合物は、薬理学的効果についての情報を伴わないですでに記載さ れている。すなわち、２，２，８−トリクロロオクタン酸（ｎ＝６）のエチルエ ステルは、Doklady Akad ．Nauk S.S.S.R．127，1027(1959)に記載されている。Izvest Akad．Nauk S.S.S .K．1960，1215 は、２，２，８−トリクロロ−オクタン酸（ｎ＝６），２，２ ，６−トリクロロヘキサン酸（ｎ＝４）及び２，２，６−トリクロロ−ヘプタン 酸（ｎ＝５）の合成を記載している。 さらに、Ｗがメチル基であり、そしてＡ−Ｂ−Ａ′がアルキレン基(CH₂)_nであ る一般式（Ｉ）の化合物が、今まで記載されている医薬としての使用を伴わない で、塩素化反応における主生成物又は副生成物として知られそして見出されてい る：Ind．Erg．Chem．Res．114，2425(1992):２，２−ジクロロデカン酸、２， ２−ジクロロオクタン酸及び２，２−ジクロロテトラデカン酸；Bull．Soc．Chi m．Belg．97，525(1988):２，２−ジクロロデカン酸、２，２−ジクロロオクタ ン酸、２，２−ジクロロオクタデカン酸、２，２−ジクロロドデカン酸、２，２ −ジクロロヘキサデカン酸及び２，２−ジクロロテトラデカン酸；Eur．Pat．16 7，202：２，２−ジクロロオクタン酸及び２，２−ジクロロノナン酸；Wear 3,2 00(1960):２，２−ジクロロオクタデカン酸；Eur．Pat．87，835：２，２−ジク ロロオクタデカン酸；Izu．Vyssh．Uchebn．Zav ed．Khim．Khim．Teknol 18，6 74(1972):２，２−ジクロロオクタデカン酸及び２，２−ジクロロノナン酸；独 特許出願公開2,264,234：２，２−ジクロロテトラデカン酸；米国特許No.3,573, 332：２，２−ジクロロドデカン酸；並びにCan．J．Chem．36，440(1958)：２， ２−ジクロロドデカン酸。 一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、 Ａが、８〜14個、好ましくは10〜12個の炭素原子を有するアルキレン基であり 、 Ａ′が、原子価結合、ビニレン又はアセチレンであり、 Ｂが、原子価結合、メチレン基、酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホニルで あり、そして Ｗが、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基、又は所望により置換されていてもよいフェ ニル基特に４−クロロフェニル、４−メチルチオフェニル、４−Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キルフェニル、４−メチルスルホニルフェニルを表わす； 化合物である。 アルキレン鎖Ａ又はＡ′は好ましくは直鎖であるが、分枝鎖であってもよい。 ハロゲンは弗素、塩素、臭素又はヨウ素と理解される。Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアル キル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ クロヘプチル又はシクロオクチルを表わす。 式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される塩の例は、アルカリ金属塩、アルカリ 土類金属塩、アンモニウム塩及びアルキルアンモニウム塩、例えばNa，Ｋ，Mg， Ca又はテトラメチルアンモニウム塩である。 エステルは例えば脂肪族アルコールのエステル、例えばＣ₁〜Ｃ₆−アルカノー ル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル及びイソプロピルアルコールのエ ステルである。 一般式（Ｉ）のカルボン酸誘導体は、液体又は固体の形で経口的に又は非経口 的に投与することができる。注射液中で一般的な安定剤、溶解剤及び／又は緩衝 剤を含有する水が注射媒体として有利に使用される。このような添加剤は例えば 酒石酸緩衝液、硼酸緩衝液、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯化剤（例え ば、エチレンジアミン四酢酸）、粘度調整用高分子ポリマー（液体ポリエチレン オキシド）又はソルビタン無水物のポリエチレン誘導体である。固 体キャリヤー物質は、例えば澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロー ス、タルク、高分散珪酸、高分子ポリマー（例えばポリエチレングリコール）で ある。経口投与のために適当な製剤は所望により香味剤及び甘味剤を含有するこ とができる。 投与量は受容者の年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、同時に行われる他の 治療のタイプ、並びに所望の効果のタイプに依存する。活性化合物の日用量は通 常 0.1〜50mg／kg体重である。所望の結果を得るためには、通常 0.5〜40mg／kg ／日、そして好ましくは 1.0〜20mg／kg／日を１日に１回〜数回に分けて投与す るのが適当である。 本発明はまた、 Ａが、５〜20個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、 Ａ′が、原子価結合、ビニレンもしくはアセチレン基、又は１〜10個の炭素原 子を有するアルキレン鎖を表わし、 Ｂが、原子価結合、硫黄、メチレン、酸素又は基 NR¹（この基において、Ｒ¹ は水素、ベンジル、フェニル又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であることができる）、カ ルボニル、スルホンアミド、スルホキシドもしくはスルホン基、Ｅ−もしくはＺ −ビニレンもしくはアセチレン基、CR²R³基（この基において、Ｒ²は水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル基又はフェニル基であることができ、そしてＲ³はＣ₁〜Ｃ₄アルキ ル基、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ又は基 NR⁴R⁵であることができ、ここで Ｒ⁴は水素、ベンジル、フェニル又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であることができ、そ してＲ⁵は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であることができる）、あるいは基Ｙ− Ｚ−Ｙ（この基において、Ｙは硫黄又は酸素であることができ、そしてＺはアル キル鎖(CH₂)_nであることができ、ｎは１〜５であることができる）であり；そし て Ｗは、臭素、シアノもしくはチオシアナト基、アミノカルボニル、メチル、イ ソプロピルもしくはtert−ブチル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基（置換されてい なくてもよく、又はフェニルもしくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルにより置換されていても よい）；シクロヘキセニル又はシクロペンテニル基；フェニル環〔これは、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ニトロ、 アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メルカプト、スルホンアミノ、アセチルアミノ、 カルボキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンゾイル、カルボキシ −Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、弗素、塩素、臭素 、ヨウ素、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、アセトキシ、アセチル、 プロピオニル、基 NR⁶R⁷（この基において、Ｒ⁶は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又は ベンジルを表わし、そしてＲ⁷は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ベンジル、フェニル 又はベンゾイルを表わし、ここで各芳香族環は、場合によっては置換されていな いか、又はハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシの１つ又は任意の 組合せにより置換されていてもよい）の１つ又は任意の組合せにより置換されて いてもよい〕、あるいはα−又はβ−ナフチル環（この基はメチル、ヒドロキシ 、メトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シアノ、 アセチル、塩素もしくは臭素基により置換されていてもよい）又はテトラヒドロ ナフチル、 を表わす式（Ｉ）の化合物、並びにその生理的に許容される塩又はエステル、及 び生体内で一般式（Ｉ）の化合物に加水分解されるか又は代謝される新規物質に 関する。 Ａ，Ａ′，Ｂ及びＷが上記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物 は、一般式（II）： X―A―B―A′―W （II） のハロゲン化合物を、強塩基の存在下でジクロロ酢酸又はジクロロ酢酸のエステ ルと反応させることにより製造される。この反応は通常、ジエチルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル 又はｔ−ブチルジメチルエーテルのごとき溶媒中で、−80℃〜−20℃の温度にお いて行われる。好ましい塩基はリチウムジイソプロピルアミド(LDA)である。生 成物は通常、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー及び／又はメタノ ール、エタノールもしくはイソプロパノールのごときアルコールからのナトリウ ム塩の再結晶化により精製される。 式（II）の化合物は、文献から知られ、又は既知の方法に従って製造すること ができる。すなわち、例えば、前記ハロゲン化合物は、芳香族又は脂肪族アルデ ヒドW-CHO とα，ω−ジハロゲン化合物のホスホニウム塩とのウィッティッヒ（ Wittig）反応により、所望によりさらに、生成した二重結合の触媒的水素化によ り、合成することができる。あるいは、アリール又はアルキルブロミドのW-Br化 合物は、マグネシウムによりグリニヤー(Grinurd)化合物に転換し、そしてSchlo sser（Anwew．Chem．86,50(1974)）に従って銅塩触媒(cuprate catalysis)のも とでα，ω−ジハロ化合物にカップリングさせることができる。 Ｗがアリール、アルキル又はシクロアルキル基である一般式（II）のハロゲン 化合物は、対応する臭素化合物W-Brをマグネシウムによりグリニヤー化合物に転 換し、そしてSchlosser(Anwew．Chem．86,50)に従って銅触媒(cuprate cutalysi s)のもとでα，ω−ジハロ化合物にカップリングさせることにより得られる。 Ａ′又はＢがアセチレン基に対応する式（II）の化合物は、液体 アンモニア中ナトリウムアミドの存在下で、又はジオキサン中ブチルリチウムの 存在下で、アセチレン化合物 Ｗ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ又はＷ−Ａ′−Ｃ≡Ｃ−Ｈをα， ω−ジブロモアルカンと反応せしめることにより合成される。 Ｂ又はＡ′がビニレン基である式（II）の物質は、既知の方法に従って、例え ばLindlar に従って触媒上で、３重結合の水素化により得ることができる。 式（II）の化合物中のＢが硫黄原子である場合、これらは、チオールＷ−SH又 はＷ−Ａ′−SHを本発明において記載されるω−ブロモ−２，２−ジクロロカル ボン酸エステルと反応せしめることにより製造される。