CZ294254B6 - Léčivo pro léčbu diabetes mellitus obsahující 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny, nové 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny a způsob jejich přípravy - Google Patents

Léčivo pro léčbu diabetes mellitus obsahující 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny, nové 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ294254B6
CZ294254B6 CZ19971320A CZ132097A CZ294254B6 CZ 294254 B6 CZ294254 B6 CZ 294254B6 CZ 19971320 A CZ19971320 A CZ 19971320A CZ 132097 A CZ132097 A CZ 132097A CZ 294254 B6 CZ294254 B6 CZ 294254B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
mmol
compound
alkyl
acid
Prior art date
Application number
CZ19971320A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ132097A3 (en
Inventor
Edgar Voss
Johannes Pill
Peter Freund
Original Assignee
Roche Diagnostics Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roche Diagnostics Gmbh filed Critical Roche Diagnostics Gmbh
Publication of CZ132097A3 publication Critical patent/CZ132097A3/cs
Publication of CZ294254B6 publication Critical patent/CZ294254B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2632—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving an organo-magnesium compound, e.g. Grignard synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/266—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions of hydrocarbons and halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/23—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Řešení se týká léčiva pro léčbu diabetes mellitus obsahujícího 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny obecného vzorce I, nových 2,2-dichloralkankarboxylových kyselin a způsobu jejich přípravy.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká léčiva pro léčbu diabetes mellitus obsahujícího 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny, nových 2,2-dichloralkankarboxylových kyselin a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Dosavadní mechanizmy působení orálních antidiabetik, například běžně používaných sulfonylmočovin, jsou založeny na zvýšeném uvolňování inzulínu z β-buněk slinivky břišní, což je mechanizmus, který dlouhodobě vede k úplnému vyčerpání endogenní produkce inzulínu u diabetiků. Moderní pohled patobiochemie stařeckého diabetů tedy do popředí staví potřebu léčit periferní inzulínovou rezistenci, ke které v tomto případě dochází.
Sloučeniny obecného vzorce I zlepšují využití glukózy, například ve svalech, zvyšováním inzulínové senzitivity snižují hyperinzulinémii, a splňují tak přesně požadavky daného léčebného konceptu.
Diabetici často trpí kompletním přeuspořádáním celého metabolického stavu charakteristickým hyperlipidemií, zvýšeným cholesterolem, hypertenzí, adipozitou a hyperinzulinémii, jehož klinický obraz je označován jako metabolický syndrom neboli syndrom X a vede k velmi rozsáhlému spektru pozdějším komplikací. Kromě snížení hyperinzulinémie sloučeniny obecného vzorce I dále snižují triglyceridy, cholesterol a fibrinogen, a jsou tedy velmi vhodné pro léčbu metabolického syndromu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W označuje atom chloru a A-B-A' označuje alkylenový řetězec -(CH2)n-, byly již popsány, avšak bez jakékoliv informace ofarmakologickém účinku. Ethylester kyseliny 2,2,8-trichloroktanové (n=6) je popsán v Doklady Akad. Nauk S. S. S. R. 127, 1027 (1959). Izvest. Akad. Nauk S. S. S. R. 1960, 1215 popisuje syntézu kyseliny 2,2,8-trichloroktanové (n=6), kyseliny 2,2,6-trichlorhexanové (n=4) a kyseliny 2,2,6trichlorheptanové (n=5).
Dále jsou známy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W označuje methylovou skupinu a A-B-A' označuje alkylenový řetězec (CH2)n, které byly nalezeny jako hlavní produkty nebo vedlejší produkty při chloračních reakcích, nicméně jejich využití jako farmaceutická činidla nebylo doposud popsáno. Ind. Eng. Chem. Res. 114, 2425 (1992) popisuje kyselinu 2,2-dichlordekanovou, kyselinu 2,2-dichloroktanovou a kyselinu 2,2-dichlortetradekanovou. Bull. Soc. Chim. Belg. 97, 525 (1988) popisuje kyselinu 2,2-dichIordekanovou, kyselinu 2,2-dichloroktanovou, 2,2-dichloroktadekanovou, kyselinu 2,2-dichlordodekanovou, 2,2-dichlorhexadekanovou a kyselinu 2,2-dichlortetradekanovou. Patent EP 167 202 popisuje kyselinu 2,2-dichloroktanovou a kyselinu 2,2-dichlomonanovou. Wear 3, 200 (1960) popisuje kyselinu 2,2-dichloroktadekanovou. Patent EP 87 835 popisuje kyselinu 2,2-dichloroktadekanovou. Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved, Khim. Khim. Tekhnol. 18, 674 (1975) popisuje kyselinu 2,2-dichloroktadekanovou a kyselinu 2,2-dichlomonanovou. Německá zveřejněná patentová přihláška 2 264 234 popisuje kyselinu 2,2-dichlortetradekanovou. Patent US 3 573 332 popisuje kyselinu 2,2-dichlordodekanovou. Can J. Chem. 36, 440 (1958) popisuje kyselinu 2,2-dichlordodekanovou.
-1 CZ 294254 B6
Podstata vynálezu
Vynález se týká léčiv pro léčbu diabetes mellitus, která obsahují 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny obecného vzorce I
Cl
W---A1---B---A---C---COOH (I)
Cl ve kterém:
A označuje alkylenový řetězec s 5 až 20 atomy uhlíku;
A' označuje valenci, vinylenovou skupinu nebo acetylenovou skupinu nebo alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;
B označuje valenci, methylenovou skupinu, atom síry nebo atom kyslíku nebo skupinu NR1, ve které se
R1 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, benzylové skupiny, fenylové skupiny nebo alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku, karbonylové skupiny, sulfonamidové skupiny, sulfoxidové skupiny nebo sulfonové skupiny, E-vinyíenové nebo Z-vinylenové skupiny nebo acetylenové skupiny, CR2R3 skupinu, ve které se
R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylové skupiny a
R3 se zvolí z množiny sestávající z alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylové skupiny, fenylové skupiny, hydroxyskupiny nebo skupiny NR4R5, ve které se
R4 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, benzylové skupiny, fenylové. skupiny nebo alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku a
R5 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku nebo alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku, dále skupinu Y-Z-Y, ve které se
Y zvolí z množiny sestávající z atomu síry nebo atomu kyslíku a
Z se zvolí z množiny sestávající z alkylového řetězce (CH2)n a n znamená 1 až 5; a
W označuje atom halogenu; kyanoskupinu nebo thiokyanatoskupinu; aminokarbonylovou skupinu, methylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo fórc.butylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; cyklohexenylovou skupinu nebo cyklopentenylovou skupinu, fenylový kruh, který může být substituován jedním z následujících substituentů nebo kombinací následujících substituentů: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy
-2CZ 294254 B6 uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, sulfonaminoskupina, acetylaminoskupina, karboxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, fenylová skupina, benzoylová skupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, karboxymethoxyskupina, karboxyethoxyskupina, acetoxyskupina, acetylová skupina, propionylová skupina, NR6R7 skupina, ve které R6 označuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a R7 označuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, přičemž příslušné aromatické kruhy jsou případně nesubstituované nebo substituované jedním z následujících substituentů nebo kombinací následujících substituentů: atom halogenu, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku; a dále α-naftylový kruh nebo β-naftylový kruh, které jsou případně substituovány methylovou skupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, karboxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinu, kyanoskupinou, acetylovou skupinou, atomem chloru nebo atomem bromu, nebo tetrahydronaftylový zbytek;
a stejně tak jejich fyziologicky tolerované soli nebo estery, a látek, které se in vivo hydrolyzují nebo metabolizují na sloučeniny obecného vzorce I. Pokud se v důsledku substituce alkylenového řetězce v obecném vzorci I popsanými zbytky vytvoří chirální sloučeniny, potom budou předmětem vynálezu i látky nacházející se v R a stejně tak vS konfiguraci. Výraz „Alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku označuje přímé nebo větvené alkylové skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce I mají hodnotné farmakologické vlastnosti. Normalizují zvýšenou hladinu glukózy bez současného rizika hypoglykemie, a proto se výborně hodí k léčbě diabetes mellitu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých:
A označuje alkylenový řetězec s 8 až 14, výhodně 10 až 12 atomy uhlíku,
A' označuje valenci, vinylenovou skupinu nebo acetylenovou skupinu,
B označuje valenci, methylenovou skupinu, atom kyslíku, atom síry, sulfoxidovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu a
W označuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je, pokud je to žádoucí, substituovaný, zejména 4-chlorfenylový zbytek, 4-methylthiofenylový zbytek, 4-alkylfenylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 4-methylsulfonylfenylový zbytek.
Alkylenový řetězec A nebo A'je výhodně přímý, ale rovněž se může jednat ovětvený řetězec.
Halogenem se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Cykloalkylové zbytky se 3 až 8 atomy uhlíku označují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu.
Jako příklady fyziologicky použitelných solí sloučenin obecného vzorce I lze zmínit soli alkalických kovů, kovů alkalických zemin, amonné a alkylamonné soli, jako například sodná sůl, draselná sůl, horečnatá sůl, vápenatá sůl nebo tetramethylamoniová sůl.
Příklady esterů jsou estery alifatických alkoholů, například alkoholů s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylester, ethylester, propylester, butylester a isopropylester.
- J CZ 294254 B6
Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I se podávají orálně nebo parenterálně, a to v kapalné nebo pevné formě. Jako injekční médium se výhodně použije voda, která obsahuje stabilizační činidla, solubilizační činidla a/nebo pufry, které se běžně do injekčních roztoků používají. Takovými aditivy jsou například vinanový pufr nebo boritanový pufr, ethanol, dimethylsulfoxid, komplexotvomá Činidla (jako například kyselina ethylendiamintetraoctová), vysokomolekulámí polymery (jako například kapalný polyethylenoxid) pro regulaci viskozity nebo polyethylenové deriváty anhydridů sorbitolu. Pevnými nosiči jsou například škrob, laktóza, mannitol, methylcelulóza, mastek, vysoce dispergovaná kyselina křemičitá, vysokomolekulámí polymery (jako například polyethylenglykoly). Přípravky vhodné pro orální podání mohou v případě potřeby obsahovat příchutě a sladidla.
Podávaná dávka závisí na věku, zdravotním stavu a hmotnosti příjemce, rozsahu nemoci, druhu dalšího prováděného léčení, které může probíhat souběžně, a na požadovaném účinku. Denní dávka účinné sloučeniny se zpravidla pohybuje od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Obvykle je pro dosažení požadovaných výsledků účinné množství 0,5 mg/kg/den až 40 mg/kg/den a výhodně 1,0 mg/kg/den až 20 mg/kg/den, podané v jedné dávce nebo několika dávkách během dne.
Vynález se rovněž týká nových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
A označuje alkylenový řetězec s 5 až 20 atomy uhlíku,
A' označuje valenci, vinylenovou skupinu nebo acetylenovou skupinu nebo alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku,
B označuje valenci, atom síry, methylenovou skupinu, atom kyslíku nebo skupinu NR1 ve které
R1 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, benzylové skupiny, fenylové skupiny nebo alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku, karbonylové skupiny, sulfonamidové skupiny, sulfoxidové skupiny nebo sulfonové skupiny, E-vinylenové nebo Z-vinylenové skupiny nebo acetylenové skupiny, CR2R3 skupiny, ve které
R2 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylové skupiny,
R3 se zvolí z množiny sestávající z alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylové skupiny, fenylové skupiny, hydroxyskupiny nebo skupiny NR4R5, ve které
R4 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, benzylové skupiny, fenylové skupiny nebo alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku a
R5 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku nebo alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená skupinu Y-Z-Y, ve které
Y se zvolí z množiny sestávající z atomu síry nebo atomu kyslíku,
Z se zvolí z množiny sestávající z alkylového řetězce (CfEjn a n se zvolí z množiny sestávající z 1 až 5, a
W označuje atom bromu, kyanoskupinu nebo thiokyanatoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, methylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo řerc.butylovou skupinu; cykloalkylovovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný feny
-4CZ 294254 B6 lovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; cyklohexenylovou skupinu nebo cyklopentenylovou skupinu, fenylový kruh, který může být substituován jedním z následujících substituentů nebo kombinací následujících substituentů: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfínylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, sulfonaminoskupina, acetylaminoskupina, karboxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, fenylová skupina, benzoylová skupina, karboxyaikylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, karboxymethoxyskupina, karboxyethoxyskupina, acetoxyskupina, acetylová skupina, propionylová skupina, NR6R7 skupina, ve kterém R6 označuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a R7 označuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, přičemž příslušný aromatický kruh je nesubstituován nebo substituován jedním z následujících substituentů nebo libovolnou kombinací následujících substituentů: atom halogenu, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku; dále α-naftylový kruh nebo β-naftylový kruh, který je případně substituován methylovou skupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, karboxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, acetylovou skupinou, atomem chloru nebo atomem bromu, nebo tetrahydronaftylový zbytek, a stejně tak jejich fyziologicky tolerantní soli nebo estery a látky, které se in vivo hydrolyzují nebo metabolizují na sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají A, A', B a W výše definovaný význam, se připraví reakcí halogenové sloučeniny obecného vzorce II
Χ-Α-Β-Α'-W (II), s kyselinou dichloroctovou nebo estery kyseliny dichloroctové v přítomnosti silných bází. Reakce se zpravidla provádí v rozpouštědlech, jakými jsou například diethylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethylenglykol-dimethylether nebo terc.butyl-dimethylether, při teplotách -80 °C a -20 °C. Výhodnou bází je diisopropylamid lithný (LDA). Produkty se zpravidla purifikují mžikovou chromatografíi na silikagelu a/nebo rekrystalizací sodných solí z alkoholů, jakými jsou například methanol, ethanol nebo isopropanol.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známy z literatury nebo se připraví známými postupy. Halogenové sloučeniny se tedy například syntetizují pomocí Wittigovy reakce aromatického nebo alifatického aldehydu W-CHO s fosfoniovou solí α,ω-dihalogenové sloučeniny, po které v případě potřeby následuje následná katalytická hydrogenace vzniklé dvojné vazby. Alternativně se W-Br tvořený arylbromidem nebo alkylbromidem převede pomocí hořčíku na Grignardovu sloučeninu a sloučeninu za katalýzy měďnanem podle Schlossera naváže na α,ω-dihalogenovou sloučeninu (Angew. Chem. 86, 50 (1974)).
