NO316764B1 - 2,2-dikloralkankarboksylsyrer, fremgangsmate for fremstilling av disse, legemiddel inneholdende disse og anvendelse derav for fremstilling av et legemiddel for behandling av diabetes mellitus - Google Patents

Description

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er 2,2-diklor-alkankarboksylsyrer, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling av dem, og legemidler som inneholder disse forbindelsene .

Oppfinnelsen gjelder et legemiddel som er kjenne-

tegnet ved at det minst inneholder en forbindelse méd den generelle formel I

i hvilken

A betyr en alkylenkjede med 5-20 karbonatomer,

A' betyr en valensstrek, en vinylen- eller acetylengruppe eller en alkylenkjede med 1-10 karbonatomer,

B etyr en valensstrek, en metylengruppe, svovel, oksygen,

en sulfonamid-, sulfoksid- eller sulfongruppe,

eller en acetylengruppe, og

W betyr et halogenatom, en cyanogruppe, aminokarbonyl;

en metyl- eller tert-butylrest; en C3-CB-sykloalkylrest som kan være usubstituert eller substituert med Ci-C4-alkyl; en sykloheksenylrest, en fenylring som

kan være substituert med én av eller en fritt valgt kombinasjon av følgende substituenter: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, d-C4-alkyltio, Ci-C4-alkylsulfinyl, Ci-C4-alkylsulfonyl, trifluormetyl, hydroksy, cyano, sulfonamino, acetylamino, karboksy, fenoksy, benzyloksy, fenyl, fluor, klor, brom, jod, karboksymetoksy, en gruppe NR<S>R<7>, hvorved R<6> er hydrogen og R<7> er benzoyl, hvorved de aktuelle, aromatiske ringene kan være substituerte én eller flere ganger med halogen, videre en a- eller fi-naf tylring eller en tetra-

hydronaftylrest,

så vel som deres fysiologisk forenlige salter eller estere og optiske isomerer. Saltene og esterne hydrolyseres eller metaboliseres in vivo til forbindelsér med den generelle formel I. Dersom det ved substitusjonen av alkylenkjeden i I med de beskrevne restene oppstår kirale forbindelser, er så vel forbindelsene med R- som også med S-konfigurasjonen gjenstand for oppfinnelsen. Med Ci-C4-alkyl-substituenter forstås lineære eller forgrenede alkylrester.

Oppfinnelsen angår også en anvendelse av forbindelser med formel I for fremstilling av legemiddel for behandling av diabetes mellitus.

Forbindelsene med formel I har verdifulle farmakolog-iske egenskaper. De bevirker normalisering av forhøyet gluko-sespeil uten medfølgende hypoglykemirisiko og egner seg derfor fremragende for terapi av diabetes mellitus.

Virkningsprinsippene for orale antidiabetika, slik som de vanlig anvendte sulfonylureaforbindeIsene som er an-vendt til nå, beror på en forhøyet frigjøring av insulin fra p-cellene i pankreas, en mekanisme som over lang tid fører til en total uttømming av diabetikerens egen insulinproduksjon. Moderne betraktninger av patobiokjemien ved aldersdiabetes stiller derfor nødvendigheten av terapi av den i dette tilfel-let tilstedeværende, perifere insulinresistensen i forgrunnen.

Forbindelsene med formel I bevirker en forbedring av glukoseutnyttelsen f eks i muskelen, ved forhøyelse av insu-linsensitiviteten nedbygger de hyperinsulinemi og tilsvarer dermed nøyaktig det krevede terapikonseptet.

Diabetikere lider hyppig av en generell avsporing av den totale stoffskiftetilstand, karakterisert ved hyper-lipidemi, kolesterolforhøyelse, hypertoni, adipositas og hyperinsulinemi, et sykdomsbilde som betegnes som metabolsk syndrom eller også syndrom X og som drar med seg senkomplika-sjoner i stor utstrekning. Forbindelser med den generelle formel I bevirker ved siden av nedbygning av hyperinsulinisme i tillegg en senking av triglyserider, kolesterol og fibrinogen, de egner seg derfor fremragende for behandling av det metabolske syndrom.

Forbindelser med den generelle formel I i hvilke W betyr et kloratom og A-B-A' en alkylenkjede -(CH2)n- og er allerede beskrevet uten angivelse av en farmakologisk virkning. Således er i Doklady Akad. Nauk S.S.S.R. 127, 1027(1959) fremstillingen av 2,2,8-triklor-oktansyreetylester (n = 6) angitt. Izvest. Akad. Nauk S.S.S.R. (1960), 1215 beskriver syntesen av 2,2,8-triklor-oktansyre (n = 6), 2,2,6-triklorhek-sansyre (n = 4) og 2,2,6-triklor-heptansyre (n = 5).

Kjent er videre forbindelser med den generelle formel I ved hvilke W betyr en metylgruppe og A-B-A<1> en alkylenkjede -(CH2)n- og som finnes som hoved- eller biprodukt ved klorer-ingsreaksjoner uten at en anvendelse som legemiddel hittil er beskrevet. Ind. Eng. Chem. Res. 114, 2425(1992): 2,2-diklordekansyre, 2,2-dikloroktansyre og 2,2-diklortetradekansyre. Bull. Soc. Chem. Belg. 97, 525(1988): 2,2-diklordekansyre, 2,2-dikloroktansyre, 2,2-dikloroktadekansyre, 2,2-diklordodekansyre, 2,2-diklorheksadekansyre og 2,2-diklortetradekansyre. Eur. pat. 167.2 02: 2,2-dikloroktansyre og 2,2-diklornonansyre. Wear 3, 200(1960): 2,2-dikloroktadekansyre. Eur. pat. 87.835: 2,2-dikloroktadekansyre. Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved., Khim. Khim. Tekhnol. 18, 674(1975): 2,2-dikloroktadekansyre og 2,2-diklornonansyre. DE offen. 2.264.234: 2,2-diklortetradekansyre. U.S. 3.573.332: 2,2-diklordodekansyre. Can. J. Chem. 36, 440(1958): 2,2-diklordodekansyre.

De Buyck L., et al., "a,a-Dichloroaldehydes and a,a-dichlorocarboxylic acids from long chain 1-alkanols. Improved chlorination in the system DMF-CHCl3-MgCl2", Bull. Soc. Chim. Belg., vol. 97, 525-533 (1988) beskriver fremstillingsprose-dyrer for en rekke a,a-dikloralkankarboksylsyrer ved en reaksjon mellom alkoholer og klorgass i nærvær av dimetylformamid. Det antydes ingen farmasøytiske egenskaper for de aktuelle forbindelsene.

EP 081 930 A beskriver bruken av forskjellige langkjedede a,u-substituerte karboksylsyrer til behandling av bl.a. insulinresistens.

I Meyer K. , et al. "co-Substituted alkyl carboxylic acids as antidiabetic and lipid-lowering agents", Eur. J. Med. Chem. 33, 775 - 787 (1998) beskrives effekter av u-substituerte alkylkarboksylsyrer på diabetiske ob/ob-mus. Disse ob/ob-musene har høye blodglukose- og seruminsulinnivåer og er generelt anerkjent som en testmodell for forbindelser for behandling av sukkersyke av type II. De cj-substituerte alkylkarboksylsyrene ble her vist å forbedre effekten av insulin hos musene.

Foretrukne forbindelser med den generelle formel I inneholdt i legemiddelet ifølge oppfinnelsen er forbindelser, i hvilke

A betyr en alkylenkjede med 8-14, fortrinnsvis 10-

12 karbonatomer,

A' betyr en valensstrek, vinylen eller acetylen,

B betyr en valensstrek, en metylengruppe, oksygen,

svovel, sulfoksid, sulfonamid eller sulfonyl, og

W betyr en C3-C8-sykloalkyl eller en eventuelt substituert fenylrest, spesielt 4-klorfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-Ci-C4-alkylf enyl, 4-metylsulf onylf enyl.

Alkylenkjeden A henholdsvis A<1> er fortrinnsvis line-ær, men kan også være forgrenet.

Med halogen skal det forstås fluor, klor, brom eller jod. C3-C8-sykloalkylrestene betyr syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl eller syklooktyl.

Eksempler på fysiologisk anvendbare salter av forbindelsene med formel I er alkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- og alkylammoniumsalter, som Na-, K-, Mg-, Ca- eller tetrametylammoniumsaltet.

Eksempler på estere er estere av alifatiske alkoholer, som Ci-C6-alkanoler, spesielt metyl-, etyl-, propyl-, butyl- og isopropylester.

Karboksylderivatene med den generelle formel I kan appliseres oralt og parenteralt i flytende eller fast form. Som injeksjonsmedium kommer fortrinnsvis vann til anvendelse, som når det gjelder injeksjonsløsninger inneholder vanlige stabiliseringsmidler, løsningsformidlere og/eller buffere. Slike tilsetninger er f eks tartrat- eller borat-buffer, etanol, dimetylsulfoksid, kompleksdannere (som etylendiamin-tetraeddiksyre), høymolekylære polymerer (som flytende poly-etylenoksid) for viskositetsregulering eller polyetylen-deri-vater av sorbitananhydrider. Faste bærerstoffer er f eks stiv-else, laktose, mannitol, metylcellulose, talk, høydispergert kiselsyre, høymolekylære polymerer (som polyetylenglykoler). Preparater som er egnet for oral applikasjon, kan om ønsket inneholde smaks- eller søtningsstoffer.

Den tilførte dose avhenger av mottakerens alder, sunnhet og vekt, graden av sykdom, arten av samtidig, like-ledes gjennomførte, ytterligere behandlinger og arten av den ønskede virkningen. Vanligvis er den daglige dosén av den aktive forbindelsen 0,1 til 50 mg/kg kroppsvekt. Normalt er 0,5 til 40 og fortrinnsvis 1,0 til 20 mg/kg/dag virksomt i én eller flere anvendelser per dag, for å oppnå de ønskede resul-tatene .

Gjenstand for den foreliggende oppfinnelse er også nye forbindelser med formel I,

i hvilken

A betyr en alkylenkjede med 5-20 karbonatomer,

A' betyr en valensstrek, en vinylen- eller acetylengruppe eller en alkylenkjede med 1-10 karbonatomer, B betyr en valensstrek, en metylengruppe, svovel, oksygen,

en sulfonamid-, sulfoksid- eller sulfongruppe,

eller en acetylengruppe,og

W betyr brom, en cyanogruppe, aminokarbonyl; en C3-C8-sykloalkylrest som kan være usubstituert eller substituert med Ci-C4-alkyl; en sykloheksenylrest, en fenylring som kan være substituert med én av eller en fritt valgt kombinasjon av følgende substituenter: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, Ci-C4-alkyltio, Ci-C4-alkylsulfinyl, d-C4-alkylsulfonyl, trifluormetyl, hydroksy, cyano, sulfonamino, acetylamino, karboksy, fenoksy, benzyloksy, fenyl, fluor, klor, brom, jod, karboksymetoksy, en gruppe NR<6>R<7>, hvorved R<6> er hydrogen, og R<7> er benzoyl, hvorved de aktuelle, aromatiske ringene kan være substituert én eller flere ganger med halogen, videre en a- eller p-naftylring, eller en tetrahydronaftylrest,

så vel som deres fysiologisk forenlige salter, estere og optisk aktive former.