水素化ナトリウム又は炭 酸カリウムのごとき無機塩基の存在下でこの反応を行うのに２極性非プロトン性 溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドが適切である。得られるチオエーテルは 、周知の方法で、３−クロロ−過安息香酸又は過酸化水素による酸化によってス ルホキシド又はスルホンに転換することができる。 Ｂが酸素又は窒素である一般式（II）の化合物は、アルコール、フェノールＷ −Ａ′−OH又はアミンＷ− A′NHR¹をα，ω−ジブロモアルカンと反応せしめる ことにより製造され、この反応は通常、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、ト リエチルアミン、炭酸カリウム又はピリジンのごとき塩基の存在下、20〜120℃ の温度においてジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で行われる。 例に記載する化合物に加えて、式（Ｉ）の下記の化合物が本発明の化合物とし て挙げられ、これらは本発明において、塩又はエステルとしても存在する。 １．２，２−ジクロロ−14−（3.5 −ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−フ ェニル）−テトラデカン酸、 ２．２，２−ジクロロ−14−（3.5 −ジメチル−４−ヒドロキシ フェニル）−テトラデカン酸、 ３．２，２−ジクロロ−14−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラ デカン酸、 ４．２，２−ジクロロ−14−（２−メトキシ−フェニル）−テトラデカン酸、 ５．２，２−ジクロロ−14−（２−クロロフェニル）−テトラデカン酸、 ６．14−（４−カルボキシフェニル）−２，２−ジクロロテトラデカン酸、 ７．12−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２，２−ジクロロドデカン 酸、 ８．２，２−ジクロロ−14−シクロヘキシ−２−エニル−テトラデカン酸、 ９．２，２−ジクロロ−14−シクロペンチルテトラデカン酸、 10．シス−14−（４−tert−ブチル−シクロヘキシル）−２，２−ジクロロ− テトラデカン酸、 11．２，２−ジクロロ−12−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イ ル）−ドデカン酸、 12．２，２−ジクロロ−14−（４−シアノフェニル）−テトラデカン酸、 13．12−ビフェン−４−イル−２，２−ジクロロドデカン酸、 14．10−（４−ベンジルオキシフェニル）−２，２−ジクロロデカン酸、 15．２，２−ジクロロ−12−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ドデカン 酸、 16．２，２−ジクロロ−12−（４−フェノキシフェニル）−ドデカン酸、 17．14−（４−アセチルアミノフェニル）−２，２−ジクロロテトラデカン酸 、 18．10−（４−ベンジル−フェニル）−２，２−ジクロロデカン酸、 19．２，２−ジクロロ−17，17−ジメチル−オクタデカン酸、 20．２，２−ジクロロ−14−（４−メチル−フェニル）−14−オキソ−テトラ デカン酸、 21．２，２−ジクロロ−14−（４−フルオロフェニル）−テトラデカン酸、 22．２，２−ジクロロ−12−（４−メチルスルホニルフェニル）−ドデカン酸 、 23．12−（４−tert−ブチルフェニル）−２，２−ジクロロドデカン酸、 24．12−（４−tert−ブチルフェノキシ）−２，２−ジクロロドデカン酸、 25．２，２−ジクロロ−15−フェニル−ペンタデカン酸、 26．２，２−ジクロロ−16−フェニル−ヘキサデカン酸、 27．２，２−ジクロロ−13−フェニルトリデカン酸、 28．２，２−ジクロロ−14−シクロヘキシル−テトラデカン酸、 29．２，２−ジクロロ−14−（４−メトキシ−フェニル）−14−オキソ−テト ラデカン酸。 実施例 例１．12 −ブロモ−２，２−ジクロロドデカン酸（化合物１） 20mlのTHF 中6.41ｇ（49.7mmol）のジクロロ酢酸の溶液を、−70℃にて30分間 に、窒素雰囲気下で、リチウムジイソプロピルアミド溶液に滴加した。このリチ ウムジイソプロピルアミドは、11.2ｇ(1 10mmol)のジイソプロピルアミン及び66.0ml(105mmol)のブチルリチウム（ヘキサ ン中 1.6Ｍ）から 150mlのテトラヒドロフラン中で０℃にて調製したものである 。さらに−70℃にて30分間撹拌し、そして透明な黄色の溶液を、30mlのTHF に溶 解した15.0ｇ（50.0mmol）のジブロモデカンと混合し、そして温度を−50℃と− 35℃との間に６時間保持した。最初に形成された濃縮沈澱を、この方法において 再度溶解した。処理のため 200mlの3N HClを添加し、そして 200mlの酢酸エチル で抽出した。有機相を3N HCl及び飽和NaCl溶液で中和し、そして水相を再び 200 mlの酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 そして溶媒を蒸留除去した。シリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフ ィー（移動溶媒：石油エーテル／酢酸エチル４：１，１％氷酢酸）により 8.3ｇ （48％）の化合物１を得た。融点49〜51℃（イソヘキサン）。 例２．14 −ブロモ−２，２−ジクロロテトラデカン酸（化合物２） 例１と同様にして、50.0ｇ(152mmol)の１，12−ジブロモデカン及び39.3ｇ(30 5mmol)のジクロロ酢酸から得た。収量11.9ｇ（21％）。融点59−60℃。 例３．14 −ブロモ−２，２−ジクロロテトラドデカン酸エチルエステル（化合 物３） 40mlのジクロロメタン中3.30ｇ（8.77mmol）の化合物２の溶液に１滴のジメチ ルホルムアミド及び1.34ｇ（10.5mmol）の塩化オキサリルを添加した。30分間の 後、過剰の塩化オキサリルを窒素流中で除去した。次に、0.97ｇ（21.1mmol）の エタノールと2.13ｇ（2.11mmol）のトリエチルアミンの混合物を０℃にて滴下し た。室温になるようにし、そしてさらに30分間撹拌した。60mlの水を添加した後 、塩化メチレンで抽出し、0.5ＮのHCl 及び水で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥し、そして溶媒を除去した。収量3.38ｇ（95％）無色油状物。 例４．16 −ブロモ−２，２−ジクロロヘキサデカン酸（化合物４） 例１と同様にして、2.0ｇ(5.6mmol)の１，14−ジブロモテトラデカン及び 2.3 ｇ（22.5mmol）のジクロロ酢酸から得た。収量0.58ｇ（23％）。融点61〜63℃。 例５．７−ブモロ−２，２−ジクロロヘプタン酸（化合物５） 24.3ｇ(33.6ml，0.240mmol)のジイソプロピルアミンを 100mlのTHF に窒素中 で撹拌しながら溶解し、これを−50℃にて、ヘキサン中ブチルリチウムの 100ml (0.240mmol)の2.40Ｍ溶液に滴加した。10分間の間に−10℃にし、次に20mlのTHF 中15.5ｇ(0.120mmol)のジクロロ酢酸の溶液を−75℃にて滴加し、これを−75℃ にて25分間撹拌し、そして次に50mlのTHF 中93.5ｇ(55.0ml，0.41mol)の１，５ −ジブロモペンタンを、温度が−40℃に上昇するように加えた。−40℃にて 2.4 時間の後、10mlの6N HClにより加水分解し、そして生成した沈澱を20mlの水に溶 解した。有機相を少量の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶 媒を真空除去した。シリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィー（移 動溶媒：酢酸エチル／ヘプタン１：10）により、19.5ｇ（59％）の７−ブロモ− ２，２−ジクロロヘプタン酸（化合物５）を無色油状物として得た。 例６．７−ブロモ−２，２−ジクロロヘプタン酸エチルエステル（化合物６） 19.5ｇの化合物５を 300mlのエタノールに溶解し、０℃にて塩化水素ガスで飽 和し、そして０℃にてさらに５時間撹拌した。ほとんどのエタノールを真空除去 した後、残渣をエーテル中に入れ、水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去した。21.2ｇ（98％）の ７−ブロモ−２，２−ジクロロヘプタン酸エチルエステル（化合物６）を無色油 状物として得た。 例７．８−ブロモ−２，２−ジクロロオクタン酸（化合物７） 例５と同様にして、12.7ｇ（52.0mmol）の１，６−ジブロモヘキサン及び 2.2 ｇ（17.0mmol）のジクロロ酢酸から得た。収量7.64ｇ（50％）。無色油状物。 例８．２，２−ジクロロ−12−シアノ−ドデカン酸（化合物８） ５mlのDMSO中3.42ｇ（9.82mmol）の化合物１の溶液を、30mlのDMSO中 393mg（ 9.82mmol）の水素化ナトリウム（白油中60％）の懸濁液に迅速に滴加した。水素 の発生が完了した後、1.47ｇ（30.0mmol）のシアン化ナトリウム（高真空中 120 ℃にて乾燥したもの）を添加し、そして50〜60℃にて45分間加熱した。冷却後、 200mlの酢酸エチルを添加し、そしてこれを3N HCl中10ｇの塩化鉄（III）の溶液 により酸性化した。これを飽和NaCl溶液にて２回洗浄し、そして水相を酢酸エチ ルで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去及び シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（移動溶媒：石油エーテル／酢 酸エチル４：１，１％氷酢酸）の後、2.16ｇ（90％）の化合物８を淡黄色油状物 として得た。 例９．２，２−ジクロロ−12−フェノキシ−ドデカン酸（化合物９） １−ブロモ−10−フェノキシ−デカン（化合物61） 2.90ｇ（30.8mmol）のフェノール及び9.00ｇ（30.0mmol）の１，10−ジブロモ デカンを、1.20ｇ（30.0mmol）の NaH（白油中60％）及び30mlのエタノールから 調製したナトリウムエタノエート溶液に添加した。最初の淡黄色の溶液を還流加 熱した。30分間の後、沈澱がすでに生じ始めていた。６時間後に冷却し、300ml の酢酸エチル を添加し、そして 200mlの飽和塩溶液にて３回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥 し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した後、残渣をエタノールに溶解し 、そして冷蔵庫にて24時間貯蔵した。沈澱した生成物を吸引濾取し、そして少量 の冷エタノールで洗浄した。6.00ｇ（64％）の化合物61。融点62〜64℃。 5.84ｇ（18.6mmol）の化合物61の溶液を、−78℃にて、80mlのTHF 中7.60ｇ（ 75.0mmol）のジイソプロピルアミン、46ml（74mmol）のブチルリチウム（ヘキサ ン中 1.6Ｍ）及び4.81ｇ（37.2mmol）のジクロロ酢酸から例１と同様にして調製 したエノレート溶液に添加し、そして冷却浴中で徐々に解凍した。−30℃に達し た後、再び−50℃に冷却し、そして次に−20℃にした。50mlの3N HCl及び 200ml の酢酸エチルの添加の後、150mlづつの3N HClにて２回、そして飽和NaCl溶液に て２回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターに て溶剤を除去した後、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（移動溶 媒：石油エーテル／イソプロパノール96：４，0.5％氷酢酸）の後、4.25ｇ（63 ％）の淡黄色油状物を得た。これはすぐに固化してワックス状の塊になった。 例10．