Halogenové sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém W označuje arylovou skupinu, alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, se získají převedením odpovídající bromidové sloučeniny W-Br pomocí hořčíku na Grignardovou sloučeninu a navázáním na α,ω-dihalogenovou sloučeninu za katalýzy měďnanem podle Schlossera („Angew. Chem. 86, 50 (1974)).
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém A' nebo B odpovídá acetylenové skupině, se syntetizují reakcí acetylenové sloučeniny W-C^C-H nebo W-A-C^C-H s α,ω-dibromalkany v kapalném amoniaku v přítomnosti amidu sodného nebo v dioxanu v přítomnosti butyllithia. Látky obecného vzorce II, ve kterém B nebo A' označuje vinylenovou skupinu, se získají hydrogenací trojné vazby za použití známých metod, například na katalyzátoru podle Lindlara.
-5CZ 294254 B6
Pokud B označuje atom síry ve sloučeninách obecného vzorce II, potom se tyto sloučeniny připraví reakcí thiolů W-SH nebo W-A-SH s estery omega-brom-2,2-dichlorkarboxylové kyseliny, které jsou popsány v této přihlášce vynálezu. Pro provádění této reakce v přítomnosti anorganických bází, jakými jsou například hydrid sodný nebo uhličitan draselný, jsou vhodná dipolární aprotická rozpouštědla, výhodně dimethylformamid. Získané thioethery se známým způsobem převedou na sulfoxidy nebo sulfony oxidací s kyselinou 3-chlorperbenzoovou nebo s peroxidem vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém B označuje atom kyslíku nebo atomdusíku, se připraví reakcí alkoholů, fenolů W-A'-OH nebo aminů W-A'NR’ s α,ω-dibromalkany, přičemž tato reakce se zpravidla provádí v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu a v přítomnosti bází, jakými jsou například hydrid sodný, hydroxid draselný, triethylamin, uhličitan draselný nebo pyridin, při teplotách 20 °C až 120 °C
Kromě sloučenin, které budou zmíněny v následujících příkladech, do rozsahu vynálezu rovněž spadají následující sloučeniny obecného vzorce I stejně jako jejich soli nebo estery:
1. kyselina 2,2-dichlor-l 4-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxy-fenyl)tetradekanová
2. kyselina 2,2-dichlor-14-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)tetradekanová
3. kyselina 2,2-dichlor-l 4-(3-trifluormethylfenyl)tetradekanová
4. kyselina 2,2-dichlor-l 4-(2-methoxyfenyl)tetradekanová
5. kyselina 2,2-dichlor-14-(2-chlorfenyl)tetradekanová
6. kyselina 14-(4-karboxyfenyl)-2,2-dichlortetradekanová
7. kyselina 12-(4-karboxymethoxyfenyl)-2,2-dichlor-dodekanová
8. kyselina 2,2-dichlor-l 4-cyklohex-2-enyltetradekanová
9. kyselina 2,2-dichlor-14-cyklopentyltetradekanová
10. kyselina cis— 14-(4-fárc.butylcyklohexyl)-2,2-dichlortetradekanová
11. kyselina 2,2-dichlor-12-(5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl)-dodekanová
12. kyselina 2,2-dichlor-14-(4-kyanofenyl)tetradekanová
13. kyselina 12-bifen-4-yl-2,2-dichlordodekanová
14. kyselina 10-(4-benzyloxyfenyl)-2,2-dichlordekanová
15. kyselina 2,2-dichlor-12-(4-methylfenylsulfonylamino)dodekanová
16. kyselina 2,2-dichlor-l2-(4-fenoxyfenyl)dodekanová
17. kyselina 14-(4-acetylaminofenyI)-2,2-dichlortetradekanová
18. kyselina 10-(4-benzylfenyl)-2,2-dichlordekanová
19. kyselina 2,2-dichlor-l 7,17-dimethyloktadekanová
-6CZ 294254 B6
20. kyselina 2,2-dichlor-14-(4-methylfenyl)-14-oxotetradekanová
21. kyselina 2,2-dichIor-14-(4-fluorfenyI)tetradekanová
22. kyselina 2,2-dichlor-12-(4-methylsulfonylfenyl)dodekanová
23. kyselina 12-(4-terc.butylfenyl)-2,2-dichlordodekanová
24. kyselina 12—(4—íerc.butylfenoxy)-2,2-dichlordodekanová
25. kyselina 2,2-dichlor-15-fenylpentadekanová
26. kyselina 2,2-dichlor-16-fenylhexadekanová
27. kyselina 2,2-dichlor-13-fenyltridekanová
28. kyselina 2,2-dichlor-14-cyklohexyltetradekanová
29. kyselina 2,2-dichlor-14-(4-methoxyfenyl)-14-oxotetradekanová
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina 12-brom-2,2-dichlordodekanová (1)
Roztok 6,41 g (49,7 mmol) kyseliny dichloroctové ve 20 ml THF se při -70 °C přidal po kapkách a pod dusíkovou atmosférou během 30 min do roztoku diisopropylamidu lithného, který se připravil při 0 °C ve 150 ml tetrahydrofuranu z 11,2 g (110 mmol) diisopropylaminu a 66,0 ml (105 mmol) butyllithia (1,6 M v hexanu). Nechal se míchat dalších 30 min při -70 °C a čirý žlutý roztok se smísil s 15,0 g (50,0 mmol) 1,10 dibromdekanu rozpuštěného v 30 ml THF a teplota se šest hodin udržovala mezi -50 °C a -35 °C. Koncentrace sraženiny, která se během tohoto způsobu vytvořila, se opět rozpustila. Při zpracování se přidalo 200 ml 3N roztoku HC1 a extrahovalo 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se propláchla 3N roztokem HC1 a nasyceným roztokem NaCI a vodná fáze se opět extrahovala 200 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se sušily nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo destilací. Mžiková chromatografie zbytku na silikagelu (mobilní rozpouštědlo: petrolether/ethylacetát 4:1, 1% ledová kyselina octová) poskytla 8,3 g (48 %) titulní sloučeniny 1, teplota tání 49 °C až 51 °C (isohexan).
Příklad 2
Kyselina 14-brom-2,2-dichlortetradekanová (2)
Sloučenina se připravila analogicky s příkladem 1 z 50,0 g (152 mmol) sloučeniny 1,12-dibromdodekanu a 39,3 g (305 mmol) kyseliny dichloroctové. Získalo se 11,9 g (21 %) titulní sloučeniny, teplota tání 59 °C až 60 °C.
-7CZ 294254 B6
Příklad 3
Ethylester kyseliny 14-brom-2,2-dichlortetradekanové (3)
Jedna kapka dimethylformamidu a 1,34 g (10,5 mmol) oxalylchloridu se přidala do roztoku 3,30 g (8,77 mmol) sloučeniny 2 ve 40 ml dichlormethanu. Po 30 min se odstranil přebytek oxalylchloridu v proudu dusíku. Následně se po kapkách při 0 °C přidala směs 0,97 g (21,1 mmol) ethanolu a 2,13 g (21,1 mmol) triethylaminu. Nechala se ohřát na teplotu místnosti a míchala dalších 30 min. Po přidání 60 ml vody se extrahovala methylenchloridem, propláchla 0,5N roztokem HC1 a vodou, vysušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo. Získalo se 3,38 g (95 %) titulní sloučeniny bezbarvého oleje.
Příklad 4
Kyselina 16-brom-2,2-dichlorhexadekanová (4)
Připravila se stejným způsobem jako v příkladu 1 z2,0g (5,6 mmol) 1,14-dibromtetradekanu a 2,3 g (22,5 mmol) kyseliny dichloroctové. Získalo se 0,58 g (23 %) titulní sloučeniny, teplota tání 61 °C až 63 °C.
Příklad 5
Kyselina 7-brom-2,2-dichlorheptanová (5)
Ve 100 ml THF se za míchání v dusíkové atmosféře rozpustilo 24,3 g (33,6 ml, 0,240 mol) diisopropylaminu a při -50 °C se roztok po kapkách přidal do 100 ml (0,240 mol) 2,40M roztoku butyllithia v hexanu. Vše se nechalo během 10 min ohřát na -10 °C, načež se při -75 °C po kapkách přidal roztok 15,5 g (0,120 mol) kyseliny dichloroctové ve 20 ml THF, vše se 25 min míchalo při -75 °C a následně se přidalo 93,5 g (55,0 ml, 0,41 mol) 1,5-dibrompentan v 50 ml THF tak, že se teplota zvýšila na -40 °C. Po 2,5 h při —40 °C se provedla hydrolýza s 10 ml 6N roztoku HC1 a vytvořená sraženina se rozpustila za použití 20 ml vody. Organická fáze se dvakrát propláchla malým množstvím vody, vysušila nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Mžiková chromatografie zbytku na silikagelu (mobilní rozpouštědlo: ethylacetát/heptan 1:10) poskytla 19,5 g (59%) kyseliny 7-brom-2,2-dichlorheptanové 5 ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 6
Ethylester kyseliny 7-brom-2,2-dichlorheptanové (6)
19,5 g Sloučeniny 5 se rozpustilo ve 300 ml ethanolu, nasytilo při 0 °C plynným chlorovodíkem a míchalo dalších 5 h při 0 °C. Po odstranění hlavního množství ethanolu za vakua se zbytek vyjmul v etheru, propláchl vodou, vysušil nad bezvodým síranem horečnatým a zbavil rozpouštědla. Získalo se 21,2 g (98 %) ethylesteru kyseliny 7-brom-2,2 -dichlorheptanové 6 ve formě bezbarvého oleje.
-8CZ 294254 B6
Příklad 7
Kyselina 8-brom-2,2-dichloroktanová (7)
Připravila se analogicky s příkladem 5 z 12,7 g (52,0 mmol) 1,6-dibromhexanu a 2,2 g (17,0 mmol) kyseliny dichloroctové. Získalo se 7,64 (50 %) sloučeniny 7 ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 8
Kyselina 2,2-dichlor-12-kyanododekanová (8)
Roztok 3,42 g (9,82 mmol) sloučeniny 1 v 5 ml DMSO se po kapkách rychle přidal do suspenze 393 mg (9,82 mmol) hydridu sodného (60% v bílém oleji) ve 30 ml DMSO. Po ukončení vývoje vodíku se přidalo 1,47 g (30,0 mmol) kyanidu sodného (vysušený při 120 °C za hlubokého vakua) a vše se 45 min ohřívalo na 50 °C až 60 °C.
Po ochlazení se přidalo 200 ml ethylacetátu a vše se okyselilo roztokem 10 g chloridu železitého ve 3N roztoku HC1, dvakrát propláchlo nasyceným roztokem NaCl a vodná fáze se extrahovala ethylacetátem. Sloučené organické fáze se sušily nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla a mžikové chromatografií na silikagelu (mobilní rozpouštědlo: petrolether/ethylacetát 4:1, 1% ledová kyselina octová) se získalo 2,61 g (90 %) sloučeniny 8 ve formě bledě žlutého oleje.
Příklad 9
Kyselina 2,2-dichlor-12-fenoxy-dodekanová (9) l-Brom-10-fenoxydekan (61)
Do roztoku ethanolátu sodného, připraveného z 1,20 g (30,0 mmol) NaH (60% v bílém oleji) a 30 ml ethanolu, se přidalo 2,90 g (30,8 mmol) fenolu a 9,00 g (30,0 mmol) 1,10-dibromdekanu. Na počátku čirý bledě žlutý roztok se ohříval pod zpětným chladičem. Již po 30 min se začala tvořit sraženina. Po 6 h se suspenze nechala ochladit, přidalo se 300 ml ethylacetátu a vše se třikrát propláchlo 200 ml nasyceným solným roztokem. Po sušení nad bezvodým síranem sodným a zahuštění na rotační odparce, se zbytek rozpustil v ethanolu a 24 h skladoval v chladničce. Vysrážený produkt se vakuově přefiltroval a propláchl malým množstvím studeného ethanolu. Získalo se 6,00 g (64 %) sloučeniny 61, teplota tání 62 °C až 64 °C.
Roztok 5,84 g (18,6 mmol) sloučeniny 61 se při -78 °C přidal do enolátového roztoku, který se připravil stejným způsobem jako v příkladu 1 ze 7,60 g (75,0 mmol) diisopropylaminu, 46 ml (74 mmol) butyllithia (1,6M v hexanu) a 4,81 g (37,2 mmol) kyseliny dichloroctové v 80 ml THF, a vše se nechalo pozvolna roztát v chladicí lázni. Po dosažení -30 °C se roztok opět ochladil na -50 °C a následně nechal dosáhnout -20 °C. Po přidání 50 ml 3N roztoku HC1 a 200 ml ethylacetátu se vše dvakrát propláchlo, a to vždy 150 ml 3N roztoku HC1, a dvakrát nasyceným roztokem NaCl. Po sušení nad bezvodým síranem sodným a odstranění rozpouštědla na rotační odparce se získaný produkt purifikoval za použití mžikové chromatografie na silikagelu (mobilní rozpouštědlo: petrolether/isopropanol 96:4, 0,5% ledová kyselina octová), čímž se získalo 4,25 g (63 %) bledě žlutého oleje, který brzy ztuhnul za vzniku voskovité hmoty.