Alkylenkjeden A henholdsvis A' er fortrinnsvis line-ær, men kan også være forgrenet.

Med halogen skal det forstås fluor, brom eller jod. C3-C8-sykloalkylrest betyr syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl eller syklooktyl.

Eksempler på fysiologisk anvendbare salter av forbindelsene med formel I er alkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- og alkylammoniumsalter som Na-, K-, Mg-, Ca- eller tetrametylammoniumsaltet.

Eksempler på estere er estere av alifatiske alkoholer, som Ci-Cg-alkanol, spesielt metyl-, etyl-, propyl-, butyl- og isopropylester.

Karboksylderivatene med den generelle formel I kan appliseres oralt og parenteralt i flytende eller fast form. Som injeksjonsmedium kommer fortrinnsvis vann til anvendelse, som når det gjelder injeksjonsløsninger inneholder vanlige stabiliseringsmidler, løsningsformidlere og/eller buffere. Slike tilsetninger er f eks tartrat- eller borat-buffer, etanol, dimetylsulfoksid, kompieksdannere (som etylendiamin-tetraeddiksyre), høymolekylære polymerer (som flytende poly-etylenoksid) som viskositetsregulering eller polyetylen-deri-vat av sorbitananhydrider. Faste bærerstoffer er f eks stiv-else, laktose, mannitol, metylcellulose, talk, dispergert kiselsyre, høymolekylære polymerer (som polyetylenglykoler). Preparater beregnet for oral applikasjon kan om ønsket inneholde smaks- eller søtningsstoffer.

Den tilførte dose avhenger av mottakerens alder, sunnhet og vekt, graden av sykdom, arten av samtidig, like-ledes gjennomførte, ytterligere behandlinger og arten av den ønskede virkningen. Vanligvis er den daglige dosen av den aktive forbindelsen 0,1 til 50 mg/kg kroppsvekt. Normalt er 0,5 til 40 og fortrinnsvis 1,0 til 20 mg/kg/dag virksom i en eller flere anvendelser per dag, for å oppnå de ønskede resul-tatene .

Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er nye forbindelser med formel I,

i hvilken

A en alkylenkjede med 8-14, fortrinnsvis 10-12 karbonatomer,

A' en valensstrek, en vinylen- eller acetylengruppe,

B en valensstrek, en metylengruppe, svovel, oksygen,

sulfoksid eller sulfonyl, og

W en C3-Cs-sykloalkylrest eller en eventuelt substituert fenylrest, spesielt 4-klorfenyl, 4-metyltiofenyl, 4 - Ci - C4 - alkyl f enyl, 4 -me ty lsul f ony 1,

så vel som deres fysiologisk forenlige salter, estere og optisk aktive former.

Saltene og esterne hydrolyseres eller metaboliseres in vivo til forbindelser med den generelle formel I.

De nye forbindelsene med den generelle formel I, i hvilken A, A', B og W har de ovenfor angitte betydninger, fremstilles ved en fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse som er kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II

X — A — B — A" — W

i hvilken A, B, A' og W har den angitte betydning og X betyr halogen, omsettes med dikloreddiksyre eller en ester av dikloreddiksyre i nærvær av sterke baser og de oppnådde forbindelsene med formel I deretter om ønsket overføres til andre forbindelser med formel I ved oksidasjon, hydrering eller forsåpning, så vel som at frie syrer eventuelt overføres til estere eller salter. Reaksjonen gjennomføres vanligvis i løsningsmidler som dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dietylenglykoldimetyleter eller t-butyldimetyleter ved temperaturer mellom -80 °C og -20 °C. Foretrukken base er litiumdiisopropylamid (LDA). Rensingen av produktene foregår vanligvis ved flashkromatografi på silikagel og/eller omkrystallisasjon av natriumsaltene fra alkoholer som metanol, etanol eller iso-propanol,

Forbindelsene med formel II er kjente fra littera-turen eller kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter. Således kan f eks syntesen av halogenforbin-delsene foregå ved Wittig-reaksjon mellom et aromatisk eller alifatisk aldehyd W-CHO og fosfoniumsaltet av en a, &>-dihalo-genforbindelse, eventuelt fulgt av etterfølgende katalytisk hydrering av den fremkomne dobbeltbindingen. Alternativt kan en W-Br av aryl- eller alkylbromid overføres til Grignard-forbindelsen med magnesium og under cuprat-katalyse ifølge Schlosser {Angew. Chem. 86, 50 (1974)) kobles til a,co-dihalo-genforbindelser.

Halogenforbindelser med den generelle formel II, i hvilken W betyr en aryl-, alkyl- eller sykloalkylrest, oppnås ved at den tilsvarende bromforbindelse W-Br ved hjelp av magnesium overføres til Grignard-forbindelsen og under cuprat-katalyse ifølge Schlosser (Angew. Chem. 86, 50 (1974)) kobles til en a,u-dihalogenforbindelse.

Forbindelser II, i hvilke A' eller B tilsvarer en acetylengruppe, syntetiseres ved omsetning av acetylenforbin-delsen W-CsC-H hhv. W-A'-C=C-H med a,o-dibromalkaner i flytende ammoniakk i nærvær av natriumamid eller i dioksan i nærvær av butyllitium. Ved hydrering av tredobbeltbindingen ifølge kjente fremgangsmåter, f eks på en katalysator ifølge Lindlar, er substanser med formel II tilgjengelige, i hvilke B hhv. A' betyr en vinylengruppe.

Dersom det handler om forbindelser med formel II, i hvilken B er et svovelatom, fremstilles disse ved reaksjon mellom tiolene W-SH hhv. W-A'-SH og de o-brom-2,2-diklorkar-boksylsyreestere som er beskrevet i foreliggende oppfinnelse. Egnet for gjennomføring av denne reaksjonen er dipolare, apro-tiske løsningsmidler, fortrinnsvis dimetylformamid, i nærvær av uorganiske baser som natriumhydrid eller kaliumkarbonat. De oppnådde tioetere kan på kjent måte ved oksidasjon med 3-klorperbenzosyre hhv. hydrogenperoksid overføres til sulfoksidene hhv. sulfonene.

Fremstillingen av forbindelser med den generelle formel II, i hvilken B betyr oksygen eller nitrogen, foregår ved omsetning av alkoholene, fenolene W-A'-OH hhv. aminene W-A'-NHR<1> med a,co-dibromalkaner, hvorved reaksjonen vanligvis gjen-nomføres i dimetylformamid eller dimetylsulfoksid i nærvær av baser som natriumhydrid, kaliumhydroksid, trietylamin, kaliumkarbonat eller pyridin ved temperaturer fra 20 til 120 °C.

Utførelaeseksempler

Eksempel 1:

12- brom- 2, 2- diklor- dodekansyre ( 1)

Til en løsning under nitrogenatmosfære som er fremstilt fra 11,2 g (110 mmol) diisopropylamin og 66,0 ml (105 mmol) butyllitium (1,6 M i heksan) ved 0 °C i 150 ml tetrahydrofuran, ble det ved - 70 °C tildryppet en løsning av 6,41 g (49,7 mmol) dikloreddiksyre i 20 ml THF i løpet av 3 0 minutter. Det ble så omrørt i ytterligere 30 min ved

- 70 °C, og den klare, gule løsningen ble tilsatt 15,0 g

(50,0 mmol) 1,10-dibromdekan oppløst i 30 ml THF, og temperaturen ble holdt i 6 timer mellom 50 °C og -35 °C. Det konsen-trasjonsbunnfall som ble dannet til å begynne med, løste seg derved igjen opp. For opparbeidelse ble tilsatt 200 ml 3 N HC1 og ekstrahert med 200 ml eddikester. Den organiske fasen ble vasket med 3 N HCl og mettet NaCl-løsning, og den vandige fasen ble igjen ekstrahert med 200 ml eddikester. De forenede, organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og løsningsmid-let avdestillert. Flashkromatografi av resten på silikagel (elueringsmiddel: petroleter/eddikester 4:1, 1 % iseddik) ga 8,3 g (48 %) 1, smp 49-51 °C (isoheksan).

Eksempel 2:

14- brom- 2, 2- diklor- tetradekansyre ( 2)

Analogt med eksempel 1 fra 50,0 g (152 mmol) 1,12-dibromdodekan og 39,3 g (305 mmol) dikloreddiksyre. Utbytte 11,9 g (21 %), smp 50-60 °C.

Eksempel 3:

14- brom- 2, 2- diklor- tetradekansyreetylester ( 3)

Til en løsning av 3,30 g (8,77 mmol) 2 i 40 ml diklormetan ble det tilsatt l dråpe dimetylformamid og 1,34 g (10,5 mmol) oksalylklorid. Etter 30 min ble overskudd oksalylklorid fjernet i en nitrogenstrøm. Deretter ble det tildryppet en blanding av 0,97 g (21,1 mmol) etanol og 2,13 g (21,1 mmol) trietylamin ved 0 °C. Blandingen fikk komme til romtemperatur og ble etteromrørt i 30 min. Etter spaltning med 60 ml vann ble det ekstrahert med metylenklorid, vasket med 0,5 N HCl og vann, tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernet. 3,38 g (95 %) fargeløs olje.

Eksempel 4:

16- brom- 2, 2- diklor- heksadekansyre ( 4)

Analogt med eksempel 1 fra 2,0 g (5,6 mmol) 1,14-di-bromtetradekan og 2,3 g (22,5 mmol) dikloreddiksyre. Utbytte 0,58 g (23 %), smp 61-63 °C.

Eksempel 5:

7- brom- 2, 2- diklor- heptansyre ( 5)

Under omrøring i nitrogenatmosfære ble 24,3 g

(33,6 ml, 0,24 0 mol) diisopropylamin oppløst i 100 ml THF og ved -50 °C tildryppet 100 ml (0,240 mol) av en 2,40 M løsning av butyllitium i heksan. Blandingen fikk i løpet av 10 min komme til -10 °C, det ble så ved - 75 °C tildryppet en løsning av 15,5 g (0,120 mol) dikloreddiksyre i 20 ml THF, omrørt i 25 min ved - 75 °C og deretter tilført 93,5 g (55,0 ml,

0,41 mol) 1,5-dibrompentan i 50 ml THF, slik at temperaturen steg til -40 °C. Etter 2,5 timer ved -40 °C ble det hydrolysert med 10 ml 6 N HCl og det oppnådde bunnfallet oppløst med 20 ml vann. Den organiske fasen ble vasket to ganger med litt vann, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Flashkromatografi av resten på silikagel (elueringsmiddel: eddikester/heptan 1:10) ga 19,5 g (59 %) 7-brom-2,2-diklorheptansyre 5 som fargeløs olje.

Eksempel 6:

7- brom- 2, 2- diklor- heptansyreetylester ( 6)

19,5 g 5 ble oppløst i 300 ml etanol, løsningen mettet ved 0 °C med klorhydrogengass og omrørt i enda 5 timer ved 0 °C. Etter fjerning av hovedmengden av etanol i vakuum ble resten opptatt eter, vasket med vann, tørket over magnesium-sulf at og løsningsmidlet fjernet. Det ble oppnådd 21,2 g (98 %) 7-brom-2,2-diklorheptansyreetylester 6 som fargeløs 01 je.