２，２−ジクロロ−12−（４−メチル−フェノキシ）−ドデカン酸（化 合物10） １−ブロモ−10−（４−メチル−フェノキシ）−デカン（化合物62） 18ｇ（60mmol）の１，10−ジブロモデカンを、60mlのエタノール中 6.5ｇ（60 mmol）の NaH（白油中60％）から調製したフェノレート溶液に加え、そして６時 間還流加熱した。無色の沈澱を分離した。200mlの3N HCl及び 200mlの酢酸エチ ルを添加した後、飽和NaCl溶液にて２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし て溶媒を真空蒸発除去した。トルエンの添加後、粗生成物からフェニルエーテル が沈澱した。濾液を蒸留し、そして 150℃〜160℃(1.3ｍbr)の画分を酢酸エチル から再結晶化した。収量9.75ｇ（化合物62）。 5.15ｇ（40mmol）のジクロロ酢酸及び 9.5ｇ（29mmol）の化合物62から例９と 同様にして得た粗生成物から、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移 動溶媒：酢酸エチル／石油エーテル９：１，１％氷酢酸）により極性不純物を除 去した。得られた油状物を石油エーテル中に入れ、そして飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液を用いてナトリウム塩を沈澱せしめた。濾過及び酢酸エチルからの再結晶 化の後、3N HClにて酢を遊離せしめ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾 燥せしめ、そして溶剤を蒸発除去した。石油エーテルからの遊離酸の再結晶化に より 2.4ｇ（22％）の化合物10を得た。融点67〜68℃。 例11．２，２−ジクロロ−12−（４−クロロフェノキシ）−ドデカン酸（化合 物11） １−ブロモ−10−（４−クロロフェノキシ）−デカン（化合物63） 化合物62の製造と同様にして、7.7ｇ（60mmol）の４−クロロフェノール及び1 8ｇ（60mmol）の１，10−ジブロモデカンから、13.6ｇ（65％）の化合物63を得 た。13.3ｇ（38.0mmol）の化合物63を例９に従ってジクロロ酢酸と反応せしめ、 9.59ｇ（50％）の化合物11を得た。融点63〜64℃。 例12．２，２−ジクロロ−12（４−メトキシ−フェノキシ）−ドデカン酸（化 合物12） １−ブロモ−10−（４−メトキシ−フェノキシ）−デカン（化合物64） 化合物62の製造と同様にして、7.5ｇ（60mmol）のハイドロキノンモノメチル エーテルと18ｇ（60mmol）の１，11−ジブロモデカン との反応により 8.8ｇ（43％）の化合物64を得た。融点64〜66℃。 50mlのTHF 中80.0mmolのリチウム−ジイソプロピルアミド及び5.15ｇ（40.0mm ol）のジクロロ酢酸から調製したエノレート溶液を、20mlのTHF 中 7.0ｇ（20mm ol）の化合物64の溶液に、０〜10℃にて１時間以内に滴加した。１時間撹拌した 後、3N HClにて加水分解し、200mlの酢酸エチルと混合した後、3N HClにより３ 回及び飽和NaCl溶液により１回洗浄し、そして有機相を真空蒸発により濃縮した 。油状残渣を石油エーテル中に入れ、そしてCO₂の発生が観察されなくなるまで 飽和NaCHO₃と混合した。30分後、生成した沈澱を吸引濾過し、そして酢酸エチル から再結晶化した。無色の塩を酢酸エチル中に入れ、そして3N HClと混合し、そ して有機相を飽和塩溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発濃縮の 後に得られた油状物を石油エーテルから結晶化した。1.6ｇ（20％）の化合物12 を無色のフレームとして得た。融点68〜69℃。 例13．２，２−ジクロロ−12−フェニル−ドデク−11−エン酸（化合物13） ９−ブロモノニルトリフェニルホスホニウムブロミド（化合物65） 103ｇ（0.36mmol）の１，９−ジブロモノナンを 120℃にて撹拌し、そして 12 0mlのトルエン中11.8ｇ(0.045mmol)のトリフェニルホスフィンの溶液を８時間以 内に加えた。120℃にてさらに10時間の後、放冷し、上清をデカントし、そして 粘稠な残渣を２回、60℃にてイソヘキサンと共に撹拌した。窒素流中ロータリー リエバポレーターで乾燥した後、22.4ｇ（91％）の化合物65をほとんど無色の樹 脂状物として得た。 10−ブロモ−１−フェニル−１−デセン（化合物66） 2.13ｇ(3.8mmol)の化合物65を 200mlのTHF に溶解し、そして窒 素雰囲気下で−78℃に冷却した。1.53ml(3.6mmol)のブチルリチウム（ヘキサン 中2.45Ｎ）を滴下し、この間に典型的な橙−赤イリド色が生じた。これをさらに 30分間−78℃にて撹拌し、そしてすべて１度に 0.4ml(4.0mmol)の新しく蒸留し たベンズアルデヒドと混合し、この後溶液が脱色した。温度を30分間以内に０℃ に上げ、そして５mlの飽和塩化アンモニウム溶液と混合した。2N HClを数滴加え た後、有機相を分離し、水相をエーテルで１回抽出し、そして一緒にした有機相 を水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥及び溶剤の除去の後、シリカゲ ル上でのフラッシュクロマトグラフィー（移動溶剤：ヘプタン）により精製し、 0.86ｇ（73％）の無色油状の化合物66を得た。 4.52ｇ（15.3mmol）の化合物66を、例９と同様にして、4.34ｇ（33.7mmol）の ジクロロ酢酸と反応させた。この調製物を−40℃にて6N HClにより加水分解し、 そして生成した濃縮沈澱物を数mlの水の添加により溶解した。有機相を分離し、 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶剤を真空蒸発により除去した 。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（移動溶剤：ヘプタン→ヘプ タン／酢酸エチル10：１）の後、2.32ｇ（45％）の化合物13を得た。融点50〜52 ℃。 例14．２，２−ジクロロ−12−フェニルドデカン酸（化合物14） 1.09ｇ（3.18mmol）の化合物13を 300mlのTHF に溶解し、そして 200mgの10％ Pd／BaSO₄の添加の後42ｍbrの水素過圧にて−40℃で40分間水素化した。触媒を 吸引除去し、そして残りの溶液を蒸発させた後、0.95ｇ（90％）の化合物14を無 色油状物として得た。100mg（0.29mmol）の化合物14を１mlのエタノールに溶解 し、氷浴中で冷却し、そして１mlのエタノール中12mg（0.29mmol）の水酸化ナト リウムの溶液と混合した。エーテルの添加によりナトリウム塩を沈 澱せしめ、そして12時間冷蔵庫中に置いた。沈澱を吸引濾取し、冷エーテルで洗 浄し、そして真空乾燥し、化合物14のナトリウム塩 100mg（94％）を得た。融点 157〜159 ℃。 例15．２，２−ジクロロ−12−シクロヘキシル−ドデカン酸（化合物15） １−ブロモ−10−シクロヘキシリデカン（化合物67） 1.344ｇ（10.0mmol）のCaCl₂及び 0.848ｇ（20mmol）の無水塩化リチウム並び に 100mlのTHF から調製されたLi₂CuCl₄の橙−赤色溶液10ml（１mmol）を、20ml のTHF 中18.0ｇ（60.0mmol）の１，10−ジブロモ−デカンの溶液に添加した。次 に、2.10ｇのマグネシウムと11.7ｇ（72.0mmol）のシクロヘキシルブロミドとか ら形成されたグリニヤー溶液を０℃にて１時間以内に滴加した。これを解凍させ 、この間に調製物は暗色となり、そして沈澱が生じた。20時間撹拌した後、50ml の飽和塩化アンモニウム溶液及び 100mlの酢酸エチルを加え、相を分離し、飽和 NaCl溶液で２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエ バポレーター上で除去し、そして残渣を真空蒸留により分画した。9.62ｇ（53％ ）の化合物67を無色の液体として得た。沸点 103〜105℃／0.7ｍbr。 例９と同様にして、9.10ｇ（30mmol）の化合物67と4.64ｇ（36.0mmol）のジク ロロ酢酸とから、フラッシュクロマトグラフィー（移動溶剤：石油エーテル／酢 酸エチル７：３，１％氷酢酸）の後に６.５ｇの無色油状物を得た。トルマンか らの低温結晶化により4.88ｇ（46％）の化合物15を得た。融点67〜68℃。 例16．２，２−ジクロロ−14−フェニル−テトラデカン酸（化合物16） １−ブロモ−12−フェニル−ドデカン（化合物68） 化合物67の製造（例15）と同様にして、19.7ｇ（60mmol）の１， 12−ジブロモデカン、11.31ｇ（72.0mmol）のブロモベンゼン、2.10ｇのマグネ シウム及び10ml（１mmol）のLi₂CuCl₄（THF 中 0.1Ｍ）から、12.2ｇ（61％）の 化合物68を、130〜140 ℃／0.7ｍbrの沸点を有する無色の液体として得た。9.94 ｇ（30.0mmol）の化合物68の溶液を、−78℃にて、7.27ｇ（72.0mmol）のジイソ プロピルアミン、29ml（72.0mmol）のブチルリチウム（ヘキサン中 2.5Ｍ）及び THF 中4.64ｇ（30.0mmol）のジクロロ酢酸から例１のようにして調製したエノレ ート溶液に加え、そして冷却浴中で徐々に解凍した。−30℃に達した後、再度− 50℃に冷却し、そして−20℃になるように放置した。50mlの3N HCl及び 200mlの 酢酸エチルの添加の後、150mlづつの3N HClにて２回及び飽和NaCl溶液にて２回 洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥及びロータリーエバポレーターでの溶媒の除 去の後、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（移動溶媒：石油エー テル／酢酸エチル７：３，１％氷酢酸）により精製した。得られた溶液に飽和炭 酸水素ナトリウム溶液を添加し、沈澱したナトリウム塩を吸引濾取し、石油エー テルで洗浄し、そして酢酸エチルから２回再結晶化させた。融点 171℃（分解） の化合物16の無色のナトリウム塩6.72％（56％）を得た。 例17．２，２−ジクロロ−10−フェニル−デカン酸（化合物17） １−ブロモ−８−フェニル−オクタン（化合物69） 化合物67の製造（例15）と同様にして、16.3ｇ（60mmol）の１，８−ジブロモ オクタン、11.31ｇ（72.0mmol）のブロモベンゼン、2.10ｇのマグネシウム及び1 0ml（１mmol）のLi₂CuCl₄（THF 中 0.1Ｍ）から、110〜120 ℃(0.1ｍバール)の 沸点を有する無色の液体として、12.2ｇ（61％）の化合物69を得た。 9.94ｇ（30.0mmol）の化合物69の溶液を、7.27ｇ（72.0mmol）のジイソプロピ ルアミン、29ml（72.0mmol）のブチルリチウム（ヘキ サン中 2.5Ｍ）及びTHF 中4.64ｇ（30.0mmol）のジクロロエタンから例１のよう にして調製したエノレート溶液に加え、そして冷却浴中で徐々に解凍した。−30 ℃に達した後再び−50℃に冷却し、そして−20℃になるように放置した。50mlの 3N HCl及び 200mlの酢酸エチルの添加の後、150mlづつの3N HClで２回及び飽和N aCl溶液で２回洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥及びロータリーエバポレータ ーでの溶媒の除去の後、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（移動溶 媒：石油エーテル／酢酸エチル７：３，１％氷酢酸）により精製した。得られた 溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、沈澱したナトリウム塩を吸引濾取し 、石油エーテルで洗浄し、そして酢酸エチルから２回再結晶化した。154〜156 ℃の融点を有する化合物17の無色のナトリウム塩 3.5ｇ（35％）を得た。 