Cette invention concerne la préparation des esters alkyliques de nouveaux acides halocyclopropylphénoxyalcanolques et des acides correspondants.
Ces composés ont la formule générale suivante:
EMI1.1
dans laquelle:
R est un groupement alkyle de 1 à 6 atomes de carbone;
A et A' sont des groupements alkyle de 1 à 3 atomes de carbone;
Q est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle
de I à 3 atomes de carbone;
R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle de 1 à
3 atomes de carbone ou phényle;
R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène;
R2' est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, I'un au
moins de R2 et R2' étant un atome d'halogène;
R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle de
I à 3 atomes de carbone ou phényle; R' est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle de
1 à 3 atomes de carbone;
ouun composé de formule précédente où Q et R3 forment ensemble un pont éthylène en position ortho par rapport à la liaison directe entre le noyau benzénique et le cycle propanique Q et R3 peuvent donc être réunis pour former un noyau carbocyclique non aromatique à six chaînons d'un système à noyau 2,3-dihydro lH,cyclopropy-[aJ-naphtalène. Sont également considérés les acides correspondants libres et leurs sels avec les bases pharmacologiquement acceptables des composés de formule précédente où R est un atome d'hydrogène.
Dans les définitions précédentes, les groupements allyle peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, et le terme halogène désigne l'un quelconque des quatre halogènes, le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Les sels pharmacologiquement acceptables préférés comprennent les sels de sodium, de calcium, de magnésium et d'ammonium, ainsi que les sels d'amines organiques de faible toxicité, par exemple les sels de diéthanolamine et de N-méthylglucamine.
Selon l'invention, on prépare les composés de formule I par un
procédé qui consiste à traiter un composé de formule X (voir ci-dessous) avec un réactif engendrant un carbone :CR2R2' ou à
traiter un composé de formule Xc (voir ci-dessous) avec un réactif
engendrant un carbène :CR3R3'.
Si on le désire, on hydrolyse ensuite le composé obtenu où R
est un groupement alkyle inférieur pour obtenir un composé où R
est un atome d'hydrogène; et, si on le désire, on peut transformer
un composé où R est un atome d'hydrogène en son sel avec une base.
Les formules précédentes sont données dans les descriptions sui
vantes indiquant les suites de réactions différentes dans le procédé
général précédent.
Les carbénes :CR2R2' ou :CR3R3' peuvent être formés à partir
d'une grande variété de composés organiques halogénés. Les
milieux particulièrement utiles dans ce but sont les haloformes
C(Hal)4 en présence d'une base forte comme le t-butylate de
potassium. Les haloformes ainsi utilisés comprennent le chloro
forme (produisant 3 :CCl2), le bromoforme (:CBr2), I'iodo
forme (:CI2), le chlorodifluorométhane (:CF2), etc.
D'autres
sources de carbènes comprennent le chlorodiazométhane
(:CHCI), FCiCCOCCiF (:CFCl), le trichloroacétate d'éthylène
(:CC12), le phényl(trichlorométhyl)mercure (:CC12), le phényl
(bromodichlorométhyl)mercure (:CBr2), le chlorodîfluoroacétate
de sodium (:CF2), le trichloroacétate de sodium (:CCl2), le bis
(tribromométhyl)mercure (:CBr2), le bromotrifluorométhane
(:CF2), le dichlorofluoroacétate de méthyle (:CFCl), et
(CH3)3SnCF3 (:CF2). La réaction a généralement lieu dans des
conditions anhydres à la température ambiante ou à une tempé
rature inférieure.
Le schéma suivant illustre la préparation des composés de
départ et la réaction selon l'invention:
EMI1.2
EMI2.1
Pour préparer les composés de départ, on traite un phénol substitué par un groupement alcanoyle de formule VII (R3, R3' et Q ayant les significations indiquées précédemment) soit par un bromoester de formule (A)(A')C(BR) - C02R (A et A' ayant les significations indiquées précédemment et R étant un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone) en présence d'une base; soit avec un mélange de chloroforme, d'une cétone
A-CO-A' et d'un hydroxyde de métal alcalin, puis on estérifie le composé résultant de formule VIII où R est un atome d'hydrogène, avec un alcanol inférieur. On obtient donc un composé de formule VIII où R est un groupement alkyle inférieur.
L'étape suivante consiste à traiter l'ester phénoxyalcanoïque substitué par un groupement alcanoyle de formule VIII par un borohydrure de métal alcalin, un halogénure de R1 - magnésium ou un composé R1 - lithium, Rl étant un groupement alkyle de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement phényle. La réaction a lieu dans un solvant inerte à la température ambiante ou à une température inférieure. La réaction avec le borohydrure de métal alcalin (MBH4, où M est un métal alcalin, de préférence le lithium ou le sodium) fournit un alcool de formule IX où Rl est un atome d'hydrogène et R est un groupement alkyle inférieur.
La réaction avec l'halogénure de R' - magnésium ou avec le composé Rllithium fournit un alcool de formule IX où Rl est un groupement alkyle inférieur ou phényle et R est un groupement alkyle inférieur.
Puis on déshydrate l'alcool de formule IX pour obtenir un ester d'acide phénoxyalcanoïque substitué par un groupement alcényle de formule X. On effectue la déshydratation en chauffant l'alcool dans un solvant inerte avec un agent de déshydratation comme l'acide p-toluènesulfonique, le chlorure de p-toluènesulfonyle,
I'acide naphtalène-P-sulfonique, le mélange chlorure de méthanesulfonyle/anhydride sulfureux, le chlorosulfite de méthyle, le complexe trifluorure de bore-éther éthylique, etc. On effectue de façon commode la réaction à la température de reflux du solvant en utilisant un moyen permettant d'éliminer l'eau produite dans la réaction.
L'étape finale, à savoir le procédé revendiqué, est le traitement de l'ester oléfinique de formule X avec un milieu engendrant un carbéne de formule :CR2R2' (R2 et R2, ayant les significations données précédemment), ce qui permet d'obtenir un composé de formule I. Le procédé est également applicable à la préparation de composés où Q et R3 forment ensemble un pont éthylène en position ortho par rapport à la liaison directe entre le noyau benzénique et le cycle propanique.
Ou bien, on peut préparer les composés de formule VIII où
Q est un atome d'hydrogène et les substituants sont orientés en para, par une réaction du type Fridel-Crafts, entre des réactifs de formules
EMI2.2
(R = alkyl inférieur)
Le groupement acyle se place en position para de la liaison éther, et l'on effectue la réaction en présence d'un acide de Lewis comme le chlorure d'aluminium.
Une variante de cette solution implique une réaction de
Friedel-Crafts entre un ester phénoxyalcanoïque et le chlorure de dichloroacétyle, pour obtenir un dérivé de dichloroacétophénone de formule
EMI3.1
En suivant les étapes analogues du procédé précédent, on peut transformer ce dernier composé en un alcool de formule
EMI3.2
et une oléfine de formule
EMI3.3
Enfin, on traite ce dernier composé par un réactif engendrant un
carbène répondant à la formule (:CR3R3'), où R3 et R' ont les
significations données précédemment.
Les sources appropriées de ces carbènes comprennent par exemple le mélange diéthylzinc/
iodure de méthylène, le réactif de Simmons-Smith, par exemple le
couple zinc/cuivre (ou poudre de zinc et halogénure cuivreux)
avec l'iodure de méthylène ou l'éthyliodométhykinc; et le mélange
iodure d'éthylidène et diéthylzinc. On peut former le phénylcarbéne (:CHC6H3) par réduction par le zinc du benzaldéhyde
dans une solution dans l'éther de trifluorure de bore.
On produit
ainsi un composé de formule
EMI3.4
selon le schéma complet suivant:
EMI3.5
Dans cette variante, on traite un phénol substitué par un groupement alcanoyle de formule XI (R' ayant la signification donnée précédemment) soit avec un bromoester de formule (A)(A')C(BR) - CO2R (A et A' ayant les significations données précédemment et R étant un groupement alkyle inférieur de I à 6 atomes de carbone) en présence d'une base; soit avec un mélange de chloroforme, d'une cétone A - CO A' et d'un hydroxyde de métal alcalin, puis on estérifie le composé résultant de formule XII où R est un atome d'hydrogène, avec un alcanol inférieur. On obtient ainsi un composé de formule XII où R est un groupement alkyle inférieur.
L'étape suivante consiste à traiter l'ester phénoxyalcanoique substitué par un groupement alcanoyle de formule XII avec un réactif de Wittig, par exemple un dérivé de bromure de triphénylphosphonium de formule (C6H5)3 - P - CH(R3)(R3')Br (R3 et R3, ayant les significations données précédemment), en présence d'une base forte comme l'hydrure de sodium, en chauffant entre environ 50 et 100"C dans un solvant anhydre inerte. On produit ainsi un ester d'acide phénoxyalcanoïque substitué par un groupement alcényle de formule X qui, comme décrit précédemment, sera transformé par réaction avec un carbéne en un composé de formule I.
Des essais biologiques des composés obtenus selon l'invention ont montré qu'ils possèdent une activité hypocholestérémiante et hypotriglycéridémiante et qu'ils sont donc utiles pour traiter les états athérosclérotiques dus à des taux élevés de cholestérol et de triglycérides dans le sérum.
L'activité hypocholestérémiante et hypotriglycéridémiante est mesurée par administration orale chez des rats [Turner et al., Scand. J. Clin. Lab. Investigation , 9, 210 (1949); Arnold et al., J. of Atherosclerosis Research , 7, 111-115 (1967)]. On fait jeûner des rats mâles pendant 5 h, on leur administre le produit par un tube stomacal puis on les nourrit soit avec un régime normal soit avec un régime gras. On continue ce régime pendant 4 j. On prélève du sang par ponction cardiaque le cinquième jour. On analyse des échantillons de sérum pour déterminer le cholestérol et les triglycérides, et l'on indique les valeurs en mg de cholestérol ou de triglycérides pour 100 ml de sérum.
On exprime l'activité du composé en fonction de la DE33, qui est la dose calculée à laquelle on note une diminution de 33% du taux de cholestérol ou de triglycérides dans le sérum. On trouve que les composés de l'invention ont des valeurs DE33 hypocholestérémiantes de 15 mg/kg à 250 mg/kg et des valeurs DE33 hypotriglycéridémiantes comprises entre 2 mg/kg et 250 mg/kg chez des rats maintenus à un régime normal. Chez les rats maintenus à un régime gras, les valeurs DE33 sont plus faibles.