-9CZ 294254 B6
Příklad 10
Kyselina 2,2-dichlor-12-(4-methylfenoxy)dodekanová (10)
1-Brom-l 0-(4-methylfenoxy)dekan (62)
Do roztoku fenolátu, který se připravil z 6,5 g (60 mmol) NaH (60% v bílém oleji) v 60 ml ethanolu, se přidalo 18 g (60 mmol) 1,10-dibromdekanu a vše se vařilo 6 h pod zpětným chladičem. Izolovala se bezbarvá sraženina. Po přidání 200 ml 3N roztoku HC1 a 200 ml ethylacetátu se vše dvakrát propláchlo nasyceným roztokem NaCl, vysušilo nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo odpařováním za vakua. Po přidání toluenu se ze surového produktu vysrážel fenylether. Filtrát se předestiloval a 150 °C až 160 °C (133 Pa) frakce se rekrystalizovala z ethylacetátu. Získalo se 9,75 g sloučeniny 62.
Surový produkt, který se získal stejným způsobem jako v příkladu 9 z 5,15 g (40 mmol) kyseliny dichloroctové a 9,5 g (29 mmol) sloučeniny 62 se mžikovou chromatografií (silikagel, mobilní rozpouštědlo: ethylacetát/petrolether 9:1, 1% ledová kyselina octová) zbavil polárních příměsí. Získaný olej se vyjmul v petroletheru a za použití nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se vysrážela sodná sůl. Kyselina se opět uvolnila za použití 3N roztoku HC1 po filtraci a rekrystalizaci z ethylacetátu, načež se kyselina extrahovala ethylacetátem, vysušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo odpařováním. Rekrystalizace volné kyseliny z petroletheru poskytla 2,4 g (22 %) sloučeniny 10, teplota tání 67 °C až 68 °C.
Příklad 11
Kyselina 2,2-dichlor-12-(4-chlorfenoxy)dodekanová (11)
1-Brom-l 0-(4-chlorfenoxy)dekan (63)
Analogicky s přípravou sloučeniny 62 se získalo 13,6 g (65 %) sloučeniny 63 z 7,7 g (60 mmol) 4-chlorfenolu a 18 g (60 mmol) 1,10-dibromdekanu. Podle příkladu 9 se 13,3 g (38,0 mmol) sloučeniny 63 uvedlo do reakce s kyselinou dichloroctovou. Získalo se 5,9 g (50 %) sloučeniny 11, teplota tání 63 °C až 64 °C.
Příklad 12
Kyselina 2,2-dichlor-12-(4-methoxyfenoxy)dodekanová (12)
1-Brom-l0-(4-methoxyfenoxy)dekan (64)
8,8 g (43 %) Sloučeniny 64, teplota tání 64 °C až 66 °C, se získala stejným způsobem jako sloučenina 62 uvedením 7,5 g (60 mmol) hydrochinonu monomethyletheru do reakce s 18 g (60 mmol) 1,10-dibromdekanu.
Enolátový roztok, který se připravil z 80,0 mmol lithiumdiisopropylamidu a 5,15 g (40,0 mmol) kyseliny dichloroctové v 50 ml THF se v průběhu 1 h při 0 °C až 10 °C po kapkách přidal do roztoku 7,0 g (20 mmol) sloučeniny 64 ve 20 ml THF. Po 1 h míchání se roztok hydrolyzoval 3N roztokem HC1, smísil s 200 ml ethylacetátu, dvakrát propláchl 3N roztokem HC1 a jednou nasyceným roztokem NaCl a organická fáze se zahustila odpařováním za vakua. Olejový zbytek se vyjmul v petroletheru a mísil s nasyceným roztokem NaCHO3 až do okamžiku, kdy již nedocházelo k dalšímu vývoji CO?. Po 30 min se vytvořená sraženina vakuově odfiltrovala a rekrystalizovala z ethylacetátu. Bezbarvá sůl se vyjmuta v ethylacetátu a smísila s 3N roztokem HC1, načež se organická fáze propláchla nasyceným solným roztokem.
-10CZ 294254 B6
Olej, který se získal po sušení nad bezvodým síranem sodným a po zahuštění odpařováním se krystalizoval z petroletheru. Získalo se 1,6 g (20 %) sloučeniny 12 ve formě bezbarvých vloček, teplota tání 68 °C až 69 °C.
Příklad 13
Kyselina 2,2-dichlor-12-fenyldodecyl-l 1-enová (13)
9- Bromnonyltrifenylfosfoniumbromid (65)
103 g (0,36 mol) 1,9-dibromnonanu se míchalo při 120 °C a během 8 h se přidal roztok 11,8 g (0,045 mol) trifenylfosfinu ve 120 ml toluenu. Po dalších 10 h při 120 °C se vše nechalo ochladit, supernatant se dekantoval a viskózní zbytek se dvakrát míchal s isohexanem při 60 °C. Po vysušení na rotační odparce v proudu dusíku se získalo 22,4 g (91 %) sloučeniny 65 ve formě téměř bezbarvé pryskyřice.
10- Brom-l-fenyl- 1-decen (66)
2,13 g (3,8 mmol) Sloučeniny 65 se rozpustilo ve 200 ml TEF a pod dusíkovou atmosférou ochladilo na -78 °C. Po kapkách se přidalo 1,53 ml (3,6 mmol) butyllithia (2,45N roztoku v hexanu) a během tohoto procesu se tvořila oranžovočervená barva, která je typická pro ylid. V míchání se pokračovalo dalších 30 min při -78 °C, načež se najednou přimísilo 0,40 ml (4,0 mmol) čerstvě předestilovaného benzaldehydu, po jehož přidání se roztok odbarvil. Během 30 min se teplota nechala vzrůst na 0 °C a získaná směs se smísila s 5 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Po přidání několika kapek 2N roztoku HC1 se organická fáze separovala, vodná fáze se jednou extrahovala etherem a sloučené organické fáze se dvakrát propláchly vodou. Po vysušení nad bezvodým síranem horečnatým a odstranění rozpouštědla se produkt purifikoval mžikovou chromatografíí na silikagelu (mobilní rozpouštědlo: heptan), čímž se získalo 0,86 g (73 %) sloučeniny 66 ve formě bezbarvého oleje.
4,52 g (15,3 mmol) Sloučeniny 66 se uvedlo do reakce se 4,34 g (33,7 mmol) kyseliny dichloroctové analogickým způsobem jako v příkladu 9. Přípravek se hydrolyzoval při -40 °C 6N roztokem HC1 a vytvořená koncentrovaná sraženina se rozpustila přidáním několika ml vody. Organická fáze se separovala, propláchla vodou, vysušila nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstranilo odpařováním za vakua. Po mžikové chromatografii na silikagelu (mobilní rozpouštědlo: heptan —» heptan/ethylacetát 10:1) se získalo 2,32 g (45 %) sloučeniny 13 teplota tání 50 °C až 52 °C.
Příklad 14
Kyselina 2,2-dichlor-12-fenyldodekanová (14)
1,09 g (3,18 mmol) Sloučeniny 13 se rozpustilo v 300 ml THF a hydrogenovalo 40 min při -40 °C při přetlaku vodíku 5,6 kPa po přidání 200 mg 10% Pd/BaSO4. Katalyzátor se odsál a po odpaření zbývajícího roztoku se získalo 0,95 g (90 %) sloučeniny 14 ve formě bezbarvého oleje. 100 mg (0,29 mmol) Sloučeniny 14 se rozpustilo v 1 ml ethanolu, ochladilo v ledové lázni a smísilo s roztokem 12 mg (0,29 mmol) hydroxidu sodného v 1 ml ethanolu. Po přidání etheru se vysrážela sodná sůl, která se ponechala 12 h v chladničce. Sraženina se vakuově odfiltrovala, propláchla studeným etherem a vysušila ve vakuu. Získalo se 100 mg (94 %) sodné soli sloučeniny 14, teplota tání 157 °C až 159 °C.
- 11 CZ 294254 B6
Příklad 15
Kyselina 2,2-dichlor-12-cyklohexyldodekanová (15) l-Brom-10-cyklohexyldekan (67) ml (1 mmol) Oranžovočerveného roztoku Li2CuC14, který se připravil z 1,344 g (10,0 mmol) CuCI2 a 0,848 g (20 mmol) bezvodého chloridu lithného a 100 ml THF, se přidalo do roztoku 18,0 g (60,0 mmol) 1,10-dibromdekanu ve 20 ml THF.
Potom se po kapkách přidal během 1 h při 0 °C Grignardův roztok připravený z 2,10 g hořčíku a 11,7 g (72,0 mmol) cyklohexylbromidu. Přípravek se nechal roztát, přičemž během tání získal tmavé zabarvení a došlo k vytvoření sraženiny. Po 20 h míchání se přidalo 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 100 ml ethylacetátu, načež se fáze separovaly, dvakrát propláchly nasyceným roztokem NaCl, organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odstranilo na rotační odparce a zbytek se frakcionalizoval vakuovou destilací. Získalo se 9,62 g (53 %) sloučeniny 67, t.v. 103 °C až 105 °C/93 Pa ve formě bezbarvé kapaliny.
Analogicky s příkladem 9 se získalo 6,5 g bezbarvého oleje z 9,10 g (30,0 mmol) sloučeniny 67 a 4,64 g (36,0 mmol) kyseliny dichloroctové po mžikové chromatografii (mobilní rozpouštědlo: petrolether/ethylacetát 7:3, 1% ledová kyselina octová). Nízkoteplotní krystalizace z toluenu poskytla 4,88 g (46 %) sloučeniny 15, teplota tání 67 °C až 68 °C.
Příklad 16
Kyselina 2,2-dichlor-14-fenyltetradekanová (16) l-Brom-12-fenyldodekan (68)
12,2 g (61 %) Sloučeniny 68 se získalo ve formě bezbarvé kapaliny s t.v. 130 °C až 140 °C/93 Pa z 19,7 g (60 mmol) 1,12-dibromdekanu, 11,31 g (72,0 mmol) brombenzenu, 2,10 g hořčíku a 10 ml (1 mmol) Li2CuC14 (0,lM v THF) analogickým způsobem jako sloučenina 67 (příklad 15). Při -78 °C se roztok 9,94 g (30,0 mmol) sloučeniny 68 přidal do roztoku enolátu, který se připravil, stejně jako v příkladu 1, z 7,27 g (72,0 mmol) diisopropylaminu, 29 ml (72,0 mmol) butyllithia (2,5M v hexanu) a 4,64 g (30,0 mmol) kyseliny dichloroctové v THF a nechal pozvolna roztát v chladicí lázni. Po dosažení -30 °C se roztok opět ochladil na -50 °C a následně nechal ohřát na -20 °C. Po přidání 50 ml 3N roztoku HC1 a 200 ml ethylacetátu se vše dvakrát propláchlo, a to v každém případě 150 ml 3N roztoku HC1, a dvakrát nasyceným roztokem NaCl. Po sušení nad bezvodým síranem sodným a odstranění rozpouštědla na rotační odparce se produkt purifikoval mžikovou filtrací na silikagelu (mobilní rozpouštědlo: petrolether/ethylacetát 7:3, 1% ledová kyselina octová). Do získaného roztoku se přidal nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vysrážená sodná sůl se vakuově odfiltrovala, propláchla petroletherem a dvakrát rekrystalizovala z ethylacetátu. Získalo se 6,72 g (56 %) bezbarvé sodné soli sloučeniny 16 s teplotou tání 171 °C (rozklad).
- 12CZ 294254 B6
Příklad 17
Kyselina 2,2-dichlor-10-fenyldekanová (17) l-Brom-8-fenyloktan (69)
12,2 g (61 %) Sloučeniny 69 se získalo ve formě bezbarvé kapaliny s t.v. 110 °C až 120 °C/93 Pa z 16,3 g (60 mmol) 1,8-dibromoctanu, 11,31 g (72,0 mmol) brombenzenu, 2,10 g hořčíku a 10 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0,lM v THF) stejným způsobem jako sloučenina 67 (příklad 15).
Roztok 9,94 g (30,0 mmol) sloučeniny 69 se při-78 °C přidal do roztoku enolátu, který se, stejně jako v příkladu 1, připravil z 7,27 g (72,0 mmol) diisopropylaminu, 29 ml (72,0 mmol) butyllithia (2,5M v hexanu) a 4,64 g (30,0 mmol) kyseliny dichloroctové v THF a nechal pozvolna roztát v chladicí lázni. Po dosažení -30 °C se roztok opět ochladil na -50 °C a posléze nechal ohřát na -20 °C. Po přidání 50 ml 3N roztoku HC1 a 200 ml ethylacetátu se vše dvakrát propláchlo, a to v každém případě 150 ml 3N roztoku HC1, a dvakrát nasyceným roztokem NaCl. Po sušení nad bezvodým síranem sodným a odstranění rozpouštědla na rotační odparce se produkt purifikoval mžikovou filtrací na silikagelu (mobilní rozpouštědlo: petrolether/ethylacetát 7:3, 1% ledová kyselina octová). Do získaného roztoku se přidal nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vysrážená sodná sůl se vakuově odfiltrovala, propláchla petroletherem a dvakrát rekrystalizovala z ethylacetátu. Získalo se 3,5 g (35 %) bezbarvé sodné soli sloučeniny 17 s teplotou tání 154 °C až 156 °C.