例18．２，２−ジクロロ−７−（４−クロロフェニル）−ヘプタン酸（化合物 18） ５−（４−クロロフェニル）−フェニルブロミド（化合物70） 化合物67の製造（例15）と同様にして、13.8ｇ（60mmol）の１，５−ジブロモ ペンタン、13.8ｇ（72.0mmol）の４−ブロモ−１−クロロベンゼン、1.95ｇ（80 mmol）のマグネシウム及び10ml（１mmol）のLi₂CuCl₄（THF 中 0.1Ｍ）から、11 5〜117 ℃／0.05ｍバールの沸点を有する無色の液体として15.7ｇ（53％）の化 合物70を得た。 例17と同様にして、5.00ｇ（19.1mmol）の化合物70及び9.81ｇ（76.4mmol）の ジクロロ酢酸から、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 10：１）の後に、4.7ｇ（79％）の化合物18を無色の油状物として得た。例17と 同様にして、化合物18のナトリウム塩を 4.7ｇ（47％）得た。融点 158〜162 ℃ 。 例19．２，２−ジクロロ−12−（４−メチルフェニル）−ドデカ ン酸（化合物19） １−ブロモ−10−（４−メチルフェニル）−デカン（化合物71） 化合物67の製造（例15）と同様にして、18.0ｇ（60mmol）の１，10−ジブロモ デカン、12.3ｇ（72.0mmol）の４−ブロモトルエン、2.10ｇ（86.0mmol）のマグ ネシウム及び10ml（１mmol）のLi₂CuCl₄（THF 中 0.1Ｍ）から、105〜120 ℃／0 .7ｍbrの沸点を有する無色の液体として11.0ｇ（57％）の化合物71を得た。 9.94ｇ（30.0mmol）の化合物71の溶液を、7.27ｇ（720mmol）のジイソプロピ ルアミン、29ml（72.0mmol）のブチルリチウム（ヘキサン中 2.5Ｍ）及びTHF 中 4.64ｇ（30.0mmol）のジクロロ酢酸から例１と同様にして調製したエノレート溶 液に加え、そして冷却浴中で解凍した。−30℃に達した後、再び−50℃に冷却し 、そして−20℃になるようにした。50mlの3N HCl及び 200mlの酢酸エチルを添加 した後、150mlづつの3N HClで２回及び飽和NaCl溶液で２回洗浄した。硫酸ナト リウムでの乾燥及びロータリーエバポレーターでの溶媒の除去の後、シリカゲル 上でのフラッシュクロマトグラフィー（移動溶媒：石油エーテル／酢酸エチル７ ：３，１％氷酢酸）により精製した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶 液を添加し、沈澱したナトリウム塩を吸引濾取し、石油エーテルで洗浄し、そし て酢酸エチルから２回再結晶化した。5.87ｇ（52％）の無色のナトリウム塩が得 られた。この塩を酢酸エチルに懸濁し、そして3N HClで酸性化することにより酸19 を遊離せしめた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空蒸発せしめ、 そして石油エーテルから再結晶化せしめることにより融点58〜59℃の化合物19を 4.5ｇ（40％）得た。 例20．２，２−ジクロロ−12−（４−メトキシフェニル）−ドデカン酸（化合 物20） １−ブロモ−10−（４−メトキシフェニル）−デカン（化合物72） 化合物67の製造（例15）と同様にして、60.0ｇ(0.200mmol)の１，10−ジブロ モデカン、28.0ｇ（0.15mmol）の４−ブロモアニソール、4.8ｇ（0.20mmol）の マグネシウム及び20ml（１mmol）のLi₂CuCl₄（THF 中 0.1Ｍ）から、178〜190 ℃／0.7ｍbrの沸点を有する無色の液体として化合物72を11.4ｇ（23％）得た。 例19と同じ方法により、11.4ｇ（34.8mmol）の化合物72及び5.15ｇ（40.0mmol） のジクロロ酢酸から、48〜49℃の融点を有する無色の化合物20を合計 2.6ｇ（20 ％）得た。 例21．２，２−ジクロロ−12−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸（化合物 21） １−ブロモ−10−（４−クロロフェニル）−デカン（化合物73） 20ml(2.0mmol)のLi₂CuCl₄溶液（THF 中 0.1Ｍ）を、110mlのテトラヒドロフラ ン中40.0ｇ(130mmol)の１，10−ジブロモデカンの溶液に加え、そしてエーテル 中１Ｍの４−クロロフェニルマグネシウムブロミド溶液（Aldrich）100mlを室温 にて４時間以内に滴加した。これをさらに18時間撹拌し、100mlの3N HClで加水 分解し、３00mlの酢酸エチルで希釈し、300mlづつの3N HCl、飽和NH₄Cl 溶液及 びNaCl溶液により洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリー エバポレーターで濃縮した。残渣を真空中で分画し、8.0ｇ（24％）の化合物73 を得た。沸点 170〜175 ℃／0.8ｍbr。 例19と同様にして、8.00ｇ（24.0mmol）の化合物73及び6.45ｇ（50.0mmol）の ジクロロ酢酸から淡黄色の化合物21を得た。これは、−30℃にて石油エーテルか ら再結晶化した後、無色であった。融点＜室温。ナトリウム塩を形成するため、 この塩を 100mlの酢酸エチ ルに溶解し、そして飽和NaHCO₃と混合し、有機相を飽和NaCl溶液により２回洗浄 し、そして硫酸ナトリウムにより乾燥した。わずかな濁りが生ずるまで石油エー テルを加え、そして室温にて一夜放置した。化合物21のナトリウム塩 2.4ｇ（30 ％）を無色のフレークとして得た。融点 ℃。 例22．２，２−ジクロロ−７−（５−フェニルペントキシ）ヘプタン酸（化合 物22） １−ブロモ−５−（５−フェニルペントキシ）ペンタン（化合物74） 2.40ｇ（14.6mmol）の５−フェニル−１−ペンタノールを、５mlのTHF 中 610 mg（15.0mmol）の水素化ナトリウム（白油中60％）の懸濁液に滴加した。水素の 発生が完了した後、9.6ml（33mmol）の１，５−ジブロモペンタンを加え、80℃ にて６時間加熱した。反応混合物をシリカゲル上でフラッシュ濾過（移動溶媒： 石油エーテル）した後、8.3ｇの無色の液体が得られ、これから、フラッシュク ロマトグラフィー（石油エーテル）により、3.50ｇ（76％）の化合物64が無色の 液体として得られた。 3.03ｇ（9.67mmol）の化合物74を、例15と同様にして1.93ｇ（15.0mmol）のジ クロロ酢酸と反応せしめた。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢 酸エチル９：１，１％氷酢酸）の後、2.5ｇを得た。これから、1.6ｇの純粋な化 合物22を得た。トルエンから結晶化の後、融点83〜84℃。 例23．２，２−ジクロロ−14−フェニル−テトラデク−13−イオン酸（化合物 23） １−ブロモ−12−フェニル−ドデク−11−イン（化合物75） 37.2ml（84.0mmol）のブチルリチウム（ヘキサン中2.35Ｍ）を、−78℃に冷却 した70mlのTHF 中8.20ｇ（80.0mmol）のフェニルアセ チレンの溶液に滴加し、そして次に 50.42ｇ(168mmol)の１，10−ジブロモデカ ンを添加した。室温になるまで放置し、そして12時間還流した。80mlの半飽和塩 化アンモニウム溶液の添加の後、イソヘキサンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、そして蒸発濃縮した。残渣をバルブチューブ蒸留により分画し、13.4ｇ（ 52％）の化合物75を得た。沸点95℃／0.05ｍbr。 例17と同様にして、6.70ｇ（20.9mmol）の化合物75を10.8ｇ（83.4mmol）のジ クロロ酢酸と反応せしめた。2.3ｇ（30％）の化合物23を得、これを化合物23の ナトリウム塩12ｇに転換した。融点 155〜157 ℃。 例24．２，２−ジクロロ−14−フェニルスルフェニル−テトラデカン酸（化合 物24） ２，２−ジクロロ−14−フェニルスルフェニル−テトラデカン酸エチルエステ ル（化合物76） 3.46ｇ（25.0mmol）の炭酸カリウム及び2.75ｇ（25.0mmol）のチオフェノール を、200mlのジメチルホルムアミド中10.1ｇ（25.0mmol）の化合物３の溶液に加 えた。これを室温にて12時間撹拌し、300mlの水を加え、エーテルで抽出し、水 で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで 除去した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／トル エン５：１）のフラッシュクロマトグラフィーの後、6.62ｇ（61％）の化合物76 をほとんど無色の油状物として得た。 1.5ｇ(3.5mmol)の化合物76を 3.8mlのエタノールに溶解し、そして 3.8mlの1N KOHと混合した。短時間後に生成した沈澱を20mlのエタノール／水１：１に溶解 した。５時間後に１mlの1N KOHを添加し、さらに６時間撹拌した。2N HClにて酸 性にした後、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶剤を除去 した。融点 74℃の無色結晶として1.18ｇ（92％）の化合物24を得た。 例25．２，２−ジクロロ−14−フェニルスルフィニル−テトラデカン酸（化合 物25） ２，２−ジクロロ−14−フェニルスルフィニル−テトラデカン酸エチルエステ ル（化合物77） 15mlのジクロロメタンに溶解した0.72ｇ（4.15mmol，0.96ｇの75％酸）のメル カプト過安息香酸を、０〜５℃にて、30mlのジクロロメタン中1.80ｇ（4.14mmol ）の化合物76の溶液に加えた。これを２時間以内に室温にし、そして有機相を炭 酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶媒 を除去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル２：１） により精製し、1.24ｇ（66％）の化合物77を無色油状物として得た。 0.46ｇ（1.02mmol）の化合物77を、2.0mlのメタノール及び 2.0mlの1N HOHと 共に室温にて２時間撹拌し、そして次に2N HClにより酸性化した。これをエーテ ルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により溶媒を 除去した後に、0.41ｇ（95％）の化合物25を無色の油状物として得、これは冷蔵 庫中に貯蔵した後結晶化した。融点68℃。 例26．２，２−ジクロロ−14−フェニルスルホニル−テトラデカン酸（化合物 26） ２，２−ジクロロ−14−フェニルスルホニル−テトラデカン酸エチルエステル （化合物78） 4.5mlの30％過酸化水素を、15mlの氷酢酸中1.50ｇ（3.46mmol）の化合物76の 溶液に加え、これを48時間撹拌し、そして水を加えた。エーテルでの抽出、乾燥 （硫酸ナトリウム）及び溶媒の除去の後、1.23ｇ（77％）の化合物78を無色油状 物として得た。 1.22ｇ（2.26mmol）の化合物78を 5.2mlのエタノール及び 5.2mlの1N KOHと混 合し、そして３時間撹拌した。これを０℃に冷却し、そして2N HClで酸性化した 。沈澱した沈澱物を吸引濾取し、水及びイソヘキサンで洗浄し、そして真空乾燥 し、1.12ｇ（97％）の化合物26を無色の結晶として得た。融点69〜71℃。 例27．２，２−ジクロロ−７−〔５−（４−クロロフェニル）ペンチルスルフ ェニル〕−ヘプタン酸（化合物27） ５−（４−クロロフェニル）−１−ペンタンチオール（化合物79） 60mlのエタノール中24.2ｇ（92.6mmol）の５−（４−クロロフェニル）−ペン チルブロミド60を、40mlのエタノール中10.6ｇ(0.139mmol)のチオ尿素の溶液に 加えた。これを５時間還流加熱し、放冷し、50mlの飽和アンモニア溶液と混合し 、そして再び３時間還流した。