On a établi les formules développées des composés de l'invention par les-modes de synthèse, par analyse élémentaire et par des déterminations spectrales infrarouges et de résonance magnétique nucléaire.
Les exemples suivants illustrent mieux l'invention.
Exemple I:
a) Acide 2- (p-propionylphénoxy) -2-méthylpropionique
On ajoute goutte à goutte 390 g de chloroforme à un mélange de 374 g de p-hydroxypropiophénone (formule VII) et 600 g de
NaOH dans 71 d'acétone, sous agitation à reflux. A la fin de l'addition du chloroforme, on chauffe le mélange à reflux pendant 3 h.
On refroidit dans un bain de glace, on sépare le sel de sodium solide par filtration; on le-lave avec de l'acétone froid et on le dissout dans de l'eau. On acidifie la solution au moyen d'acide chlorhydrique concentré, on extrait le mélange à l'éther, on sèche les extraits sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide. On obtient ainsi 321 g d'acide 2-(p-propionylphénoxy)-2-méthylpropionique qu'on utilise sans purification dans l'étape suivante.
b) 2-(p-Priopionylphéno.ry)-2-méthylpropionate de méthyle
On agite et on chauffe à reflux pendant 22 h un mélange de 118 gd'acide 2-(propionylphénoxy)-2-méthylpropionique, 48 g de
méthanol, 3,5 ml d'acide sulfurique concentré et 150 ml de di
chlorure d'éthylène. On refroidit le mélange réactionnel, on sépare
les couches, et on lave la couche organique successivement avec de
l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, et on la
sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous vide.
On distille le résidu à 122-127"C (0,08 mm), ce qui donne 114,5 g
de 2-(p-propionylphénoxy)-2-méthylpropionate de méthyle, p.f.
47-49 C (formule VIII).
c) 2-[p- 61-Hydroxypropyl) phénoxy]-2-méthylpro-
pionate de méthyle
On ajoute du borohydrure de sodium (10,6 g, 0,279 mole) à une
solution agitée de 114,5 g (0,458 mole) de 2--(p-propionylphénoxy >
2-méthylpropionate de méthyle dans 500 ml de méthanol, main
tenue à 5 C dans un- bain de glace. Une fois que la réaction exo
thermique s'est calmée, on enlève le bain de glace et on agite le
mélange réactionnel pendant I h à la température ambiante. On
chasse le solvant sous vide, et on répartit le résidu entre de l'éther et
de l'eau contenant de l'acide acétique en léger excès par rapport à
la quantité nécessaire pour acidifier la couche aqueuse.
On sépare
la couche éthérée, on la lave avec.une solution de bicarbonate de
sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la
concentre sous vide. On obtient ainsi 113 g de 2-[p-(l-hydroxy-
propyl)phénoxy]-2-méthylpropionate de méthyle sous forme
d'une huile paille pâle.
d) 2-[p- 01-Propényl) phénoxy]-2-méthylpropionate
de méthyle
On chauffe à reflux sous un piège à eau pendant I h une solution de 113 g de 2-[p-(1-hydroxypropyl)phénoxy]-2-méthylpropionate
de méthyle et 1,5 g d'acide p-toluènesulfonique dans 1000 ml de
toluène. On refroidit le mélange réactionnel, on le lave avec une
solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on le sèche sur du
sulfate de sodium anhydre et on le concentre sous vide. On distille
le résidu à 95-100 C (0,05-0,08 mm), ce qui donne 33 g de
2-[p-(1-propényl)phénoxy]-2-méthylpropionate de méthyle, n2 < ' = 1,5281.
e) 2-[p- (2,2-Dichlam-3-méthylcyclapropyl)phénoxyL
2-méthylpropionate de méthyle [I; A,A', R et R3 sont des
groupements CH3; Rl, R3' et Q sont des atomes H; R2 et
R2, sont des atomes Cl; orientation para]
On ajoute 45 g de t-butylate de potassium par portions au cours
de 21/2 h à une solution agitée de 37,5 g de 2-[p-(l-propenyl)-
phénoxy]-2-méthylpropionate de méthyle (formule X) dans 120 ml
de chloroforme et 750 ml de pentane, maintenue à - 40' C.
On agite le mélange réactionnel pendant I h à -40" C, on enlève
ensuite le bain de refroidissement, et on agite encore pendant 3 h.
Le mélange est alors versé dans de l'eau glacée, on sépare les couches et l'on extrait la couche aqueuse avec du pentane. On
chromatographie le produit deux fois sur une colonne contenant
2 kg de gel de silice, eut après élution avec du pentane-éther (3:1),
on obtient 41,3 g de 2-[p-(2,2-dichloro-3-méthylcyclopropyl)-
phénoxy]-2-méthylpropionate de méthyle, n2D9 = 1,5252.
Exemple 2:
a) 2- 04-Acét jl-2-chlorophéno.ry)-2-méthylpropionate d 'éthyle
On chauffe à 80"C en agitant une solution de 204 g (1,2 mole)
de 3-chloro-4-hydroxyacétophénone, 497 g (3,6 moles) de car
bonate- de potassium et 1140 ml de diméthylformamide. Puis on
ajoute en 5 mn du 2-bromo-2-méthylpropionate d'éthyle (230 g),
et on agite et on chauffe pendant I h le mélange réactionnel. Puis
on ajoute 230 g supplémentaires de 2-bromo-2-methylpropionate
d'éthyle, on agite le mélange pendant I h, on ajoute 68 g supplé
mentaires de 2-bromo-2-méthylpropionate d'éthyle, et on agite
enfin le mélange pendant 2V2 h.
On filtre le mélange réactionnel,
on lave le gâteau de filtration avec de l'éther et on concentre sous
vide les produits de lavage éthérés et la solution de diméthyl formamide réunis. On répartit le résidu entre une solution diluée de chlorure de sodium et de l'éther, et on lave la solution éthérée avec une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, de l'eau et une solution à 10% de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous vide. On distille le résidu à 146"C (0,02 mm), ce qui donne 176,5 g de 2-(4-acétyl-2-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle.
b) Acide 2- (4-acétyl-2-chlorophénoxy) -2-méthylpropionique
On agite pendant 15 mn un mélange de 10 g de 2-(4-acétyl-2- chlorophénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle, 15 ml d'une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium, 25 ml d'éthanol à 95% et 100 ml d'eau. Puis on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique, on le refroidit, et on recueille le produit solide que l'on recristallise dans l'éthanol aqueux, ce qui donne 8,35 g d'acide 2-(4-acétyl-2-chlorophénoxy)-2-méthylpropionique, p.f. 123 125"C.
c) 2-[4(1-Hydroxyéthyl)-2-chlorophénoxy]-2-méthyl-
propionate d'éthyle
On prépare ce produit à partir de 28,4 g de 2-(4-acétyl-2chlorophénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle et 1,9 g de borohydrure de sodium, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 1, partie c). On obtient ainsi 30,0 g de 2-[4-(1 -hydroxyéthyl)-2-chlorophénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle.
d) 2- (4- Vinyl-2-chlorophénoxy) -2-méthyipropionate d'éthyle
On prépare ce composé à partir de 28,6 g de 2-[4-(1-hydroxyéthyl)-2-chlorophénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle et une trace d'acide p-toluènesulfonique dans 150 ml de toluène, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple I, partie d). On distille le produit à 110-114 C (0,05 mm), ce qui donne 12,96 g de 2-(4-vinyl-2-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle.
e) 2-[2-Chloro-4- (2,2-dichlorocyclopropyl)-phénoxyl-2-
méthylprnpionate d'éthyle [I; A et A' sont des groupements
CH3; R est un groupement C2H5;RI,R3 et R3' sont des
atomes H; Q est un atome Cl en position 2, R2 et R2' sont des
atomes Cl; orientation para]
On prépare ce composé à partir de 26,8 g de 2-(4-vinyl-2chlorophénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle, 28 g de t-butylate de potassium et 50 ml de chloroforme dans 500 ml de pentane, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 1, partie e).
On distille le produit à 135-137 C(0,08 mm), ce qui donne 19,22 g de 2-[2-chloro-4-(2,2-dichlorocyclopropyl)phénoxy]-2-méthyl- propionate d'éthyle.
Exemple 3: 2-[2-Chloro-4- (2,2-difluorocyclopropyl)phénoxy]-2-
méthylpropionate d'éthyle [I; A et A' sont des groupements CH3;
R est un groupement C2Hs; R1, R3 et R3' sont des atomes H;
Q est un atome Cl en position 2; R2 et R2' sont des atomes F;
orientation para.
On ajoute goutte à goutte une solution chaude de 32,9 g de chiorodifluoroacétate de sodium, préalablement séché à 50 C sous vide, dans 60 ml de diglyme (éther diméthylique de diéthylèneglycol), au cours de 90 mn à une solution, agitée et portée à reflux, de 40,3 g de 2-(4-vinyl-2-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle dans 130 ml de diglyme, contenant comme stabilisant des traces de trinitrobenzène et de 4-tertiobutylpyrocatéchol. On agite le mélange réactionnel à reflux pendant 5 mn, puis on refroidit et sépare le chlorure de sodium par filtration.
Celui-ci est lavé¯avec un peu de diglyme et puis avec du pentane, et les liqueurs de lavage et le filtrat sont mélangés avec de l'eau et extraits au pentane. On lave la solution au pentane avec une solution aqueuse diluée de KOH; puis avec de l'eau, on la sèche sur du Na2SO4 anhydre etIa concentre sous vide Le résidu est distillé à 112-114 C (0,01 torr), et l'on obtient 26,39 g de 2-[2-chloro-4-(2,2-difluorocyclopropyl)- phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle.
