JP2021109846A - 新規アミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】ＦＸＲアゴニスト作用及びＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ）アゴニスト作用を有する新規アミド誘導体又はその塩、及びそれらを含有する医薬組成物の提供。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される新規アミド誘導体、又はその医薬上許容される塩。［Ｒ１〜Ｒ４は、各々独立にハロゲン原子、置換／非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基等；環Ａ、環Ｄは、各々独立にアリール環、ヘテロアリール環；環Ｂは、アリール環、ヘテロアリール環、飽和炭化水素環；ｍは、１〜４の整数；ｎ、ｐ、ｑは、各々独立に０〜４の整数；Ｘ，Ｙは、Ｃ又はＮ］【選択図】なし
Description
本発明は、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト（ＦＸＲアゴニスト）及びＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ）アゴニスト作用を示す新規アミド誘導体又はその塩、及びこれらを含有する医薬組成物に関する。
近年、内臓脂肪型肥満を背景に糖尿病、高脂血症、高血圧症を生じるメタボリックシンドロ−ムが問題とされており、その病態の解明が進められている。脂肪性肝疾患は、肝細胞に中性脂肪が沈着し、肝機能障害を引き起こす疾患である。アルコールが原因による肝機能障害患者に対し、アルコール非摂取にも関わらず、アルコール性肝障害に類似の脂肪性肝障害が報告され、非アルコール性脂肪性肝疾患（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ＮＡＦＬＤ）と呼ばれている。更に脂肪性肝障害に加え、肝細胞変性、壊死、炎症、線維化を伴う疾患として、非アルコール性脂肪性肝炎（Ｎｏｎ−Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ＮＡＳＨ）が問題となっている。ＮＡＳＨから肝硬変症への移行は５〜１０年の経過観察で５〜２０％とされ、その後肝硬変症から肝がんに進行することが知られており、ＮＡＳＨの新たな治療法の開発が求められている。
胆汁酸をリガンドとし、脂質の吸収排泄を調節する役割を有する、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は肝臓、小腸、腎臓、副腎で発現している。肝臓において、ＦＸＲは胆汁酸のセンサーとして機能しており、肝臓で胆汁酸濃度が上昇するとＦＸＲが活性化され、ＳＨＰ（Ｓｍａｌｌ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ ｐａｒｔｎｅｒ）発現亢進を介してＣＹＰ７Ａ１発現を抑制し、胆汁酸の生合成を阻害する。またＢＳＥＰ（ｂｉｌｅ ｓａｌｔ ｅｘｐｏｒｔ ｐｕｍｐ）などの胆汁酸排泄に関与するＡＢＣトランスポーターの発現の転写を亢進し、細胞外へ胆汁酸を排泄する。ＦＸＲノックアウトマウスでは、血中胆汁酸濃度の増加と共に、肝臓及び血中中性脂肪値とコレステロール値が増加することが報告されている（非特許文献１）。小腸では、ＦＸＲの活性化によりＩ−ＢＡＢＰ（ｉｌｅａｌ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）のような胆汁酸輸送に関わる遺伝子の発現が増加し、小腸から門脈への胆汁酸の再吸収を調節する。
ＦＸＲアゴニストとして、ステロイド骨格を有するオベチコール酸（ＯＣＡ）が報告されており、ＯＣＡはＮＡＦＬＤを有する２型糖尿病患者に対し、インスリン感受性の向上と肝機能の改善が確認されている（非特許文献２）。またＯＣＡはＮＡＳＨ患者に対し、ＮＡＦＬＤスコアの改善と線維化の進展を認めない結果が報告されている（非特許文献３）。一方で、ＯＣＡは副作用として、掻痒が報告されている。
非ステロイド型ＦＸＲアゴニストとして、イソオキサゾール骨格を有するＧＷ４０６４が報告されており、ｏｂ／ｏｂマウスにおいてコレステロール、中性脂肪を低下させることが確認されており（非特許文献４）、またｄｂ／ｄｂマウスにおいて、コレステロール、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６を低下させることが確認されている（非特許文献５）。また、ＧＷ４０６４と同様にイソオキサゾール骨格を有するＬＪＮ４５２は、ＦＸＲアゴニスト作用を介し、ＢＳＥＰ、ＳＨＰを増加し、更に、マウスでの中性脂肪を低下させることが確認されている（非特許文献６）。
イソオキサゾール骨格以外のＦＸＲアゴニストとして、フェキサラミン誘導体が知られている（非特許文献７、特許文献１）。メタクリン社は、ＦＸＲアゴニストとして、フェキサラミン誘導体を報告している（特許文献２〜１０）。
一方、胆汁酸は、Ｇタンパク受容体（ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ）受容体）のリガンドとしても知られている。胆汁酸は、ＴＧＲ５を介してアデニル酸シクラーゼを活性化し、ｃＡＭＰ濃度を増加し、ＧＬＰ−１分泌増加に関与している。また褐色脂肪細胞や筋肉においては、胆汁酸はエネルギー消費を増大させることが知られている（非特許文献８）。
ステロイド型ＴＧＲ５アゴニストとして、ＩＮＴ−７７７は、ＧＬＰ−１分泌亢進とエネルギー代謝亢進作用が確認されており（非特許文献９）、また非ステロイド型ＴＧＲ５アゴニストとしては、イソニコチンアミド誘導体が抗炎症作用を示したことが報告されている（非特許文献１０、特許文献１１）。
このように胆汁酸は、ＦＸＲだけでなく、ＴＧＲ５のリガンドとしても作用し、抗肥満、インスリン抵抗性改善効果、抗炎症効果を示すことから、ＦＸＲとＴＧＲ５の両方を制御可能なアゴニストは、ＮＡＳＨ治療に有効であると考えられる。
このようなＦＸＲとＴＧＲ５の両方を制御可能なアゴニストとしては、ＩＮＴ−７６７が知られており、ＧＬＰ−１分泌の亢進や、ＮＡＳＨモデルｏｂ／ｏｂマウスでのＮＡＳスコアと線維化の改善が報告されている（非特許文献１１）。一方で、ＩＮＴ−７６７はステロイド骨格を有することから、ＯＣＡで確認されている掻痒や、その他ステロイド骨格に由来する様々な副作用が懸念される。
Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ２６， ２３１６−２３２１ （２００６）
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， １４５， ５７４−５８２ （２０１３）
Ｌａｎｃｅｔ， ３８５， ９５６−９６５ （２０１５）
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２８１， １６， １１０３９−１１０４９ （２００６）
Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ５６， ２４８５−２４９３ （２００７）
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ６０， ９９６０−９９７３ （２０１７）
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １， ９０８−９２０ （２００３）
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ， Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ａｎｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ６２７−６３８ （２０１４）
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ７８， ６１７−６３０ （２０１０）
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５７， １０３４３−１０３５４ （２０１４）
Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ２４， １９５−２１０ （２０１８）
本発明の課題は、ＦＸＲアゴニスト作用及びＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ）アゴニスト作用を有し、非ステロイド骨格である新規アミド誘導体又はその塩、及びそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で表されるＦＸＲアゴニスト作用及びＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ）アゴニスト作用を有する新規アミド誘導体を見出すに至った。
すなわち本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）で示す化合物、又はその医薬上許容される塩。
［式中、
Ｒ１は、各々、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフォニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環を示し、又はｍが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
Ｒ２は、各々、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロアルキル基を示し、又はｎが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、各々、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフォニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環を示し、又はｐが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
Ｒ４は、各々、ハロゲン原子、置換されていてもよい水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフォニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環、メルカプト基を示し、又はｑが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
環Ａは、アリール環、ヘテロアリール環を示し；
環Ｂは、アリール環、ヘテロアリール環、飽和炭化水素環を示し；
環Ｄは、アリール環、ヘテロアリール環を示し；
ｍは、１〜４の整数を示し；
ｎ、ｐ、ｑは、各々、０〜４の整数を示し；
Ｘ，Ｙは、炭素原子又は窒素原子を示し、但し、Ｘ、Ｙの少なくともいずれかは、１個以上の窒素原子を示す。］