冷却後、約30mlの濃塩酸によりpH１に酸性化し、 そして 150mlのエーテルで２回抽出した。これを飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、そして溶剤をロータリーエバポレーターで除去して、19.0ｇ （95％）の化合物79を得た。5.00ｇ（16.3mmol）の化合物79，2.25ｇ（16.3mmol ）の炭酸カリウム、3.50ｇ（16.7mmol）の化合物６及び50mlのジメチルホルムア ミドの混合物を室温にて12時間撹拌した。これを水と混合し、そしてエーテルで 抽出した。エーテル相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発によ り濃縮して 7.1ｇの黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（トルエ ン／ヘプタン１：２）の後、化合物27のエチルエステル5.06ｇ（71％）を得た。 1.50ｇ（3.41mmol）の得られたエステル、6.82ml（6.82mmol）の1N KOH及び７ mlのエタノールの混合物を室温にて３時間撹拌した。2N HClによる酸性化及びエ ーテルによる抽出の後、水で洗浄し、そ して乾燥した（Na₂SO₄）。溶剤を除去した後、1.21ｇ（86％）の化合物27が無色 の油状物として残った。1.13ｇの化合物27と 110mgの水酸化ナトリウムとからナ トリウム塩を調製し、そしてエーテルで洗浄した。収量0.75ｇ（64％）、融点 1 55〜157 ℃。 例28．２，２−ジクロロ−14−（４−イソプロピルフェノキシ）−テトラデカ ン酸（化合物28） １−ブロモ−12−（４−イソプロピルフェノキシ）−ドデカン（化合物80） 化合物62の製造（例10）と同様にして、8.85ｇ（65.0mmol）の４−イソプロピ ルフェノール、1.60（65mmol）の水素化ナトリウム及び23.0ｇ（70.0mmol）の１ ，12−ジブロモドデカンから、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ キサン１：10）の後、融点51〜52℃（エーテル）の化合物80を10.0ｇ（41％）得 た。 4.00ｇ（10.0mmol）の化合物80を、例９と同様にして、5.16ｇ（40.0mmol）の ジクロロ酢酸と反応せしめ、0.9ｇ（21％）の化合物28を得た。融点47〜49℃。 化合物28とエタノール中水酸化ナトリウムとからナトリウム塩を得た。融点 109 ℃（分解）。 例29．２，２−ジクロロ−12−（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）−ドデ カン酸（化合物29） １−ブロモ−10−（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）−デカン（化合物81 ） 化合物62の製造（例10）と同様にして、11.6ｇ（65.0mmol）の２，６−ジイソ プロピルフェノール、1.60ｇ（65.0mmol）の水素化ナトリウム及び21.0ｇ（70.0 mmol）の１，10−ジブロモデカンから、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ チル／ヘプタン１：10）の後に、13.95ｇ（54％）の化合物81を、明黄色油状物 として得た。 7.95ｇ（20.0mmol）の化合物81を、例９と同様にして、10.3ｇ（ 80.0mmol）のジクロロ酢酸と反応せしめた。フラッシュクロマトグラフィー（酢 酸エチル／ヘプタン１：10）の後、4.7ｇ（53％）の化合物29を明色の油状物と して得た。 例30．２，２−ジクロロ−14−〔４−（４−クロロフェニルカルボニルアミノ ）−フェニルスルフェニル〕−テトラデカン酸（化合物30） ２，２−ジクロロ−14−〔４−（４−クロロフェニルカルボニルアミノ）−フ ェニルスルフェニル〕−テトラデカン酸エチルエステル（化合物82） 390mg（2.83mmol）の炭酸カリウム及び1.14ｇ（2.83mmol）の化合物３を、10 mlのジメチルホルムアミド中 700mg（2.82mmol）の４−（４−クロロベンゾイル アミノ）−チオフェノールの溶液に加え、そしてこれを室温にて50時間撹拌した 。これを、冷却しながら20mlの水と混合し、沈澱を吸引濾取し、イソヘキサンで 洗浄し、そして真空中で乾燥した。得られた 1.3ｇ（28％）の粗生成物をフラッ シュクロマトグラフィー（トルエン）により精製し、0.82ｇ（50％）の化合物82 を得た。融点 130〜131 ℃（ジクロロメタン／イソヘキサン）。 0.68ｇ（1.16mmol）の化合物82，2.3mlの1N KOH及び８mlのエタノールを室温 にて２時間撹拌した。これを冷却下2N HClにより酸性化し、水で希釈し、エーテ ルで抽出し、そして水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、そして溶媒を除去し、0.61 ｇ（98％）の化合物30を得た。これを１mlのエタノールに溶解し、そして 0.5ml のエタノール中44mgのNaOHを冷却しながら加えた。エーテルを添加して沈澱させ た後、吸引濾過し、エーテルで洗浄し、化合物30のナトリウム塩0.46ｇ（61％） を得た。融点 167〜168 ℃。 例31．２，２−ジクロロ−12−（２−ナフチル）−ドデカン（化 合物31） １−ブロモ−10−（２−ナフチル）−デカン（化合物83） 化合物67の製造（例15）と同様にして、16.5ｇ（55.0mmol）の１，10−ジブロ モデカン、13.3ｇ（64.2mmol）の２−ブロモナフタレン、1.7ｇ（70mmol）のマ グネシウム及び10ml（１mmol）のLi₂CuCl₄（THF 中 0.1Ｍ）から、フラッシュク ロマトグラフィーの後、3.7ｇ（20％）の化合物83を淡黄色油状物として得た。 例９と同様にして、3.5ｇ（10.0mmol）の化合物83と5.16ｇ（40.0mmol）のジ クロロ酢酸とから 3.1ｇ（79％）の化合物31を得た。融点66〜67℃（エーテル） 。 例32．２，２−ジクロロ−12−（４−メチルスルフェルフェニル）−ドデカン 酸（化合物32） １−ブロモ−10−（４−メチルスルフェニルフェニル）−デカン（化合物84） 化合物67の製造（例15）と同様にして、16.5ｇ（55.0mmol）の１，10−ジブロ モデカン、13.1ｇ（64.2mmol）の４−ブロモチオ−アニソール 1.7ｇ（70.0mmol ）のマグネシウム及び10ml(1.0mmol)のLi₂CuCl₄（THF 中 0.1Ｍ）から、フラッ シュクロマトグラフィー（グラジエント溶出、ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル 10：１）の後に、11.2ｇ（59％）の化合物84をワックス状の塊として得た。 例９と同様にして、6.9ｇ（20.0mmol）の化合物84と 10.32ｇ（80.0mmol）の ジクロロ酢酸から 1.1ｇ（14％）の化合物32を、フラッシュクロマトグラフィー （ヘプタン／酢酸エチル１０：１→ヘプタン／酢酸エチル３：１）の後に、1.1 ｇ（14％）の化合物32を無色油状物として得た。例30と同様にして調製された化 合物32のナトリウム塩は 143℃で分解した。 例33．２，２−ジクロロ−７−〔４−（４−クロロフェニルカル ボニルアミノ）フェニル−スルフェニル〕−ヘプタン酸（化合物13） ２，２−ジクロロ−７−〔４−（４−クロロフェニルカルボニルアミノ）フェ ニル−スルフェニル〕−ヘプタン酸エチルエステル（化合物85） 化合物82の製造（例30）と同様にして、940mg（3.79mmol）の４−（４−クロ ロベンゾイル−アミノ）−チオフェノール、10mlのジメチルホルムアミド、520m g（3.79mmol）の炭酸カリウム及び1.60ｇ（3.79mmol）の化合物６から、フラッ シュクロマトグラフィー（トルエン）の後に、融点 136〜137 ℃（酢酸エチル／ イソヘキサン）の化合物85を1.14ｇ（63％）得た。0.41ｇ（0.96mmol）の化合物84 の鹸化により、0.25ｇ（57％）の化合物33を得た。融点 140〜142 ℃。 例34．２，２−ジクロロ−８−〔５−（４−クロロフェニル）ペンチルスルフ ェニル〕−オクタデカン酸（化合物34） 例37と同様にして、3.50ｇ（16.3mmol）の化合物89を化合物７のエチルエステ ル 5.2ｇ（16.3mmol）と反応せしめ、 5.2ｇ（70％）の２，２−ジクロロ−８− 〔５−（４−クロロフェニル）−ペンチル−スルフェニル〕−オクタン酸エチル エステル（化合物86）をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／トルエン２ ：１）の後に得た。2.5ｇ(5.5mmol)の化合物86，11ml（11mmol）の1N KOH及び11 mlのエタノールを室温にて２時間撹拌した。これを、氷浴中で冷却しながら、2N HClによりpH２にアミル化し、そしてエタノールを蒸留により除去し、エーテル で抽出し、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして溶媒を除去した後2.24ｇ（96％ ）の化合物34を無色の油状物として得た。３mlのエタノール中1.41ｇ（3.29mmol ）の化合物34及び５mlのエタノール中0.13ｇ(3.3mmol)の水酸化ナトリウムか ら、撹拌、エーテルとの混合、吸引濾過及び乾燥の後、化合物34のナトリウム塩 1.14ｇ（78％）を得た。融点 154℃。 例35．12 −カルバモイル−２，２−ジクロロ−ドデカン酸（化合物35） 200mg（0.70mmol）の化合物８を10mlの80％硫酸中に供給し、そして室温に６ 時間保持した。得られた溶液を 150mlの氷水に注入し、ベージュ色の沈澱を吸引 濾取し、そして石油エーテルで洗浄し、180mg（85％）の化合物35を得た。融点9 3〜94℃。 例36．２，２−ジクロロ−12−（４−メチルスルフィニルフェニル）−ドデカ ン酸（化合物36） 391mg（1.00mmol）の化合物32を10mlのジクロロメタンに溶解し、そして−５ 〜０℃にて10ml中 173mg（1.00mmol）のｍ−クロロ過安息香酸の溶液と混合した 。室温にし、さらに２時間撹拌し、そして混合物を氷水で希釈した。これをジク ロロメタンで抽出し、Na₂SO₄で乾燥し、活性炭で処理し、そして蒸発濃縮した。 得られた 0.5ｇの粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ジオキ サン／氷酢酸15：12：１）により精製し、融点75〜76℃の化合物36を0.20ｇ（50 ％）得た。 例37．２，２−ジクロロ−７−〔５−（４−クロロフェニル）ペンチルスルフ ィニル〕−ヘプタン酸（化合物37） ２，２−ジクロロ−７−〔５−（４−クロロフェニル）ペンチルスルフィニル 〕−ヘプタン酸エチルエステル（化合物87） 1.60ｇ（3.64mmol）の２，２−ジクロロ−７−〔５−（４−クロロフェニル） −ペンチルスルフェニル〕−ヘプタン酸エチルエステル（例27）を30mlのジクロ ロメタンに溶解し、そして15mlのジクロロメタン中0.63ｇ（3.64mmol）のｍ−ク ロロ過安息香酸の溶液を、５℃にて滴加した。これを０℃にて２時間撹拌し、沈 澱した３−ク ロロ安息香酸を吸引し、これを炭酸水素ナトリウム溶液で２回、及び水で２回洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラ フィー（ヘプタノール／酢酸エチル２：１）により精製して 1.2ｇ（73％）の化 合物87を無色油状物として得た。 1.00ｇ（2.20mmol）の化合物87を 4.4ml(4.4mmol)の1N KOH及び 4.4mlのエタ ノールと混合した。これを室温にて４時間撹拌し、冷却しながらpH２に酸性化し た。この間に酸が無色の細い結晶沈澱物として沈澱し、これを10分間撹拌した後 に吸引濾取し、イソヘキサン／エーテル10：１で洗浄し、そして真空乾燥し、0. 86ｇ（92％）の化合物37を得た。融点84〜85℃。 例38．