Exemple 4:
a) 2-(3-AcétylphénoxyJ-2-méthylpropionate d'éthyle
On prépare ce composé à partir de 177 g de m-hydroxyacétophénone, 632 g de 2-bromo-2-méthylpropionate d'ethyle, 537 g de carbonate de potassium anhydre et 1200 ml de diméthyl- formamide, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 2, partie a). On distille le produit à 121-128,5"C (0,04 mm), ce qui donne 227,3 g de 2-(3-acétylphénoxy)-2-méthyl- propionate d'éthyle.
b) 2-[3-(1-Hydroxyéthyl)phénoxy]-2-méthylpropionate
d'éthyle
On prépare ce composé à partir de 125 g de 2-(3-acétylphénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle et 9,45 g de borohydrure de sodium, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 1, partie c), ce qui fournit 125,6 g de2-[3-(l-hydroxy- éthyl)phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle sous forme d'une huile.
c) 2-(3-Vinylphénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle
On prépare ce composé à partir de 125,6 g de 2-[3-(1-hydroxy- èthyl)phénoxyj-2-méthylpropionate d'éthyle et 4,5 g d'acide p-toluènesulfonique dans 1500 ml de toluène, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 1, partie d), ce qui fournit 115,9 g de 2(3-vinylphénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle sous forme d'une huile.
d) Acide 2-[m- (2,2-dichlorocyclopropyl)phénoxyj-2-méthyl-
propionique [I; A et A' sont des groupements CH3; R, Rl,
R3, R3, et Q sont des atomes H; R2 et R2' sont des atomes
Cl; orientation méta].
On prépare ce composé à partir de 35,1 g de 2-(3-vinylphénoxy)2-méthylpropionate d'éthyle, 42,0 g de t-butylate de potassium,
107 g de chloroforme et 750 ml de pentane, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 1, partie e). On distille le produit à 123-125"C (0,08 mm) et on le chromatographie sur une colonne de 500 g de gel de silice.
On élue la colonne avec du pentane et des mélanges de pentane et d'éther, et on hydrolyse le 2-[m-(2,2-dichlorocyclopropyl)phénoxy]-2-méthylpropionate
d'éthyle purifié résultant, avec 10 ml d'une solution à 35% d'hydroxyde de sodium dans 100 mi d'éthanol à 95%. Aprés 20 mn à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel et on l'acidifie, et on extrait à l'éther la solution acidifiée. On concentre la solution éthérée sous vide et on cristallise le résidu dans l'hexane, ce qui donne 8,77 g d'acide 2-[m-(2,2-dichlorocyclopropyl) phénoxy]-2-méthylpropionique, p.f. 84-86" C.
Exemple 5:
a) Acide 2- (p-acétylphénoxy) -2-méthylpropionique
On prépare ce composé à partir de 545 g de p-hydroxyacéto phénone, 960 g d'hydroxyde de sodium et 715 g de chloroforme dans lii d'acétone, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 1, partie a). On recristallise le produit dans le tétrachlorure de carbone et dans l'acétate d'isopropyle, ce qui donne l'acide 2-(p-acétylphénoxy)-2-méthylpropionique sous forme d'un solide crème pâle, p.f. 108-110 C.
b) 2-[p-(1-Hydroxyéthyl)phénoxy]-2-méthylpropionate
d'éthyle
On prépare ce composé à partir de 141 g d'acide 2-(p-acétyl- phénoxy)-2-méthylpropionique et 10,7 g de borohydrure de sodium, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 1-; partie c), ce qui donne 140 g de 2-[p-(1-hydroxyéthyl)phénoxy]- 2-méthylpropionate d'éthyle sous forme d'un liquide jaune pâle.
c) 2- (p- Vinylphénoxy) -2-méthylpropionate dëthyle
On chauffe à reflux pendant 3 h un mélange de 116 g de 2-[4-(l -hydroxyéthyl)phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle et de 92 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 500 ml de pyridine, on le garde à la température ambiante pendant environ 16 h puis on le chauffe à reflux de nouveau pendant 6 h. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'hexane.
On lave la solution dans l'hexane successivement avec de l'acide sulfurique dilué, une solution à 10% de bicarbonate de potassium, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous vide. On distille le résidu à 104-1110C (0,03-0,08 mm), ce qui donne 60 g de 2-(p-vinylphénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle.
d) 2-[p- (2,2-Dibromocyclopropyl) phénoxy]-2-méthyl-
propionate d'éthyle
On prépare ce composé à partir de.23,4 g de 2-(p-vinylphénoxy)2-méthylpropionate d'éthyle, 39,2 g de t-butylate de potassium et
198 g de bromoforme, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple I, partie e). On sépare le produit et on l'hydrolyse sans autre purification.
e) Acide 2-[p- (2,2-dibromocyclopropyl)phénoxy]-2-
méthylpropionique [I; A et A' sont des groupements CH3;
R, Ri, R3, R3' et Q sont des atomes H; R2 et R2' sont des
atomes Br; orientation para].
On obtient ce composé par hydrolyse du composé obtenu en d) avec de l'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol aqueux, 5 h à la température ambiante. On isole l'acide et on le recristallise dans de l'méthanol aqueux et dans un mélange 1:2 de benzène et d'hexane, ce qui donne 18 g d'acide 2-[p-(2,2-dibromocyclopropyl)phénoxy]- 2-méthylpropionique, p.f. 129-131"C.
Exemple 6:
a) 2-[p- (2-Chloro-2-fluorocyclopropyl) phénoxy]-2-
méthylpropionate d'éthyle
On chauffe à reflux pendant 48 h un mélange de 13,6 g de 2-(4-vinylphénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle et 33 g de phényldichlorofluorométhylmercure (C6HsMgCCI2F) dans 120 ml de benzène. On laisse le mélange réactionnel au repos à la température ambiante pendant 2 h, puis on le filtre et on évapore le filtrat sous vide. On mélange le résidu avec du pentane, on filtre et on concentre sous vide ce qui donne le 2-[p-(2-chloro-2-fluorocyclopropyl)phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle sous forme d'une huile orange que l'on hydrolyse comme décrit précédemment.
b) Acide 2-[p- (2-chloro-2-f luorocyclopropyl) phénoxy]-2-
méthylpropionique [I; A et A' sont des groupements CH3;
R, Ri, R, R3' et Q sont des atomes H: R2 est un atome Cl;
R2' est un atome F; orientation para].
On prépare ce composé par hydrolyse du 2-[p-(2-chloro-2fluorocyclopropyl)phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle par une solution éthanolique aqueuse d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi 1.4,4 g d'acide 2-[p-(2-chloro-2-fluorocyclopropyl)phénoxy]-2- méthylpropionique sous forme d'aiguilles beiges, p.f. 97-1029C quand on le recristallise dans un mélange de benzène et d'hexane.
Exemple 7:
a) 2- (p-Phénylaoetyh'hénoxy) -2-méthyipropionate d'éthyle.
On prépare ce composé à partir de 100 g de p-phenylacétyl- phénol, 230 g de 2-bromo-2-méthylpropionate d'éthyle et 228 g de carbonate de potassium, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 2, partie a). On obtient ainsi 10 g de 2 (p-phenylacétylphépoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle, p.f. 110 113"C.
b). 2-[p- (1-Hydroxy-2-phénéthyl) phénoxy]-2-méthyl-
propionate d'éthyle
On prépare ce composé à partir de 101 g de 2-(p-phénylacétylphénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle et 11,4 g de borohydrure de sodium, ce qui fournit 97,8 g de 2-[p-(l-hydroxy-2-phénéthyl)- phénoxy]-2-méthylpropionate éthyle sous forme d'une huile jaune.
c) 2-[p- (2-Fhénylvtiyl)phénoxy-2-méthylpmpionate
d'éthyle
On prépare ce composé à partir de 94,5 g de 2-[p-(l-hydroxy-2- phénéthyl)phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle et 1,3 g d'acide p-toluènesulfonique dans du toluène, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 1, partie d).-On recristallise le produit dans de l'éthanol à 95%, ce qui donne 53,5 g de 2-[p-(2-phénylvinyl)phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle, p.f. 55-65 C.
d) 2-[p- (2,2-Dichloro-3-phénylcyclopropyl) phénoxy]-
2-méthylpropionate d'éthyle
On chauffe à un reflux léger pendant 3h un mélange de 25 g de 2-[p-(2-phénylvinyl)phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle et 39 g de phényldichlorobromométhylmercure dans 100 ml de benzène. Puis on ajoute 5 g supplémentaires de phényldichlorobromométhylmercure et on chauffe le mélange à reflux 3 h supplémentaires. On garde le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2j, puis on le filtre et on évapore le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans de l'hexane, on le filtre et on le concentre sous vide, ce qui donne 34,2 g de 2-[p-(2,2-dichloro-3phénylcyclopropyl)phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle sous forme d'une huile brune que l'on hydrolyse sans autre purification.
e) Acide 2-[p- (2,2-dichloro-3-phénylcyclopropyl)phénox
méthyipropionique [I; A et A' sont des groupements CIls;
R, Rl, R3 et Q sont des atomes H; R' est un groupement
C6H5; R2 et R2, sont des atomes Cl; orientation para].
On prépare ce composé en hydrolysant le 2-[p-(2,2-dichloro-3 phénylcyclopropyl)phénoxy]-2-méthylpropionate éthyle avec une solution aqueuse éthanolique d'hydroxyde de sodium. On chromatographie le produit après acidification deux fois sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec un mélange 1:1 de pentane et d'éther, puis on recristallise le produit dans un mélange 2:1 d'hexane et de benzène, ce qui donne 15 g d'acide 2-[p-(2,2-dichloro- 3-phénylcyclopropyl)phénoxy]-2-méthylpropionique, p. f. 129 132 C.
Exemple 8:
a) 2- (p-Acétylphénoxy)-2-méthylpropionate de méthyle
On prépare ce composé par estérification de 222 g d'acide
2-(p-acétylphénoxy)-2-méthylpropionique [exemple 5, partie a)], en chauffant ledit acide avec 96 g de méthanol et 7 ml d'acide sulfurique concentré dans 300 ml de chloroforme. On sépare le produit et on le distille à 114"C (0,06 mm), ce qui donne 206,6 g de 2-(p-acétylphénoxy)-2-méthylpropionate de méthyle, p.f. 62-63 C.
b) 2-[p- (J ,2-Diméthylvtiyl)phénoxy]-2-méthyipmpianate de
méthyle
On place de l'hydrure de sodium (15,1 g, 0,36 mole, une dispersion à 57% dans de l'huile) dans un ballon de 21-et an le rince trois fois avec du pentane pour enlever l'huile. Puis on ajoute du diméthylsulfoxyde anhydre (240 ml), on fait le vide dans le ballon peton le purge avec de l'azote. On chauffe le mélange à 75-80"C pendant 45 mn, puis on le refroidit dans un bain de glace.