Příklad 18
Kyselina 2,2-dichlor-7-(4-chlorfenyl)heptanová (18)
5-(4-Chlorfenyl)pentylbromid (70)
15,7 g (53%) Sloučeniny 70 se získalo ve formě bezbarvé kapaliny st.v. 115°C až 117°C/6,6Pa z 13,8 g (60 mmol) 1,5-dibrompentanu, 13,8 g (72,0 mmol) 4-brom-l-chlorbenzenu, 1,95 g (80 mmol) hořčíku a 10 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0,lM v THF) analogickým způsobem jako sloučenina 67 (příklad 15).
Analogicky s příkladem 17 se získalo 4,7 g (79%) sloučeniny 18 ve formě bezbarvého oleje z 5,00 g (19,1 mmol) sloučeniny 70 a 9,81 g (76,4 mmol) kyseliny dichloroctové po mžikové chromatografii (petrolether/ ethylacetát 10:1). Sodná sůl sloučeniny 18 se připravila analogicky s příkladem 17. Získalo se 4,7 g (74 %) titulní sloučeniny, teplota tání 158 °C až 162 °C.
Příklad 19
Kyselina 2,2-dichlor-12-(4-methylfenyl)dodekanová (19)
-Brom-10-(4-methylfenyl)dekan (71)
11,0 g (57 %) Sloučeniny 71 se získalo ve formě bezbarvé kapaliny s t.v. 105 °C až 120 °C/93 Pa zl8,0g (60 mmol) 1,10-dibromdekanu, 12,3 g (72,0 mmol) 4-brom-toluenu, 2,10 g (86,0 mmol) hořčíku a 10 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0,lM v THF) analogickým způsobem jako sloučenina 67 (příklad 15).
Roztok 9,94 g (30,0 mmol) sloučeniny 71 se při -78 °C přidal do roztoku enolátu, který se, stejně jako v příkladu 1, připravil ze 7,27 g (72,0 mmol) diisopropylaminu, 29 ml (72,0 mmol) butyllithia (2,5M v hexanu) a 4,64 g (30,0 mmol) kyseliny dichloroctové v THF, a nechal se pozvolna
- 13 CZ 294254 B6 roztát v chladicí lázni. Po dosažení -30 °C se opět ochladil na -50 °C a potom nechal ohřát na -20 °C. Po přidání 50 ml 3N roztoku HCI a 200 ml ethylacetátu se vše dvakrát propláchlo, a to v každém případě 150 ml 3N roztoku HCI, a dvakrát nasyceným roztokem NaCl. Po sušení nad bezvodým síranem sodným a odstranění rozpouštědla na rotační odparce se produkt purifikoval mžikovou filtrací na silikagelu (mobilní rozpouštědlo: petrolether/ethylacetát 7:3, 1% ledová kyselina octová). Do získaného roztoku se přidal nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vysrážená sodná sůl se vakuově odfiltrovala, propláchla petroletherem a dvakrát rekrystalizovala z ethylacetátu. Získalo se 5,87 g (52 %) bezbarvé sodné soli. Kyselina 19 se uvolnila suspendací získané soli v ethylacetátu a okyselením pomocí 3N roztoku HCI. Po vysušení organické fáze nad bezvodým síranem sodným, odpaření rozpouštědla za vakua a krystalizace z petroletheru se získalo 4,5 g (40 %) sloučeniny 19 s teplotou tání 58 °C až 59 °C.
Příklad 20
Kyselina 2,2-dichlor-12-(4-methoxyfenyl)dodekanová (20)
1-Brom-l 0-(4-methoxyfenyl)dekan (72)
11,4 g (23 %) Sloučeniny 72 se získalo ve formě bezbarvé kapaliny st.v. 178 °C až 190 °C/93 Pa z 60,0 g (0,200 mmol) 1,10-dibromdekanu, 28,0 g (0,15 mol) 4-bromanisolu, 4,8 g (0,20 mol) hořčíku a 20 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0,lM v THF) analogickým způsobem jako sloučenina 67 (příklad 15). Stejným způsobem jako v příkladu 19 se celkem získalo 2,6 g (20 %) bezbarvé sloučeniny 20, teplota tání 48 °C až 49 °C, z 11,4 g (34,8 mmol) sloučeniny 72 a 5,15 g (40,0 mmol) kyseliny dichloroctové.
Příklad 21
Kyselina 2,2-dichlor-12-(4-chlorfenyl)dodekanová (21)
1-Brom-l 0-(4-chlorfenyl)dekan (73) ml (2,0 mmol) Roztoku Li2CuCl4 (0,lM v THF) se přidalo do roztoku 40,0 g (130 mmol) 1,10-dibromdekanu ve 110 ml tetrahydrofuranu a během 4 h se při teplotě místnosti po kapkách přidalo 100 ml 1M roztoku 4-chlorfenylmagnesiumbromidu (Aldrich) v etheru. Vše se míchalo dalších 18 h, hydrolyzovalo pomocí 100 ml 3N roztoku HCI, naředilo 300 ml ethylacetátu, propláchlo v každém případě 300 ml 3N roztoku HCI, nasyceným roztokem NH4C1 a roztokem NaCl, organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem sodným a zahustila na rotační odparce. Zbytek se frakcionalizoval za vakua. Získalo se 8,0 g (24%) sloučeniny 73, t.v. 170 °C až 175 °C/106 Pa.
Analogicky s příkladem 19 se získala bledě žlutá sloučenina 21 z 8,00 g (24,0 mmol) sloučeniny 73 a 6,45 g (50,0 mmol) kyseliny dichloroctové, která se po krystalizaci z petroletheru při -30 °C, změnila na bezbarvou látku s teplotou tání nižší, než je teplota místnosti. Sodná sůl se získala rozpuštěním kyseliny ve 100 ml ethylacetátu a smísením s nasyceným roztokem NaHCO3, kdy se organická fáze dvakrát propláchla nasyceným roztokem NaCl a vysušila nad bezvodým síranem sodným. Petrolether se přidal v takovém množství, které vyvolalo mírnou turbiditu, a vše se nechalo stát přes noc při teplotě místnosti. Získalo se 2,4 g (30 %) sodné soli sloučeniny 21 ve formě bezbarvých vloček, teplota tání 159°C.
-14CZ 294254 B6
Příklad 22
Kyselina 2,2-dichlor-7-(5-fenylpentoxy)heptanová (22) l-Brom-5-(5-fenylpentoxy)pentan (74)
2,40 g (14,6 mmol) 5-Fenyl-l-pentanolu se po kapkách přidalo do suspenze 610 mg (15,0 mmol) hydridu sodného (60% v bílém oleji) v 5 ml THF. Po ukončení vývoje vodíku se přidalo 9,6 ml (33 mmol) 1,5-dibrompentanu a vše se 6 h ohřívalo na 80 °C. Po mžikové filtraci reakční směsi na silikagelu (mobilní rozpouštědlo: petrolether) se získalo 8,3 g bezbarvé kapaliny, z čehož se 3,50 g (76 %) sloučeniny 64 izolovalo ve formě bezbarvé kapaliny mžikovou chromatografií (petrolether).
3,03 g (9,67 mmol) Sloučeniny 74 se uvedlo do reakce s 1,93 g (15,0 mmol) kyseliny dichloroctové způsobem analogickým se způsobem použitým v příkladu 15. Po mžikové chromatografií (petrolether/ethylacetát 9:1, 1% ledová kyselina octová) se získalo 2,5 g produktu, ze kterého se po krystalizaci z toluenu získalo 1,6 g čisté sloučeniny 22 s teplotou tání 83 °C až 84 °C.
Příklad 23
Kyselina 2,2-dichlor-14-fenyl-tetradec-13-ynová (23) l-Brom-12-fenyldodec-l 1-yn (75)
37,2 ml (84,0 mmol) Butyllithia (2,35M v hexanu) se po kapkách přidalo do roztoku 8,20 g (80,0 mmol) fenylacetylenu v 70 ml THF, který se ochladil na -78 °C a následně se přidalo 50,42 g (168 mmol) 1,10-dibromdekanu. Vše se nechalo ohřát na teplotu místnosti a 12 h vařilo pod zpětným chladičem. Po přidání 80 ml polynasyceného roztoku chloridu amonného se produkt extrahoval isohexanem, vysušil nad bezvodým síranem horečnatým a zahustil odpařováním. Zbytek se frakcionalizoval trubkovou destilací, čímž se získalo 13,4 g (52 %) sloučeniny 75, t.v. 95 °C/6,6 Pa.
Analogicky s příkladem 17 se 6,70 g (20,9 mmol) sloučeniny 75 uvedlo do reakce sl0,8g (83,4 mmol) kyseliny dichloroctové. Získalo se 2,3 g (30 %) sloučeniny 23, která se převedla na sodnou sůl sloučeniny 23 s teplotou tání 155 °C až 157 °C, která se získala ve výtěžku 1,2 g.
Příklad 24
Kyselina 2,2-dichlor-14-fenylsulfenyltetradekanová (24)
Ethylester kyseliny 2,2-dichlor-14-fenylsulfenyltetradekanové (76)
3,46 g (25,0 mmol) Uhličitanu draselného a 2,75 g (25,0 mmol) thiofenolu se přidalo do roztoku
10,1 g (25,0 mmol) sloučeniny 3 ve 200 ml dimethylformamidu. Vše se míchalo 12 h při teplotě místnosti, načež se přidalo 300 ml vody, provedla se extrakce etherem, získaný extrakt se propláchl vodou, vysušil nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo na rotační odparce. Po mžikové chromatografií zbytku (silikagel, heptan/toluen 5:1) se získalo 6,62 g (61 %) sloučeniny 66 ve formě bezbarvého oleje.
1,5 g (3,5 mmol) Sloučeniny 76 se rozpustilo ve 3,8 ml ethanolu a smísilo s 3,8 ml IN roztoku KOH. Vytvořená sraženina se po krátké době rozpustila ve 20 ml ethanolu a vody 1:1. Po 5 h se přidal 1 ml IN roztoku KOH a vše se míchalo dalších 6 h. Po okyselení 2N roztokem HC1 se provedla extrakce etherem, extrakt se vysušil nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo
- 15 CZ 294254 B6 se odstranilo. Získalo se 1,18 g (92 %) sloučeniny 24 ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 74 °C.
Příklad 25
Kyselina 2,2-dichlor-14-fenylsulfinyltetradekanová (25)
Ethylester kyseliny 2,2-dichlor-14-fenylsulfmyltetradekanové (27)
0,72 g (4,15 mmol, 0,96 g 75% kyseliny) Kyseliny metachlorperbenzoové rozpuštěné v 15 ml dichlormethanu se při 0 °C až -5 °C přidalo do roztoku 1,80 g (4,15 mmol) sloučeniny 66 ve 30 ml dichlormethanu. Směs se nechala v průběhu 2 h ohřát na teplotu místnosti a organická fáze se propláchla roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a po odstranění rozpouštědla se produkt purifíkoval mžikovou chromatografií (heptan/ethylacetát 2:1), čímž se získalo 1,24 g (66 %) sloučeniny 77 ve formě bezbarvého oleje.
0,46 g (1,02 mmol) Sloučeniny 77 se 2 h míchalo při teplotě místnosti se 2,0 ml ethanolu a 2,0 ml IN roztoku KOH a následně se provedlo okyselení 2N roztokem HC1. Směs se extrahovala etherem, propláchla vodou, vysušila (bezvodý síran sodný) a po odstranění rozpouštědla odpařováním se získalo 0,41 g (95 %) sloučeniny 25 ve formě bezbarvého oleje s teplotou tání 68 °C, který po skladování v chladničce krystalizoval.
Příklad 26
Kyselina 2,2-dichlor-14-fenylsulfonyltetradekanová (26)
Ethylester kyseliny 2,2-dichlor-14-fenylsulfonyltetradekanové (78)
4,5 ml 30% Peroxidu vodíku se přidalo do roztoku 1,50 g (3,46 mmol) sloučeniny 76 v 15 ml ledové kyseliny octové, vše se 48 h míchalo a přidala se ledová voda. Po extrakci etherem, sušení (bezvodý síran sodný) a odstranění rozpouštědla se získalo 1,23 g (77 %) sloučeniny 78 ve formě bezbarvého oleje.
1,22 g (2,62 mmol) Sloučeniny 78 se smísilo s 5,2 ml ethanolu a 5,2 ml IN roztoku KOH a vše se 3 h míchalo. Směs se ochladila na 0 °C a okyselila 2N roztokem HC1. Získaná sraženina se vakuově odfiltrovala, propláchla vody a isohexanem a sušila za vakua. Získalo se 1,12 g (97 %) sloučeniny 26 ve formě bezbarvých krystalů, teplota tání 69 °C až 71 °C.