（２）一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が、各々、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、を示し、又はｍが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
Ｒ２が、各々、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基を示し；
Ｒ３が、各々、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシ基、ハロアルキル基を示し、又はｐが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
Ｒ４は、各々、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環、メルカプト基を示し、又はｑが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
環Ｂが、
で示される、（Ｂ−１）から（Ｂ−１０）のいずれかであり；
ｎ、ｐは、０〜１の整数を示し；
ｑは、０〜３の整数を示し；
Ｘ，Ｙは、炭素原子又は窒素原子を示し、但し、Ｘ、Ｙの少なくともいずれかは、1個以上の窒素原子を示す；
（１）記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（３）下記群より選ばれる（２）記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（｛（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−３−メチルイソニコチンアミド
［２］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［４］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［５］３−シクロプロピル−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［６］Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［７］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチルシクロヘキシル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［８］Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチン酸
［９］Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチン酸
［１０］３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］アニリン
［１１］３−クロロ−Ｎ−［（エチルピリジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝アニリン
［１２］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［１３］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［１４］Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［１５］Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［１６］Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［１７］Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［１８］Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［１９］Ｎ−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２０］Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２１］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２２］Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２３］Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−メチルイソニコチンアミド
［２４］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２５］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２６］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−メチル−Ｎ−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［２７］Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−２−メチルフェニル］−３−メチルイソニコチンアミド
［２８］Ｎ−（３−クロロ−５−メチルチオフェニル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２９］Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−［３−（メチルチオ）フェニル］−３−メチルイソニコチンアミド
［３０］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３１］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３２］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３３］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３４］Ｎ−｛［４−（１，２−メチレンジオキシベンゼン−４−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチルイソニコチンアミド
［３５］Ｎ−｛［４−（１，２−メチレンジオキシベンゼン−４−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルイソニコチンアミド
［３６］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３７］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３８］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−｛ジメチルアミノ｝フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３９］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−｛ジメチルアミノ｝フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［４０］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［４１］Ｎ−｛［４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチルイソニコチンアミド
［４２］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［４３］Ｎ−｛［４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−３，５−ジクロロフェニル−３−メチルイソニコチンアミド
［４４］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［４５］Ｎ−｛［４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−メチルイソニコチンアミド
（４）ＦＸＲ及びＴＧＲ５に対しデュアルアゴニストとして有効な、（１）〜（３）記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、及びこれらを含んでなる医薬組成物。
（１）下記一般式（Ｉ）で示す化合物、又はその医薬上許容される塩。
Ｒ１は、各々、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフォニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環を示し、又はｍが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
Ｒ２は、各々、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロアルキル基を示し、又はｎが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、各々、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフォニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環を示し、又はｐが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
Ｒ４は、各々、ハロゲン原子、置換されていてもよい水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフォニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環、メルカプト基を示し、又はｑが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
環Ａは、アリール環、ヘテロアリール環を示し；
環Ｂは、アリール環、ヘテロアリール環、飽和炭化水素環を示し；
環Ｄは、アリール環、ヘテロアリール環を示し；
ｍは、１〜４の整数を示し；
ｎ、ｐ、ｑは、各々、０〜４の整数を示し；
Ｘ，Ｙは、炭素原子又は窒素原子を示し、但し、Ｘ、Ｙの少なくともいずれかは、１個以上の窒素原子を示す。］
（２）一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が、各々、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、を示し、又はｍが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