Puis on ajoute une solution de 133,2 g de bromure d'éthyltriphénylphosphonium daqs 720 ml de diméthylsulfoxyde, on agite le mélange pendant 15 mn puis on le traite avec une solution de 70,8 g
(0,30 mole) de 2-(p-acètylphénoxy)-2-méthylpropionate de méthyle
dans 120 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange réactionnel
pendant 3 h à la température ambiante puis on le verse dans de
l'eau. On sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau et une
solution saturée. de chlorure de sodium et on la sèche sur du sulfate
de sodium anhydre, ce qui donne 81,8 g de 2-[p-(1,2-diméthylvinyl)-
phénoxy]-2-méthylpropionate de méthyle sous forme d'une huile
(mélange d'isomères géométriques).
c) Acide 2-[p-(2,2-dichloro-1,3-diméthylcyclopropyl)-
phénoxy]-2-méthylpropionique [I; A, A', Rl et R3 sont des
groupements CH3; R, R3' et Q sont des atomes H; R2 et
R2' sont des atomes Cl; orientation para].
On prépare ce composé à partir de 24,8 g de 2-[p-(1,2-diméthyl-
vinyl)phénoxy]-2-méthylpropionate de méthyle, 28 g de t-butylate
de potassium et 50 mi de chloroforme dans 500 mi de pentane, selon
le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 1, partie e).
On hydrolyse l'ester méthylique ainsi obtenu, de la manière habi
tuelle avec de l'hydroxyde de sodium dans du méthanol à-95%.
On recristallise dans un mélange de benzène et d'hexane l'acide
ainsi obtenu, ce qui donne 12,5 g d'acide 2-[p-(2,2-dichloro-1,3- diméthylcyclopropyl)phénoxy]-2-méthylpropionique,
p.f. 138-145"C (mélange d'isomères géométriques).
Exemple 9:
Acide 2-[p- (2,2-dibromo-1,3-diméthylcyclopropyl)phénoxy]-2-
méthylpropionique [I; A, A', Rl et R3 sont des groupements
CH3; R, R3' et Q sont des atomes H; R2 et R2' sont des atomes
Br; orientation para].
On prépare ce composé à partir de 24,8 g de 2-[p-(1,2-
diméthylvinyl)phénoxy]-2-méthylpropionate de méthyle, 35 g de
t-butylate de potassium et 152 g de bromoforme dans 500 ml
de pentane, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 1, partie e). On hydrolyse l'ester méthylique ainsi obtenu,
de la manière habituelle avec de l'hydroxyde de sodium dans de
l'méthanol à 95%, et on isole par acidification le produit acide que
l'on recristallise dans un mélange de benzène et d'hexane, ce qui
donne 12,9 g d'acide 2-[p-(2,2-dibromo-1,3-diméthylcyclopropyl)- phénoxy]-2-méthylpropionique sous forme de rosettes jaune brun clair, p.f. 141-142,5"C avec décomposition (plus de 90% de
l'isomère trans).
Exemple 10:
a) 2-(p-Benzoylphénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle
On prépare ce composé à partir de 198 g de p-hydroxybenzophénone, 490 g de 2-bromo-2-méthylpropionate d'éthyle et 485 g de carbonate de potassium, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 2, partie a). On sépare la fraction neutre et on recristallise les 208 g résultants de solide beige dans un mélange de benzène et d'hexane, ce qui donne 180 g de 2-(p-benzoylphénoxy)2-méthylpropionate d'éthyle, p.f. 82-85 C.
b) 2-[p- (1-Phénylvinyl) phénoxy]-2-méthylpropionate dëthyle
On prépare ce composé à partir de 31,2 g de 2-(p-benzoylphénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle, 42,8 g de bromure de méthyltriphénylphosphonium et 5,05 g d'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 8, partie b), ce qui donne 31,6 g de 2-[p-(1 -phénylvinyl)phénoxy]2-méthyipropi onate d'éthyle, sous forme d'un liquide jaune.
c) Acide 2-[p- (2,2-dichloro- 1-phénylcyclopropyl)phénoxy]-2-
méthylpropionique [I; A et A' sont des groupements CH3;
R1 est un groupement C6H5; R, R3, R3' et Q sont des atome
H, R2 et R2' sont des atomes Ci; orientation para].
On prépare ce composé à partir de 31,6 g de 2-[p-(l-phényl- vinyl)phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle,28 g de t-butylate de potassium et 50 ml de chloroforme, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 1, partie e). On hydrolyse l'ester éthylique résultant, de la manière habituelle, avec de l'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol à 95%, et on isole le produit acide que l'on recristallise dans un mélange de benzène et d'hexane, ce qui donne 20 g d'acide 2-[p-(2,2.dichloro-l-phénylcyclopropyl)- phénoxy]-2-méthylpropionique sous forme d'aiguilles incolores, p.f. 171-173 C.
Exemple 11:
Acide 2-[p- (2,2-dibromo-1-phénylcyclopropyl)phénoxyl-2-
méthylpropiontque [I; A et A' sont des groupements CH3;
R' est un groupement C6H5; R, R3, R3' et Q sont des atomes H;
R2 et R2' sont des atomes Br; orientation para].
On prépare ce composé à partir de 31,0 g de 2-[p-(l-phényl- vînyl)-phénoxyj-2-méthylpropionate d'éthyle [exemple 10, partieb)], 35 g de t-butylate de potassium et 152 g de bromoforme, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 1, partie e).
On hydrolyse l'ester éthylique résultant, de la manière habituelle, avec de l'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol à 95% et on isole le produit acide que l'on recristallise plusieurs fois dans un mélange de benzène et d'hexane, ce qui donne 11,5 g d'acide 2-[p-(2,2 dibromo- l-phénylcyclopropyl)-phénoxy]-2-méthylpropîonique sous forme d'aiguilles incolores, p.f. 176-178" C avec dégagement de gaz.
Exemple 12:
Acide 2-[p-(2,2-difluoro-1-phénylcyclopropyl)phénoxy]-2-
méthylpropionique [I; A et A' sont des groupements CIls; R'
est un groupement CsHs; R, R3, R' et Q sont des atomes H;
R2 et R2' sont des atomes F; orientation para].
On prépare ce composé à partir de 62 g de 2-[p-(l-phényl- vinyl)phénoxyj-2-méthylpropionate d'éthyle [exemple 10, partie b) et 80 g de chlorodifluoroacétate de sodium dans de l'éther diméthylique de diéthylèneglycol, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 3. On hydrolyse l'ester éthylique résultant, de la manière habituelle, avec de l'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol à 95%, et on recristallise le produit acide résultant dans un mélange de benzène et d'hexane, ce qui donne 31,3 g d'acide 2-[p-(2,2-difluoro-1 -phénylcyclopropyl)phénoxy]-2-méthyl- propionique, p.f. 97-99 C.
Exemple 13:
a) 2-fp- (1-Ethylvl'yl)phé oxyL2.méthyi < 'rnpionate de
méthyle
On prépare ce composé à partir de 52,5 g de 2-(p-propionyl- phénoxy)-2-méthylpropionate de méthyle [exemple 1, partie b)], 107 g de bromure de méthyltriphénylphosphonium et 12,6 g d'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 8, partie b). On distille le produit à93-95"C (0,1 mm), ce qui donne 37,5 g de 2-[p-( l-éthylvinyl)phénoxy]-2-méthylpropionate de méthyle.
b) 2-[p-(2,2-Dichloro-1-éthylcyclopropyl)phénoxy]-2.méthyl-
propionate de méthyle [I; A, A', et R sont des groupements
CH3; R1 est un groupement C2H5; R3, R' et Q sont des
atomes H; R2 et R2' sqnt des atomes Cl; orientation para]
On prépare ce composé à partir de 18,5g de 2-[p-(l-éthyl- vinyl)phénoxy]-2-méthylpropionate de méthyle, 21 g de t-butylate de potassium et 56 g de chloroforme, selon le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 1, partie e), et on l'obtient sous forme d'une huile pâle, p.é. 131-133"C (0,09 mm) (18,5 g).
En suivant les modes opératoires décrits précédemment on fait réagir la 3-méthyGPhydroxyacétophénone avec.le 2-bromo-2-méthylpropionate d'éthyle en présence de carbonate de potassium pour former le 2-(2-méthyl-acétylphénoxy)-2-méthyl- propionate d'éthyle. Ce dernier, traité par le bromure de méthyltriphénylphosphonium en présence d'hydrure de sodium, donne le 2-[2-méthyl-4-(1 -méthylvinyl)phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle, que l'on peut ensuite traiter avec du chloroforme en présence de t-butylate de potassium pour obtenir les 2-[2-méthyl 4-(2,2-dichloro- 1 -méthylcyclopropyl)phénoxy]-2-méthylpropionate d'éthyle [I; A, A', R1 et Q sont des groupements CH3; R est un groupement C2Hs;
R3 et R' sont des atomes H;
R2 et R2' sont des atomes Cl; orientation 2,4].
Exemple 14:
a) Selon le mode opératoire de l'exemple 2, on prépare du 2-[p-(2,2-dichlorocyclopropyl)phénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle à partir de 234 g de 2-(p-vinylphénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle, 330 g de tertiobutylate de potassium et 480 ml de chloroforme. On obtient 310 g de produit qui est isolé et hydrolysé sans autre purification.
b) On prépare l'acide 2-[2,2-dichlorocyclopropyl)-phénoxy]- 2-méthylpropionique [formule I; A et A' = CH3; R, Rl, R', Q = H;
R2 et R2' = Cl; orientation para] par hydrolyse de 662 g de l'ester obtenu selon a), avec 405 g KOH dans 71 d'éthanol/eau 10:1, à reflux pendant I h. On obtient 351 g de produit, p.f. 116-118"C.