Eksempel 7:

8- brom- 2, 2- diklor- oktansyre ( 7)

Analogt med eksempel 5 fra 12,7 g (52,0 mmol) 1,6-dibromheksan og 2,2 g (17,0 mmol) dikloreddiksyre. Utbytte 7,64 (50 %) fargeløs olje.

Eksempel 8:

2, 2- diklor- 12- cyano- dodekansyre ( 8)

Til en suspensjon av 393 mg (9,82 mmol) natriumhydrid (60 % i hvitolje) i 30 ml DMSO ble det uavbrutt tildryppet en løsning av 3,42 g (9,82 mmol) 1 i 5 ral DMSO. Etter avsluttet hydrogenutvikling ble det tilsatt 1,47 g (30,0 mmol) natrium-cyanid (tørket ved 120 °C i høyvakuum) og oppvarmet i 45 min ved 50-60 °C. Etter avkjøling ble det tilsatt 200 ml eddikester og ansyret med en løsning av 10 g jern(III)klorid i 3 N HCl. Det ble vasket to ganger med mettet NaCl-løsning, og den vandige fasen ble ekstrahert med eddikester. De forenede, organiske fasene ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet og flashkromatografi på silikagel (elueringsmiddel: petroleter/eddikester 4:1, 1 % iseddik) ble det oppnådd 2,61 g (90 %) 8^ som lysegul olje.

Eksempel 9:

2, 2- diklor- 12- fenoksy- dodekansyre ( 9)

1-brom-10-fenoksy-dekan (61) :

Til en natriumetanolatløsning som var fremstilt fra 1,20 g (30,0 mmol) NaH (60 % i hvitolje) og 30 ml etanol, ble det tilsatt 2,90 g (30,8 mmol) fenol og 9,00 g (30,0 mmol) 1,10-dibromdekan. Løsningen som til å begynne med var klar og svakt gul, ble oppvarmet til tilbakeløp. Allerede etter 30 min begynte det å dannes et bunnfall. Etter 6 timer ble det av-kjølt, tilsatt 300 ml eddikester og vasket tre ganger med 200 ml mettet koksaltløsning. Etter tørking over natriumsulfat og inndamping på en rotasjonsfordamper ble resten oppløst i etanol og oppbevart i kjøleskap i 24 timer. Det utfelte pro-duktet ble avsuget og vasket med litt kald etanol. 6,00 g (64 %) 61, smp 62-64 °C.

Til en enolatløsning som var fremstilt analogt med eksempel 1 fra 7,60 g {75,0 mmol) diisopropylamin, 46 ml (74 mmol) butyllitium (1,6 M i heksan) og 4,81 g (37,2 mmol) dikloreddiksyre i 80 ml THF ble det ved - 78 °C tilsatt en løsning av 5,84 g (18,6 mmol) 61 og ble langsomt opptint i kjølebad. Etter oppnåelse av - 30 °C ble det igjen avkjølt til - 50 °C og fikk komme til - 20 °C. Etter tilsetning av 50 ml 3 N HCl og 200 ml eddikester ble det vasket to ganger med 150 ml 3 N HCl hver gang og to ganger med mettet NaCl-løsning. Etter tørking over natriumsulfat og fjerning av løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper ble det renset ved flashkromatografi på silikagel (elueringsmiddel: petroleter/isopropanol 96:4, 0,5 % iseddik). 4,25 g (63 %) svakt gul olje som snart stivnet til en voksaktig masse.

Eksempel 10:

2, 2- diklor- 12-( 4- metyl- fenoksy)- dodekansyre ( 10) l-brom-10-(4-metyl-fenoksy)-dekan (62): Til den fenolatløsning som var fremstilt fra 6,5 g (60 mmol) NaH (60 % i hvitolje) i 60 ml metanol, ble det tilsatt 18 g (60 mmol) 1,10-dibromdekan og oppvarmet i 6 timer

under tilbakeløp. Det ble utskilt et fargeløst bunnfall. Etter tilsetning av 200 ml 3 N HCl og 200 ml eddikester ble det vasket to ganger med mettet NaCl-løsning, tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet fordampet i vakuum. Fra råproduktet falt difenyleteren ut etter tilsetning av toluen. Filtratet ble

destillert og fraksjonen 150-160 °C (1,3 mbar) omkrystallisert fra eddikester. Utbytte 9,75 g 62.

Det råprodukt som ble oppnådd i analogi med eksempel 9 fra 5,15 g (40 mmol) dikloreddiksyre og 9,5 g (29 mmol) 62, ble ved hjelp av flashkromatografi (silikagel, elueringsmiddel: eddikester/petroleter 9:1, 1 % iseddik) befridd for polare forurensninger. Den oppnådde oljen ble opptatt i petroleter og natriumsaltet utfelt med mettet natriumhydrogen-karbonatløsning. Etter filtrering og omkrystallisasjon fra eddikester ble syren igjen frigjort med 3 N HCl, ekstrahert med eddikester, tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet fordampet. Omkrystallisasjon av den frie syren fra petroleter ga 2,4 g (22 %) 10, smp 67-68 <C>C.

Eksempel 11:

2, 2- diklor- 12-( 4- klor- fenoksy)- dodekansyre ( 11) l-brom-10-(4-klor-fenoksy)-dekan (63): Analogt med fremstillingen av 62 ble det fra 7,7 g (60 mmol) 4-klorfenol og 18 g (60 mmol) 1,10-dibromdekan oppnådd 13,6 g (65 %) 63. Tilsvarende eksempel 9 13,3 g (38,0 mmol) 6_3 omsatt med dikloreddiksyre. Det ble oppnådd 5,9 g (50 %) 11, smp 63-64 °C.

Eksempel 12:

2, 2- diklor- 12-( 4- metoksy- fenoksy)- dodekansyre ( 12) 1-brom-10-(4-metoksy-fenoksy)-dekan (64): Analogt med fremstillingen av 6_2 ble det ved omsetning av 7,5 g (60 mmol) hydrokinonmonometyleter og 18 g (60 mmol) 1,10-dibrom-dekan oppnådd 8,8 g (43 %) 64, smp 64-66 °C. En enolatløsning som var fremstilt fra 80,0 mmol litiumdiisopropylamid og 5,15 g (40,0 mmol) dikloreddiksyre i 50 ml THF, ble i løpet av 1 time ved 0-10 °C tildryppet en løsning av 7,0 g (20 mmol) 64 i 20 ml THF. Etter omrøring i 1 time ble det hydrolysert med 3 N HCl, tilsatt 200 ml eddikester, vasket to ganger med 3 N HCl og én gang med mettet NaCl-løsning og den organiske fasen inndampet i vakuum. Den oljeaktige resten ble opptatt i petroleter og tilsatt så mye mettet NaHC03-løsning at det ikke lenger kunne observeres noen C02-utvikling. Etter 30 min ble det dannede bunnfallet avsuget og omkrystallisert fra eddikester. Det fargeløse saltet ble opptatt i eddikester, tilsatt 3 N HCl og den organiske fasen vasket med mettet koksaltløsning. Den oljen som ble oppnådd etter tørking over natriumsulfat og inndamping, ble krystal-lisert fra petroleter. 1,6 g (20 %) 12 som fargeløse plater, smp 68-69 °C.

Eksempel 13:

2, 2- diklor- 12- fenyl- dodek- ll- ensyre ( 13)

9-bromnonyltrifenylfosfoniumbromid (65):

103 g (0,36 mol) 1,9-dibromnonan ble omrørt ved

120 °C og i løpet av 8 timer tilsatt en løsning av 11,8 g

(0,045 mol) trifenylfosfin i 120 ml toluen. Etter ytterligere 10 timer ved 120 °C ble blandingen avkjølt, den overstående løsningen avdekantert og den seige resten utrørt to ganger med isoheksan ved 60 °C. Etter tørking på en rotasjonsfordamper i nitrogenstrøm ble det oppnådd 22,4 g (91 %) 65_ som nesten far-geløs harpiks.

10- brom- l- fenyl- l- decen ( 66):

2,13 g (3,8 mmol) 65 ble oppløst i 2 00 ml THF og av-kjølt til - 78 °C under nitrogenatmosfære. Det ble tildryppet 1,53 ml (3,6 mmol) butyllitium (2,45 N i heksan), hvorved den typiske orangerøde ylidfargen oppsto. Det ble omrørt videre i 30 min ved - 78 °C og på én gang tilsatt 0,4 0 ml (4,0 mmol) nydestillert benzaldehyd, hvoretter løsningen ble avfarget. I løpet av 30 min fikk temperaturen stige til 0 °C, og det ble tilsatt 5 ml mettet ammoniumkloridløsning. Etter tilsetning av noen dråper 2 N HCl ble den organiske fasen fraskilt, den vandige fasen ekstrahert med én gang med eter og de forenede, organiske fasene vasket to ganger med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlet ble det renset med flashkromatografi på silikagel (elueringsmiddel: heptan). 0,86 g (73 °C) 66, fargeløs olje.

Analogt med eksempel 9 ble 4,52 g (15,3 mmol) 66 brakt til reaksjon med 4,34 g (33,7 mmol) dikloreddiksyre. Satsen ble hydrolysert ved - 40 °C med 6 N HCl, og det oppnådde konsentrasjonsbunnfallet ble oppløst ved tilsetning av noen ml vann. Den organiske fasen ble fraskilt, tvasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet inndampet i vakuum. Etter flashkromatografi på silikagel (elueringsmiddel: heptan -> heptan/eddikester (10:1) ble det oppnådd 2,32 g (45 %) 13, smp 50-52 °C.

Eksempel 14:

2, 2- diklor- 12- fenyl- dodekansyre ( 14)

1,09 g (3,18 mmol) 13 ble oppløst i 300 ml THF og hydrert etter tilsetning av 2 00 mg 10 %/Pd/BaS04 ved et hydro-genovertrykk på 42 mbar i 40 min ved - 4 0 °C. Katalysatoren ble avsuget, og det ble etter inndamping av den gjenværende

løsningen oppnådd 0,95 g (90 %) 14, fargeløs olje. 100 mg (0,29 mmol) 14 ble oppløst i 1 ml etanol, avkjølt i isbad og tilsatt en løsning av 12 mg (0,29 mmol) natriumhydroksid i 1 ml etanol. Etter tilsetning av eter ble natriumsaltet utfelt og fikk stå i 12 timer i kjøleskap. Bunnfallet ble avsuget, vasket med kald eter og tørket i vakuum. 100 mg (94 %) natriumsalt av 14, smp 157-159 °C.