Ｒ２が、各々、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基を示し；
Ｒ３が、各々、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシ基、ハロアルキル基を示し、又はｐが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
Ｒ４は、各々、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環、メルカプト基を示し、又はｑが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
環Ｂが、
ｎ、ｐは、０〜１の整数を示し；
ｑは、０〜３の整数を示し；
Ｘ，Ｙは、炭素原子又は窒素原子を示し、但し、Ｘ、Ｙの少なくともいずれかは、1個以上の窒素原子を示す；
（１）記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（３）下記群より選ばれる（２）記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（｛（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−３−メチルイソニコチンアミド
［２］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［４］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［５］３−シクロプロピル−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［６］Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［７］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチルシクロヘキシル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［８］Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチン酸
［９］Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチン酸
［１０］３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］アニリン
［１１］３−クロロ−Ｎ−［（エチルピリジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝アニリン
［１２］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［１３］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［１４］Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［１５］Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［１６］Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［１７］Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［１８］Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［１９］Ｎ−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２０］Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２１］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２２］Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２３］Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−メチルイソニコチンアミド
［２４］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２５］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２６］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−メチル−Ｎ−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［２７］Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−２−メチルフェニル］−３−メチルイソニコチンアミド
［２８］Ｎ−（３−クロロ−５−メチルチオフェニル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２９］Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−［３−（メチルチオ）フェニル］−３−メチルイソニコチンアミド
［３０］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３１］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３２］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３３］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３４］Ｎ−｛［４−（１，２−メチレンジオキシベンゼン−４−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチルイソニコチンアミド
［３５］Ｎ−｛［４−（１，２−メチレンジオキシベンゼン−４−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルイソニコチンアミド
［３６］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３７］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３８］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−｛ジメチルアミノ｝フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３９］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−｛ジメチルアミノ｝フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［４０］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［４１］Ｎ−｛［４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチルイソニコチンアミド
［４２］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［４３］Ｎ−｛［４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−３，５−ジクロロフェニル−３−メチルイソニコチンアミド
［４４］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［４５］Ｎ−｛［４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−メチルイソニコチンアミド
（４）ＦＸＲ及びＴＧＲ５に対しデュアルアゴニストとして有効な、（１）〜（３）記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、及びこれらを含んでなる医薬組成物。
本発明の新規アミド誘導体は、ＦＸＲアゴニスト作用及びＴＧＲ５アゴニスト作用を有することから、種々の脂肪性肝疾患に対する予防、治療に有効である。
本発明の実施形態は「化１」の化合物であり、本明細書に使用している定義は以下のとおりである。
本明細書記載の「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味し、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互に異なっていてもよい。
本明細書中の「置換基」とは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、アリール基、ヘテロアリ−ル基、飽和ヘテロ環、メルカプト基等が挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであってもよい炭化水素鎖を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基、ｎ‐ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ‐ペンチル基、ｎ‐ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔ‐ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
本明細書中の「ハロアルキル基」とは、１〜３個の同種又は異種のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基等が挙げられる。
本明細書中の「ハロアルコキシ基」とは、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基」とは、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、ｎ−プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、シクロプロピルスルファニル基、シクロペンチルスルファニル基等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基」とは、例えば、メチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフォニル基」とは、例えば、メタンスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、シクロペンチルスルフォニル基等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基」とは、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」とは、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、シクロペンチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