２，２−ジクロロ−14−（４−クロロフェニル）−テトラデク−８−イ オン酸（化合物38） 4.5ｇ（12.4mmol）の７−（４−クロロフェニル−１−ヘプト−１−イン（化 合物88）を 100mlのジオキサンと40mlのトルエンとの混合物に溶解し、−10℃に 冷却し、5.1ml（12.5mmol）のブチルリチウム（ヘキサン中2.46Ｍ）と混合し、 そして次に 9.7ｇ（25mmol）の１，５−ジブロモペンタンと混合した。これを80 ℃に14時間加熱し、次に 100℃に９時間加熱し、そして放冷した。これを3N HCl と混合し、そしてイソヘキサンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濃縮し、そして残渣をバルブチューブ中で蒸留し、3.95ｇの１− ブロモ−12−（４−クロロフェニル）−ドデク−６−イン（化合物89）を得た。 沸点 120℃／0.2ｍbr。 例９と同様にして、3.90ｇ（11.1mmol）の１−ブロモ−12−（４−クロロフェ ニル）−ドデク−６−イン（化合物89）を11.4ｇ（89mmol）のジクロロ酢酸と反 応せしめ2.00ｇ（45％）の化合物38を無色の油状物として得た。 例39．２，２−ジクロロ−14−（４−tert−ブチルフェニル）−テトラデカン 酸（化合物39） １−ブロモ−12−（４−tert−ブチルフェニル）−ドデカン（化合物90） 化合物57の製造（例15）と同様にして、18.0ｇ（55mmol）の１，12−ジブロモ ドデカン、13.7ｇ（64.2mmol）の４−tert−ブチルブロモ−ベンゼン、1.7ｇ（7 0mmol）のマグネシウム及び10ml（１mmol）のLi₂CuCl₄（THF 中 0.1Ｍ）から、 フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：10）の後に、4.3ｇ （21％）の化合物80を淡黄色油状物（沸点 126〜128 ℃／0.2ｍbr）として得た 。 例９のようにして、3.9ｇ（10.2mmol）の化合物80及び3.87ｇ（30mmol）のジ クロロ酢酸から、融点47〜48℃の化合物39を 1.5ｇ（35％）得た。例30と同様に してナトリウム塩を得た。分解＞174 ℃。 例40．２，２−ジクロロ−12（４−tert−ブチルフェニル）−ドデカン酸（化 合物40） １−ブロモ−10−（４−tert−ブチルフェニル）−デカン（化合物91） 化合物67の製造（例15）と同様にして、16.5ｇ（55mmol）の１，10−ジブロモ ドデカン、13.7ｇ（64.2mmol）の４−tert−ブチルブロモベンゼン、1.7ｇ（70m mol）のマグネシウム及び10ml（１mmol）のLi₂CuCl₄（THF 中 0.1Ｍ）から、フ ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：10）の後に、4.6ｇ（2 4％）の化合物91を淡黄色油状物（沸点 134℃／0.2ｍバール）として得た。 例９と同様にして、4.6ｇ（13.0mmol）の化合物91と 6.7ｇ（52.0mmol）のジ クロロ酢酸とから、融点46〜48℃の化合物40を 1.1ｇ （22％）得た。例30と同様にして、ナトリウム塩を調製した。分解＞176 ℃。 例41．２，２−ジクロロ−12−（４−tert−ブチルフェノキシ）−ドデカン酸 （化合物41） １−ブロモ−10−（４−tert−ブチルフェノキシ）−デカン（化合物92） 化合物62の製造と同様にして、9.75ｇ（65.0mmol）の４−tert−ブチルフェノ ール、1.60ｇ（65mmol）の水素化ナトリウム及び21.0ｇ（70.0mmol）の１，10− ジブロモデカンから、170〜175 ℃／0.06ｍバールにて蒸留の後に16.1ｇ（67％ ）の化合物92を黄色油状物として得た。 例９と同様にして、6.8ｇ（20mmol）の化合物92を10.3ｇ（80mmol）のジクロ ロ酢酸と反応せしめ、融点56〜57℃の化合物41を 2.8ｇ（35％）得た。化合物41 とエタノール中粉末NaOHからナトリウム塩を得た。融点 178℃（分解）。 例42．２，２−ジクロロ−15−フェニル−ペンタデカン酸（化合物42） １−ブロモ−13−フェニル−トリデカン（化合物93） 化合物67の製造（例15）と同様にして、7.48ｇ（27.5mmol）のジブロモオクタ ン、7.27ｇ（32.1mmol）の１−ブロモ−５−フェニルペンタン、0.85ｇ（35mmol ）のマグネシウム及び５ml(0.5mmol)のLi₂CuCl₄（THF 中 0.1Ｍ）から、高真空 下での蒸留の後に、4.9ｇ（51％）の化合物93を、沸点 158〜159 ℃／0.15ｍbr の無色油状物として得た。 例９と同様にして、1.7ｇ（５mmol）の化合物93と2.58ｇ（20mmol）のジクロ ロ酢酸とから、融点52〜53℃の化合物42を 1.3ｇ（67％）得た。84mg(2.1mmol) のNaOH粉末を用い、0.8ｇ(2.1mmol)の 化合物42から、ナトリウム塩 0.7ｇを得た。融点 170℃（分解）。 例43．２，２−ジクロロ−13−フェニル−トリデカン酸（化合物43） １−ブロモ−11−フェニル−ウンデカン（化合物94） 化合物67の製造（例15）と同様にして、12.65ｇ（55mmol）のジブロモペンタ ン、15.5ｇ（64.2mmol）の１−ブロモ−６−フェニルヘキサン、1.7ｇ（70mmol ）のマグネシウム及び10ml（１mmol）の銅塩溶液から、高真空蒸留後に 7.5ｇ（ 44％）の化合物94を沸点 150〜152 ℃／0.4 ｍバールの無色油状物として得た。 例９と同様にして、6.23ｇ（20mmol）の化合物94と10.3ｇ（80mmol）のジクロ ロ酢酸とから 5.2ｇ（71％）の化合物43を得た。融点46〜47℃。 化合物43とエタノール中粉末NaOHとから、ナトリウム塩を得た。融点 165℃（ 分解）。 例44．２，２−ジクロロ−16−フェニル−ヘキサデカン酸（化合物44） １−ブロモ−14−フェニル−テトラデカン（化合物95） 化合物67の製造（例15）と同様にして、14.96ｇ（55mmol）のジブロモオクタ ン、15.5ｇ（64.2mmol）の１−ブロモ−６−フェニル−ヘキサン、1.7ｇ（70mmo l）のマグネシウム及び10mlの銅塩溶液から、蒸留後に 8.7ｇ（45％）の化合物9 5 を、沸点 168℃／0.15ｍバールの無色油状物として得た。 例９の方法と同様にして、7.1ｇ（20mmol）の化合物95と10.3ｇ（80mmol）の ジクロロ酢酸とから融点58〜59℃の化合物44を1.55ｇ（20％）得た。化合物44と エタノール中粉末NaOHとから塩を得た。融点 166℃（分解）。 例45．２，２−ジクロロ−14−シクロヘキシル−テトラデカン酸 （化合物45） １−ブロモ−12−シクロヘキシル−ドデカン（化合物96） 化合物67の製造（例15）と同様にして、15.86ｇ（65mmol）のジブロモヘキサ ン、19.8ｇ（80mmol）の１−ブロモ−６−シクロヘキシル−ヘキサン、2.42ｇ(0 .1mmol)のマグネシウム及び10mlの銅塩溶液から、シリカゲル上のフラッシュク ロマトグラフィー（移動溶媒：ヘプタン、ヘプタン／酢酸エチル10：１）の後に 、10.6ｇ（49％）の化合物96を無色の油状物として得た。 例５と同様にして、7.5ｇ(22.63mmol)の化合物96と8.76ｇ(67.89mmol)のジク ロロ酢酸とから、融点68〜69℃の化合物45を1.65ｇ（20％）得た。化合物45とエ タノール中粉末NaOHとからナトリウム塩を得た。融点 146〜148 ℃。 例46．２，２−ジクロロ−13−シクロヘキシル−トリデカン酸（化合物46） １−ブロモ−11−シクロヘキシルウンデカン（化合物97） 化合物67の製造（例15）と同様にして、17.6ｇ（75mmol）の１，６−ジブロモ ヘキサン、11.66ｇ（50mmol）の１−ブロモ−５−シクロヘキシルペンタン、1.4 6ｇ（60mmol）のマグネシウム及び10mlの銅塩溶液から、6.81ｇ（43％）の化合 物97を、沸点 106〜110 ℃／0.006 ｍbrの無色油状物として得た。 例５と同様にして、3.0ｇ（9.45mmol）の化合物97と3.66ｇ(28.36mmol)のジク ロロ酢酸とから、融点50〜51℃の化合物46を2.16ｇ（62％）得た。化合物46とエ タノール中粉末NaOHとから塩を得た。融点 166〜168 ℃（分解）。 例47．２，２−ジクロロ−15−シクロヘキシル−ペンタデカン（化合物47） １−ブロモ−13−シクロヘキシル−トリデカン（化合物98） 化合物67の製造（例15）と同様にして、20.4ｇ（75mmol）の１，８−ジブロモ オクタン、11.66ｇ（50mmol）の１−ブロモ−５−シクロヘキシルペンタン、1.4 6ｇ（60mmol）のマグネシウム及び10mlの銅塩溶液から、蒸留後に、8.14ｇ（47 ％）の化合物98を、沸点 121〜125 ℃／0.005ｍbrの無色油状物として得た。 例５と同様にして、4.2ｇ(12.24mmol)の化合物98と4.74ｇ(36.72mmol)のジク ロロ酢酸とから融点53〜56℃の化合物47を 1.0ｇ（21％）得た。化合物47とエタ ノール中粉末NaOHとからナトリウム塩を得た。融点 162〜164 ℃。 例48．２，２−ジクロロ−16−シクロヘキシル−ヘキサデカン酸（化合物48） １−ブロモ−14−シクロヘキシル−テトラデカン（化合物99） 10.87ｇ（38mmol）の１，２−ジブロモノナン、5.6ｇ（24mmol）の１−ブロモ −５−シクロヘキシル−ペンタン、0.73ｇ（30mmol）のマグネシウム及び５mlの 銅塩溶液から、蒸留の後に、4.5ｇ（53％）の化合物99を得た。 例５と同様にして、4.4ｇ(12.24mmol)の化合物99と4.74ｇ(36.72mmol）のジク ロロ酢酸とから、融点72〜73℃の化合物48を3.53ｇ（73％）得た。化合物48とエ タノール中粉末NaOHとからナトリウム塩を調製した。融点 156〜158 ℃。 例49．２，２−ジクロロ−17−シクロヘキシル−ヘプタデカン酸（化合物46） １−ブロモ−15−シクロヘキシル−ペンタデカン（化合物 100） 化合物67の製造（例15）と同様にして、22.51ｇ（75mmol）の１，10−ジブロ モデカン、11.7ｇ（40mmol）の１−ブロモ−５−シクロヘキシルペンタン、1.21 ｇ（50mmol）のマグネシウム及び５mlの銅塩溶液から、蒸留後に、24.1ｇ（86％ ）の化合物 100を得た。 例５と同様にして、6.5ｇ（17.4mmol）の化合物 100と6.73ｇ（52.21mmol）の ジクロロ酢酸とから融点65〜66℃の化合物49を1.84ｇ（25％）得た。化合物49と エタノール中粉末NaOHとから塩を得た。融点 152〜155 ℃（分解）。 例50．２，２−ジクロロ−14−（４−クロロフェニル）−テトラデカン酸（化 合物50） １−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ヘキサン（化合物 101） 化合物67の製造（例15）と同様にして、50ml（330mmol）の１，６−ジブロモ ヘキサン、30ｇ(160mmol)の化合物 101，４−クロロブロモベンゼン、3.8ｇ(160 mmol)のマグネシウム及び20mlの銅塩溶液から、Vigreux カラムでの蒸留の後に 、沸点 158〜162 ℃／3.5ｍバールの化合物 101を20.5ｇ（47％）得た。 １−ブロモ−12−（４−クロロフェニル）−ドデカン（化合物 102） 化合物67の製造（例15）と同様にして、25ml(140mmol)の１，６−ジクロロヘ キサン、20ｇ（72mmol）の化合物 101，1.8ｇ（72mmol）のマグネシウム及び20m lの銅塩溶液から、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの後、18.5 ｇ（71％）の化合物 102を得た。 例５と同様にして、10.8ｇ（30mmol）の化合物 102と6.45ｇ（50mmol）のジク ロロ酢酸とから、8.6ｇ（70％）の化合物50を得た。化合物50とエタノール中粉 末NaOHとからナトリウム塩を得た。融点 163〜164 ℃。 