Eksempel 15:

2, 2- diklor- 12- sykloheksyl- dodekansyre ( 15)

l-brom-10-sykloheksyl-dekan (67):

Til en løsning av 18,0 g (60,0 mmol) 1,10-dibromdekan i 20 ml THF ble det tilsatt 10 ml (1 mmol) av en orangerød løsning av Li2CuCl4 som ble fremstilt fra 1,344 g (10,0 mmol) CuCl2 og 0,848 g (20,0 mmol) vannfritt litiumklorid og 100 ml THF. Deretter ble det i løpet av 1 time ved 0 °C tildryppet en Grignard-løsning som var dannet fra 2,10 g magnesium og 11,7 g (72,0 mmol) sykloheksylbromid. Blandingen fikk tine, idet satsen ble mørkfarget og det falt ut et bunnfall. Etter 20 timers omrøring ble det tilsatt 50 ml mettet ammoniumkloridløsning og 100 ml eddikester, fasene ble skilt, vasker to ganger med mettet NaCl-løsning, den organiske fasen tørket over natriumsulfat, løsningsmidlet ble fjernet på en rotasjonsfordamper og resten fraksjonert ved vakuumdestillasjon. 9,62 g (53 %) 67, kokepunkt 103-105 °C/0,7 mbar som fargeløs væske.

Analogt med eksempel 9 ble det fra 9,10 g (30,0 mmol) 67 og 4,64 g (36,0 mmol) dikloreddiksyre etter flashkromato-graf i (elueringsmiddel: petroleter/eddikester 7:3, 1 % iseddik) oppnådd 6,5 g fargeløs olje. Lavtemperaturkrystallisasjon fra toluen ga 4,88 g (46 %) 15 med smp 67-68 °C.

Eksempel 16:

2, 2- diklor- 14- fenyl- tetradekansyre ( 16)

1-brom-12-fenyl-dodekan (6_8) :

Analogt med fremstillingen av 6_7 (eksempel 15) ble det fra 19,7 g (60,0 mmol) 1,12-dibromdodekan, 11,31 g

(72,0 mmol) brombenzen, 2,10 g magnesium og 10 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0,1 M i THF) oppnådd 12,2 g (61 %) 68 som fargeløs

væske med kokepunkt 130-140 °C/0,7 mbar. Til en - som i eksempel 1 - enolatløsning som var fremstilt fra 7,27 g {72,0 mmol) diisopropylamin, 2 9 ml (72,0 mmol) butyllitium (2,5 M i heksan) og 4,64 g (30,0 mmol) dikloreddiksyre i THF, ble det ved - 78 °C tilsatt en løsning av 9,94 g (30,0 mmol) 68 og blandingen ble langsomt opptint i kjølebad. Etter oppnåelse av - 30 °C ble det igjen avkjølt til - 50 °C, og blandingen fikk komme til - 2 0 °C. Etter tilsetning av 50 ml 3 N HCl og 200 ml eddikester ble det vasket to ganger med hver gang 150 ml 3 N HCl og to ganger med mettet NaCl-løsning. Etter tørking over natriumsulfat og fjerning av løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper, ble det renset ved flashfiltrering på silikagel

(elueringsmiddel: petroleter/eddikester 7:3, 1 % iseddik). Den oppnådde løsningen ble tilsatt mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, det utfelte natriumsaltet avsuget, vasket med petroleter og omkrystallisert to ganger fra eddikester. Det ble oppnådd 6,72 g (56 %) av det fargeløse natriumsaltet av 16, smp

171 °C (spaltning).

Eksempel 17:

2, 2- diklor- 10- fenyl- dekansyre ( 17)

1-brom-8-fenyl-oktan (69):

Analogt med fremstillingen av 67 {eksempel 15) ble det fra 16,3 g (60,0 mmol) 1,8-dibromoktan 11,31 g {72,0 mmol) brombenzen, 2,10 g magnesium og 10 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0,1 M i THF) oppnådd 12,2 g (61%) som fargeløs væske med kokepunkt 110-120 °C/0,7 mbar.

Til en enolatløsning - som i eksempel 1 - fremstilt fra 7,27 g (72,0 mmol) diisopropylamin, 29 ml (72,0 mmol) butyllitium (2,5 M i heksan) og 4,64 g (30,0 mmol) dikloreddiksyre i THF, ble det ved - 78 °C tilsatt en løsning av 9,94 g (30,0 mmol) 69, og blandingen ble langsomt opptint i kjølebad. Etter oppnåelse av - 30 °C ble det igjen avkjølt til

- 50 °C, og temperaturen fikk komme til - 20 °C. Etter tilsetning av 50 ml 3 N HCl og 200 ml eddikester ble det vasket to ganger med hver gang 150 ml 3 N HCl og to ganger med mettet NaCl-løsning. Etter tørking over natriumsulfat og fjerning av løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper, ble det renset ved

flashfiltrering på silikagel (elueringsmiddel: petroleter/- eddikester 7:3/1 % iseddik). Den oppnådde løsning ble tilsatt mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, det utfelte natriumsaltet avsuget, vasket med petroleter og omkrystallisert to ganger fra eddikester. Det ble oppnådd 3,5 g (35 %) av det fargeløse natriumsaltet av 17, smp 154-156 °C.

Eksempel 18:

2, 2- diklor- 7-( 4- klorfenyl)- heptansyre ( 18)

5-(4-klorfenyl)-pentylbromid (70):

Analogt med fremstillingen av 67 (eksempel 15) ble det fra 13,8 g (60,0 mmol) 1,5-dibrompentan, 13,8 g

(72,0 mmol) 4-brom-l-klorbenzen, 1,95 g (80 mmol) magnesium og 10 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0,1 M i THF) oppnådd 15,7 g (53 %) 70 som fargeløs væske med kokepunkt 115-117 °C/0,05 mbar.

Analogt med eksempel 17 ble det fra 5,00 g

(19,1 mmol) og 9,81 g (76,4 mmol) dikloreddiksyre etter flashkromatografi (petroleter/eddikester 10:1) oppnådd 4,7 g (79 %) 18 som fargeløs olje. Analogt med eksempel 17 ble natriumsaltet av 18 fremstilt. 4,7 g (74 %), smp 158-162 °C.

Eksempel 19:

2, 2- diklor- 12-( 4- metylfenyl)- dodekansyre ( 19)

1-brom-10-(4-metylfenyl)-dekan (71):

Analogt med fremstillingen av 67 (eksempel 15) ble det fra 18,0 g (60,0 mmol) 1,10-dibromdekan, 12,3 g

(72,0 mmol) 4-bromtoluen, 2,10 g (86,0 mmol) magnesium og

10 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0,1 M i THF) oppnådd 11,0 g (57 %) 71 som fargeløs væske med kokepunkt 105-120 °C/0,7 mbar. Til en enolatløsning - som i eksempel 1 - som er fremstilt fra 7,27 g (72,0 mmol) diisopropylamin, 29 ml (72,0 mmol) butyllitium (2,5 M i heksan) og 4,64 g (30,0 mmol) dikloreddiksyre i THF, ble det ved - 78 °C tilsatt en løsning av 9,94 g (30,0 mmol) 71, og blandingen fikk tine langsomt i kjølebad. Etter oppnåelse av - 30 °C ble det igjen avkjølt til - 50 °C, og temperaturen fikk komme til - 20 °C. Etter tilsetning av 50 ml 3 N HCl og 200 ml eddikester ble det vasket to ganger med hver gang 150 ml 3 N HCl og to ganger med mettet

NaCl-løsning. Etter tørking over natriumsulfat og fjerning av løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper, ble det renset ved flashfiltrering på silikagel (elueringsmiddel: petroleter/eddikester 7:3/1 % iseddik). Den oppnådde løsningen ble tilsatt mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, det utfelte natriumsaltet avsuget, vasket med petroleter og omkrystallisert fra eddikester. Det ble oppnådd 5,87 g {52 %) av det fargeløse natriumsaltet. Ved oppslemming av saltet i eddikester og ansyring med 3 N HCl ble syren 19 frigjort. Etter tørking av den organiske fasen over natriumsulfat, fordamping av løsningsmid-let i vakuum og krystallisasjon fra petroleter, ble det oppnådd 4,5 g (4 0 %) 19, smp 58-59 °C.

Eksempel 2 0:

2, 2- diklor- 12-( 4- metoksyfenyl)- dodekansyre ( 20) 1-brom-10-(4-metoksyfenyl)-dekan (72): Analogt med fremstillingen av 67 (eksempel 15) ble det fra 60,0 g (0,200 mmol) 1,10-dibromdekan, 28,0 g

(0,15 mol) 4-bromanisol, 4,8 g (0,20 mol) magnesium og 20 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0,1 M i THF) oppnådd 11,4 g (23 %) 72 som fargeløs væske med kokepunkt 178-190 °C/0,7 mbar. Ved hjelp av samme fremgangsmåte som i eksempel 19, ble det fra 11,4 g (34,8 mmol) 72 og 5,15 g (40,0 mmol) dikloreddiksyre oppnådd i alt 2,6 g (20 %) fargeløs forbindelse 20_, smp 48-49 °C.

Eksempel 21:

2, 2- diklor- 12-( 4- klorfenyl)- dodekansyre ( 21)

1-brom-10-(4-klorfenyl)-dekan (73):

Til en løsning av 40,0 g (13 0 mmol) 1,10-dibromdekan i 110 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 20 ml (2,0 mmol) av en Li2CuCl4-løsning (0,1 M i THF), og ved romtemperatur ble det i løpet 4 timer tildryppet 100 ml av en 1 M 4-klorfenylmagnes-iumbromidløsning (Aldrich) i eter. Det ble etteromrørt i

18 timer, hydrolysert med 100 ml 3 N HCl, fortynnet med 300 ml eddikester, vasket med hver gang 3 00 ml 3 N HCl, mettet Nød-løsning og NaCl-løsning, den organiske fasen tørket over natriumsulfat og inndampet på en rotasjonsfordamper. Resten ble fraksjonert i vakuum. 8,0 g (24 %) 73, kokepunkt 170-

175 °C/0,8 mbar.

Analogt med eksempel 19 ble det fra 8,00 g

(24,00 mmol) 73 og 6,45 g (50,00 mmol) dikloreddiksyre oppnådd svakt gul 21, etter krystallisasjon fra petroleter ved - 30 °C fargeløs, smp < romtemperatur. For dannelse av natriumsaltet ble syren oppløst i 100 ml eddikester, og det ble tilsatt mettet NaHC03-løsning, den organiske fasen vasket to ganger med mettet NaCl-løsning og tørket over natriumsulfat. Det ble tilsatt så mye petroleter at det oppsto en svak uklarhet, og blandingen fikk stå ved romtemperatur over natten. Det ble oppnådd 2,4 g (30 %) av natriumsaltet av 2_1, far-geløse plater. Smp °C.

Eksempel 22:

2, 2- diklor- 7-( 5- fenylpentoksy)- heptansyre ( 22) 1-brom-5-(5-fenylpentoksy)-pentan (74): Til en suspensjon av 610 mg (15,0 mmol) natriumhydrid (60 % i hvitolje) i 5 ml THF ble det tildryppet 2,40 g (14,6 mmol) 5-fenyl-1-pentanol. Etter at hydrogenutviklingen var avsluttet, ble det tilsatt 9,6 ml (33 mmol) 1,5-dibrompentan og oppvarmet i 6 timer til 80 °C. Etter flashfiltrering av reaksjonsblandingen over silikagel (elueringsmiddel: petroleter) ble det oppnådd 8,3 g av en fargeløs væske, fra hvilken det ved flashkromatografi (petroleter) ble isolert 3,50 g (76 %) 74 som fargeløs væske.