本明細書中の「アミノスルホニル基」とは、例えば、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、イソプロピルアミノスルホニル基、シクロペンチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
本明細書中の「アリールオキシ基」とは、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。
本明細書中の「ヘテロアリールオキシ基」とは、例えば、ピリジルオキシ基、チオフェンオキシ基等が挙げられる。
本明細書中の「アリールカルボニル基」とは、例えば、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基等が挙げられる。
本明細書中の「ヘテロアリールカルボニル基」とは、例えば、ピリジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、例えば、ビニル基、アリル基等が挙げられる
本明細書中の「アリール環」とは、例えば、ベンゼン、ナフタレン等が挙げられる。
本明細書中の「ヘテロアリール環」とは、例えば、チオフェン、フラン、ピリジン、ピラゾール等が挙げられる。
本明細書中の「飽和ヘテロ環」とは、例えば、アゼチジン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルフォリン、オキセタン等が挙げられる。
本明細書中の「お互いが結合して環を形成していてもよい」の環とは、例えば、ナフタレン基、インダン基、テトラヒドロナフタレン基、ベンゾジオキサン基、１、２−メチレンジオキシベンゼン環、２、３−ジヒドロベンゾフラン環、インダゾール環、キノリン環等が挙げられる。
一般式（Ｉ）の好ましい態様としては、上記記載の各好ましい基の組み合わせからなる化合物であるが、例えば実施例記載の化合物、それら医薬上許容される塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物などが挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、置換基の種類により二重結合に基づく幾何異性体や互変異性体が存在する場合、あるいは不斉炭素原子の存在により光学異性体やジアステレオマ−が存在しうる場合がある。本発明においては、これら異性体を単離したもの、任意の混合物、あるいはラセミ体等はすべて包含する。
本発明の化合物の塩とは、一般式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩であり、一般式（Ｉ）の化合物を溶媒中、所望の塩基と処理することにより製造することができる。このような塩の形態としては、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩等が挙げられ、好ましくはナトリウム塩である。また、本発明の化合物は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も含む。
本発明の化合物、又はその薬学上許容される塩には、その均等化合物としてプロドラッグも包含される。「プロドラッグ」とは、生体内の代謝機構により本発明の化合物に変換される化合物、すなわち生体内において酵素的に酸化、還元、加水分解、あるいは胃酸等により加水分解等を起こし、本発明の化合物に変化するものをいう。プロドラッグの例としては、リン酸基、水酸基がアシル基、アルキル基等に修飾された化合物、例えば、アセチル化、ピバロイル化、ピバロイルオキシメチル化された化合物等が挙げられる。これらの化合物は、公知の方法によって本発明の化合物から合成することができる。これらのプロドラッグは、例えば「Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｄｒｕｇ ａｃｔｉｏｎ（ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）」ｃｈａｐｔｅｒ ８ ｐ４９７−５５７に記載されている条件で、本発明の化合物に変化するものであってもよい。
本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば下記の工程に従って製造することができる。また、本発明に包含される種々の放射性又は非放射性同位体でラベル化された化合物についても、同位体置換原料を用いて、下記製造方法と同様に製造できる。
以下、一般式（Ｉ）で示される新規アミド誘導体化合物の代表的な製造方法について説明する。
Ａが芳香環、Ｂが芳香環、Ｄが芳香環の場合、下記反応式に従い、化合物４を製造することができる。
第１工程：リン酸カリウム等の無機塩基存在下、化合物（１）を、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒、ＳＰｈｏｓ等のフォスフィンリガンド存在下、ボロン酸誘導体（１−１）と、トルエン中加熱攪拌することにより、化合物（２）を製造することができる。
第２工程：第１工程で得られた化合物（２）を、室温下、ジクロロメタン中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと酢酸存在下、アニリン等（２−１）と反応させることにより、化合物（３）を製造することができる。
第３工程：第２工程で得られた化合物（３）を室温〜加温条件下、ジクロロメタン中、ジイソプロピルエチルアミン存在下、酸クロリド等（３−１）と反応させることにより、化合物（４）を製造することができる。
第２工程：第１工程で得られた化合物（２）を、室温下、ジクロロメタン中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと酢酸存在下、アニリン等（２−１）と反応させることにより、化合物（３）を製造することができる。
第３工程：第２工程で得られた化合物（３）を室温〜加温条件下、ジクロロメタン中、ジイソプロピルエチルアミン存在下、酸クロリド等（３−１）と反応させることにより、化合物（４）を製造することができる。
環Ａが芳香環、Ｂが飽和炭化水素環、Ｄが芳香環の場合、ＷＯ２０１８１７０１６５Ａ１に記載の方法に従い、化合物（５）から多段階反応により化合物（６）を製造し、更に上述した第２工程と第３工程を実施することで、本発明であるアミド誘導体を製造することができる。
環Ａが芳香環、Ｂが飽和ビシクロ炭化水素環、Ｄが芳香環の場合、化合物（７）の原料を使う場合はＷＯ２０１８１７０１６５Ａ１に記載の方法に従い、又は化合物（８）の原料を使う場合はＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１７年５６巻１２号 ３３１９を参考に、化合物（９）を製造し、更に上述した第２工程と第３工程を実施することで、アミド誘導体を製造することができる。
上記に示した製造方法は、本発明化合物の製造方法の一例であり、試薬、溶媒、反応条件等、様々な改変が可能である。また、保護基の種類、反応ルートについては必要に応じて適宜変更可能である。
本発明化合物の製造方法は、原料若しくは中間体の段階で官能基を有する場合、適当な保護基の脱着により製造することもできる。このような官能基としてはアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等が挙げられ、保護基の種類、脱着方法としては、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」（Ｇｒｅｅｎｅ， Ｗｕｔｓ著）に記載の方法等が挙げられる。
上記のように合成された本発明の化合物は、遊離のまま、あるいはその塩として、通常の化学操作である抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィ−等により単離、精製することができる。又、光学異性体、立体異性体、位置異性体を含有する場合は、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等により、それぞれを単離することができる。
本発明の化合物又はその塩は、後記実施例に示すように、優れたＦＸＲアゴニスト及びＴＧＲ５アゴニスト活性を示すことから、以下の疾患の治療及び予防に有効である。
肝疾患としては胆汁うっ滞状態、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝臓疾患、肝硬変、肝線維症、肝臓閉塞性障害、慢性肝炎症障害、急性肝不全等が挙げられる。メタボリックシンドローム症として、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症等の脂質異常症、インスリン抵抗性等が挙げられる。
本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、そのまま用いても良いが、薬学上許容される担体、例えば製剤用添加物の１種又は２種以上を含有する医薬組成物として使用しても良い。該医薬組成物は、如何なる剤形で用いても良く、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、注射剤、外用剤、坐剤等が挙げられる。
本発明の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含む医薬組成物に用いる製剤用添加物の種類は特に限定されないが、例えば医薬品添加物辞典（２００７ 薬事日報社）記載の基剤、賦形剤、滑沢剤、コ−ティング剤、糖衣剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、可溶化剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、無痛化剤、防腐剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等を単独、又は適宜組み合わせて用いることができる。
本発明の化合物は、本発明の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の、他の治療剤、又は予防剤と併用することができる。当該併用とは、同時投与、又は個別に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与することを意味する。同時投与製剤は、配合剤、キット製剤であってもよい。