例51．２，２−ジクロロ−12−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ドデカ ン酸（化合物51） 10mlの氷酢酸中 3.4mlの30％過酸化水素及び 4.0ｇ（10.2mmol） の化合物32を90℃にて１時間加熱し、そして氷水に添加した。エーテルで抽出し 、乾燥し（硫酸ナトリウム）として溶媒を除去した後、融点 167〜168 ℃の化合 物51を 3.8ｇ（84％）得た。 例52．２，２−ジクロロ−ヘキサデンカ酸（化合物52） 例５と同様にして、5.55ｇ（20mmol）の１−テトラデシルブロミド(Aldrich) と7.74ｇ（60mmol）のジクロロ酢酸とから、融点34〜37℃の化合物52を2.45ｇ（ 38％）得た。化合物52とエタノール中粉末NaOHとからナトリウム塩を得た。融点 165〜168 ℃。 例53．２，２−ジクロロ−エイコサン酸（化合物53） 例５と同様にして、11.1ｇ(33.34mmol)の１−オクタデシルブロミド(Aldrich) と 12.89ｇ(0.1mmol)のジクロロ酢酸とから、融点49〜51℃の化合物53を10.4ｇ （82％）得た。化合物53とエタノール中粉末NaOHとからナトリウム塩を得た。融 点 147〜149 ℃。 例54．２，２−ジクロロ−12−（４−クロロフェニル−スルフェニル）−ドデ カン酸（化合物54） 12−ブロモ−２，２−ジクロロ−ドデカン酸エチルエステル（化合物 103） 例３と同様にして、10ｇ（28.7mmol）の化合物１を4.19ｇ（33mmol）の塩化オ キサリル、3.04ｇ（66mmol）のエタノール及び6.67ｇ（66mmol）のトリエチルア ミンと反応せしめ、9.9ｇ（92％）の化合物 103を無色油状物として生成せしめ た。 ２，２−ジクロロ−12−（４−クロロフェニルスルフェニル）−ドデカン酸エ チルエステル（化合物 104） 例30（化合物82の製造）と同様にして、1.85ｇ(12.76mmol)の４−クロロチオ フェノール、100mlのDMF，1.76ｇ(12.76mmol)の炭酸カリウム及び 4.8ｇ(12.76m mol)の化合物 103から、5.24ｇ（94％）の化合物 104を淡黄色油状物として得た 。 1.65ｇ（3.73mmol）の化合物 104から、鹸化（例30）により、融点73〜78℃の 化合物54を1.29ｇ（84％）得た。 化合物54とエタノール中粉末NaOHとからナトリウム塩を調製した。融点 154〜 157 ℃。 例55．２，２−ジクロロ−12−（４−クロロフェニル−スルフィニル）−ドデ カン酸（化合物55） ２，２−ジクロロ−12−（４−クロロフェニル−スルフィニル）−ドデカン酸 エチルエステル（化合物 105） 例25（化合物77の製造）と同様にして、15mlのジクロロメタンに溶解した0.59 ｇ（3.41mmol）のクロロ過安息香酸を、30mlのジクロロメタン中 1.5ｇ（3.41mm ol）の化合物 104の溶液に滴加した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ フィーの後、1.24ｇ（80％）の化合物 105を得た。1.24ｇ（2.72mmol）の化合物 105 を、5.5mlのエタノール及び 5.5mlの1N KOHと混合し、そして室温にて５時 間冷却した。これを０℃に冷却し、そして2N HClで酸性化した。沈澱した沈澱物 を吸引濾取し、水及びイソヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、0.65ｇ（56％）の 化合物55を得た。化合物55とエタノール中粉末NaOHからナトリウム塩を得た。融 点91〜94℃。 例56．２，２−ジクロロ−12−（４−クロロフェニル−スルフィニル）−ドデ カン酸（化合物56） ２，２−ジクロロ−12−（４−クロロフェニル−スルフィニル）−ドデカン酸 エチルエステル（化合物 106） 化合物78（例26）と同様にして、2.0ｇ（4.55mmol）の化合物 104及び20mlの 氷酢酸中６mlの30％過酸化水素を酸化して2.08ｇ（99％）の化合物 106を生成せ しめた。 ２ｇ（4.24mmol）の化合物96と 8.5ml（8.48mmol）の1N KOHとから鹸化（例26 ）により融点84℃の化合物56を 1.8ｇ（96％）得た。 化合物56とエタノール中粉末NaOHとからナトリウム塩を得た。融点 144〜147 ℃ 。 例57．２，２−ジクロロ−14−フェニル−テトラデカン酸メチルエステル（化 合物57） 化合物 103（例54）と同様にして、1.98ｇ（５mmol）の化合物16を40℃にて２ 時間、20mlの無水メタノール中で、1.27ｇ（10mmol）の塩化オキサリルと共に撹 拌し、1.1ｇ（57％）の化合物57を得た。 例58．２，２−ジクロロ−13−（シクロヘキシル−オキシ）−トリデカン酸（ 化合物58） １−ブロモ−11−（シクロヘキシル−オキシ）−ウンデカン（化合物 107） 化合物74（例22）と同様にして、1.22ｇ（30mmol）の水素化ナトリウム（白油 中60％）、2.92ｇ（29.2mmol）のシクロヘキサノール及び 18.85ｇ（60mmol）の １，11−ジブロモウンデカン（Aldrich）から、5.6ｇ（58％）の化合物 107を淡 黄色油状物として得た。 例９と同様にして、5.41ｇ(16.23mmol)の化合物 107と6.28ｇ(48.96mmol)のジ クロロ酢酸とから、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの後に、1. 25ｇ（21％）の化合物58を無色油状物として得た。 化合物58とエタノール中粉末NaOHからナトリウム塩を得た。融点75〜78℃。 例59．２，２−ジクロロ−14−（４−クロロフェニル−スルホニルアミノ）− テトラデカン酸（化合物59） 11−シアノ−ウンデカノール−（１）（化合物 108） 20mlの水に溶解した7.89ｇ(0.12mol)のシアン化カリウムを、100℃にて１時間 以内に、50mlのDMSO中25.1ｇ(0.1mmol)の11−ブロ モウンデカノール（１）の溶液に滴加した。還流下で６時間撹拌した後、これを 冷却し、100mlの水で希釈し、そしてエーテルから抽出した。有機相を洗浄した 後、それを乾燥し(MgSO₄)、そして濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロ マトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル５：１）の後、融点34〜35℃の無色の結 晶11.1ｇ（53％）を得た。 12−アミノ−ドデカノール−（１）（化合物 109） 5.0ｇのラネーニッケルを含有する 150mlのメタノール中11.0ｇ（52mmol）の 化合物 108を、高圧水素化装置中で50mlの液体アンモニアを添加して80℃／120 バールで８時間水素により水素化した。濾過、濃縮及びブローオクの後、10.3ｇ （98％）の化合物 109を淡黄色の油状物として得た。 12−（４−クロロフェニル−スルホニルアミノ）−ドデカノール−（１）（化 合物 110） 10ｇ（46.4mmol）の化合物 109を 200mlのピリジンに溶解し、そして 9.8ｇ（ 46.2mmol）のｐ−クロロベンゼススルホン酸クロリドを30℃にて添加した。これ を室温にて一夜撹拌し、ピリジンのほとんどを蒸留し、そして残渣を水とエーテ ルの間で分配した。有機相を濃縮した後、融点90〜92℃の化合物 110を 5.9ｇ（ 34％）得た。 １−ブロモ−12−（４−クロロフェニル−スルホニルアミノ）−ドデカン（化 合物 111） 5.62ｇ（15mmol）の化合物 110を、15mlの三臭化リンと共に40℃にて２時間加 熱し、冷却し、氷水に注入し、そしてエーテルで抽出した。乾燥(MgSO₄)及び濃 縮の後、融点70〜73℃の化合物 111を5.16ｇ（78％）得た。例９と同様にして、 1.3ｇ（３mmol）の化合物 111と 2.3ｇ（18mmol）のジクロロ酢酸とから、シリ カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの後、0.6ｇ（46％）の化合物59を 無色の結晶として得た。化合物59とエタノール中粉末NaOHとからナトリウム塩を 得た。融点 150〜152 ℃。 例60．薬理学的試験報告 培養したラット肝細胞は細胞代謝の研究のために適当である。これらの一次培 養物は、非増殖系、すなわち代謝過程により一次的に制御される系において、幾 つかの物質を比較して試験することができるという利点を有する。 ラットからの肝細胞をコラーゲナーゼ灌流の再循環により単離し、そしてスラ ントボトムチューブで培養した。トリグリセライドTGへの¹⁴Ｃアセテートのイン シュリン刺激導入を、被験物質の存在下及び非存在下で試験した。 ここに挙げた２，２−ジクロロアルカンカルボン酸は、トリグリセライドへの¹⁴ Ｃアセテートのインシュリンの刺激による導入の有意の増加を導く。これは、 本発明の化合物が抗糖尿病効果を有することを示す。この効は特に、TGの改ため ての(de novo)合成の大きな低下により表わされる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１１月２５日 【補正内容】 ４．次の式（Ｉ）： ｛式中、 Ａは、５〜20個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、 Ａ′は、原子価結合、ビニレンもしくはアセチレン基、又は１〜10個の炭素原 子を有するアルキレン鎖を表わし、 Ｂが、原子価結合、メチレン基、硫黄、酸素又は基 NR¹（この基において、Ｒ¹ は水素、ベンジル、フェニル又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であることができる）、 カルボニル、スルホンアミド、スルホキシドもしくはスルホン基、Ｅ−もしくは Ｚ−ビニレンもしくはアセチレン基、CR²R³基（この基において、Ｒ²は水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル基又はフェニル基であることができ、そしてＲ³はＣ₁〜Ｃ₄アル キル基、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ又は基 NR⁴R⁵であることができ、ここ でＲ⁴は水素、ベンジル、フェニル又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であることができ、 そしてＲ⁵は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であることができる）、あるいは基Ｙ −Ｚ−Ｙ（この基において、Ｙは硫黄又は酸素であることができ、そしてＺはア ルキル鎖(CH₂)_nであることができ、ｎは１〜５であることができる）であり；そ して Ｗは、臭素、シアノもしくはチオシアナト基、アミノカルボニル基、Ｃ₃〜Ｃ₈ シクロアルキル基（置換されていなくてもよく、又はフェニルもしくはＣ₁〜Ｃ₄ アルキルにより置換されていてもよい）；シクロヘキセニル又はシクロペンテニ ル基；フェニル環〔これは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ルスルホニル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メ ルカプト、スルホンアミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、フェノキシ、ベンジ ルオキシ、フェニル、ベンゾイル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、メチレンジ オキシ、エチレンジオキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシメトキシ、 カルボキシエトキシ、アセトキシ、アセチル、プロピオニル、基 NR⁶R⁷（この基 において、Ｒ⁶は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はベンジルを表わし、そしてＲ⁷は水 素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ベンジル、フェニル又はベンゾイルを表わし、ここで各 芳香族環は、場合によっては置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシも しくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシの１つ又は任意の組合せにより置換されていてもよい ）の１つ又は任意の組合せにより置換されていてもよい〕、あるいはα−又はβ −ナフチル環（この基はメチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、メトキシ カルボニル、エトキシカルボニル、シアノ、アセチル、塩素もしくは臭素により 置換されていてもよい）、又はテトラヒドロナフチル基を表わす〕 により表わされる新規化合物、並びにその生理的に許容される塩又はエステル、 及びその光学活性形。