Analogt med eksempel 15 ble 3,03 g (9,67 mmol) 64 omsatt med 1,93 g .{15,0 mmol) dikloreddiksyre. Etter f lashkromatograf i (petroleter/eddikester 9:1, 1% iseddik) ble det oppnådd 2,5 g som etter krystallisasjon fra toluen ved - 30 °C ga 1,6 g rent 22. Smp 83-84 °C.

Eksempel 23:

2, 2- diklor- 14- fenyl- tetradek- 13- yn- syre ( 23)

l-brom-12-fenyl-dodek-ll-yn (75):

Til en løsning av 8,20 g (80,0 mmol) fenylacetylen i 70 ml THF som var avkjølt til - 78 °C, ble det tildryppet 37,2 ml (84,0 mmol) butyllitium (2,35 M i heksan) og deretter tilsatt 50,42 g (168 mmol) 1,10-dibromdekan. Blandingen fikk komme til romtemperatur og ble oppvarmet i 12 timer til til-bakeløp. Etter tilsetning av 80 ml halvmettet ammoniumklorid-løsning ble det ekstrahert med isoheksan, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble fraksjonert ved hjelp av kulerørsdestillasjon, 13,4 g (52 %) 75_, kokepunkt 95 °C/0,05 mbar.

Analogt med eksempel 17 ble 6,70 g (20,9 mmol) 75 omsatt med 10,8 g (83,4 mmol) dikloreddiksyre. Det ble oppnådd 2,3 g (30 %) 23_ som ble omdannet til natriumsaltet av 23,

1,2 g, smp 155-157 °C.

Eksempel 24:

2, 2- diklor- 14- fenylsulfenyl- tetradekansyre ( 24) 2,2-diklor-14-fenylsulfenyl-tetradekansyreetylester (76): Til en løsning av 10,1 g (25,0 mmol) 3_ i 200 ml di-metylf ormamid ble det tilsatt 3,46 g (25,0 mmol) kaliumkarbonat og 2,75 g (25,0 mmol) tiofenol. Det ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur, tilsatt 300 ml vann, ekstrahert med eter, vasket med vann, tørket over natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet på en rotasjonsfordamper. Etter flash-kromatograf i av resten (silikagel, heptan/toluen 5:1) ble det oppnådd 6,62 g (61 %) 7j6 som nesten fargeløs olje. 1,5 g (3,5 mmol) 76 ble oppløst i 3,8 ml etanol og tilsatt 3,8 ml 1 N KOH. Et bunnfall som oppsto etter kort tid, ble brakt i oppløsning med 20 ml etanol/vann 1:1. Etter 5 timer ble det tilsatt 1 ml 1 N KOH og omrørt i ytterligere 6 timer. Etter ansyring med 2 N HCl ble det ekstrahert med eter, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet fjernet. Det ble oppnådd 1,18 g (92 %) 24, fargeløse krystaller med smp 74 °C.

Eksempel 25:

2, 2- diklor- 14- fenylsulfinyl- tetradekansyre ( 25) 2,2-diklor-14-fenylsulfinyl-tetradekansyreetylester (77): Til en løsning av 1,80 g (4,15 mmol) 76_ i 30 ml diklormetan ble det ved 0 til - 5 °C tilsatt 0,72 g (4,15 mmol, 0,96 g 75-%ig syre) metaklorperbenzosyre oppløst i 15 ml diklormetan. I løpet av 2 timer fikk blandingen komme til romtemperatur og den organiske fasen vasket med natriumhydrogen-karbonatløsning og vann. Etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlet ble det renset ved hjelp av flashkromatografi (heptan/eddikester 2:1), 1,24 g (66 %), 77, far-geløs olje.

0,46 g (1,02 mmol) 77 ble omrørt med 2,0 ml etanol og 2,0 ml 1 N KOH i 2 timer ved romtemperatur og deretter ansyret med 2 N HCl. Det ble ekstrahert med eter, vasket med vann, tørket (natriumsulfat), og etter fordampning av løsningsmidlet ble det oppnådd 0,41 g (95 %) 25 som fargeløs olje, som krys-talliserte etter oppbevaring i kjøleskap, smp 68 °C.

Eksempel 26:

2, 2- diklor- 14- fenylsulfonyl- tetradekansyre ( 26) 2,2-diklor-14-fenylsulfonyl-tetradekansyreetylester (78): Til en løsning av 1,50 g (3,46 mmol) 76 i 15 ml iseddik ble det tilsatt 4,5 ml 30 %-ig hydrogenperoksid, omrørt i 48 timer og helt i isvann. Etter ekstraksjon med eter, tørking (natriumsulfat) og fjerning av løsningsmidlet ble det oppnådd 1,23 g (77 %) 78 som fargeløs olje.

1,22 g (2,62 mmol) 78 ble tilsatt 5,2 ml etanol og 5,2 ml 1 N KOH og omrørt i 3 timer. Det ble avkjølt til 0 °C og ansyret med 2 N HCl. Det utfelte bunnfallet ble avsugd, vasket med vann og isoheksan og tørket i vakuum. 1,12 g (97 %) 26, fargeløse krystaller, smp 69-71 °C.

Eksempel 27: 2, 2- diklor- 7-[ 5-( 4- klorfenyl) pentylsulfenyl]- heptansyre ( 27) 5-(4-klorfenyl-1-pentantiol (79): Til en løsning 10,6 g (0,13 9 mol) tiourea i 40 ml etanol ble det tilsatt 24,2 g (92,6 mmol) 5-(4-klorfenyl)-pentylbromid i 60 ml etanol. Det ble oppvarmet i 5 timer til tilbakeløp, fikk avkjøles, tilsatt 50 ml konsentrert ammoni-akkløsning og oppvarmet på nytt i 3 timer til tilbakeløp. Etter avkjøling ble det ansyret med ca 30 ml konsentrert HCl til pH 1 og ekstrahert to ganger med 150 ml eter. Det ble vasket med mettet NaCl-løsning, tørket over natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble avsuget på en rotasjonsfordamper. 19,9 g

(95 %) 79. En blanding av 5,00 g (16,3 mmol) 79, 2,25 g (16,3 mmol) kaliumkarbonat, 3,50 g (16,3 mmol) 6 og 50 ml di-metylf ormamid ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Det ble tilsatt vann og ekstrahert med eter. Eterfasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. 7,1 g gul olje som etter flashkromatografi (toluen/heptan 1:2) ga 5,06 g (71 %) av etylesteren av 27.

En blanding av 1,50 g (3,41 mmol) av den oppnådde

esteren, 6,82 ml (6,82 mmol) 1 N KOH og 7 ml etanol ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Etter ansyring med 2 N HCl og ekstraksjon med eter, ble det vasket med vann og tørket (Na2S04) . Etter fjerning av løsningsmidlet ble det tilbake 1,21 g (86 %) 27 som fargeløs olje. Fra 1,13 g 27 og 110 mg natriumhydroksid ble natriumsaltet fremstilt og vasket med eter. 0,75 g (64 %), smp 155-157 °C.

Eksempel 28: 2, 2- diklor- 14-( 4- isopropylfenoksy)- tetradekansyre ( 28) 1-brom-12- (4-isopropylfenoksy)-dodekan { 80) : Analogt med fremstillingen av 6_2 (eksempel 10) ble det fra 8,85 g (65,0 mmol) 4-isopropylfenol, 1,60 g (65 mmol) natriumhydrid og 23,0 g (70,0 mmol) 1,12-dibromdodekan etter flashkromatografi (eddikester/heptan 1:10) oppnådd 10,0 g

(41 %) 80 med smp 51-52 °C (eter).

Som i eksempel 9 ble 4,00 g (10,0 mmol) 80 omsatt med 5,16 g (40,0 mmol) dikloreddiksyre. 0,9 g (21 %) 2_8, smp 47-4 9 °C. Det natriumsalt som ble oppnådd fra 2 8 og natriumhydroksid i etanol, smeltet ved 109 °C (spaltning).

Eksempel 29: 2, 2- diklor- 12-( 2, 6- diisopropylfenoksy)- dodekansyre ( 29) 1-brom-10-(2,6-diisopropylfenoksy)-dekan (81): Analogt med fremstillingen av 62 (eksempel 10) ble det fra 11,6 g (65,0 mmol) 2,6-diisopropylfenol, 1,60 g

(65,0 mmol) natriumhydrid og 21,0 g (70,0 mmol) 1,10-dibrom-dekan etter flashkromatografi (eddikester/heptan 1:10) oppnådd 13,95 g (54 %) EU som lysegul olje.

Som i eksempel 9 ble 7,95 g (20,0 mmol) 8_1 brakt til reaksjon med 10,3 g (80,0 mmol) dikloreddiksyre. Flashkromatografi (eddikester/heptan 1:10) ga 4,7 g (53 %) 2_9 som lys ol je.

Eksempel 30: 2, 2- diklor- 14-[ 4-( 4- klorfenylkarbonylamino) fenylsulfenyl] - tetradekansyre ( 3 0) 2,2-diklor-14- [4-(4-klorfenylkarbonylamino)fenylsulfenyl]-tetradekansyreetylester (82): For oppløsning av 700 mg (2,83 mmol) 4-(4-klorbenzo-ylamino)-tiofenol i 10 ml dimetylformamid ble det tilsatt 390 mg (2,83 mmol) kaliumkarbonat og 1,14 g (2,83 mmol) 3 og omrørt i 50 timer ved romtemperatur. Under avkjøling ble det tilsatt 20 ml vann, bunnfallet avsugd, vasket med isoheksan og tørket i vakuum. Det oppnådde 1,3 g (78 %) råprodukt ble renset ved hjelp av flashkromatografi (toluen). 0,82 g (50 %) 82, smp 130-131 °C (diklormetan/isoheksan).

0,68 g (1,16 mmol) 82_, 2,3 ml 1 N KOH og 8 ml etanol ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Det ble ansyret kaldt med 2 N HCl, fortynnet med vann, ekstrahert med eter, vasket med vann, tørket (Na2S04) og løsningsmidlet avsuget. 0,61 g (98 %) 30. Det ble oppløst i 1 ml etanol og tilsatt 44 mg NaOH i 0,5 ml etanol i kulde. Etter felling ved tilsetning av eter, avsugning og vasking med eter, ble det oppnådd 0,46 g (61 %) natriumsalt av 30_ med smp 167-168 °C.

Eksempel 31:

2, 2- diklor- 12-( 2- naftyl)- dodekansyre ( 31)

l-brom-10-(2-naftyl)-dekan (83):

Analogt med fremstillingen av 67 (eksempel 15) ble det fra 16,5 g (55,0 mmol) 1,10-dibromdekan, 13,3 g

(64,2 mmol) 2-bromnaftalin, 1,7 g (70 mmol) magnesium og 10 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0,1 M i THF) etter f lashkromatograf i (eddikester/heptan 1:10) oppnådd 3,7 g (20 %) 83 som blekgul olje.

Som i eksempel 9 ble det fra 3,5 g (10,0 mmol) 83 og 5,16 g (40,0 mmol) dikloreddiksyre oppnådd 3,1 g (79 %) 31, smp 66-67 °C (eter).