通常経口投与の場合、本発明の化合物又はその塩の１回投与量は、体重あたり約１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度であり、これを１日１〜数回あるいは週１〜数回投与する。静脈内投与される場合は、１回の投与量は、体重当たり約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回〜数回投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例により限定されることはない。
実施例における略号の意味は下記のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル、ＣＤＣｌ３：重水素クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素ジメチルスルホキシド、Ｄ２Ｏ：重水、Ｈｚ：ヘルツ、Ｊ：カップリング定数、ｍ：マルチプレット、ｓｅｐｔ：セプテット、ｑｕｉｎｔ：クインテット、ｑ：クワルテット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット、ｔ：トリプレット、ｄ：ダブレット、ｓ：シングレット、ｂｒ：ブロード、Ｍ：モル濃度。ＭＡＳＳは質量分析を示し、イオン化法がＥＳＩ（エレクトロスプレ−イオン化法）である機器を使用し、実施例化合物を０．１％ギ酸水溶液−アセトニトリルに溶解して、０．１％ギ酸水溶液−アセトニトリルの移動相を用いて、Ｃ１８（ＯＤＳ） １．７μｍ、サイズ（３０ｍｍｘ２．１ｍｍ）で測定した。
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル、ＣＤＣｌ３：重水素クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素ジメチルスルホキシド、Ｄ２Ｏ：重水、Ｈｚ：ヘルツ、Ｊ：カップリング定数、ｍ：マルチプレット、ｓｅｐｔ：セプテット、ｑｕｉｎｔ：クインテット、ｑ：クワルテット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット、ｔ：トリプレット、ｄ：ダブレット、ｓ：シングレット、ｂｒ：ブロード、Ｍ：モル濃度。ＭＡＳＳは質量分析を示し、イオン化法がＥＳＩ（エレクトロスプレ−イオン化法）である機器を使用し、実施例化合物を０．１％ギ酸水溶液−アセトニトリルに溶解して、０．１％ギ酸水溶液−アセトニトリルの移動相を用いて、Ｃ１８（ＯＤＳ） １．７μｍ、サイズ（３０ｍｍｘ２．１ｍｍ）で測定した。
実施例１：Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝イソニコチンアミドの合成
（ａ）４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバアルデヒド７０ｍｇ、３，５−ジクロロアニリン５５ｍｇ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド２００ｍｇ、酢酸５６ｍｇ、ジクロロメタン５ｍｌの混合物を室温下１８時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮後、水及び１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１０とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、４’−｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを無色結晶として７０ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.99 (6H, s), 4.17 (1H, br), 4.29 (2H, s), 6.51 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.80 (2H, d, J=1.5Hz), 7.34 (2H, d, J=1.5Hz), 7.49 (2H, d, J=1.5hz), 7.54 (2H, d, J=1.5Hz).
（ｂ）４’−｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１−ビフェニル］−４−アミン７０ｍｇ、イソニコチニノイルクロリド塩酸塩１００ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．２４ｇ、ジクロロメタン５ｍｌの混合物を室温下１８時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物を黄褐色結晶として５０ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.99 (6H, s), 5.07 (2H, s), 6.51 (2H, s), 6.79 (2H, d, 1.5Hz), 6.85 (2H, s), 7.19 (2H, d, J=1.5Hz), 7.26 (3H, d, J=1.5Hz), 7.51 (2H, d, J=1.5Hz), 8.55 (2H, d, J=1.5Hz).
（ａ）４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバアルデヒド７０ｍｇ、３，５−ジクロロアニリン５５ｍｇ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド２００ｍｇ、酢酸５６ｍｇ、ジクロロメタン５ｍｌの混合物を室温下１８時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮後、水及び１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１０とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、４’−｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを無色結晶として７０ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.99 (6H, s), 4.17 (1H, br), 4.29 (2H, s), 6.51 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.80 (2H, d, J=1.5Hz), 7.34 (2H, d, J=1.5Hz), 7.49 (2H, d, J=1.5hz), 7.54 (2H, d, J=1.5Hz).
（ｂ）４’−｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１−ビフェニル］−４−アミン７０ｍｇ、イソニコチニノイルクロリド塩酸塩１００ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．２４ｇ、ジクロロメタン５ｍｌの混合物を室温下１８時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物を黄褐色結晶として５０ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.99 (6H, s), 5.07 (2H, s), 6.51 (2H, s), 6.79 (2H, d, 1.5Hz), 6.85 (2H, s), 7.19 (2H, d, J=1.5Hz), 7.26 (3H, d, J=1.5Hz), 7.51 (2H, d, J=1.5Hz), 8.55 (2H, d, J=1.5Hz).
以下、ＷＯ２０１７／０４９１７２及びＷＯ２０１７／０４９１７６に準じて合成した中間体を用い、実施例１と同様にして実施例２〜実施例１００の化合物を合成した。
実施例１０１：Ｎ−（３−クロロ−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（（４’−ジメチルアミノ）−［１，１’−ジフェニル］−４−イル）メチル）−３−メチルイソニコチンアミドの合成
Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ −｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド２０ｍｇ、４−メトキシアゼチジン塩酸塩５ｍｇ、炭酸セシウム３６ｍｇ、キサントホス３ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）３ｍｇ、ジオキサン５ｍｌの混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色液体として１２ｍｇ得た。
MASS m/z:541.24(M+H)+
Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ −｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド２０ｍｇ、４−メトキシアゼチジン塩酸塩５ｍｇ、炭酸セシウム３６ｍｇ、キサントホス３ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）３ｍｇ、ジオキサン５ｍｌの混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色液体として１２ｍｇ得た。
MASS m/z:541.24(M+H)+
以下、実施例１０１と同様にして実施例１０２〜実施例１０６の化合物を合成した。
実施例１０７：Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−２−メチルフェニル］−３−メチルイソニコチンアミドの合成
Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド２５ｍｇ、１−（プロパン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール１８ｍｇ、炭酸ナトリウム２２ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物４ｍｇ、ジオキサン４ｍｌ、水１ｍｌの混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃１７時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物を淡褐色アモルファスとして１６ｍｇ得た。
MASS m/z:544.38(M+H)+
Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド２５ｍｇ、１−（プロパン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール１８ｍｇ、炭酸ナトリウム２２ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物４ｍｇ、ジオキサン４ｍｌ、水１ｍｌの混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃１７時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物を淡褐色アモルファスとして１６ｍｇ得た。