Příklad 27
Kyselina 2,2-dichlor-7-[5-(4-chlorfenyl)fenylsulfenyl]heptanová (27)
5-(4-Chlorfenyl)-l-pentanthiol (79)
24,2 g (92,6 mmol) 5-(4-Chlorfenyl)pentylbromidu sloučeniny 60 v 60 ml ethanolu se přidalo do roztoku 10,6 g (0,139 mmol) thiomočoviny ve 40 ml ethanolu. Vše se 5 h vařilo pod zpětným chladičem, nechalo ochladit, smísilo s 50 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a opět 3 h vařilo pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs okyselila na pH 1 přibližně 30 ml koncentrované HC1 a dvakrát extrahovala 150 ml etheru. Extrakt se propláchnul nasyceným roztokem NaCl, vysušil nad bezvodým síranem sodným a po odstranění rozpouštědla na rotační odparce se získalo 19,0 g (95 %) sloučeniny 79. Směs 5,00 g (16,3 mmol) sloučeniny 79, 2,25 g (16,3 mmol) uhličitanu draselného, 3,50 g (16,3 mmol) sloučeniny 6 a 50 ml dimethylformamidu se 12 h
-16CZ 294254 B6 míchala při teplotě místnosti. Potom se smísila s vodou a extrahovala etherem. Etherová fáze se propláchla vodou, vysušila nad bezvodým síranem sodným a zahustila odpařováním. Získalo se
7,1 g žlutého oleje, který po mžikové chromatografií (toluen/heptan 1:2) poskytl 5,06 g (71 %) ethylesteru sloučeniny 27.
Směs 1,50 g (3,41 mmol) získaného esteru, 6,82 ml (6,82 mmol) IN roztoku KOH a 7 ml ethanolu se míchala 3 h při teplotě místnosti. Po okyselení 2N roztokem HC1 a se provedla extrakce etherem, etherový extrakt se propláchl vodou a vysušil (Na2SO4). Po odstranění rozpouštědla zůstalo 1,21 g (86 %) sloučeniny 27 ve formě bezbarvého oleje. Sodná sůl se připravila z 1,13 g sloučeniny 27 a 110 mg hydroxidu sodného a propláchla etherem. Získalo se 0,75 g (64 %) sodné soli sloučeniny 27, teplota tání 155 °C až 157 °C.
Příklad 28
Kyselina 2,2-dichlor-14-(4-isopropylfenoxy)tetradekanová (28) l-Brom-12-(4-isopropylfenoxy)dodekan (80)
10,0 g (41 %) Sloučeniny 70 s teplotou tání 51 °C až 52 °C (ether) se získalo analogicky se způsobem přípravy sloučeniny 62 (příklad 10) po mžikové chromatografii (ethylacetát/heptan 1:10) z 8,85 g (65,0 mmol) 4-isopropylfenolu, 1,60 g (65 mmol) hydridu sodného a 23,0 g (70,0 mmol) 1,12-dibromdodekanu.
4,00 g (10,0 mmol) Sloučeniny 80 se uvedly do reakce s 5,16 g (40,0 mmol) kyseliny dichloroctové stejným způsobem jako v příkladu 9. Získalo se 0,9 g (21 %) sloučeniny 28 s teplotou tání 47 °C až 49 °C. Sodná sůl získaná ze sloučeniny 28 a hydroxidu sodného v ethanolu tála při 109 °C (rozklad).
Příklad 29
Kyselina 2,2-dichlor-12-(2,6-diisopropylfenoxy)dodekanová (29)
-Brom-10-(2,6-diisopropylfenoxy)dekan (81)
13.95 g (54 %) Sloučeniny 81 se získalo stejně jako sloučenina 62 (příklad 10) ve formě světle žlutého oleje, a to po mžikové chromatografii (ethylacetát/heptan 1:10) z 11,6 g (65,0 mmol) 2,6-diisopropylfenolu, 1,60 g (65,0 mmol) hydridu sodného a 21,0 g (70,0 mmol) 1,10-dibromdekanu.
7.95 g (20,0 mmol) Sloučeniny 81 se uvedlo do reakce s 10,3 g (80,0 mmol) kyseliny dichloroctové, stejně jako v příkladu 9. Mžiková chromatografie (ethylacetát/heptan 1:10) poskytla 4,7 g (53 %) sloučeniny 29 ve formě světle zbarveného oleje.
Příklad 30
Kyselina 2,2-dichlor-14-[4-(4-chlorfenylkarbonylamino)fenylsulfenyl]tetradekanová (30)
Ethylester kyseliny 2,2-dichlor-14-[4-(4-chlorfenylkarbonylamino)fenylsulfenyl]tetradekanové (82)
390 mg (2,83 mmol) Uhličitanu draselného a 1,14 g (2,83 mmol) sloučeniny 3 se přidalo do roztoku 700 mg (2,83 mmol) 4-(4-chlorbenzoylamino)thiofenohi v 10 ml dimethylformamidu
- 17CZ 294254 B6 a vše se míchalo 50 h při teplotě místnosti. Směs se za chlazení smísila s 20 ml vody, sraženina se vakuově odfiltrovala, propláchla isohexanem a sušila za vakua. 1,3 g (78 %) Získaného surového produktu se purifikovalo mžikovou chromatografii (toluen). Získalo se 0,82 g (50 %) sloučeniny 82, teplota tání 130 °C až 131 °C (dichlormethan/isohexan).
0,68 g (1,16 mmol) Sloučeniny 82, 2,3 ml IN roztoku KOH a 8 ml ethanolu se míchalo 2 h při teplotě místnosti. Vše se za studená okyselilo 2N roztokem HC1, naředilo vodou, extrahovalo etherem, propláchlo vodou, vysušilo (NajSCU) a zbavilo rozpouštědla. Získalo se 0,61 g (98 %) sloučeniny 30. Tato sloučenina se rozpustila v 1 ml ethanolu a za studená se přidalo 44 mg NaOH v 0,5 ml ethanolu. Po vysrážení přidaným etherem, vakuové filtraci a propláchnutí etherem se získalo 0,46 g (61 %) sodné soli sloučeniny 30 s teplotou tání 167 °C až 168 °C.
Příklad 31
Kyselina 2,2-dichlor-12-(2-naftyl)dodekanová (31) l-Brom-10-(2-naftyl)dekan (83)
3,7 g (20 %) Sloučeniny 83 se získalo stejným způsobem jako sloučenina 67 (příklad 15) ve formě bledě žlutého oleje po mžikové chromatografii (ethylacetát/heptan 1:10) z 16,5 g (55,0 mmol)
I, 10-dibromdekanu, 13,3 g (64,2 mmol) 2-bromnaftalenu, 1,7 g (70 mmol) hořčíku a 10 ml (1 mmol) LbCuCU (0,lM v THF).
3.1 g (79 %) Sloučeniny 31 s teplotou tání 66 °C až 67 °C (ether) se získalo z 3,5 g (10,0 mmol) sloučeniny 83 a 5,16 g (40,0 mmol) kyseliny dichloroctové, stejně jako v příkladu 9.
Příklad 32
Kyselina 2,2-dichlor-12-(4-methylsulfenylfenyl)dodekanová (32)
1-Brom-l 0-(4-methylsulfenylfenyl)dekan (84)
II, 2 g (59 %) Sloučeniny 84 se získalo stejně jako sloučenina 67 (příklad 15) ve formě voskovité hmoty po mžikové chromatografii (eluční gradient, heptan —* heptan/ethylacetát 10:1) z 16,5 g (55,0 mmol) 1,10-dibromdekanu, 13,1 g (64,2 mmol) 4-bromthioanisolu, 1,7 g (70,0 mmol) hořčíku a 10 ml (1,0 mmol) IACuCU (0,1 M v THF).
1.1 g (14%) Sloučeniny 32 se získalo ve formě bezbarvého oleje po mžikové chromatografii (heptan/ethylacetát 10:1 —> heptan/ethylacetát 3:1) z 6,9 g (20,0 mmol) sloučeniny 84 a 10,32 g (80,0 mmol) kyseliny dichloroctové, stejně jako v příkladu 9. Sodná sůl sloučeniny 32, která se připravila analogicky s příkladem 30, vykazovala rozklad při 143 °C.
Příklad 33
Kyselina 2,2-dichlor-7-[4-(4-chlorfenylkarbonylamino)fenylsulfenyl]heptanová (33)
Ethylester kyseliny 2,2-dichlor-7-[4-(4-chIorfenylkarbonylamino)fenylsulfenyl]heptanové (85)
1,14 g (63 %) Sloučeniny 85 s teplotou tání 136 °C až 137 °C (ethylacetát/isohexan) se získalo stejně jako sloučenina 82 (příklad 30) po mžikové chromatografii (toluen) z 940 mg (3,79 mmol) 4-(4-chlorbenzoylamino)thiofenolu, 10 ml dimethylformamidu, 520 mg (3,79 mmol) uhličitanu
-18CZ 294254 B6 draselného a 1,60 g (3,79 mmol) sloučeniny 6. 0,25 g (57%) Sloučeniny 33 s teplotou tání 140 °C až 142 °C se získalo zmýdelněním (příklad 30) 0,41 g (0,96 mmol) sloučeniny 85.
Příklad 34
Kyselina 2,2-dichlor-8-[5-(4-chlorfenyl)pentylsulfenyl]oktanová (34)
3,50 g (16,3 mmol) Sloučeniny 89 se analogicky s příkladem 27 uvedlo do reakce s 5,2 g (16,3 mmol) ethylesteru sloučeniny 7. 5,2 g (70 %) Ethylesteru kyseliny 2,2-dichlor-8-[5-(4chlorfenyl)pentylsulfenyl]oktanové 86 se získalo ve formě bezbarvého oleje po mžikové chromatografii (neptán/toluen 2:1). 2,5 g (5,5 mmol) Sloučeniny 86, 11 ml (11 mmol) IN roztoku KOH a 11 ml ethanoíu se 2 h míchalo při teplotě místnosti. Vše se okyselilo 2N roztokem HC1 na pH 2 za současného chlazení v ledové lázni, ethanol se odstranil destilací, zbytek se extrahoval etherem, propláchl vodou, vysušil nad Na2SO4 a po odstranění rozpouštědla poskytl 2,24 g (96 %) sloučeniny 34 ve formě bezbarvého oleje. 1,14 g (78 %) sodné soli sloučeniny 34 s teplotou tání 154 °C se získalo z 1,41 g (3,29 mmol) sloučeniny 34 ve 3 ml ethanoíu a 0,13 g (3,3 mmol) hydroxidu sodného v 5 ml ethanoíu po smíchání, smísení s etherem, vakuové filtraci a sušení.
Příklad 35
Kyselina 12-karbamoyl-2,2-dichlordodekanová (35)
200 mg (0,70 mmol) Sloučeniny 8 se přidalo do 10 ml 80% kyseliny sírové a 6 h udržovalo při teplotě místnosti. Získaný roztok se nalil do 150 ml ledové vody, bezově zbarvená sraženina se vakuově odfiltrovala a propláchla petroletherem. Získalo se 180 mg (85%) sloučeniny 35 s teplotou tání 93 °C až 94 °C.
Příklad 36
Kyselina 2,2-dichlor-12-(4-methylsulfinylfenyl)dodekanová (36)
391 mg (1,00 mmol) Sloučeniny 32 se rozpustilo v 10 ml dichlormethanu a při -5 °C až 0 °C smísilo s roztokem 173 mg (1,00 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové v 10 ml dichlormethanu. Směs se nechala ohřát na teplotu místnosti, další 2 h míchala a naředila ledovou vodou. Potom se směs extrahovala dichlormethanem, sušila nad Na2SO4, ošetřila aktivním uhlím a zahustila odpařováním. 0,5 g Získaného surového produktu se purifikovala mžikovou chromatografií (toluen/dioxan/ledová kyselina octová 15:12:1), čímž se získalo 0,20 g (50 %) sloučeniny 36 s teplotou tání 75 °C až 76 °C.
Příklad 37
Kyselina 2,2-dichlor-7-[5-(4-chlorfenyl)pentylsulfinyl]heptanová (37)
Ethylester kyseliny 2,2-dichlor-7-[5-(4-chlorfenyl)pentylsulfinyl]heptanové (87)
1,60 g (3,64 mmol) Ethylesteru kyseliny 2,2-dichlor-7-[5-(4-chlorfenyl)pentylsulfenyl]heptanové (příklad 27) se rozpustilo ve 30 ml dichlormethanu a při -5 °C se po kapkách přidal roztok 0,63 g (3,64 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové v 15 ml dichlormethanu. Směs se 2 h míchala při 0 °C, vysrážená kyselina 3-chlorbenzoová se odsála, dvakrát propláchla roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vodou, vysušila nad bezvodým síranem horečnatým, zahustila za
-19CZ 294254 B6 vakua a purifikovala mžikovou chromatografií (heptan/ethylacetát 2:1). Získalo se 1,2 g (73 %) sloučeniny 87 ve formě bezbarvého oleje.
1,00 g (2,20 mmol) Sloučeniny 87 se smísil s 4,4 ml (4,4 mmol) IN roztoku KOH a 4,4 ml ethanolu. Směs se míchala 4 h při teplotě místnosti, za studená okyselila na pH 2, v důsledku čehož se kyselina vysrážela ve formě bezbarvé, jemně krystalické sraženiny, která se po 10 min míchání vakuově odfiltrovala, propláchla směsí isohexanu a etheru 10:1 a vysušila za vakua. Získalo se 0,86 g (92 %) sloučeniny 37, teplota tání 84 °C až 85 °C.
Příklad 38
Kyselina 2,2-dichlor-14-(4-chlorfenyl)tetradec-8-ynová (38)
4,5 g (12,4 mmol) 7-(4-Chlorfenyl)-l-hept-l-ynu 88 se rozpustilo ve směsi 100 ml dioxanu a 40 ml toluenu, ochladilo na -10 °C, smísilo s 5,1 ml (12,5 mmol) butyllithia (2,46M v hexanu) a následně s 9,7 g (25 mmol) 1,5-dibrompentanu. Směs se ohřívala 14 h na 80 °C, následně 9 h na 100 °C a potom nechala ochladit. Smísila se s 3N roztokem HC1 a extrahovala isohexanem. Organická fáze se propláchla vodou, vysušila nad bezvodým síranem horečnatým, zahustila a zbytek se destiloval v trubce. Získalo se 3,95 g l-brom-12-(4-chlorfenyl)dodec-6-ynu 89, t.v. 120 °C/26,6 Pa.