Eksempel 32:

2, 2- diklor- 12-( 4- metylsulfenylfenyl)- dodekansyre ( 32) l-brom-10-(4-metylsulfenylfenyl)-dekan (84): Analogt med fremstillingen av 6J7 (eksempel 15) ble det fra 16,5 g (55,0 mmol) 1,10-dibromdekan, 13,1 g (64,2 mmol) 4-bromtioanisol, 1,7 g (70,0 mmol) magnesium og 10 ml (1,0 mmol) Li2CuCl4 (0,1 M i THF) etter flashkromatografi (gradienteluering, -> heptan/eddikester 10:1) oppnådd 11,2 g (59 %) 84_ som voksaktig masse.

Som i eksempel 9 ble det fra 6,9 g (20,0 mmol) 84 og 10,32 g (80,0 mmol) dikloreddiksyre etter flashkromatografi (heptan/eddikester 10:1 -> heptan/eddikester 3:1) oppnådd 1,1 g (14 %) 32^ som fargeløs olje. Det natriumsalt av 3_2 som ble fremstilt analogt med eksempel 30, viste spaltning fra 143 °C.

Eksempel 33: 2, 2- diklor- 7-[ 4-( 4- klorfenylkarbonylamino) fenylsulfenyl]- heptansyre ( 33) 2,2-diklor-7-[4-(4-klorfenylkarbonylamino)fenylsulfenyl]-heptansyreetylester (85): Analogt med fremstillingen av 82 (eksempel 30) ble det fra 940 mg (3,79 mmol) 4-(4-klorbenzoylamino)-tiofenol, 10 ml dimetylformamid, 520 mg (3,79 mmol) kaliumkarbonat og 1,60 g (3,79 mmol) 6, etter flashkromatografi (toluen) oppnådd 1,14 g (63 %) 85, smp 136-137 °C (eddikester/isoheksan). Ved forsåpning (eksempel 30) av 0,41 g (0,96 mmol) 85 ble det oppnådd 0,25 g (57 %) 33, smp 140-142 °C.

Eksempel 34: 2, 2- diklor- 8-[ 5-( 4- klorfenyl) pentylsulfenyl]- oktansyre ( 34)

Analogt med eksempel 27 ble 3,50 g (16,3 mmol) 79 brakt til reaksjon med 5,2 g (16,3 mmol) etylester av 7. Etter flashkromatografi (heptan/toluen 2:1) ble det oppnådd 5,2 g (70 %) 2,2-diklor-8-[5-(4-klorfenyl)-pentylsulfenyl]-oktansyreetylester 86 som fargeløs olje. 2,5 g (5,5 mmol) 86, 11 ml (11 mmol) 1 N KOH og 11 ml etanol ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Under avkjøling i isbad ble det ansyret 2 N HCl, pH 2, etanol avdestillert, ekstrahert med eter, vasket med vann, tørket over Na2S04, og etter fjerning av løsningsmid-let ble det oppnådd 2,24 g (96 %) 34 som fargeløs olje. Fra 1,41 g (3,29 mmol) 34 i 3 ml etanol og 0,13 g (3,3 mmol) natriumoksid i 5 ml etanol ble det etter sammenblanding, tilsetning av eter, avsugning og tørking oppnådd 1,14 g (78 %) natriumsalt av 34 med smp 154 °C.

Eksempel 35:

12- karbamoyl- 2, 2- diklor- dodekansyre ( 3 5)

200 mg (0,70 mmol) 8 ble tilsatt til 10 ml 80 %-ig svovelsyre og holdt i 6 timer ved romtemperatur. Den oppnådde løsningen ble helt i 150 ml isvann, det beigefargede bunnfallet ble avsuget og ettervasket med petroleter. 180 mg (85 %) 35, smp 93-94 °C.

Eksempel 36:

2, 2- diklor- 12-( 4- metylsulfinylfenyl)- dodekansyre ( 36)

391 mg (1,00 mmol) 32_ ble oppløst i 10 ml diklormetan, og ved - 5 til 0 °C ble det tilsatt en løsning av 173 mg (1,00 mmol) m-klorperbenzosyre i 10 ml klormetan. Blandingen fikk komme til romtemperatur, ble omrørt i 2 timer og blandingen fortynnet med isvann. Det ble ekstrahert med diklormetan, tørket over Na2S04, behandlet med aktivt kull og inndampet. Det oppnådde 0,5 g råprodukt ble renset ved flash-kromatograf i (toluen/dioksan/iseddik 15:12:1) og det ble oppnådd 0,20 g (50 %) 36 med smp 74-76 °C.

Eksempel 37: 2, 2- diklor- 7-[ 5-( 4- klorfenyl) pentylsulfinyl]- heptansyre ( 37) 2,2-diklor-7-[5-(4-klorfenyl)pentylsulfinyl]-heptansyre-etylester ( 87.) : 1,60 g (3,64 mmol) 2,2-diklor-7-[5-(4-klorfenyl)pen-tylsulf enyl] -heptansyreetylester (eksempel 27) ble oppløst i 30 ml diklormetan og ved - 5 °C tildryppet en løsning av 0,63 g (3,64 mmol) m-klorperbenzosyre i 15 ml diklormetan. Det ble omrørt i 2 timer ved 0 °C, den ut felte 3-klorbenzosyren ble avsuget, vasket to ganger med natriumhydrogenkarbonatløs-ning, to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, konsentrert i vakuum, renset ved flashkromatografi (heptan/eddikester 2:1). 1,2 g (73 %) 87 som fargeløs olje.

1,00 g (2,20 mmol) 87 ble tilsatt 4,4 ml (4,4 mmol)

1 N KOH og 4,4 ml etanol. Det ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur og ansyret i kulde til pH 2. Syren falt derved ut som fargeløst, finkrystallinsk bunnfall som etter 10 minutters omrøring ble avsuget og vasket med isoheksan/eter 10:1 og tør-ket i vakuum. 0,86 g (92 %) 37, smp 84-85 °C.

Eksempel 38:

2, 2- diklor- 14-( 4- klorfenyl)- tetradek- 8- yn- syre ( 38)

4,5 g (12,4 mmol) 7-(4-klorfenyl)-hept-l-yn 88 ble oppløst i en blanding av 100 ml dioksan og 40 ml toluen, av-kjølt til - 10 °C, tilsatt 5,1 ml (12,5 mmol) butyllitium (2,46 M i heksan) og deretter 9,7 g (25 mmol) 1,5-dibrompentan. Det ble oppvarmet i 14 timer i 80 °C, deretter i 9 timer til 100 °C og ble avkjølt. Det ble tilsatt 3 N HCl og ekstrahert med isoheksan. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, inndampet og resten destillert i kulerør. 3,95 g 1-brom-12-(4-klorfenyl)-dodek-6-yn 89, kokepunkt 120 °C/0,2 mbar.

Analogt med eksempel 9 ble 3,90 g (11,1 mmol) 1-brom-12-(4-klorfenyl)-dodek-6-yn 89 omsatt med 11,4 g (89 mmol) dikloreddiksyre, 2,00 g (45 %) 38 som fargeløs olje.

Eksempel 39:

2, 2- diklor- 14-( 4- tert. butylfenyl)- tetradekansyre ( 3 9) l-brom-12-(4-tert.butylfenyl)-dodekan (90): Analogt med fremstillingen av 67_ (eksempel 15) ble det fra 18,0 g (55 mmol) 1,12-dibromdodekan, 13,7 g

(64,2 mmol) 4-tert.butylbrombenzen, 1,7 g (70 mmol) magnesium og 10 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0,1 M i THF) etter flashkromato-graf i (eddikester/heptan 1:10) oppnådd 4,3 g (21 %) 90 som blekgul olje (kokepunkt 126-128 °C/0,2 mbar).

Som i eksempel 9 ble det fra 3,9 g (10,2 mmol) £0 og 3,87 g (3 0 mmol) dikloreddiksyre oppnådd 1,5 g (35 %) 3_9. Smp 47-4 8 °C. Analogt med eksempel 30 ble natriumsaltet oppnådd. Spaltning > 174 °C.

Eksempel 40:

2, 2- diklor- 12-( 4- tert. butylfenyl)- dodekansyre ( 40) l-brom-10-(4-tert.butylfenyl)-dekan (91): Analogt med fremstillingen av 67 (eksempel 15) ble det fra 16,5 g (55 mmol) 1,10-dibromdodekan, 13,7 g (64,2 mmol) 4-tert.butylbrombenzen, 1,7 g (70 mmol) magnesium og 10 ml (1 mmol) Li2CuCl4 (0,1 M i THF) etter f lashkromatograf i (eddikester/heptan 1:10) oppnådd 4,6 g (24 %) 91 som blekgul olje (kokepunkt 134 °C/0,2 mbar).

Som i eksempel 9 ble det fra 4,6 g (13,0 mmol) 91 og 6,7 g (52,0 mmol) dikloreddiksyre oppnådd 1,1 g (22 %) 40. Smp 46-48 °C. Analogt med eksempel 30 ble natriumsaltet fremstilt. Spaltning > 176 °C.

Eksempel 41:

2, 2- diklor- 12-( 4- tert. butylfenoksy)- dodekansyre ( 41) l-brom-10-(4-tert .butylfenoksy)-dekan (92_) : Analogt med fremstillingen av 62 ble det fra 9,75 g (65,0 mmol) 4-tert.butylfenol, 1,60 g (65 mmol) natriumhydrid og 21,0 g (70,00 mmol) 1,10-dibromdekan etter destillasjon ved 170-175 °C/0,06 mbar oppnådd 16,1 g (67 %) 92 som gul olje.

Som i eksempel 9 ble 6,8 g (20 mmol) 92 omsatt med 10,3 g (80 mmol) dikloreddiksyre. Det ble oppnådd 2,8 g (35 %) 41 med smeltepunkt 56-57 °C. Det natriumsalt som ble oppnådd fra 4_l og pulverisert NaOH i etanol, smeltet ved 178 °C (spaltning).

Eksempel 42:

2, 2- diklor- 15- fenyl- pentadekansyre ( 42)

l-brom-13-fenyl-tridekan (93):

Analogt med fremstillingen av 67 (eksempel 15) ble det fra 7,48 g (27,5 mmol) dibromoktan, 7,27 g (32,1 mmol) 1-brom-5-fenylpentan, 0,85 g (35 mmol) magnesium og 5 ml

(0,5 mmol) Li2CuCl4 (0,1 M i THF) etter destillasjon i høy-vakuum oppnådd 4,9 g (51 %) 93 som fargeløs olje med kokepunkt

158-159 °C/0,15 mbar.

Som i eksempel 9 ble det fra 1,7 g (5 mmol) 93 og 2,58 g (20 mmol) dikloreddiksyre oppnådd 1,3 g (67 %) 42. Smp 52-53 °C.

Fra 0,8 g (2,1 mmol) 42 ble natriumsaltet fremstilt med 84 mg (2,1 mmol) NaOH-pulver. 0,7 g, smp 170 °C (spaltning) .