MASS m/z:544.38(M+H)+
実施例１０７と同様にして、実施例１０８〜実施例１１５の化合物を合成した。
実施例１１６：Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミドの合成
Ｎ−［３−クロロ−５−（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド１３７ｍｇに２Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を６ｍｌ加え、アルゴン雰囲気下室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物を黄色固体として１２０ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.20(3H,s),2.98(6H,s),5.03(2H,s),6.03(1H,s),6.49(1H,s), 6.59(1H,s), 6.81(1H,s),6.82(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=7.6Hz),7.52(4H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,d,J=4.8Hz),8.15(1H,s)
MASS m/z:541.24(M+H)+
Ｎ−［３−クロロ−５−（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド１３７ｍｇに２Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を６ｍｌ加え、アルゴン雰囲気下室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物を黄色固体として１２０ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.20(3H,s),2.98(6H,s),5.03(2H,s),6.03(1H,s),6.49(1H,s), 6.59(1H,s), 6.81(1H,s),6.82(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=7.6Hz),7.52(4H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,d,J=4.8Hz),8.15(1H,s)
MASS m/z:541.24(M+H)+
実施例１１７：２−［３−クロロ−５−（Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド）フェノキシ］メチルエステルの合成
Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド２０ｍｇ、ブロモ酢酸メチル０．０１ｍｌ、炭酸カリウム２０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ、の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：８）で精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして１９ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.34(3H,s),2.99(6H,s),3.72(3H,s),4.36(2H,s),5.07(2H,s), 6.28(1H,s), 6.59(2H,s),6.65(2H,s),6.79(2H,d,J=8.8Hz),6.95(1H,s),7.22(2H,d,J=6.4Hz),7.50(2H,d,J=8.0Hz),7.52(2H,d,J=5.6Hz), 8.28(1H,s),8.38(1H,s)
MASS m/z:544.38(M+H)+
Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド２０ｍｇ、ブロモ酢酸メチル０．０１ｍｌ、炭酸カリウム２０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ、の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：８）で精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして１９ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.34(3H,s),2.99(6H,s),3.72(3H,s),4.36(2H,s),5.07(2H,s), 6.28(1H,s), 6.59(2H,s),6.65(2H,s),6.79(2H,d,J=8.8Hz),6.95(1H,s),7.22(2H,d,J=6.4Hz),7.50(2H,d,J=8.0Hz),7.52(2H,d,J=5.6Hz), 8.28(1H,s),8.38(1H,s)
MASS m/z:544.38(M+H)+
以下、実施例１１７と同様にして、実施例１１８〜実施例１２１の化合物を合成した。
実施例１２２：Ｎ−｛３−クロロ−５−［（２−メトキシメチル）チオ］フェニル｝−Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミドの合成
（ａ）Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ −｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド２００ｍｇ、３−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシル０．１ｍｌ、キサントホス１１ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）８ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２ｍｌ、ジオキサン５ｍｌの混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、３−｛［３−クロロ−５−（Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド）フェニル］チオ｝プロピオン酸 ２−エチルヘキシルエステルを黄色液体として２６２．８ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.2Hz),0.89(3H,t,J=7.2Hz),1.24-1.44(9H,m),2.35(3H,s), 2.39(2H,t,J=6.8Hz),2.90(2H,t,J=6.8Hz),3.00(6H,s),4.01(2H,dd,J=2.0,4.0Hz),5.09(2H,s),6.34(1H,s),6.76(1H,s),6.80(2H,d,J=8.8Hz),6.93(1H,d,J=4.4Hz),7.40(1H,s),7.31(2H,d,J=7.2Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.53(2H,d,J=8.4Hz),8.28(1H,d,J=4.8Hz),8.38(1H,s)
（ｂ）アルゴン雰囲気下、３−｛［３−クロロ−５−（Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド）フェニル］チオ｝プロピオン酸 ２−エチルヘキシルエステル２６２．８ｍｇに、ナトリウムメトキシド４０ｍｇとメタノ−ル５ｍｌを加え、室温下、１５時間撹拌した。反応液に飽和クエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にヘキサンを加え、結晶をろ取した。ろ取物をヘキサンで洗浄し、Ｎ−（３−クロロ−５−メルカプトフェニル）−Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミドを黄色結晶として１１１ｍｇ得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.78(3H,s),2.93(6H,s),4.01(2H,dd,J=2.0,4.0Hz),5.10(2H,s),6.79 (4H,d,J=8.4Hz),7.01(1H,d,J=10.0Hz),7.15(1H,s),7.24((1H,s),7.31(1H,s),7.51(2H,d,J=8.0Hz),7.56(2H,d,J=7.2Hz),8.29(1H,s),8.38(1H,s)
（ｃ）アルゴン雰囲気下、Ｎ−（３−クロロ−５−メルカプトフェニル）−Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド４０ｍｇ、クロロメチルメチルエ−テル０．０１ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０５ｍｌ、ジクロロメタン５ｍｌの混合物を、室温下、１５時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物を黄色固体として２８ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.34(3H,s),2.99(6H,s),3.27(3H,s),4.67(2H,s),5.08(2H,s),6.80(4H,d, J=8.8Hz),6.93(1H,d,J=4.0Hz),7.14(1H,s),7.31(2H,d,J=7.2Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.52(2H,d,J=8.4Hz),8.27(1H,d,J=4.8Hz),8.37(1H,s)
MASS m/z: 532.40 (M+H)+