3,90 g (11,1 mmol) l-Brom-12-(4-chlorfenyl)dodec-6-ynu 89 se uvedlo do reakce s 11,4 g (89 mmol) kyseliny dichloroctové stejným způsobem jako v příkladu 9. Získaly se 2,00 g (45 %) sloučeniny 38 ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 39
Kyselina 2,2-dichlor-14-(4-/erc.butylfenyl)tetradekanová (39) l-Brom-12-(4-/erc.butylfenyl)dodekan (90)
4,3 g (21 %) Sloučeniny 80 se získalo stejným způsobem jako sloučenina 57 (příklad 15) ve formě bledě žlutého oleje (teplota varu 126 °C až 128 °C/26,6 Pa) po mžikové chromatografií (ethylacetát/heptan 1:10) z 18,0 g (55 mmol) 1,12-dibromdodekanu, 13,7 g (64,2 mmol) 4terc.butylbrombenzenu, 1,7 g (70 mmol) hořčíku a 10 ml 1 mmol) Li2CuCl4(0,lM v THF).
Získalo se 1,5 g (35%) sloučeniny 39 s teplotou tání 47 °C až 48 °C z3,9g (10,2 mmol) sloučeniny 80 a 3,87 g (30 mmol) kyseliny dichloroctové stejným způsobem jako v příkladu 9. Sodná sůl se získala stejným způsobem jako v příkladu 30. K rozkladu docházelo při teplotě vyšší než 174 °C.
Příklad 40
Kyselina 2,2-dichlor-12-(4-rerc.butylfenyl)dodekanová (40)
1-Brom-l 0-(4-terc.butylfenyl)dekan (91)
Stejným způsobem jako sloučenina 67 (příklad 15) se získalo 4,6 g (24%) sloučeniny 91 ve formě bledě žlutého oleje (teplota varu 134 °C/26,6 Pa) po mžikové chromatografií (ethylacetát/heptan 1:10) z 16,5 g (55 mmol) 1,10-dibromdodekanu, 13,7 g (64,2 mmol) 4-terc.butylbrombenzenu, 1,7 g (70 mmol) hořčíku a 10ml(l mmol) Li2CuCI4(0,lM v THF).
-20CZ 294254 B6
1,1 g (22%) Sloučeniny 40 s teplotou tání 46 °C až 48 °C se získalo z4,6g (13,0 mmol) sloučeniny 91 a 6,7 g (52,0 mmol) kyseliny dichloroctové stejným způsobem jako v příkladu 9. Sodná sůl se připravila stejným způsobem jako v příkladu 30. K rozkladu došlo při teplotě vyšší než 176 °C.
Příklad 41
Kyselina 2,2-dichlor-12-(4-terc.butylfenoxy)dodekanová (41)
1-Brom-l0-(4-/erc.butylfenoxy)dekan (92)
Stejně jako sloučenina 62 se získalo 16,1 g (67 %) sloučeniny 92 ve formě žlutého oleje z 9,75 g (65,0 mmol) 4-tórc.butylfenolu, 1,60 g (65 mmol) hydridu sodného a 21,0 g (70,0 mmol) 1,10— dibromdekanu po destilaci při 170 °C až 175 °C/8 Pa.
6,8 g (20 mmol) Sloučeniny 92 se uvedlo do reakce s 10,3 g (80 mmol) kyseliny dichloroctové stejným způsobem jako v příkladu 9. Získalo se 2,8 g (35 %) sloučeniny 41 s teplotou tání 56 °C až 57 °C. Ze sloučeniny 41 a práškového NaOH v ethanolu se získala sodná sůl, která tála při 178 °C (rozklad).
Příklad 42
Kyselina 2,2-dichlor-15-fenylpentadekanová (42) l-Brom-13-fenyltridekan (93)
Stejně jako sloučenina 67 (příklad 15) se získalo 4,9 g (51 %) sloučeniny 93 ve formě bezbarvého oleje s teplotou tání 158 °C až 159°C/20 Pa po destilaci za hlubokého vakua ze 7,48 g (27,5 mmol) dibromktanu, 7,27 g (32,1 mmol) l-brom-5-fenylpentanu, 0,85 g (35 mmol) hořčíku a 5 ml (0,5 mmol) Li2CuCl4 (0,lM v THF).
1,3 g (67 %) sloučeniny 42 s teplotou tání 52 °C až 53 °C se získalo z 1,7 g (5 mmol) sloučeniny 93 a 2,58 g (20 mmol) kyseliny dichloroctové stejným způsobem jako v příkladu 9. Sodná sůl se připravila z0,8g (2,1 mmol) sloučeniny 42 za použití 84 mg (2,1 mmol) práškového NaOH. Získalo se 0,7 g sloučeniny s teplotou tání 170 °C (rozklad).
Příklad 43
Kyselina 2,2-dichlor-13-fenyltridekanová (43)
1-Brom-l 1-fenylundekan (94)
Stejně jako sloučenina 67 (příklad 15) se získalo 7,5 g (44 %) sloučeniny 94 ve formě bezbarvého oleje s teplotou varu 150 °C až 152 °C/53,2 Pa z 12,65 g (55 mmol) dibrompentanu, 15,5 g (64,2 mmol) l-brom-6-fenylhexanu, 1,7 g (70 mmol) hořčíku a 10 ml (1 mmol) roztoku měďnanu po destilaci za hlubokého vakua.
5,1 g (71 %) Sloučeniny 43 se získalo z 6,23 g (20 mmol) sloučeniny 94 a 10,3 g (80 mmol) kyseliny dichloroctové, stejně jako v příkladu 9. Teplota tání této sloučeniny je 46 °C až 47 °C.
Sodná sůl, která se získala ze sloučeniny 43 a práškového NaOH v ethanolu tála při 165 °C (rozklad).
-21 CZ 294254 B6
Příklad 44
Kyselina 2,2-dichlor-16-fenylhexadekanová (44) l-Brom-14-fenyltetradekan (95)
Stejně jako sloučenina 67 (příklad 15) se získalo 8,7 g (45 %) sloučeniny 95 ve formě bezbarvého oleje s teplotou varu 168 °C/20 Pa ze 14,96 g (55 mmol) dibromoktanu, 15,5 g (64,2 mmol) l-brom-6-fenylhexanu, 1,7 g (70 mmol) hořčíku a 10 ml roztoku měďnanu po destilaci.
1,55 g (20%) Sloučeniny 44 s teplotou tání 58 °C až 59 °C se získalo ze 7,1 g (20 mmol) sloučeniny 95 a 10,3 g (80 mmol) kyseliny dichloroctové stejným způsobem jako v příkladu 9. Sodná sůl získaná ze sloučeniny 44 a z práškového NaOH v ethanolu tála při 166 °C (rozklad).
Příklad 45
Kyselina 2,2-dichlor-14-cyklohexyltetradekanová (45) l-Brom-12-cyklohexyldodekan (96)
Stejně jako sloučenina 67 (příklad 15) se získalo 10,6 g (49 %) sloučeniny 96 ve formě bezbarvého oleje z 15,86 g (65 mmol) dibromhexanu, 19,8 g (80 mmol) l-brom-6-cyklohexylhexanu, 2,42 g (0,1 mmol) hořčíku a 10 ml roztoku měďnanu po mžikové chromatografíí na silikagelu (mobilní rozpouštědlo: heptan, heptan/ethylacetát 10:1).
1,65 g (20 %) Sloučeniny 45 s teplotou tání 68 °C až 69 °C se získalo ze 7,5 g (22,63 mmol) sloučeniny 96 a 8,75 g (67,89 mmol) kyseliny dichloroctové stejným způsobem jako v příkladu 5. Sodná sůl připravená ze sloučeniny 45 a práškového NaOH v ethanolu tála při 146 °C až 148 °C.
Příklad 46
Kyselina 2,2-dichlor-13-cyklohexyltridekanová (46)
1-Brom-l 1-cyklohexylundekan (97)
Stejně jako sloučenina 67 (příklad 15) se po destilaci získalo 6,81 g (43 %) sloučeniny 97 ve formě bezbarvého oleje s teplotou varu 106 °C až 110 °C/0,8 Pa z 17,6 g (75 mmol) 1,6-dibromhexanu, 11,66 g (50 mmol) l-brom-5-cyklohexylpentanu, 1,46 g (60 mmol) hořčíku a 10 ml roztoku měďnanu.
2,16 g (62%) Sloučeniny 46 s teplotou tání 50 °C až 51 °C se získalo z 3,0 g (9,45 mmol) sloučeniny 97 a 3,66 g (28,36 mmol) kyseliny dichloroctové stejným způsobem jako v příkladu 5. Sodná sůl, která se získala ze sloučeniny 46 a práškového NaOH v ethanolu tála při 166 °C až 168 °C (rozklad).
-22 CZ 294254 B6
Příklad 47
Kyselina 2,2-dichlor-15-cyklohexylpentadekanová (47) l-Brom-13 -cyklohexyltridekan (98)
Stejně jako sloučenina 57 (příklad 15) se po destilaci získalo 8,14 g (47 %) sloučeniny 98 ve formě bezbarvého oleje s teplotou varu 121 °C až 125 °C/0,66 Pa ze 20,4 g (75 mmol) 1,8-dibromoktanu, ll,66g (50 mmol) l-brom-5-cyklohexylpentanu, 1,46 g (60 mmol) hořčíku a 10 ml roztoku měďnanu.
1,0 g (21 %) Sloučeniny 47 s teplotou tání 53 °C až 56 °C se získal ze 4,2 g (12,24 mmol) sloučeniny 98 a 4,74 g (36,72 mmol) kyseliny dichloroctové stejným způsobem jako v příkladu 5. Sodná sůl získaná ze sloučeniny 47 a práškového NaOH v ethanolu tála při 162 °C až 164 °C.
Příklad 48
Kyselina 2,2-dichlor-16-cykIohexylhexadekanová (48)
-Brom-14-cyklohexyltetradekan (99)
4,5 g (53 %) Sloučeniny 99 se získalo stejně jako sloučenina 67 (příklad 15) po destilaci z 10,87 g (38 mmol) 1,9-dibromnonanu, 5,6 g (24 mmol) l-brom-5-cyklohexylpentanu, 0,73 g (30 mmol) hořčíku a 5 ml roztoku měďnanu.
3,53 g (73 %) Sloučeniny 48 s teplotou tání 72 °C až 73 °C se získalo ze 4,4 g (12,24 mmol) sloučeniny 99 a 4,74 g (36,72 mmol) kyseliny dichloroctové stejným způsobem jako v příkladu 5. Sodná sůl připravená ze sloučeniny 48 a práškového NaOH v ethanolu tála při 156 °C až 158 °C.
Příklad 49
Kyselina 2,2-dichlor-17-cyklohexylheptadekanová (49)
1-Brom-l 5-cyklohexylpentadekan (100)
24,1 g (86%) Sloučeniny 100 se získalo stejně jako sloučenina 67 (příklad 15) po destilaci z22,51g (75 mmol) 1,10-dibromdekanu, ll,7g (40 mmol) l-brom-5-cyklohexylpentanu, 1,21 g (50 mmol) hořčíku a 5 ml roztoku měďnanu.
1,84 g (25%) Sloučeniny 49 s teplotou tání 65 °c až 66 °C se získalo z6,5g (17,4 mmol) sloučeniny 100 a 6,73 g (52,21 mmol) kyseliny dichloroctové stejným způsobem jako v příkladu 5. Sodná sůl připravená ze sloučeniny 49 a práškového NaOH v ethanolu tála při 152 °C až 155 °C (rozklad).
-23 CZ 294254 B6
Příklad 50
Kyselina 2,2-dichlor-14-(4-chlorfenyl)tetradekanová (50) l-Brom-6-(4-chlorfenyl)hexan (101)
20.5 g (47 %) Sloučeniny 101 s teplotou varu 158 °C až 162 °C/465 Pa se získalo stejně jako sloučenina 67 (příklad 15) po destilaci přes kolonu Vigreux z 50 ml (330 mmol) 1,6-dibromhexanu, 30 g (160 mmol) sloučeniny 101, 4-chlorbrombenzenu, 3,8 g (160 mmol) hořčíku a 20 ml roztoku měďnanu.
1-Brom-l 2-(4-chlorfenyl)dodekan (102)
18.5 g (71 %) Sloučeniny 102 se získalo stejně jako sloučenina 67 (příklad 15) po mžikové chromatografíí na silikagelu z 25 ml (140 mmol) 1,6-dibromhexanu, 20 g (72 mmol) sloučeniny 101, 1,8 g (72 mmol) hořčíku a 20 ml roztoku měďnanu.
8,6 g (70 %) Sloučeniny 50 se získalo z 10,8 g (30 mmol) sloučeniny 102 a 6,45 g (50 mmol) kyseliny dichloroctové stejným způsobem jako v příkladu 5. Sodná sůl připravená ze sloučeniny 50 a práškového NaOH v ethanolu tála při 163 °C až 164 °C.
Příklad 51
Kyselina 2,2-dichlor-12-(4-methylsulfonylfenyl)dodekanová (51)
4,0 g (10,2 mmol) Sloučeniny 32 a 3,4 ml 30% peroxidu vodíku v 10 ml ledové kyseliny octové se po dobu 1 h ohřívalo na 90 °C a nalilo do ledové vody. Po extrakci etherem, vysušení (bezvodý síran sodný) a odstranění rozpouštědla se získalo 3,8 g (84 %) sloučeniny 51 s teplotou tání 167 °Cažl68 °C.