Eksempel 43:

2, 2- diklor- 13- fenyl- tridekansyre ( 43)

l-brom-11-fenyl-undekan (94):

Analogt med fremstillingen av 6_7 (eksempel 15) ble det fra 12,65 g (55 mmol) dibrompentan, 15,5 g (64,2 mmol) 1-brom-6-fenylheksan, 1,7 g (70 mmol) magnesium og 10 ml (1 mmol) cuprat-løsning etter destillasjon i høyvakuum oppnådd 7,5 g (44 %) 94 som fargeløs olje med kokepunkt 150-

152 °C/0,4 mbar.

Som i eksempel 9 ble det fra 6,23 g (20 mmol) 94 og 10,3 g (80 mmol) dikloreddiksyre oppnådd 5,1 g (71 %) 43_. Smp 46-47 °C.

Det natriumsalt som ble oppnådd fra 43 og pulverisert NaOH i etanol, smeltet ved 165 °C (spaltning) .

Eksempel 44:

2, 2- diklor- 16- fenyl- heksadekansyre ( 44)

l-brom-14-fenyl-tetradekan (95):

Analogt med fremstillingen av 67 (eksempel 15) ble det fra 14,96 g (55 mmol) dibromoktan, 15,5 g (64,2 mmol) 1-brom-6-fenylheksan, 1,7 g (70 mmol) magnesium og 10 ml cuprat-løsning etter destillasjon oppnådd 8,7 g (45 %) 95 som fargeløs olje med kokepunkt 168 °C/0,15 mbar.

Som i eksempel 9 ble det fra 7,1 g (20 mmol) 95_ og 10,3 g (80 mmol) dikloreddiksyre oppnådd 1,55 g (20 %) 44. Smp 58-59 °C. Det natriumsalt som ble oppnådd fra 44 og pulverisert NaOH i etanol, smeltet ved 166 °C (spaltning).

Eksempel 45:

2, 2- diklor- 14- sykloheksyl- tetradekansyre ( 45)

l-brom-12-sykloheksyl-dodekan (96) :

Analogt med fremstillingen av 67 (eksempel 15) ble det fra 15,86 g (65 mmol) dibromheksan, 19,8 g (80 mmol) 1-brom-6-sykloheksyl-heksan, 2,42 g (0,1 mmol) magnesium og 10 ml cuprat-løsning etter flashkromatografi på silikagel (elueringsmiddel: heptan, heptan/eddikester 10:1) oppnådd 10,6 g (49 %) 96 som fargeløs olje.

Analogt med eksempel 5 ble det fra 7,5 g (22,63 mmol) 96 og 8,75 g (67,89 mmol) dikloreddiksyre oppnådd 1,65 g (20 %) 45 med smeltepunkt 68-69 °C. Det natriumsalt som ble oppnådd av 45 og pulverisert NaOH i etanol, smeltet ved 146-148 °C.

Eksempel 46:

2, 2- diklor- 13- sykloheksyl- tridekansyre ( 46)

l-brom-11-sykloheksylundekan (9J7) :

Analogt med fremstillingen av 67 (eksempel 15) ble det fra 17,6 g (75 mmol) 1,6-dibromheksan, 11,66 g (50 mmol) l-brom-5-sykloheksylpentan, 1,46 g (60 mmol) magnesium og 10 ml cuprat-løsning etter destillasjon oppnådd 6,81 g (43 %) 97 som fargeløs olje med kokepunkt 106-110 °C/0,006 mbar.

Analogt med eksempel 5 ble det fra 3,0 g (9,45 mmol)

97 og 3,66 g (28,36 mmol) dikloreddiksyre oppnådd 2,16 g

(62 %) 46_ med smeltepunkt 50-51 °C. Det natriumsalt som ble fremstilt fra 4J5 og pulverisert NaOH i etanol, smeltet ved 166-168 °C (spaltning).

Eksempel 47:

2, 2- diklor- 15- sykloheksyl- pentadekansyre ( 47)

l-brom-13-sykloheksyl-tridekan (98):

Analogt med fremstillingen av 67 (eksempel 15) ble det fra 20,4 g (75 mmol) 1,8-dibromoktan, 11,66 g (50 mmol) 1-brom-5-sykloheksylpentan, 1,46 g (60 mmol) magnesium og 10 ml cuprat-løsning etter destillasjon oppnådd 8,14 g (47 %) 98 som fargeløs olje med kokepunkt 121-125 °C/0,005 mbar.

Analogt med eksempel 5 ble det fra 4,2 g (12,24 mmol) 98 og 4,74 {36,72 mmol) dikloreddiksyre oppnådd 3,0 g (21 %) 47 med smeltepunkt 51-56 °C. Det natriumsalt som ble fremstilt fra 4J7 og pulverisert NaOH i etanol, smeltet ved 162-164 °C.

Eksempel 48:

2, 2- diklor- 16- sykloheksyl- heksadekansyre ( 48)

l-brom-14-sykloheksyl-tetradekan (99):

Analogt med fremstillingen av 67 (eksempel 15) ble det fra 10,87 g (38 mmol), 1,9-dibromnonan, 5,6 g (24 mmol) 1-brom-5-sykloheksyl-pentan, 0,73 g (30 mmol) magnesium og 5 ml cuprat-løsning etter destillasjon oppnådd 4,5 g (53%) 99.

Analogt med eksempel 5 ble det fra 4,4 g (12,24 mmol) 99 og 4,74 g (36,72 mmol) dikloreddiksyre oppnådd 3,53 g

(73 %) 48 med smeltepunkt 72-73 °C. Det natriumsalt som ble fremstilt fra 4E3 og pulverisert NaOH i etanol, smeltet véd 156-158 °C.

Eksempel 49:

2, 2- diklor- 17- sykloheksyl- heptadekansyre ( 49)

l-brom-15-sykloheksyl-pentadekan ( 100):

Analogt med fremstillingen av 67 (eksempel 15) ble det fra 22,51 g (75 mmol) 1,10-dibromdekan, 11,7 g (40 mmol) l-brom-5-sykloheksylpentan, 1,21 g (50 mmol) magnesium og 5 ml cuprat-løsning etter destillasjon oppnådd 24,1 g (86%) ( 100).

Analogt med eksempel 5 ble det fra 6,5 g (17,4 mmol) 100 og 6,73 g (52,21 mmol) dikloreddiksyre oppnådd 1,84 (25 %) 49. Smp 65-66 °C. Det natriumsalt som ble fremstilt fra 4_9 og pulverisert NaOH i etanol, smeltet ved 152-155 °C (spaltning).

Eksempel 50:

2, 2- diklor- 14-( 4- klorfenyl)- tetradekansyre ( 50) l-brom-6-(4-klorfenyl)-heksan ( 101) : Analogt med fremstillingen av 6J7 (eksempel 15) ble det fra 50 ml (330 mmol) 1,6-dibromheksan, 30 g (160 mmol) 101, 4-klorbrombenzen, 3,8 (160 mmol) magnesium og 20 ml cuprat-løsning etter destillasjon over en Vigreux-kolonne oppnådd 20,5 g (47 %) 101. Med kokepunkt 158-162 °C/3,5 mbar.

l- brom- 12-( 4- klorfenyl)- dodekan ( 102):

Analogt med fremstillingen av 67 (eksempel 15) ble det fra 25 ml (140 mmol) 1,6-dibromheksan, 20 g (72 mmol) 91, 1,8 g (72 mmol) magnesium og 20 ml cuprat-løsning etter flash-kromatograf i på silikagel oppnådd 18,5 g (71 %) 102.

Analogt med eksempel 5 ble det fra 10,8 g (30 mmol) 102 og 6,45 g (50 mmol) dikloreddiksyre oppnådd 8,6 g (70 %) 50. Det natriumsalt som ble fremstilt fra 50 og pulverisert NaOH i etanol, smeltet ved 163-164 °C.

Eksempel 51:

2, 2- diklor- 12-( 4- metylsulfonyl- fenyl)- dodekansyre ( 51):

4,0 g (10,2 mmol) 3_2 og 3,4 ml hydrogenperoksid 30 %-ig i 10 ml iseddik ble oppvarmet i 1 time til 90 °C og helt i isvann. Etter ekstraksjon med eter, tørking (natriumsulfat) og fjerning av løsningsmidlet ble det oppnådd 3,8 g (84 %) 51 med smp 167-168 °C.

Eksempel 52:

2, 2- diklor- heksadekansyre ( 52):

Analogt med eksempel 5 ble det fra 5,55 g (20 mmol) 1-tetradecyl (Aldrich) og 7,74 g (60 mmol) dikloreddiksyre oppnådd 2,45 g (38 %) 52. Smeltepunkt 34-37 °C. Det natriumsalt som ble fremstilt fra 52 og pulverisert NaOH i etanol, smeltet ved 165-168 °C.

Eksempel 53:

2, 2- diklor- eikosansyre ( 53):

Analogt med eksempel 5 ble det fra 11,1 g

(33,34 mmol) 1-oktadecylbromid (Aldrich) og 12,89 g (0,1 mmol) dikloreddiksyre oppnådd 10,4 g (82 %) 5_3. Smeltepunkt 49-51 °C. Det natriumsalt som ble fremstilt fra 5_3 og pulverisert NaOH i etanol, smeltet ved 147-149 °C.

Eksempel 54:

2, 2- diklor- 12-( 4- klorfenyl- sulfenyl)- dodekansyre ( 54) 12-brom-2,2-diklor-dodekansyreetylester ( 103): Analogt med eksempel 3 ble 10,0 g (28,7 mmol) 1 omsatt med 4,19 g (33 mmol) oksalylklorid, 3,04 g (66 mmol) etanol og 6,67 g (66 mmol) trietylamin til 103. 9,9 g (92 %) fargeløs olje.

2, 2- diklor- 12-( 4- klorfenylsulfenyl)- dodekansyreetylester ( 104)

Analogt med eksempel 30 (fremstilling av 82) ble det fra 1,85 g (12,76 mmol) 4-klortiofenol, 100 ml DMF, 1,76 g (12,76 mmol) kaliumkarbonat og 4,8 g (12,76 mmol) 103 oppnådd 5,24 g (94 %) 104 som lysegul olje.

Ved forsåpning (eksempel 30) av 1,65 g (3,73 mmol) 104 ble det oppnådd 1,29 g (84 %) 54. Smp 74-78 °C.

Det natriumsalt som ble fremstilt fra 54 og pulverisert NaOH i etanol, smeltet ved 154-157 °C.

Eksempel 55:

2, 2- diklor- 12-( 4- klorfenyl- sulfinyl)- dodekansyre ( 55) 2,2-diklor-12-(4-klorfenyl-sulfinyl)-dodekansyreetylester ( 105) : Til en løsning av 1,5 g (3,41 mmol) 104 i 30 ml diklormetan ble det analogt med eksempel 25 (fremstilling av 77) tildryppet 0,59 (3,41 mmol) metaklorperbenzosyre oppløst i 15 ml diklormetan. Etter flashkromatografi på silikagel ble det oppnådd 1,24 g (80 %) 105. 1,24 g (2,72 mmol) 105 ble tilsatt med 5,5 ml etanol og 5,5 ml 1 N KOH og omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Det ble avkjølt til 0 °C og ansyret med 2 N HCl. Det utfelte bunnfallet ble avsuget, vasket med vann og isoheksan og tørket i vakuum, 0,65 g (56 %) 55.