（ａ）Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ −｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド２００ｍｇ、３−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシル０．１ｍｌ、キサントホス１１ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）８ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２ｍｌ、ジオキサン５ｍｌの混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、３−｛［３−クロロ−５−（Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド）フェニル］チオ｝プロピオン酸 ２−エチルヘキシルエステルを黄色液体として２６２．８ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.2Hz),0.89(3H,t,J=7.2Hz),1.24-1.44(9H,m),2.35(3H,s), 2.39(2H,t,J=6.8Hz),2.90(2H,t,J=6.8Hz),3.00(6H,s),4.01(2H,dd,J=2.0,4.0Hz),5.09(2H,s),6.34(1H,s),6.76(1H,s),6.80(2H,d,J=8.8Hz),6.93(1H,d,J=4.4Hz),7.40(1H,s),7.31(2H,d,J=7.2Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.53(2H,d,J=8.4Hz),8.28(1H,d,J=4.8Hz),8.38(1H,s)
（ｂ）アルゴン雰囲気下、３−｛［３−クロロ−５−（Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド）フェニル］チオ｝プロピオン酸 ２−エチルヘキシルエステル２６２．８ｍｇに、ナトリウムメトキシド４０ｍｇとメタノ−ル５ｍｌを加え、室温下、１５時間撹拌した。反応液に飽和クエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にヘキサンを加え、結晶をろ取した。ろ取物をヘキサンで洗浄し、Ｎ−（３−クロロ−５−メルカプトフェニル）−Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミドを黄色結晶として１１１ｍｇ得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.78(3H,s),2.93(6H,s),4.01(2H,dd,J=2.0,4.0Hz),5.10(2H,s),6.79 (4H,d,J=8.4Hz),7.01(1H,d,J=10.0Hz),7.15(1H,s),7.24((1H,s),7.31(1H,s),7.51(2H,d,J=8.0Hz),7.56(2H,d,J=7.2Hz),8.29(1H,s),8.38(1H,s)
（ｃ）アルゴン雰囲気下、Ｎ−（３−クロロ−５−メルカプトフェニル）−Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド４０ｍｇ、クロロメチルメチルエ−テル０．０１ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０５ｍｌ、ジクロロメタン５ｍｌの混合物を、室温下、１５時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物を黄色固体として２８ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.34(3H,s),2.99(6H,s),3.27(3H,s),4.67(2H,s),5.08(2H,s),6.80(4H,d, J=8.8Hz),6.93(1H,d,J=4.0Hz),7.14(1H,s),7.31(2H,d,J=7.2Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.52(2H,d,J=8.4Hz),8.27(1H,d,J=4.8Hz),8.37(1H,s)
MASS m/z: 532.40 (M+H)+
以下、実施例１２２と同様にして、実施例１２３〜実施例１２６の化合物を得た。
実施例１２７：Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミドの合成
（ａ）４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼン７６０ｍｇ、脱水テトラヒドロフラン８ｍｌの混合物に−８０℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．７６Ｍ）１．３７ｍｌを加え、同温で１時間撹拌した。反応液を８−オキソビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル６２０ｍｇと脱水テトラヒドロフラン６ｍｌの混合物に−８０℃で加え、同温で４時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、８−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルを黄褐色油状物質として６１６ｍｇ得た。
MASS m/z:301.20(M-H2O+H)+
（ｂ）８−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル８１９ｍｇ、ジクロロメタン１２ｍｌの混合物にトリエチルシラン０．８２ｍｌ及びトリフルオロ酢酸０．３９ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１）で精製し、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルを無色結晶として３２０ｍｇ得た。
MASS m/z:302.99(M+H)+
（ｃ）８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル３２０ｍｇ、ジクロロメタン１６ｍｌの混合物に、−８０℃下、水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（１．０３Ｍ）２．７ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温で１６時間撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を酒石酸カリウムナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。
得られた［８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］メタノ−ルをジクロロメタン４ｍｌに溶解し、ジメチルスルホキシド０．３８ｍｌ、トリエチルアミン０．７４ｍｌ、三酸化硫黄ピリジン錯体５０６ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボアルデヒドを無色結晶として１８０ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44 (2H, dd, J=15.2, 6.8Hz), 1.74-1.90 (2H, m), 1.95-2.11 (5H, m), 2.24 (3H, s), 2.63 (2H, d, J=2.8Hz), 2.87 (1H, t, J=4.0Hz), 3.84 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=8.4Hz), 7.09 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=8.4Hz), 9.81 (1H, s).
（ｄ）８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボアルデヒド３２ｍｇを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物を淡褐色アモルファスとして２５ｍｇ得た。
MASS m/z:523.12(M+H)
（ａ）４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼン７６０ｍｇ、脱水テトラヒドロフラン８ｍｌの混合物に−８０℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．７６Ｍ）１．３７ｍｌを加え、同温で１時間撹拌した。反応液を８−オキソビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル６２０ｍｇと脱水テトラヒドロフラン６ｍｌの混合物に−８０℃で加え、同温で４時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、８−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルを黄褐色油状物質として６１６ｍｇ得た。
MASS m/z:301.20(M-H2O+H)+
（ｂ）８−ヒドロキシ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル８１９ｍｇ、ジクロロメタン１２ｍｌの混合物にトリエチルシラン０．８２ｍｌ及びトリフルオロ酢酸０．３９ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１）で精製し、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルを無色結晶として３２０ｍｇ得た。
MASS m/z:302.99(M+H)+
（ｃ）８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル３２０ｍｇ、ジクロロメタン１６ｍｌの混合物に、−８０℃下、水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（１．０３Ｍ）２．７ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温で１６時間撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を酒石酸カリウムナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。
得られた［８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］メタノ−ルをジクロロメタン４ｍｌに溶解し、ジメチルスルホキシド０．３８ｍｌ、トリエチルアミン０．７４ｍｌ、三酸化硫黄ピリジン錯体５０６ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボアルデヒドを無色結晶として１８０ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44 (2H, dd, J=15.2, 6.8Hz), 1.74-1.90 (2H, m), 1.95-2.11 (5H, m), 2.24 (3H, s), 2.63 (2H, d, J=2.8Hz), 2.87 (1H, t, J=4.0Hz), 3.84 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=8.4Hz), 7.09 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=8.4Hz), 9.81 (1H, s).