REVENDICATION I
Procédé de préparation d'un composé de formule
EMI8.1
dans laquelle:
R est un groupement alkyle ayant de I à 6 atomes de carbone;
A et A' sont des groupements alkyle de 1 à 3 atomes de carbone;
Q est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle
ayant de I à 3 atomes de carbone; Rl est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de
1 à 3 atomes de carbone ou phényle;
R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène;
R2' est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, I'un au
moins de R2 et R2, étant un atome d'halogène;
R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle de I à
3 atomes de carbone ou phényle; R' est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle de
I à 3 atomes de carbone;
ou
R3 et Q forment ensemble un pont éthylène en position ortho par rapport à la liaison directe entre le noyau benzénique et le cycle propanique; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:
EMI8.2
avec un réactif engendrant un carbéne de formule :CR2R2', ou en ce qu'on fait réagir un composé de formule:
EMI8.3
avec un réactif engendrant un carbéne :CR3R3'.
SOUS-REVENDICATIONS
1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule X dans laquelle Q représente de l'hydrogène, un halogène ou un radical alkyle ayant de I à 3 atomes de carbone et R3 est de l'hydrogène ou un radical alkyle ayant de
I à 3 atomes de carbone ou phényle.
2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule X dans laquelle R2 et R2' représentent tous les deux un halogène, A et A' sont chacun un radical méthyle, Q est un atome d'hydrogène.
REVENDICATION II
Utilisation d'un composé obtenu par le procédé selon la revendication I pour la préparation de l'acide carboxylique libre correspondant de formule I, dans laquelle R = H, ou d'un de ses sels par hydrolyse.
SOUS-REVENDICATION
3. Utilisation selon la revendication II, caractérisée en ce qu'on transforme l'acide obtenu en un sel avec une base.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
This invention relates to the preparation of alkyl esters of novel halocyclopropylphenoxyalkanol acids and corresponding acids.
These compounds have the following general formula:
EMI1.1
in which:
R is an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms;
A and A 'are alkyl groups of 1 to 3 carbon atoms;
Q is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group
from I to 3 carbon atoms;
R1 is a hydrogen atom or an alkyl group from 1 to
3 carbon atoms or phenyl;
R2 is a hydrogen or halogen atom;
R2 'is a hydrogen atom or a halogen atom, one to the
less than R2 and R2 'being a halogen atom;
R3 is a hydrogen atom or an alkyl group of
I to 3 carbon atoms or phenyl; R 'is a hydrogen atom or an alkyl group of
1 to 3 carbon atoms;
ora compound of the preceding formula where Q and R3 together form an ethylene bridge in the ortho position to the direct bond between the benzene ring and the propane ring Q and R3 may therefore be joined to form a non-aromatic six-membered carbocyclic ring of a 2,3-dihydro 1H, cyclopropy- [aJ-naphthalene ring system. Also considered are the corresponding free acids and their salts with the pharmacologically acceptable bases of the compounds of the preceding formula where R is a hydrogen atom.
In the preceding definitions, the allyl groups can be straight chain or branched, and the term halogen denotes any one of the four halogens, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Preferred pharmacologically acceptable salts include sodium, calcium, magnesium, and ammonium salts, as well as low toxicity organic amine salts, eg, diethanolamine and N-methylglucamine salts.
According to the invention, the compounds of formula I are prepared by a
process which comprises treating a compound of formula X (see below) with a carbon-generating reagent: CR2R2 'or
treating a compound of formula Xc (see below) with a reagent
generating a carbene: CR3R3 '.
If desired, then the compound obtained is hydrolyzed where R
is a lower alkyl group to obtain a compound where R
is a hydrogen atom; and, if desired, we can transform
a compound where R is a hydrogen atom in its salt with a base.
The preceding formulas are given in the descriptions below.
details indicating the series of different reactions in the process
previous general.
The carbenes: CR2R2 'or: CR3R3' can be formed from
of a wide variety of halogenated organic compounds. The
media particularly useful for this purpose are the haloforms
C (Hal) 4 in the presence of a strong base such as t-butoxide
potassium. The haloforms so used include chloro
form (producing 3: CCl2), bromoform (: CBr2), iodo
form (: CI2), chlorodifluoromethane (: CF2), etc.
Others
sources of carbenes include chlorodiazomethane
(: CHCI), FCiCCOCCiF (: CFCl), ethylene trichloroacetate
(: CC12), phenyl (trichloromethyl) mercury (: CC12), phenyl
(bromodichloromethyl) mercury (: CBr2), chlorodifluoroacetate
sodium (: CF2), sodium trichloroacetate (: CCl2), bis
(tribromomethyl) mercury (: CBr2), bromotrifluoromethane
(: CF2), methyl dichlorofluoroacetate (: CFCl), and
(CH3) 3SnCF3 (: CF2). The reaction usually takes place in
anhydrous conditions at room temperature or at room temperature
inferior erasure.
The following scheme illustrates the preparation of compounds of
start and reaction according to the invention:
EMI1.2
EMI2.1
To prepare the starting compounds, a phenol substituted with an alkanoyl group of formula VII (R3, R3 'and Q having the meanings indicated above) is treated or with a bromoester of formula (A) (A') C (BR) - CO2R (A and A 'having the meanings indicated above and R being a lower alkyl group of 1 to 6 carbon atoms) in the presence of a base; either with a mixture of chloroform, a ketone
A-CO-A 'and an alkali metal hydroxide, then the resulting compound of formula VIII where R is a hydrogen atom is esterified with a lower alkanol. A compound of formula VIII is therefore obtained where R is a lower alkyl group.
The next step consists in treating the phenoxyalkanoic ester substituted with an alkanoyl group of formula VIII with an alkali metal borohydride, a halide of R1 - magnesium or a compound R1 - lithium, Rl being an alkyl group of 1 to 3 atoms of carbon or a phenyl group. The reaction takes place in an inert solvent at room temperature or at a lower temperature. Reaction with the alkali metal borohydride (MBH4, where M is an alkali metal, preferably lithium or sodium) provides an alcohol of formula IX where R1 is hydrogen and R is lower alkyl.
Reaction with the R '- magnesium halide or with the Rllithium compound provides an alcohol of formula IX where R 1 is lower alkyl or phenyl and R is lower alkyl.
The alcohol of formula IX is then dehydrated to obtain an ester of phenoxyalkanoic acid substituted with an alkenyl group of formula X. The dehydration is carried out by heating the alcohol in an inert solvent with a dehydrating agent such as p- acid. toluenesulfonic, p-toluenesulfonyl chloride,
Naphthalene-P-sulfonic acid, methanesulfonyl chloride / sulfur dioxide mixture, methyl chlorosulfite, boron trifluoride-ethyl ether complex, etc. The reaction is conveniently carried out at the reflux temperature of the solvent using a means for removing water produced in the reaction.
The final step, namely the claimed process, is the treatment of the olefinic ester of formula X with a medium generating a carbene of formula: CR2R2 '(R2 and R2, having the meanings given above), which makes it possible to obtain a compound of formula I. The process is also applicable to the preparation of compounds where Q and R3 together form an ethylene bridge in the ortho position with respect to the direct bond between the benzene ring and the propane ring.
Alternatively, the compounds of formula VIII where
Q is a hydrogen atom and the substituents are oriented in para, by a Fridel-Crafts type reaction, between reagents of formulas
EMI2.2
(R = lower alkyl)
The acyl group is placed in the para position of the ether bond, and the reaction is carried out in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride.
A variant of this solution involves a reaction of
Friedel-Crafts between a phenoxyalkanoic ester and dichloroacetyl chloride, to obtain a dichloroacetophenone derivative of formula
EMI3.1
By following the analogous steps of the preceding process, the latter compound can be converted into an alcohol of formula
EMI3.2
and an olefin of formula
EMI3.3
Finally, the latter compound is treated with a reagent generating a
carbene corresponding to the formula (: CR3R3 '), where R3 and R' have the
meanings given previously.
Suitable sources of these carbenes include, for example, the mixture of diethylzinc /
methylene iodide, the Simmons-Smith reagent, for example
zinc / copper couple (or zinc powder and cuprous halide)
with methylene iodide or ethyliodomethykinc; and the mixture
ethylidene iodide and diethylzinc. Phenylcarbene (: CHC6H3) can be formed by reduction of benzaldehyde with zinc
in an ether solution of boron trifluoride.
We produce
thus a compound of formula
EMI3.4
according to the following complete diagram:
EMI3.5
In this variant, a phenol substituted with an alkanoyl group of formula XI (R 'having the meaning given above) is treated either with a bromoester of formula (A) (A') C (BR) - CO2R (A and A 'having the meanings given above and R being a lower alkyl group of I to 6 carbon atoms) in the presence of a base; either with a mixture of chloroform, of a ketone A - CO A 'and of an alkali metal hydroxide, then the resulting compound of formula XII where R is a hydrogen atom is esterified with a lower alkanol. There is thus obtained a compound of formula XII where R is a lower alkyl group.
The next step consists in treating the phenoxyalkanoic ester substituted by an alkanoyl group of formula XII with a Wittig reagent, for example a triphenylphosphonium bromide derivative of formula (C6H5) 3 - P - CH (R3) (R3 ') Br (R3 and R3, having the meanings given above), in the presence of a strong base such as sodium hydride, heating to about 50 to 100 ° C in an inert anhydrous solvent. An acid ester is thus produced. phenoxyalkanoic substituted by an alkenyl group of formula X which, as described above, will be converted by reaction with a carbene into a compound of formula I.
Biological tests of the compounds obtained according to the invention have shown that they possess hypocholesteremic and hypotriglyceridemic activity and that they are therefore useful for treating atherosclerotic states due to high levels of cholesterol and triglycerides in serum.
The hypocholesteremic and hypotriglyceridemic activity is measured by oral administration in rats [Turner et al., Scand. J. Clin. Lab. Investigation, 9, 210 (1949); Arnold et al., J. of Atherosclerosis Research, 7, 111-115 (1967)]. Male rats are fasted for 5 h, the product is administered to them through a stomach tube and then fed either with a normal diet or with a fatty diet. This diet is continued for 4 days. Blood is taken by cardiac puncture on the fifth day. Serum samples are analyzed for cholesterol and triglycerides, and the values are reported in mg of cholesterol or triglycerides per 100 ml of serum.
The activity of the compound is expressed as a function of the ED33, which is the calculated dose at which there is a 33% decrease in the level of cholesterol or triglycerides in the serum. The compounds of the invention are found to have hypocholesteremic ED33 values of 15 mg / kg to 250 mg / kg and hypotriglyceridemic ED33 values of between 2 mg / kg and 250 mg / kg in rats maintained on a normal diet. In rats kept on a fatty diet, ED33 values are lower.