Příklad 52
Kyselina 2,2-dichlorhexadekanová (52)
2,45 g (38 %) Sloučeniny 52 s teplotou tání 34 °C až 37 °C se získalo z 5,55 g (20 mmol) 1-tetradecylbromidu (Aldrich) a 7,74 g (60 mmol) kyseliny dichloroctové stejným způsobem jako v příkladu 5. Sodná sůl připravená ze sloučeniny 52 a práškového NaOH v ethanolu tála při 165 °C až 168 °C.
Příklad 53
Kyselina 2,2-dichloreikosanová (53)
10,4 g (82%) Sloučeniny 53 s teplotou tání 49 °C až 51 °C se získalo z 11,1 g (33,34 mmol) 1-oktadecylbromidu (Aldrich) a 12,89 g (0,1 mmol) kyseliny dichloroctové stejným způsobem jako v příkladu 5. Sodná sůl připravená ze sloučeniny 53 a práškového NaOH v ethanolu tála při 147 °C až 149 °C.
-24CZ 294254 B6
Příklad 54
Kyselina 2,2-dichlor-12-(4-chlorfenylsulfenyl)dodekanová (54)
Ethylester kyseliny 12-brom-2,2-dichlordodekanové (103)
10,0 g (28,7 mmol) Sloučeniny 1 se uvedlo do reakce se 4,19 g (33 mmol) oxalylchloridu, 3,04 g (66 mmol) ethanolu a 6,67 g (66 mmol) triethylaminu za vzniku 9,9 g (92 %) sloučeniny 103 ve formě bezbarvého oleje, stejným způsobem jako v příkladu 3.
Ethylester kyseliny 2,2-di chlor-12-(4-chlorfenylsulfenyl)dodekanové (104)
5,24 g (94%) Sloučeniny 104 se získalo ve formě bledě žlutého oleje z 1,85 g (12,76mmol) 4-chlorthiofenolu, lOOml DMF, 1,76 g (12,76 mmol) uhličitanu draselného a 4,8 g (12,76 mmol) sloučeniny 103 stejným způsobem jako v příkladu 30 (příprava sloučeniny 82).
1,29 g (84 %) Sloučeniny 54 s teplotou tání 74 °C až 78 °C se získalo zmýdelněním (příklad 30) 1,65 g (3,73 mmol) sloučeniny 104.
Sodná sůl připravená ze sloučeniny 54 a práškového NaOH v ethanolu tála při 154 °C až 157 °C.
Příklad 55
Kyselina 2,2-dichlor-12-(4-chlorfenylsulfinyl)dodekanová (55)
Ethylester kyseliny 2,2-dichlor-12-(4-chlorfenylsulfinyl)dodekanové (105)
0,59 g (3,41 mmol) Kyseliny chlorperbenzoové rozpuštěné v 15 ml dichlormethanu se po kapkách přidalo do roztoku 1,5 g (3,41 mmol) sloučeniny 104 ve 30 ml dichlormethanu stejným způsobem jako v příkladu 25 (příprava sloučeniny 77). 1,24 g (80 %) Sloučeniny 105 se získalo po mžikové chromatografií na silikagelu. 1,24 g (2,72 mmol) Sloučeniny 105 se smísilo s 5,5 ml ethanolu a 5,5 ml IN roztoku KOH a 5 h chladilo na teplotu místnosti. Potom se směs ochladila na 0 °C a okyselila 2N roztokem HC1. Získaná sraženina se vakuově odfiltrovala, propláchla vodou a isohexanem a sušila za vakua, čímž se získalo 0,65 g (56 %) sloučeniny 55. Sodná sůl připravená ze sloučeniny 55 a práškového NaOH v ethanolu tála při 91 °C až 94 °C.
Příklad 56
Kyselina 2,2-dichlor-12-(4-chlorfenylsulfinyl)dodekanová (56)
Ethylester kyseliny 2,2-dichlor-12-(4-chlorfenylsulfinyl)dodekanové (106)
2,0 g (4,55 mmol) Sloučeniny 104 a 6 ml 30% peroxidu vodíku ve 20 ml ledové kyseliny octové se oxidovalo za vzniku 2,08 g (99 %) sloučeniny 106 ve formě bezbarvého oleje stejným způsobem jako sloučenina 78 (příklad 26).
1,8 g (96%) Sloučeniny 56 s teplotou tání 84 °C se získalo zmýdelněním (příklad 26) 2g (4,24 mmol) sloučeniny 96 a 8,5 ml (8,48 mmol) IN roztoku KOH. Sodná sůl připravená ze sloučeniny 56 a práškového NaOH v ethanolu tála při 144 °C až 147 °C.
-25 CZ 294254 B6
Příklad 57
Methylester kyseliny 2,2-dichlor-l4-fenyltetradekanové (57)
1,98 g (5 mmol) Sloučeniny 16 se míchalo 2 h při 40 °C s 1,27 g (10 mmol) oxalylchloridu ve 20 ml bezvodého methanolu, stejně jako sloučenina 103 (příklad 54). Získalo se 1,1 g (57%) sloučeniny 57.
Příklad 58
Kyselina 2,2-dichlor-l 3-(cyklohexyloxy)tridekanová (58)
I- Brom-l l-(cyklohexyloxy)undekan (107)
5,6 g (58 %) Sloučeniny 107 se získalo jako bledě žlutý olej z 1,22 g (30 mmol) hydridu sodného (60% v bílém oleji) a 2,92 g (29,2 mmol) cyklohexanolu a 18,85 g (60 mmol) 1,11-dibromundekanu (Aldrich), stejně jako sloučenina 74 (příklad 22).
I, 25 g (21 %) Sloučeniny 58 se získalo ve formě bezbarvého oleje po mžikové chromatograflí na silikagelu z 5,41 g (16,23 mmol) sloučeniny 107 a 6,28 g (48,96 mmol) kyseliny dichloroctové, stejně jako v příkladu 9.
Sodná sůl získaná ze sloučeniny 58 a práškového NaOH v ethanolu tála při 75 °C až 78 °C.
Příklad 59
Kyselina 2,2-dichlor-l4-(4-chlorfenyIsulfonyIamino)tetradekanová (59)
II- Kyanoundekanol-(1) (108)
7,89 g (0,12 mol) Kyanidu draselného rozpuštěného ve 20 ml vody se v průběhu 1 h při 100 °C přidalo po kapkách do roztoku 25,1 g (0,1 mol) 1 l-bromundekanolu-(l) v 50 ml DMSO. Po 6 h míchání pod zpětným chladičem se směs ochladila, naředila 100 ml vody a extrahovala z etheru. Po propláchnutí se organická fáze vysušila (MgSO4) a zahustila. Po mžikové chromatograflí na silikagelu (heptan/ethylacetát 5:1) se získalo 11,1 g (53 %) bezbarvých krystalů s teplotou tání 34 °C až 35 °C.
12-Aminododekanol-(1) (109)
II, 0 g (52 mmol) Sloučeniny 108 ve 150 ml methanolu obsahujícího 5,0 g katalyzátoru na bázi Raneyho niklu se 8 h hydrogenovalo vodíkem při 80 °C/15,96 MPa za přidání 50 ml kapalného amoniaku ve vysokotlakém hydrogenačním zařízení. Po filtraci, zahuštění a odvzdušnění se získalo 10,3 g (98 %) sloučeniny 109 ve formě bledě žlutého oleje.
12-(4-Chlorfenylsulfonylamino)dodekanol-(l) (110) g (46,4 mmol) Sloučeniny 109 se rozpustilo v 200 ml pyridinu a při 30 °C se přidalo 9,8 g (46,4 mmol) chloridu kyseliny p-chlorbenzensulfonové. Vše se míchalo přes noc při teplotě místnosti, hlavní část pyridinu se odstranila destilací a zbytek se dispergoval mezi vodou a etherem. Po zahuštění organické fáze se získalo 5,9 g (34 %) sloučeniny 110 s teplotou tání 90 °C až 92 °C.
-26CZ 294254 B6 l-Brom-12-(4-chlorfenylsulfonylamino)dodekan (111)
5,62 (15 mmol) Sloučeniny 110 se ohřívalo 2 h na 40 °C s 15 ml bromidu fosforitého, ochladilo, nalilo na ledovou vodu a extrahovalo etherem. Po vysušení (MgSCú) a zahuštění se získalo 5,16 g (78 %) sloučeniny llls teplotou tání 70 °C až 73 °C. Po mžikové chromatografíi na silikagelu se získalo 0,6 g (46 %) sloučeniny 59 ve formě bezbarvé krystalické látky s teplotou vznícení 70 °C z 1,3 g (3 mmol) sloučeniny 111 a 2,3 g (18 mmol) kyseliny dichloroctové, stejným způsobem jako v příkladu 9. Sodná sůl získaná ze sloučeniny 59 a práškového NaOH v ethanolu tála při 150 °C až 152 °C.
Příklad 60
Záznam farmakologického testu
Kultura jatemích buněk krys je vhodná pro studium buněčného metabolismu. Výhodou těchto primárních kultur je, že lze současně v neproliferačním systému, tj . v systému, který je v prvé řadě řízen metabolickými procesy, testovat několik látek.
Jatemí buňky krys se izolovaly recirkulační perfuzí kolagenázy a kultivovaly ve zkumavkách se zešikmeným dnem. Inzulínem stimulované zabudování 14C-acetátu do triglyceridů (TG) se určovalo v přítomnosti a za absence testovaných látek.
Tabulka
Vliv 2,2-dichloralkankarboxylových kyselin na zabudování 14C-acetátu do triglyceridů (TG) v primárních jednovrstvých kulturách jaterních buněk samců krys Sprague-Dawley během inkubační periody 48 h v séru prostém Dulbecco MEM. Rozdíly vztažené ke kontrolním vzorkům ošetřeným rozpouštědlem (DMSO 0,1% obj/obj.) jsou uváděny v procentech (čtyři kultivační plotny pro dva preparáty).
Látky (sloučenina z příkladů) % Zvýšení zabudování 14C-acetátu do 14C-TG
Příklad 10
Příklad 32
Příklad 9
Příklad 11
Příklad 16
Příklad 46
Příklad 47
Zde zmíněné 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny výrazně zvyšují inzulínem stimulované zabudování 14C-acetátu do triglyceridů. To naznačuje, že sloučeniny podle vynálezu mají antidiabetický účinek. Tento účinek je patrný zejména ze silné redukce TGt/e novo syntézy.
-27CZ 294254 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Léčivo pro léčbu diabetes mellitus, vy z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje alespoň jednu
2,2-dichlorkarboxylovou kyselinu obecného vzorce I
Cl w---A'----B---A---C---COOH (I),
Cl ve kterém:
A označuje alkylenový řetězec s 5 až 20 atomy uhlíku;
A' označuje valenci, vinylenovou skupinu nebo acetylenovou skupinu nebo alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;
B označuje valenci, methylenovou skupinu, atom síry nebo atom kyslíku nebo skupinu NR1, ve které se
R1 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, benzylové skupiny, fenylové skupiny nebo alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená karbonylovou skupinu, sulfonamidovou skupinu, sulfoxidovou skupinu nebo sulfonovou skupinu, E-vinylenovou skupinu nebo Z-vinylenovou skupinu nebo acetylenovou skupinu, CR2R3 skupinu, ve které se
R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylové skupiny a
R3 se zvolí z množiny sestávající z alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylové skupiny, fenylové skupiny, hydroxyskupiny nebo skupiny NR4R5, ve které se
R4 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, benzylové skupiny, fenylové skupiny nebo alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku a
R5 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku nebo alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dále znamená skupinu Y-Z-Y, ve které se
Y zvolí z množiny sestávající z atomu síry nebo atomu kyslíku a
Z se zvolí z množiny sestávající z alkylového řetězce (CH2)n, ve kterém n znamená 1 až 5; a
W označuje atom halogenu; kyanoskupinu nebo thiokyanatoskupinu; aminokarbonylovou skupinu, methylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo tórc.butylovou skupinu; cyklo
-28CZ 294254 B6 alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; cyklohexenylovou skupinu nebo cyklopentenylovou skupinu; fenylový kruh, který je nesubstituován nebo substituován alespoň jedním z následujících substituentů nebo kombinací následujících substituentů: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, sulfonaminoskupina, acetylaminoskupina, karboxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, fenylové skupina, benzolová skupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, karboxymethoxyskupina, karboxyethoxyskupina, acetoxyskupina, acetylová skupina, propionylová skupina, skupina NR6R7, ve které R6 označuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a R7 označuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu; přičemž příslušný aromatický kruh je nesubstituován nebo substituován alespoň jedním z následujících substituentů nebo kombinací následujících substituentů: atom halogenu, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená α-naftylový kruh nebo β-naftylový kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem zvoleným z následující množiny: methylová skupina, hydroxyskupina, methoxyskupina, karboxyskupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, kyanoskupina, acetylová skupina, atom chloru nebo atom bromu, nebo znamená tetrahydronaftylový zbytek;
nebo její farmaceuticky tolerovanou sůl nebo ester nebo optický izomer.
2. Léčivo podle nároku 1, vyznačující se tím, že v obecném vzorci I
A znamená alkylenový řetězec s 8 až 14 atomy uhlíku, výhodně alkylenový řetězec s 10 až 12 atomy uhlíku;
A' označuje valenci nebo vinylenovou skupinu nebo acetylenovou;
B označuje valenci, atom kyslíku, methylenovou skupinu, atom síry nebo sulfoxidovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu; a
W označuje cykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenylový zbytek, výhodně 4-chlorfenylovou skupinu, 4-methylthiofenylovou skupinu, 4-alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo 4methylsulfonylfenylovou skupinu.