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 51/29 Ｃ０７Ｃ 51/29 57/58 57/58 59/215 59/215 69/65 69/65 233/05 233/05 311/19 311/19 317/44 317/44 323/52 323/52 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ， ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 フロイント，ペーテル ドイツ連邦共和国，デー−68775 ケチュ, ダンツィゲール シュトラーセ ５アー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の式（Ｉ）： ｛式中、 Ａは、炭素原子数５〜20のアルキレン鎖を表わし、 Ａ′は、原子価結合、ビニレンもしくはアセチレン基又は炭素原子数１〜10の アルキレン鎖を表わし、 Ｂは、原子価結合、メチレン基、硫黄、酸素又は基 NR¹（ここでＲ¹は水素、 ベンジル、フェニル又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であることができる）、カルボニル 、スルホンアミド、スルホキシドもしくはスルホン基、Ｅ−もしくはＺ−ビニレ ンもしくはアセチレン基、CR²R³基〔ここで、Ｒ²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基又 はフェニルであることができ、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、ベンジル、フェニル 、ヒドロキシ又は NR⁴R⁵基（式中、Ｒ⁴は水素、ベンジル、フェニル又はＣ₁〜Ｃ₄ アルキル基であることができ、そしてＲ⁵は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である ことができる）であることができる〕、基Ｙ−Ｚ−Ｙ（ここで、Ｙは硫黄又は酸 素であることができ、Ｚはアルキル鎖(CH₂)_nであることができ、ここでｎは１〜 ５であることができる）であり、そして Ｗは、ハロゲン原子；シアノもしくはチオシアナト基；アミノカルボニル基、 メチル、イソプロピルもしくはtert−ブチル基；置換されていなくてもよく又は フェニルもしくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルにより置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₈シクロ アルキル基；シクロヘキセニル基又はシクロペンテニル基、フェニル環〔このフ ェニル環 は次の置換基、すなわちＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、トリ フルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メルカプト、スルホン アミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニル 、ベンゾイル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、メチレンジオキシ、エチレン ジオキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキ シ、アセトキシ、アセチル、プロピオニル、NR⁶R⁷基（ここでＲ⁶は水素、Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキル又はベンジルを表わし、そしてＲ⁷は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ベン ジル、フェニル又はベンゾイルを表わし、ここで各芳香族基は場合によっては置 換されていなくてもよく、又はハロゲン、ヒドロキシ又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシの １つ又は任意の組合せにより置換されていてもよい）の１つ又は組合せにより置 換されていてもよい〕、あるいはα−又はβ−ナフチル環（これは、メチル、ヒ ドロキシ、メトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 シアノ、アセチル、塩素もしくは臭素により置換されていてもよい）、又はテト ラヒドロナフチル基である｝ で表わされる２，２−ジクロロアルカンカルボン酸あるいはその生理的に許容 される塩もしくはエステル、又は光学異性体の少なくとも１種を含んで成る医薬 製剤。 ２．Ａが、８〜14個、好ましくは10〜12個の炭素原子を有するアルキレン鎖で あり、 Ａ′が、原子価結合、ビニレン又はアセチレン基であり、 Ｂが、原子価結合、メチレン基、酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホニルで あり、そして Ｗが、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基、又は所望により置換されて いてもよいフェニル基、特に４−クロロフェニル、４−メチルチオフェニル、４ −Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルフェニル又は４−メチルスルホニルフェニルを表わす、 請求項１に記載の医薬製剤。 ３．真正糖尿病の治療剤の製造のための請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化 合物の使用。 ４．次の式（Ｉ）： ｛式中、 Ａは、５〜20個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、 Ａ′は、原子価結合、ビニレンもしくはアセチレン基、又は１〜10個の炭素原 子を有するアルキレン鎖を表わし、 Ｂが、原子価結合、メチレン基、硫黄、酸素又は基 NR¹（この基において、Ｒ¹ は水素、ベンジル、フェニル又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であることができる）、 カルボニル、スルホンアミド、スルホキシドもしくはスルホン基、Ｅ−もしくは Ｚ−ビニレンもしくはアセチレン基、CR²R³基（この基において、Ｒ²は水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル基又はフェニル基であることができ、そしてＲ³はＣ₁〜Ｃ₄アル キル基、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ又は基 NR⁴R⁵であることができ、ここ でＲ⁴は水素、ベンジル、フェニル又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であることができ、 そしてＲ⁵は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であることができる）、あるいは基Ｙ −Ｚ−Ｙ（この基において、Ｙは硫黄又は酸素であることができ、そしてＺはア ルキル鎖(CH₂)_nであることができ、ｎは１〜５であることができる）であり；そ して Ｗは、臭素、シアノもしくはチオシアナト基、アミノカルボニル基、メチル、 イソプロピルもしくはtert−ブチル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基（置換されて いなくてもよく、又はフェニルもしくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルにより置換されていて もよい）；シクロヘキセニル又はシクロペンテニル基；フェニル環〔これは、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ニトロ、 アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メルカプト、スルホンアミノ、アセチルアミノ、 カルボキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンゾイル、カルボキシ −Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、弗素、塩素、臭素 、ヨウ素、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、アセトキシ、アセチル、 プロピオニル、基 NR⁶R⁷（この基において、Ｒ⁶は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又は ベンジルを表わし、そしてＲ⁷は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ベンジル、フェニル 又はベンゾイルを表わし、ここで各芳香族環は、場合によっては置換されていな いか、又はハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシの１つ又は任意の 組合せにより置換されていてもよい）の１つ又は任意の組合せにより置換されて いてもよい〕、あるいはα−又はβ−ナフチル環（この基はメチル、ヒドロキシ 、メトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シアノ、 アセチル、塩素もしくは臭素により置換されていてもよい）、又はテトラヒドロ ナフチル基を表わす｝ により表わされる新規化合物、並びにその生理的に許容される塩又はエステル、 及びその光学活性形。 ５．Ａが、８〜14個、好ましくは10〜12個の炭素原子を有するアルキレン基で あり、 Ａ′が、原子価結合、ビニレン又はアセチレン基であり、 Ｂが、原子価結合、メチレン基、酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホニルで あり、そして Ｗが、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基、又は所望により置換されていてもよいフェ ニル基、特に４−クロロフェニル、４−メチルチオフェニル、４−Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキルフェニル又は４−メチルスルホニルフェニルを表わす、 請求項４に記載の新規化合物。 ６．請求項３に記載の化合物の製造方法において、一般式（II）： X―A―B―A′―W （II） （式中、Ａ，Ｂ，Ａ′及びＷは前記の意味を有し、そしてＸはハロゲンである） の化合物を、強塩基の存在下でジクロロ酢酸又はジクロロ酢酸のエステルと反応 させ、そして所望により得られる式（Ｉ）の化合物を酸化、水素化又は鹸化によ り式（Ｉ）の他の化合物に転換し、そして所望により遊離酸をエステル又は塩に 転換することを特徴とする方法。