Det natriumsalt som ble fremstilt fra 55 og pulverisert NaOH i etanol, smeltet ved 91-94 °C.

Eksempel 56:

2, 2- diklor- 12-( 4- klorfenyl- sulfinyl)- dodekansyre ( 56) 2,2-diklor-12 -(4-klorfenyl-sulfinyl)-dodekansyreetylester ( 106) : Analogt med 78 (eksempel 26) ble 2,0 g (4,55 mmol) 104 oksidert til 106 med 6 ml 30 %-ig hydrogenperoksid i 20 ml iseddik. 2,08 g (99 %) fargeløs olje.

Ved forsåpning (eksempel 26) ble det fra 2 g

(4,24 mmol) 106 og 8,5 ml (8,48 mmol) 1 N KOH oppnådd 1,8 g (96 %) 56. Smp 84 °C.

Det natriumsalt som var fremstilt fra 56 og pulverisert NaOH i etanol, smeltet ved 144-147 °C.

Eksempel 57:

2, 2- diklor- 14- fenyl- tetradekansyremetylester ( 57)

Analogt med 103 (eksempel 54) ble det fra 1,98 g

(5 mmol) 16, 1,27 g (10 mmol) oksalylklorid og 20 ml absolutt metanol oppnådd 1,1 g (57 %) 57.

Eksempel 58:

2, 2- diklor- 13-( sykloheksyl- oksy)- tridekansyre ( 58) I- brom-ll-(sykloheksyl-oksy)-undekan ( 107) :

Analogt med 74 (eksempel 22) ble det fra 1,22 g

(30 mmol) natriumhydrid (60 %-ig i hvitolje) og 2,92 g (2 9,2 mmol) sykloheksanol og 18,85 g (60 mmol) 1,11-dibromun-dekan (Aldrich) oppnådd 5,6 g (58 %) 107 som blekgul olje.

Som i eksempel 9 ble det fra 5,41 g (16,23 mmol) 107 og 6,28 g (48,96 mmol) dikloreddiksyre etter flashkromatografi på silikagel oppnådd 1,25 g (21 %) 58_ som fargeløs olje.

Det natriumsalt som ble oppnådd fra 58 og pulverisert NaOH i etanol, smeltet ved 75-78 °C.

Eksempel 59: 2, 2- diklor- 14-( 4- klorfenyl- sulfonylamino)- tetradekansyre ( 59) II- cyano-undekanol-(1) ( 108): Til en løsning av 25,1 g (0,1 mol) 11-bromundekanol-(1) i 50 ml DMSO ble det ved 100 °C i løpet av 1 time tildryppet 7,89 g (0,12 mol) kaliumcyanid oppløst i 20 ml vann. Etter 6 timers omrøring under tilbakeløp ble det avkjølt, fortynnet med 100 ml vann og utetret. Etter vasking av den organiske fasen ble det tørket (MgS04) og konsentrert. Etter flashkroma-tograf i på silikagel (heptan/eddikester 5:1) ble det oppnådd 11,1 g (53 %) fargeløse krystaller med smeltepunkt 34-35 °C.

12- aminododekanol-( 1) ( 109)

I en høytrykkshydreringsapparatur ble 11,0 g

(52 mmol) 108 i 150 ml metanol hydrert med 5,0 g Raney-nikkel-katalysator under tilsetning av 50 ml flytende ammoniakk i 8 timer ved 80 °C/120 bar. Etter filtrering, konsentrering og tørking i høyvakuum ble det tilbake 10,3 g (98 %) lysegul olje 109.

12-( 4- klorfenyl- sulfonylamino)- dodekanol-( 1) ( 110)

I 200 ml pyridin ble 10 g (46,4 mmol) 109 oppløst og ved 30 °C tilsatt 9,8 g (46,4 mmol) p-klorbenzensulfonsyre-klorid. Det ble omrørt over natten ved romtemperatur, hovedmengden av pyridin ble fjernet ved destillasjon og resten ble fordelt mellom vann og eter. Etter inndamping av den organiske fasen, ble det oppnådd 5,9 g (34 %) 110 med smeltepunkt 90-92 °C.

l- brom- 12-( 4- klorfenyl- sulfonylamino)- dodekan ( 111)

5,62 g (15 mmol) 110 ble oppvarmet i 2 timer til

40 °C med 15 ml fosfortribromid, avkjølt, helt i isvann og ekstrahert med eter. Etter tørking (MgS04) og konsentrering ble det oppnådd 5,16 g (78 %) 111 med smeltepunkt 70-73 °C.

Analogt med eksempel 9 ble det fra 1,3 g (3 mmol) 101 og 2,3 g (18 mmol) dikloreddiksyre etter flashkromatografi på silikagel oppnådd 0,6 g (46 %) 59 som fargeløst krystallisat med smeltepunkt 70 °C. Det natriumsalt som ble oppnådd fra 59 og pulverisert NaOH i etanol, smeltet ved 150-152 °C.

Eksempel 60:

Farmakologisk testrapport:

Rottehepatocytter i kultur er egnet for undersøkelse av det cellulære stoffskiftet. Disse primærkulturene har den fordel at flere substanser kan undersøkes sammenlignende i et system som ikke formerer seg ved celledeling, altså primært ved metabolske prosesser.

Rottehepatocytter ble isolert ved resirkulerende kol-lagenaseperfusjon og dyrket i skråbunnrør. Den insulin-stimu-lerete <14>C-acetatinnbygningen i triglyserid (TG) ble undersøkt i nærvær og fravær av testsubstanser.

Tabell;

Virkning av 2,2-dikloralkankarboksylsyre og innbyg-ningen av <14>C-acetat i triglyserider (TG) i primære monosjikt-kulturer av leverceller fra Sprague-Dawley-hannrotter under inkubasjonstid på 48 timer i serumfritt Dulbecco MEM. Angitt er forskjellen fra løsningsmiddelbehandlede kontroller (DMSO 0,1 % v/v) i prosent (4 dyrkningsskåler å 2 tilberedelser).

De her nevnte 2,2-dikloralkankarboksylsyrene fører til en tydelig forsterkning av den insulin-stimulerte <14>C-ace-tatinnbygningen i triglyserider. Dette er en henvisning til at forbindelsene ifølge oppfinnelsen virker antidiabetisk. Denne effekt kommer fremfor alt til uttrykk i en sterk reduksjon av TG de novo-syntesen.

Claims (7)

1. Legemiddel, karakterisert ved at det minst inneholder en forbindelse med formel I i hvilken A betyr en alkylenkjede med 5-20 karbonatomer, A' betyr en valensstrek, en vinylen- eller acetylen gruppe eller en alkylenkjede med 1-10 karbonatomer, B etyr en valensstrek, en metylengruppe, svovel, ok sygen , en sulfonamid-, sulfoksid- eller sulfongruppe, eller en acetylengruppe, og W betyr et halogenatom, en cyanogruppe, aminokarbonyl; en metyl- eller tert-butylrest; en C3-C8-sykloalkylrest som kan være usubstituert eller substituert med Ci-C4-alkyl; en sykloheksenylrest, en fenylring som kan være substituert med én av eller en fritt valgt kombinasjon av følgende substituenter: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, Ci-C4-alkyltio, Ci-C4-alkyl-sulfinyl, Ci-C4-alkylsulfonyl, trifluormetyl, hydroksy, cyano, sulfonamino, acetylamino, karboksy, fenoksy, benzyloksy, fenyl, fluor, klor, brom, jod, karboksymetoksy, en gruppe NR<6>R7, hvorved R6 er hydrogen og R<7> er benzoyl, hvorved de aktuelle, aromatiske ringene kan være substituerte én eller flere ganger med halogen, videre en a- eller £-naftylring eller en tetrahydronaftylrest, så vel som deres fysiologisk forenlige salter eller estere og optiske isomerer.

2. Legemiddel ifølge krav 1, karakterisert ved at i formel I betyr A en alkylenkjede med 8-14, fortrinnsvis 10-12 karbon atomer, A' en valensstrek, vinylen eller acetylen, B valensstrek, en metylengruppe, oksygen, svovel, sulfoksid, sulfonamid eller sulfonyl og W en C3 - Ce - sykl oal kyl- eller en eventuelt substituert fenylrest, spesielt 4-klorfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-Ci-C4-alkylfenyl, 4-metylsulfonylfenyl.

3. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge ett av kravene 1 eller 2 for fremstilling av legemiddel for behandling av diabetes mellitus.

4. Forbindelser, karakterisert ved at de har formel I i hvilken A betyr en alkylenkjede med 5-20 karbonatomer, A' betyr en valensstrek, en vinylen- eller acetylen gruppe eller en alkylenkjede med 1-10 karbonatomer, B betyr en valensstrek, en metylengruppe, svovel, ok sygen, en sulfonamid-, sulfoksid- eller sulfongruppe, eller en acetylengruppe,og W betyr brom, en cyanogruppe, aminokarbonyl; en C3-Ce- sykloalkylrest som kan være usubstituert eller substituert med Ci-C4-alkyl; en sykloheksenylrest, en fenylring som kan være substituert med én av eller en fritt valgt kombinasjon av følgende substituenter: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, Cj.-C4-alkyltio, Ci-C4-alkylsulfinyl, Ci-C4-alkylsulfonyl, trifluormetyl, hydroksy, cyano, sulfonamino, acetylamino, karboksy, fenoksy, benzyloksy, fenyl, fluor, klor, brom, jod, karboksymetoksy, en gruppe NR<6>R<7>, hvorved R6 er hydrogen, og R<7> er benzoyl, hvorved de aktuelle, aromatiske ringene kan være substituert én eller flere ganger med halogen, videre en a- eller p-naftylring, eller en tetrahydronaftylrest, så vel som deres fysiologisk forenlige salter, estere og optisk aktive former.

5. Forbindelser ifølge krav 4, karakterisert ved at i formel I betyr A en alkylenkjede med 8-14, fortrinnsvis 10-12 kar bonatomer, A1 en valensstrek, en vinylen- eller acetylengruppe, B en valensstrek, en metylengruppe, svovel, oksygen, sulfoksid eller sulfonyl, og W en C3-C8-sykloalkylrest eller en eventuelt substitu ert fenylrest, spesielt 4-klorfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-Ci-C4-alkylfenyl, 4-metylsulfonyl, så vel som deres fysiologisk forenlige salter, estere og optisk aktive former.

6. Forbindelse ifølge krav l, karakterisert ved at det er 2,2-diklor-12-(4-klorfenyl)-dodekansyre og salter derav.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge ett av kravene 4 eller 5, karakterisert ved at en forbindelse med formel II X — A — B — A — W (II), i hvilken A, B, A' og W har den angitte betydning og X betyr halogen, omsettes med dikloreddiksyre eller en ester av dikloreddiksyre i nærvær av sterke baser og de oppnådde forbindelsene med formel I deretter om ønsket overføres til andre forbindelser med formel I ved oksidasjon, hydrering eller forsåpning, så vel som at frie syrer eventuelt overføres til estere eller salter.