3. 2,2-Dichlorkarboxylová kyselina obecného vzorce I
Cl
W---A·---B---A---C---COOH (I)
Cl ve kterém:
A označuje alkylenový řetězec s 5 až 20 atomy uhlíku;
-29CZ 294254 Β6
A' označuje valenci, vinylenovou skupinu nebo acetylenovou skupinu nebo alkylenový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku;
B označuje valenci, methylenovou skupinu, atom síry, atom kyslíku nebo skupinu NR1, ve které se
R1 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, benzylové skupiny, fenylové skupiny nebo alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená karbonylovou skupinu, sulfonamidovou skupinu, sulfoxidovou skupinu nebo sulfonovou skupinu, E-vinylenovou skupinu nebo Z-vinylenovou skupinu nebo acetylenovou skupinu, CR2R3 skupinu, ve které se
R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylové skupiny a
R3 se zvolí z množiny sestávající z alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylové skupiny, fenylové skupiny, hydroxyskupiny nebo skupiny NR4R5, ve které se
R4 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, benzylové skupiny, fenylové skupiny nebo alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku a
R5 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku nebo alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dále znamená skupinu Y-Z-Y, ve které se
Y zvolí z množiny sestávající z atomu síry nebo atomu kyslíku a
Z se zvolí z množiny sestávající z alkylového řetězce (CH2)n, ve kterém n znamená 1 až 5; a
W znamená atom bromu, kyanoskupinu, thiokyanátoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, cykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný fenylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; cyklohexenylovou skupinu nebo cyklopentenylovou skupinu; fenylový kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním z následujících substituentů nebo kombinací následujících substituentů: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, sulfonaminoskupina, acetylaminoskupina, karboxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, fenylová skupina, benzolová skupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, karboxymethoxyskupina, karboxyethoxyskupina, acetoxyskupina, acetylová skupina, propionylová skupina, skupina NR6R7, ve které R6 označuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a R7 označuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu; přičemž příslušný aromatický kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním z následujících substituentů nebo kombinací následujících substituentů: atom halogenu, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená α-naftylový kruh nebo β-naftylový kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním z následujících, substituentů zvolených z množiny: methylová skupina, hydroxyskupina, methoxyskupina, karboxyskupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, kyanoskupina,
-30CZ 294254 B6 acetylová skupina, atom chloru nebo atom bromu, nebo znamená tetrahydronaftylový zbytek;
nebo její farmaceuticky tolerovaná sůl nebo ester nebo opticky aktivní forma.
4. 2,2-DichlorkarboxyIová kyselina obecného vzorce I podle nároku 3, kde:
A označuje alkylenový řetězec s 8 až 14 atomy uhlíku, výhodně alkylenový řetězec s 10 až 12 atomy uhlíku;
A' označuje valenci nebo vinylenovou skupinu nebo acetylenovou skupinu;
B označuje valenci, atom kyslíku, methylenovou skupinu, atom síry nebo sulfoxidovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu; a
W označuje cykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenylový zbytek, výhodně 4-chlorfenylovou skupinu, 4-methylthiofenylovou skupinu, 4-alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo 4methylsulfonylfenylovou skupinu nebo její farmaceuticky tolerovaná sůl nebo ester nebo opticky aktivní forma.
5. Způsob přípravy 2,2-dichlorkarboxylové kyseliny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky tolerované soli nebo estery podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, tím, že se sloučenina obecného vzorce II
X-A-B-A-W (II), ve kterém mají A, B, A' a W výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, uvede o sobě známým způsobem do reakce s kyselinou dichloroctovou nebo esterem kyseliny dichloroctové v přítomnosti silné báze, a potom se získaná sloučenina obecného vzorce I případně převede oxidací, hydrogenací nebo zmýdelněním na jinou sloučeninu obecného vzorce I, stejně jako se volné kyseliny případně převedou na farmaceuticky tolerované estery nebo soli.
CZ19971320A 1994-11-09 1995-11-09 Léčivo pro léčbu diabetes mellitus obsahující 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny, nové 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny a způsob jejich přípravy CZ294254B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4439947A DE4439947A1 (de) 1994-11-09 1994-11-09 2,2-Dichloralkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
PCT/EP1995/004413 WO1996015784A2 (de) 1994-11-09 1995-11-09 2,2-dichloralkancarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung diese enthaltende arzneimittel, und ihre verwendung zur behandlung der insulinresistenz

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ132097A3 CZ132097A3 (en) 1997-09-17
CZ294254B6 true CZ294254B6 (cs) 2004-11-10

Family

ID=6532833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971320A CZ294254B6 (cs) 1994-11-09 1995-11-09 Léčivo pro léčbu diabetes mellitus obsahující 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny, nové 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny a způsob jejich přípravy

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5968982A (cs)
EP (1) EP0790824B1 (cs)
JP (1) JP3012004B2 (cs)
KR (1) KR100273888B1 (cs)
CN (1) CN1105558C (cs)
AT (1) ATE212834T1 (cs)
AU (1) AU699480B2 (cs)
CZ (1) CZ294254B6 (cs)
DE (2) DE4439947A1 (cs)
DK (1) DK0790824T3 (cs)
ES (1) ES2170813T3 (cs)
FI (1) FI119880B (cs)
HU (1) HU224820B1 (cs)
IL (1) IL115920A (cs)
NO (1) NO316764B1 (cs)
NZ (1) NZ296524A (cs)
PL (1) PL181689B1 (cs)
PT (1) PT790824E (cs)
RU (1) RU2197960C2 (cs)
SK (1) SK284019B6 (cs)
TW (1) TW371656B (cs)
WO (1) WO1996015784A2 (cs)
ZA (1) ZA959451B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19605700A1 (de) * 1996-02-16 1997-08-21 Boehringer Mannheim Gmbh 2,2-Difluoralkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AU1903799A (en) * 1997-12-05 1999-06-28 Eisai Co. Ltd. Compositions and methods for modulating the activity of fibroblast growth factor
EP1150579B1 (en) * 1999-02-05 2005-08-31 Baylor Research Institute Nutritional supplement or pharmaceutical preparation comprising triglycerides with seven carbon fatty acid
US20030162833A1 (en) 2001-08-01 2003-08-28 Roe Charles R. Fatty acid treatment for cardiac patients
US6740679B1 (en) 1999-02-05 2004-05-25 Baylor University Medical Center Nutritional supplement or pharmaceutical preparation comprising triglycerides with seven-carbon fatty acid
CA2348799A1 (fr) * 2001-05-22 2002-11-22 Marcel Blais Appareil d'essai de composants electroniques
MXPA04006977A (es) * 2002-01-16 2005-04-19 Kowa Co Composicion farmaceutica que comprende acido 2,2-dicloro-12-(4-clorofenil)-dodecanoico.
SE0300988D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab New use
US7109242B2 (en) 2003-05-23 2006-09-19 Kowa Company, Ltd. Carboxylic compound and medicine comprising the same
MXPA05012612A (es) * 2003-05-23 2006-02-22 Kowa Co Compuesto carboxilico y medicamento que comprende el mismo.
ZA200509286B (en) * 2003-05-23 2007-01-31 Kowa Co Carboxylic compound and medicine comprising the same
KR20110117731A (ko) 2003-05-30 2011-10-27 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도
EP1747780A1 (en) * 2004-05-21 2007-01-31 Kowa Company, Ltd. Drug for prevention or treatment of diabetes
EP1752147A4 (en) * 2004-06-04 2007-10-31 Kowa Co MEDICAMENT FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF DIABETES
CA2573054C (en) 2004-07-02 2012-10-09 Baylor Research Institute Glycogen or polysaccharide storage disease treatment method
US20060025478A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Keisuke Inoue Medicine for prevention or treatment of diabetes
EP1772149A1 (en) * 2004-07-27 2007-04-11 Kowa Company. Ltd. Drug for prevention or treatment of diabetes
WO2006118187A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Ube Industries, Ltd. ２，２－ジクロロ－１２－（４－ハロフェニル）ドデカン酸塩及びその製造中間体の製法
JP2009514851A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
EP2063890A1 (en) 2006-09-07 2009-06-03 Nycomed GmbH Combination treatment for diabetes mellitus
JP5298631B2 (ja) * 2007-05-18 2013-09-25 住友化学株式会社 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途
JP2009001551A (ja) * 2007-05-18 2009-01-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途
JP5508258B2 (ja) 2007-06-04 2014-05-28 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ トリアリール化合物および前記化合物を含む組成物
US8497382B2 (en) 2008-12-01 2013-07-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Carboxylic acid derivative containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
WO2015068156A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3573332A (en) * 1968-07-19 1971-03-30 Union Oil Co Preparation of aliphatic acids and esters
IL64542A0 (en) * 1981-12-15 1982-03-31 Yissum Res Dev Co Long-chain alpha,omega-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3634356A1 (de) * 1986-10-08 1988-04-21 Epis Sa Arzneimittel enthaltend alpha-halogenierte dicarbonsaeuren
ZA885473B (en) * 1987-08-07 1989-03-29 Century Lab Inc Free fatty acids for treatment of diabetes mellitus
DE4224670A1 (de) * 1992-07-25 1994-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von â,w-Dicarbonsäuren als Fibrinogensenker

Also Published As

Publication number Publication date
AU699480B2 (en) 1998-12-03
JP3012004B2 (ja) 2000-02-21
DK0790824T3 (da) 2002-05-27
CN1105558C (zh) 2003-04-16
US5968982A (en) 1999-10-19
ES2170813T3 (es) 2002-08-16
NZ296524A (en) 1999-11-29
NO972128L (no) 1997-07-09
FI119880B (fi) 2009-04-30
NO972128D0 (no) 1997-05-07
PT790824E (pt) 2002-07-31
DE4439947A1 (de) 1996-05-15
WO1996015784A2 (de) 1996-05-30
FI971951L (fi) 1997-07-07
ZA959451B (en) 1997-05-08
SK284019B6 (sk) 2004-08-03
TW371656B (en) 1999-10-11
EP0790824A1 (de) 1997-08-27
ATE212834T1 (de) 2002-02-15
DE59510042D1 (de) 2002-03-21
HU224820B1 (en) 2006-02-28
EP0790824B1 (de) 2002-02-06
WO1996015784A3 (de) 1996-05-30
AU4115396A (en) 1996-06-17
HUT77627A (hu) 1998-06-29
IL115920A (en) 2003-11-23
RU2197960C2 (ru) 2003-02-10
JPH10510515A (ja) 1998-10-13
CZ132097A3 (en) 1997-09-17
PL320167A1 (en) 1997-09-15
IL115920A0 (en) 1996-01-31
CN1171050A (zh) 1998-01-21
PL181689B1 (pl) 2001-09-28
KR100273888B1 (ko) 2000-12-15
KR970706810A (ko) 1997-12-01
FI971951A0 (fi) 1997-05-07
SK56897A3 (en) 1997-12-10
NO316764B1 (no) 2004-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294254B6 (cs) Léčivo pro léčbu diabetes mellitus obsahující 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny, nové 2,2-dichloralkankarboxylové kyseliny a způsob jejich přípravy
EP0223593B1 (en) Phenoxyalkylcarboxylic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
JPH0395154A (ja) ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
EP0729936B1 (fr) Procédé de synthèse d'acides acryliques alpha-substitués et N-(mercaptoacyl) amino acides
EP0634396B1 (fr) Dérivés d'amino-acides et leur utilisation comme inhibiteurs de l'enképhalinase
MXPA04011690A (es) Moduladores de receptor x de higado de sulfona.
JPH0649668B2 (ja) 血中コレステロール低下薬としての３，５−ジヒドロキシ−６，８−ノナジエン酸および誘導体
IE53333B1 (en) Process for preparing alpha-aromatic group substituted alkanoic acids or esters thereof
FR2467840A1 (fr) Acides benzoyl-3 nitro-2 phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant et procedes et intermediaires pour leur preparation
US6583321B1 (en) 4′-methanesulfonyl-biphenyl derivatives as a highly selective cyclooxygenase-2 inhibitor
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
US4067998A (en) 2-((3,5-Di-tert-butylphenyl)thio) alkanoic acids and derivatives
CH615414A5 (cs)
US3474128A (en) Derivatives of malonic acid
CA2204527C (en) 2,2-dichloralkane-carboxylic acids, processes for their production and pharmaceutical agents containing these
HU215953B (hu) Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
FR2602228A1 (en) New phenoxyisobutyric acids, their derivatives and processes for producing them
MXPA97003359A (en) Acidos 2,2-dicloroalcancarboxilicos, process for its preparation, medicaments that contain them and its use to treat resistance to the insul
Oram Voss et al.
EP0576349A1 (fr) Dérivés d'indolizines, procédé de préparation et utilisation pour la préparation de composés aminoalkoxybenzènesulfonyl-indolizines à activité pharmaceutique
JP4719162B2 (ja) ４，４−ジ置換シクロヘキサンプロパン酸の立体選択的合成
FR2547726A1 (fr) Acide 2-(4-biphenylyl)-4-hexenoique et ses derives ayant une activite anti-inflammatoire
FR2532304A1 (fr) Esters basiques d'acides benzoiques et d'acides thiophenecarboxyliques-2, procedes de preparation de ceux-ci et medicaments en contenant
EP0543884A1 (en) Benzanilide derivatives and their use as anti-atherosclerotic agents
JPH0231071B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091109