Structural formulas of the compounds of the invention were established by methods of synthesis, by elemental analysis and by infrared and nuclear magnetic resonance spectral determinations.
The following examples better illustrate the invention.
Example I:
a) 2- (p-propionylphenoxy) -2-methylpropionic acid
390 g of chloroform are added dropwise to a mixture of 374 g of p-hydroxypropiophenone (formula VII) and 600 g of
NaOH in 71 acetone, with stirring at reflux. At the end of the addition of chloroform, the mixture is heated under reflux for 3 h.
Cooled in an ice bath, the solid sodium salt is separated by filtration; it is washed with cold acetone and dissolved in water. The solution is acidified with concentrated hydrochloric acid, the mixture is extracted with ether, the extracts are dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. 321 g of 2- (p-propionylphenoxy) -2-methylpropionic acid are thus obtained, which acid is used without purification in the following step.
b) 2- (p-Priopionylpheno.ry) -2-methylpropionate
Stirred and refluxed for 22 h a mixture of 118 g of 2- (propionylphenoxy) -2-methylpropionic acid, 48 g of
methanol, 3.5 ml of concentrated sulfuric acid and 150 ml of di
ethylene chloride. The reaction mixture is cooled, separated
layers, and the organic layer is washed successively with
water, sodium bicarbonate solution and water, and it is
dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo.
The residue is distilled at 122-127 "C (0.08 mm) to give 114.5 g
of methyl 2- (p-propionylphenoxy) -2-methylpropionate, m.p.
47-49 C (formula VIII).
c) 2- [p- 61-Hydroxypropyl) phenoxy] -2-methylpro-
methyl pionate
Sodium borohydride (10.6 g, 0.279 mol) is added at a
stirred solution of 114.5 g (0.458 mol) of 2 - (p-propionylphenoxy>
Methyl 2-methylpropionate in 500 ml of methanol, hand
held at 5 C in an ice bath. Once the exo reaction
thermal has calmed down, the ice bath is removed and the
reaction mixture for 1 h at room temperature. We
the solvent is removed in vacuo, and the residue is partitioned between ether and
water containing acetic acid in slight excess compared to
the amount needed to acidify the aqueous layer.
We separate
the ethereal layer is washed with a bicarbonate solution of
sodium, dried over anhydrous sodium sulfate and
concentrates under vacuum. 113 g of 2- [p- (1-hydroxy-
methyl propyl) phenoxy] -2-methylpropionate in the form
of a pale straw oil.
d) 2- [p-01-Propenyl) phenoxy] -2-methylpropionate
methyl
A solution of 113 g of 2- [p- (1-hydroxypropyl) phenoxy] -2-methylpropionate is refluxed under a water trap for 1 h.
of methyl and 1.5 g of p-toluenesulfonic acid in 1000 ml of
toluene. The reaction mixture is cooled, washed with a
aqueous sodium bicarbonate solution, dried over
anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. We distill
the residue at 95-100 C (0.05-0.08 mm), which gives 33 g of
Methyl 2- [p- (1-propenyl) phenoxy] -2-methylpropionate, n2 <'= 1.5281.
e) 2- [p- (2,2-Dichlam-3-methylcyclapropyl) phenoxyL
Methyl 2-methylpropionate [I; A, A ', R and R3 are
CH3 groups; R1, R3 'and Q are H atoms; R2 and
R2, are Cl atoms; para orientation]
Add 45 g of potassium t-butoxide in portions during
from 21/2 h to a stirred solution of 37.5 g of 2- [p- (1-propenyl) -
Methyl phenoxy] -2-methylpropionate (formula X) in 120 ml
of chloroform and 750 ml of pentane, maintained at -40 ° C.
The reaction mixture is stirred for 1 h at -40 ° C, removed
then the cooling bath, and further stirred for 3 h.
The mixture is then poured into ice-water, the layers are separated and the aqueous layer is extracted with pentane. We
chromatography the product twice on a column containing
2 kg of silica gel, after elution with pentane-ether (3: 1),
41.3 g of 2- [p- (2,2-dichloro-3-methylcyclopropyl) - are obtained
Methyl phenoxy] -2-methylpropionate, n2D9 = 1.5252.
Example 2:
a) 2- 04-Acet jl-2-chlorophéno.ry) -2-methylpropionate ethyl
A solution of 204 g (1.2 mol) is heated to 80 ° C. with stirring.
3-chloro-4-hydroxyacetophenone, 497 g (3.6 moles) of char
potassium bonate and 1140 ml of dimethylformamide. Then we
add ethyl 2-bromo-2-methylpropionate (230 g) over 5 minutes,
and the reaction mixture is stirred and heated for 1 hour. Then
add an additional 230 g of 2-bromo-2-methylpropionate
ethyl, the mixture is stirred for 1 h, 68 g more
ethyl 2-bromo-2-methylpropionate, and stirred
finally the mixture for 2V2 h.
The reaction mixture is filtered,
the filter cake is washed with ether and concentrated under
empties the combined ethereal detergents and dimethyl formamide solution. The residue is partitioned between a dilute solution of sodium chloride and ether, and the ethereal solution is washed with 10% sodium hydroxide solution, water and 10% sodium chloride solution. , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was distilled at 146 ° C (0.02 mm) to give 176.5 g of ethyl 2- (4-acetyl-2-chlorophenoxy) -2-methylpropionate.
b) 2- (4-Acetyl-2-chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid
A mixture of 10 g of ethyl 2- (4-acetyl-2-chlorophenoxy) -2-methylpropionate, 15 ml of a 35% aqueous sodium hydroxide solution, 25 ml of sodium hydroxide is stirred for 15 min. 95% ethanol and 100 ml of water. The mixture was then acidified with hydrochloric acid, cooled, and the solid product was collected which was recrystallized from aqueous ethanol, to give 8.35 g of 2- (4-acetyl- acid. 2-chlorophenoxy) -2-methylpropionic, mp 123 125 "C.
c) 2- [4 (1-Hydroxyethyl) -2-chlorophenoxy] -2-methyl-
ethyl propionate
This product is prepared from 28.4 g of ethyl 2- (4-acetyl-2chlorophenoxy) -2-methylpropionate and 1.9 g of sodium borohydride, according to the procedure described above in Example 1, part c). In this way 30.0 g of ethyl 2- [4- (1 -hydroxyethyl) -2-chlorophenoxy] -2-methylpropionate is obtained.
d) 2- (4- Vinyl-2-chlorophenoxy) -2-methyl propionate
This compound is prepared from 28.6 g of ethyl 2- [4- (1-hydroxyethyl) -2-chlorophenoxy] -2-methylpropionate and a trace of p-toluenesulfonic acid in 150 ml of toluene, according to the procedure described above in Example I, part d). The product was distilled at 110-114 C (0.05 mm) to give 12.96 g of ethyl 2- (4-vinyl-2-chlorophenoxy) -2-methylpropionate.
e) 2- [2-Chloro-4- (2,2-dichlorocyclopropyl) -phenoxyl-2-
ethyl methylprnpionate [I; A and A 'are groupings
CH3; R is a C2H5 group; RI, R3 and R3 'are
H atoms; Q is a Cl atom in position 2, R2 and R2 'are
Cl atoms; para orientation]
This compound is prepared from 26.8 g of ethyl 2- (4-vinyl-2chlorophenoxy) -2-methylpropionate, 28 g of potassium t-butoxide and 50 ml of chloroform in 500 ml of pentane, according to the procedure described previously in Example 1, part e).
The product was distilled at 135-137 C (0.08 mm) to give 19.22 g of 2- [2-chloro-4- (2,2-dichlorocyclopropyl) phenoxy] -2-methyl-propionate. ethyl.
Example 3: 2- [2-Chloro-4- (2,2-difluorocyclopropyl) phenoxy] -2-
ethyl methylpropionate [I; A and A 'are CH3 groups;
R is a C2Hs group; R1, R3 and R3 'are H atoms;
Q is a Cl atom in position 2; R2 and R2 'are F atoms;
guidance para.
A hot solution of 32.9 g of sodium chiorodifluoroacetate, previously dried at 50 ° C. under vacuum, in 60 ml of diglyme (diethylene glycol dimethyl ether) is added dropwise over 90 min to a solution, stirred and brought to at reflux, 40.3 g of ethyl 2- (4-vinyl-2-chlorophenoxy) -2-methylpropionate in 130 ml of diglyme, containing, as stabilizer, traces of trinitrobenzene and of 4-tert-butylpyrocatechol. The reaction mixture is stirred at reflux for 5 min, then cooled and the sodium chloride separated by filtration.
This is washed with a little diglyme and then with pentane, and the washings and the filtrate are mixed with water and extracted with pentane. The pentane solution is washed with dilute aqueous KOH solution; then with water, it is dried over anhydrous Na2SO4 and the concentration in vacuo The residue is distilled at 112-114 C (0.01 torr), and 26.39 g of 2- [2-chloro are obtained Ethyl -4- (2,2-difluorocyclopropyl) -phenoxy] -2-methylpropionate.
Example 4:
a) 2- (3-AcetylphenoxyJ-2-methylpropionate ethyl
This compound is prepared from 177 g of m-hydroxyacetophenone, 632 g of ethyl 2-bromo-2-methylpropionate, 537 g of anhydrous potassium carbonate and 1200 ml of dimethylformamide, according to the procedure described above in example 2, part a). The product was distilled at 121-128.5 "C (0.04 mm) to give 227.3 g of ethyl 2- (3-acetylphenoxy) -2-methyl-propionate.
b) 2- [3- (1-Hydroxyethyl) phenoxy] -2-methylpropionate
ethyl
This compound is prepared from 125 g of ethyl 2- (3-acetylphenoxy) -2-methylpropionate and 9.45 g of sodium borohydride, according to the procedure described above in Example 1, part c), which provides 125.6 g of ethyl 2- [3- (1-hydroxyethyl) phenoxy] -2-methylpropionate as an oil.
c) 2- (3-Vinylphenoxy) -2-methylpropionate
This compound is prepared from 125.6 g of ethyl 2- [3- (1-hydroxy-ethyl) phenoxyj-2-methylpropionate and 4.5 g of p-toluenesulfonic acid in 1500 ml of toluene, according to the procedure described above in Example 1, part d), which provides 115.9 g of ethyl 2 (3-vinylphenoxy) -2-methylpropionate in the form of an oil.
d) 2- [m- (2,2-dichlorocyclopropyl) phenoxyj-2-methyl- acid
propionic [I; A and A 'are CH3 groups; R, Rl,
R3, R3, and Q are H atoms; R2 and R2 'are atoms
Cl; meta orientation].
This compound is prepared from 35.1 g of ethyl 2- (3-vinylphenoxy) 2-methylpropionate, 42.0 g of potassium t-butoxide,
107 g of chloroform and 750 ml of pentane, according to the procedure described above in Example 1, part e). The product is distilled at 123-125 ° C (0.08 mm) and chromatographed on a column of 500 g of silica gel.
The column is eluted with pentane and mixtures of pentane and ether, and 2- [m- (2,2-dichlorocyclopropyl) phenoxy] -2-methylpropionate is hydrolyzed.
of resulting purified ethyl, with 10 ml of a 35% solution of sodium hydroxide in 100 ml of 95% ethanol. After 20 min at room temperature, the reaction mixture is diluted and acidified, and the acidified solution is extracted with ether. The ethereal solution is concentrated in vacuo and the residue crystallized from hexane to give 8.77 g of 2- [m- (2,2-dichlorocyclopropyl) phenoxy] -2-methylpropionic acid, m.p. 84-86 "C.
Example 5:
a) 2- (p-acetylphenoxy) -2-methylpropionic acid
This compound is prepared from 545 g of p-hydroxyacetophenone, 960 g of sodium hydroxide and 715 g of chloroform in acetone, according to the procedure described above in Example 1, part a). The product is recrystallized from carbon tetrachloride and isopropyl acetate to give 2- (p-acetylphenoxy) -2-methylpropionic acid as a pale cream solid, m.p. 108-110 C.
b) 2- [p- (1-Hydroxyethyl) phenoxy] -2-methylpropionate
ethyl
This compound is prepared from 141 g of 2- (p-acetylphenoxy) -2-methylpropionic acid and 10.7 g of sodium borohydride, according to the procedure described previously in Example 1-; part c), which gives 140 g of ethyl 2- [p- (1-hydroxyethyl) phenoxy] - 2-methylpropionate as a pale yellow liquid.
c) 2- (p- Vinylphenoxy) -2-methylpropionate
A mixture of 116 g of ethyl 2- [4- (1 -hydroxyethyl) phenoxy] -2-methylpropionate and 92 g of p-toluenesulfonyl chloride in 500 ml of pyridine is refluxed for 3 hours, and then kept at room temperature for about 16 h and then refluxed again for 6 h. The reaction mixture is poured into ice water and extracted with hexane.
The hexane solution is washed successively with dilute sulfuric acid, 10% potassium bicarbonate solution, water and saturated sodium chloride solution, then dried over anhydrous magnesium sulfate. and concentrated in vacuo. The residue is distilled at 104-1110C (0.03-0.08 mm) to give 60 g of ethyl 2- (p-vinylphenoxy) -2-methylpropionate.
d) 2- [p- (2,2-Dibromocyclopropyl) phenoxy] -2-methyl-
ethyl propionate
This compound is prepared from 23.4 g of ethyl 2- (p-vinylphenoxy) 2-methylpropionate, 39.2 g of potassium t-butoxide and
198 g of bromoform, according to the procedure described above in Example I, part e). The product is separated and hydrolyzed without further purification.
e) 2- [p- (2,2-dibromocyclopropyl) phenoxy] -2- acid
methylpropionic [I; A and A 'are CH3 groups;
R, Ri, R3, R3 'and Q are H atoms; R2 and R2 'are
Br atoms; para orientation].
This compound is obtained by hydrolysis of the compound obtained in d) with sodium hydroxide in aqueous ethanol for 5 h at room temperature. The acid is isolated and recrystallized from aqueous methanol and a 1: 2 mixture of benzene and hexane, to give 18 g of 2- [p- (2,2-dibromocyclopropyl) phenoxy acid. ] - 2-methylpropionic, mp 129-131 "C.
Example 6:
a) 2- [p- (2-Chloro-2-fluorocyclopropyl) phenoxy] -2-
ethyl methylpropionate
A mixture of 13.6 g of ethyl 2- (4-vinylphenoxy) -2-methylpropionate and 33 g of phenyldichlorofluoromethylmercury (C6HsMgCCI2F) in 120 ml of benzene is refluxed for 48 hours. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 2 h, then it is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is mixed with pentane, filtered and concentrated in vacuo to give ethyl 2- [p- (2-chloro-2-fluorocyclopropyl) phenoxy] -2-methylpropionate as an orange oil which hydrolysis is carried out as described above.
b) 2- [p- (2-chloro-2-fluorocyclopropyl) phenoxy] -2- acid
methylpropionic [I; A and A 'are CH3 groups;
R, Ri, R, R3 'and Q are H atoms: R2 is a Cl atom;
R2 'is an F atom; para orientation].
This compound is prepared by hydrolysis of ethyl 2- [p- (2-chloro-2fluorocyclopropyl) phenoxy] -2-methylpropionate with an aqueous ethanolic solution of sodium hydroxide. 1.4.4 g of 2- [p- (2-chloro-2-fluorocyclopropyl) phenoxy] -2-methylpropionic acid are thus obtained in the form of beige needles, m.p. 97-1029C when recrystallized from a mixture of benzene and hexane.
Example 7:
a) Ethyl 2- (p-Phenylaoetyhénoxy) -2-methyipropionate.
This compound is prepared from 100 g of p-phenylacetylphenol, 230 g of ethyl 2-bromo-2-methylpropionate and 228 g of potassium carbonate, according to the procedure described above in Example 2, part at). There is thus obtained 10 g of ethyl 2 (p-phenylacetylphepoxy) -2-methylpropionate, m.p. 110 113 "C.
b). 2- [p- (1-Hydroxy-2-phenethyl) phenoxy] -2-methyl-
ethyl propionate
This compound is prepared from 101 g of ethyl 2- (p-phenylacetylphenoxy) -2-methylpropionate and 11.4 g of sodium borohydride, to provide 97.8 g of 2- [p- (1- hydroxy-2-phenethyl) - phenoxy] -2-methylpropionate ethyl as a yellow oil.
c) 2- [p- (2-Fhenylvtiyl) phenoxy-2-methylpmpionate
ethyl
This compound is prepared from 94.5 g of ethyl 2- [p- (1-hydroxy-2-phenethyl) phenoxy] -2-methylpropionate and 1.3 g of p-toluenesulfonic acid in toluene, according to the procedure described above in Example 1, part d). The product is recrystallized from 95% ethanol, which gives 53.5 g of 2- [p- (2-phenylvinyl) phenoxy] Ethyl -2-methylpropionate, mp 55-65 C.
d) 2- [p- (2,2-Dichloro-3-phenylcyclopropyl) phenoxy] -
Ethyl 2-methylpropionate
A mixture of 25 g of ethyl 2- [p- (2-phenylvinyl) phenoxy] -2-methylpropionate and 39 g of phenyldichlorobromomethylmercury in 100 ml of benzene is heated at slight reflux for 3 hours. Then an additional 5 g of phenyldichlorobromomethylmercury is added and the mixture is heated at reflux for an additional 3 h. The reaction mixture is kept at room temperature for 2 days, then it is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is taken up in hexane, filtered and concentrated in vacuo to give 34.2 g of 2- [p- (2,2-dichloro-3phenylcyclopropyl) phenoxy] -2-methylpropionate. ethyl in the form of a brown oil which is hydrolyzed without further purification.
e) 2- [p- (2,2-dichloro-3-phenylcyclopropyl) phenox acid
methyipropionic [I; A and A 'are CIl groups;
R, Rl, R3 and Q are H atoms; R 'is a group
C6H5; R2 and R2 are Cl atoms; para orientation].
This compound is prepared by hydrolyzing ethyl 2- [p- (2,2-dichloro-3-phenylcyclopropyl) phenoxy] -2-methylpropionate with an ethanolic aqueous solution of sodium hydroxide. The product is chromatographed after acidification twice on a silica gel column and eluted with a 1: 1 mixture of pentane and ether, then the product is recrystallized from a 2: 1 mixture of hexane and benzene. , which gives 15 g of 2- [p- (2,2-dichloro-3-phenylcyclopropyl) phenoxy] -2-methylpropionic acid, p. f. 129 132 C.
Example 8:
a) Methyl 2- (p-Acetylphenoxy) -2-methylpropionate
This compound is prepared by esterification of 222 g of acid
2- (p-acetylphenoxy) -2-methylpropionic [example 5, part a)], by heating said acid with 96 g of methanol and 7 ml of concentrated sulfuric acid in 300 ml of chloroform. The product was separated and distilled at 114 ° C (0.06 mm) to give 206.6 g of methyl 2- (p-acetylphenoxy) -2-methylpropionate, mp 62-63 C.
b) 2- [p- (J, 2-Dimethylvtiyl) phenoxy] -2-methyipmpianate
methyl
Sodium hydride (15.1 g, 0.36 mol, a 57% dispersion in oil) is placed in a 21-flask and rinsed three times with pentane to remove the oil. . Then anhydrous dimethylsulfoxide (240 ml) is added, the petal flask is evacuated and the purged with nitrogen. The mixture is heated to 75-80 ° C for 45 min, then cooled in an ice bath.
Then a solution of 133.2 g of ethyltriphenylphosphonium bromide in 720 ml of dimethylsulfoxide is added, the mixture is stirred for 15 min then it is treated with a solution of 70.8 g
(0.30 mol) of methyl 2- (p-acetylphenoxy) -2-methylpropionate
in 120 ml of dimethyl sulfoxide. The reaction mixture is stirred
for 3 h at room temperature and then poured into
the water. The organic layer is separated, washed with water and a
saturated solution. of sodium chloride and dried over sulfate
of anhydrous sodium, which gives 81.8 g of 2- [p- (1,2-dimethylvinyl) -
methyl phenoxy] -2-methylpropionate in the form of an oil
(mixture of geometric isomers).
c) 2- [p- (2,2-dichloro-1,3-dimethylcyclopropyl) acid -
phenoxy] -2-methylpropionic [I; A, A ', Rl and R3 are
CH3 groups; R, R3 'and Q are H atoms; R2 and
R2 'are Cl atoms; para orientation].
This compound is prepared from 24.8 g of 2- [p- (1,2-dimethyl-
vinyl) phenoxy] -2-methylpropionate, 28 g of t-butoxide
potassium and 50 ml of chloroform in 500 ml of pentane, according to
the procedure described previously in Example 1, part e).
The methyl ester thus obtained is hydrolyzed in the usual manner
tual with sodium hydroxide in 95% methanol.
The acid is recrystallized from a mixture of benzene and hexane.
thus obtained, which gives 12.5 g of 2- [p- (2,2-dichloro-1,3-dimethylcyclopropyl) phenoxy] -2-methylpropionic acid,
m.p. 138-145 "C (mixture of geometric isomers).
Example 9:
2- [p- (2,2-Dibromo-1,3-dimethylcyclopropyl) phenoxy] -2- acid
methylpropionic [I; A, A ', Rl and R3 are groups
CH3; R, R3 'and Q are H atoms; R2 and R2 'are atoms
Br; para orientation].
This compound is prepared from 24.8 g of 2- [p- (1,2-
methyl dimethylvinyl) phenoxy] -2-methylpropionate, 35 g of
potassium t-butoxide and 152 g of bromoform in 500 ml
pentane, according to the procedure described above in Example 1, part e). The methyl ester thus obtained is hydrolyzed,
in the usual way with sodium hydroxide in
95% methanol, and the acid product is isolated by acidification
recrystallized from a mixture of benzene and hexane, which
gives 12.9 g of 2- [p- (2,2-dibromo-1,3-dimethylcyclopropyl) -phenoxy] -2-methylpropionic acid as light brown yellow rosettes, m.p. 141-142.5 "C with decomposition (over 90% of
the trans isomer).
Example 10:
a) 2- (p-Benzoylphenoxy) -2-methylpropionate
This compound is prepared from 198 g of p-hydroxybenzophenone, 490 g of ethyl 2-bromo-2-methylpropionate and 485 g of potassium carbonate, according to the procedure described above in Example 2, part a) . The neutral fraction is separated and the resulting 208 g of beige solid recrystallized from a mixture of benzene and hexane to give 180 g of ethyl 2- (p-benzoylphenoxy) 2-methylpropionate, m.p. 82-85 C.
b) 2- [p- (1-Phenylvinyl) phenoxy] -2-methylpropionate
This compound is prepared from 31.2 g of ethyl 2- (p-benzoylphenoxy) -2-methylpropionate, 42.8 g of methyltriphenylphosphonium bromide and 5.05 g of sodium hydride in dimethylsulfoxide, according to the procedure described previously in Example 8, part b), which gives 31.6 g of ethyl 2- [p- (1 -phenylvinyl) phenoxy] 2-methylpropionate, in the form of a yellow liquid .
c) 2- [p- (2,2-dichloro-1-phenylcyclopropyl) phenoxy] -2- acid
methylpropionic [I; A and A 'are CH3 groups;
R1 is a C6H5 group; R, R3, R3 'and Q are atoms
H, R2 and R2 'are C1 atoms; para orientation].
This compound is prepared from 31.6 g of ethyl 2- [p- (1-phenyl-vinyl) phenoxy] -2-methylpropionate, 28 g of potassium t-butoxide and 50 ml of chloroform, according to the procedure described previously in Example 1, part e). The resulting ethyl ester is hydrolyzed in the usual manner with sodium hydroxide in 95% ethanol, and the acid product is isolated which is recrystallized from a mixture of benzene and hexane, which gives 20 g of 2- [p- (2,2.dichloro-1-phenylcyclopropyl) - phenoxy] -2-methylpropionic acid in the form of colorless needles, mp 171-173 C.
Example 11:
2- [p- (2,2-dibromo-1-phenylcyclopropyl) phenoxyl-2- acid
methylpropionate [I; A and A 'are CH3 groups;
R 'is a C6H5 group; R, R3, R3 'and Q are H atoms;
R2 and R2 'are Br atoms; para orientation].
This compound is prepared from 31.0 g of ethyl 2- [p- (1-phenyl-vînyl) -phenoxyj-2-methylpropionate [Example 10, part b)], 35 g of potassium t-butoxide and 152 g of bromoform, according to the procedure described above in Example 1, part e).
The resulting ethyl ester is hydrolyzed in the usual manner with sodium hydroxide in 95% ethanol and the acid product is isolated which is recrystallized several times from a mixture of benzene and hexane. , which gives 11.5 g of 2- [p- (2,2 dibromo-1-phenylcyclopropyl) -phenoxy] -2-methylpropionic acid as colorless needles, mp 176-178 "C with gas release.
Example 12:
2- [p- (2,2-Difluoro-1-phenylcyclopropyl) phenoxy] -2- acid
methylpropionic [I; A and A 'are CIl groups; R '
is a CsHs group; R, R3, R 'and Q are H atoms;
R2 and R2 'are F atoms; para orientation].
This compound is prepared from 62 g of ethyl 2- [p- (1-phenyl-vinyl) phenoxyj-2-methylpropionate (example 10, part b) and 80 g of sodium chlorodifluoroacetate in dimethyl ether. of diethylene glycol, according to the procedure described previously in Example 3. The resulting ethyl ester is hydrolyzed, in the usual manner, with sodium hydroxide in 95% ethanol, and the acid product is recrystallized. resulting in a mixture of benzene and hexane, which gives 31.3 g of 2- [p- (2,2-difluoro-1 -phenylcyclopropyl) phenoxy] -2-methyl-propionic acid, pf 97-99 C.
Example 13:
a) 2-fp- (1-Ethylvl'yl) phe oxyL2.méthyi <'rnpionate de
methyl
This compound is prepared from 52.5 g of methyl 2- (p-propionyl-phenoxy) -2-methylpropionate [example 1, part b)], 107 g of methyltriphenylphosphonium bromide and 12.6 g of hydride. sodium in dimethylsulphoxide, according to the procedure described above in Example 8, part b). The product was distilled at 93-95 ° C (0.1 mm) to give 37.5 g of methyl 2- [p- (1-ethylvinyl) phenoxy] -2-methylpropionate.
b) 2- [p- (2,2-Dichloro-1-ethylcyclopropyl) phenoxy] -2.methyl-
methyl propionate [I; A, A ', and R are groups
CH3; R1 is a C2H5 group; R3, R 'and Q are
H atoms; R2 and R2 'sqnt of Cl atoms; para orientation]
This compound is prepared from 18.5 g of methyl 2- [p- (1-ethyl-vinyl) phenoxy] -2-methylpropionate, 21 g of potassium t-butoxide and 56 g of chloroform, according to the procedure described previously in Example 1, part e), and it is obtained in the form of a pale oil, e.g. 131-133 "C (0.09mm) (18.5g).
Following the procedures described above, 3-methyl-hydroxyacetophenone is reacted with ethyl 2-bromo-2-methylpropionate in the presence of potassium carbonate to form 2- (2-methyl-acetylphenoxy) -2-methyl- ethyl propionate. The latter, treated with methyltriphenylphosphonium bromide in the presence of sodium hydride, gives ethyl 2- [2-methyl-4- (1 -methylvinyl) phenoxy] -2-methylpropionate, which can then be treated. with chloroform in the presence of potassium t-butoxide to obtain ethyl 2- [2-methyl 4- (2,2-dichloro-1 -methylcyclopropyl) phenoxy] -2-methylpropionate [I; A, A ', R1 and Q are CH3 groups; R is a C2Hs group;
R3 and R 'are H atoms;
R2 and R2 'are Cl atoms; orientation 2,4].
Example 14:
a) According to the procedure of Example 2, ethyl 2- [p- (2,2-dichlorocyclopropyl) phenoxy) -2-methylpropionate is prepared from 234 g of 2- (p-vinylphenoxy) - Ethyl 2-methylpropionate, 330 g of potassium tert-butoxide and 480 ml of chloroform. 310 g of product are obtained which is isolated and hydrolyzed without further purification.
b) 2- [2,2-dichlorocyclopropyl) -phenoxy] - 2-methylpropionic acid is prepared [formula I; A and A '= CH3; R, Rl, R ', Q = H;
R2 and R2 '= Cl; para orientation] by hydrolysis of 662 g of the ester obtained according to a), with 405 g KOH in 71 of ethanol / water 10: 1, at reflux for 1 h. 351 g of product are obtained, m.p. 116-118 "C.
CLAIM I
Process for the preparation of a compound of the formula
EMI8.1
in which:
R is an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms;
A and A 'are alkyl groups of 1 to 3 carbon atoms;
Q is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group
having from 1 to 3 carbon atoms; R1 is a hydrogen atom or an alkyl group having
1 to 3 carbon atoms or phenyl;
R2 is a hydrogen or halogen atom;
R2 'is a hydrogen atom or a halogen atom, one to the
less than R2 and R2, being a halogen atom;
R3 is a hydrogen atom or an alkyl group from I to
3 carbon atoms or phenyl; R 'is a hydrogen atom or an alkyl group of
I to 3 carbon atoms;
or
R3 and Q together form an ethylene bridge in the ortho position to the direct bond between the benzene ring and the propane ring; characterized in that a compound of formula is reacted:
EMI8.2
with a reagent generating a carbene of formula: CR2R2 ', or in that a compound of formula:
EMI8.3
with a reagent generating a carbene: CR3R3 '.
SUB-CLAIMS
1. Process according to Claim I, characterized in that a compound of formula X in which Q represents hydrogen, a halogen or an alkyl radical having from I to 3 carbon atoms and R3 is hydrogen is used. or an alkyl radical having
I with 3 carbon atoms or phenyl.
2. Method according to claim I, characterized in that a compound of formula X in which R2 and R2 'both represent halogen, A and A' are each a methyl radical, Q is a hydrogen atom is used. .
CLAIM II
Use of a compound obtained by the process according to claim I for the preparation of the corresponding free carboxylic acid of formula I, in which R = H, or of a salt thereof by hydrolysis.
SUB-CLAIM
3. Use according to claim II, characterized in that the acid obtained is converted into a salt with a base.
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