（ｄ）８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボアルデヒド３２ｍｇを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物を淡褐色アモルファスとして２５ｍｇ得た。
MASS m/z:523.12(M+H)
実施例１２８：Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミドの合成
（ａ）アルゴン雰囲気下、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸 モノメチルエステル５００ｍｇとジクロロメタン５ｍｌの混合物に、ボランジメチルスルフィド錯体０．２４ｍｌを０℃で加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、４−（ヒドロキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタンカルボン酸メチルを無色油状物として４１２ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41-1.51(6H,m),1.73-1.88(6H,m),3.29(2H,s),3.65(3H,s)
（ｂ）４−（ヒドロキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタンカルボン酸メチル４１２ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．２ｍｌとジクロロメタン５ｍｌの混合物に、クロロメチルメチルエーテル０．２４ｍｌをアルゴン雰囲気下０℃で加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、４−［（メトキシメトキシ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタンカルボン酸メチルを４９７ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43-1.52(6H,m),1.72-1.84(6H,m),3.16(2H,s),3.33(3H,s),3.64(3H,s), 4.58(2H,s)
（ｃ）４−［（メトキシメトキシ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタンカルボン酸メチル４９７ｍｇ、メタノール５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌの混合物に２M水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に２M塩酸水を加え、ｐＨ＝７とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧留去し、４−［（メトキシメトキシ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を無色油状物として４１２ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.55(6H,m),1.75-1.88(6H,m),3.17(2H,s),3.35(3H,s),4.58(2H,s)
（ｄ）４−［（メトキシメトキシ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸４６０ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド３３４ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン２５ｍｇとジクロロメタン１０ｍｌの混合物に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド０．３５ｍｌを室温で加え、６時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（１，３−ジオキソイソインドリン−４−［（２−メトキシメトキシ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートを白色固体として６３６ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52-1.64(6H,m),1.99-2.09(6H,m),3.21(2H,s),3.35(3H,s),4.60(2H,s), 7.78(2H,dd,J=3.2,5.6Hz),7.88(2H,dd,J=3.2,5.2Hz)
（ｅ−１）減圧下加熱乾燥したマグネシウム１３２ｍｇとリチウムクロライド１９２ｍｇに、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン１ｍｌ、水素化ジイソブチルアルミニウム０．０４ｍｌを室温で滴下し、５分攪拌した。
（ｅ−２）テトラヒドロフラン４ｍｌに溶かした６−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン７８０ｍｇを（ｅ−１）の混合液に室温下加え、１時間撹拌した。
（ｅ−３）アセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）４２７ｍｇ、（ｄ）で得た（１，３−ジオキソイソインドリン−４−［（２−メトキシメトキシ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート４５０ｍｇ及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２［１Ｈ］−ピリミジノン３ｍｌの混合物に（ｅ−２）の反応液をアルゴン雰囲気下室温で加え、同温で２時間撹拌した。
（ｅ−４）反応液に水を加え、セライトろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、粗６−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝―２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサンを得た。この粗６−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝―２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサンに２Ｎ塩酸／ジオキサン溶液１０ｍｌを室温下加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ過した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝メタノールを無色油状物として１０６ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52-1.68(6H,m),1.76-1.83(6H,m),3.32(2H,s),4.23(4H,d,J=1.0),6.79 (2H,d,J=1.6Hz),6.82(1H,t,J=1.2Hz)
（ｆ）（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝メタノール１０６ｍｇ、ジメチルスルホキシド０．１４ｍｌ、トリエチルアミン０．２８ｍｌとジクロロメタン５ｍｌの混合物に、三酸化硫黄−ピリジン錯体１８６ｍｇをアルゴン雰囲気下０℃で加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝１−カルボキシアルデヒドを白色固体として８０ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.71-1.89(12H,m),4.24(4H,s),6.78-6.83(2H,m),6.81-6.83(1H,brs), 9.51(1H,s)
（ｇ）以下、実施例１と同様にして表題化合物を得た。
（ａ）アルゴン雰囲気下、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸 モノメチルエステル５００ｍｇとジクロロメタン５ｍｌの混合物に、ボランジメチルスルフィド錯体０．２４ｍｌを０℃で加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、４−（ヒドロキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタンカルボン酸メチルを無色油状物として４１２ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41-1.51(6H,m),1.73-1.88(6H,m),3.29(2H,s),3.65(3H,s)
（ｂ）４−（ヒドロキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタンカルボン酸メチル４１２ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．２ｍｌとジクロロメタン５ｍｌの混合物に、クロロメチルメチルエーテル０．２４ｍｌをアルゴン雰囲気下０℃で加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、４−［（メトキシメトキシ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタンカルボン酸メチルを４９７ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43-1.52(6H,m),1.72-1.84(6H,m),3.16(2H,s),3.33(3H,s),3.64(3H,s), 4.58(2H,s)
（ｃ）４−［（メトキシメトキシ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタンカルボン酸メチル４９７ｍｇ、メタノール５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌの混合物に２M水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に２M塩酸水を加え、ｐＨ＝７とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧留去し、４−［（メトキシメトキシ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を無色油状物として４１２ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.55(6H,m),1.75-1.88(6H,m),3.17(2H,s),3.35(3H,s),4.58(2H,s)
（ｄ）４−［（メトキシメトキシ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸４６０ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド３３４ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン２５ｍｇとジクロロメタン１０ｍｌの混合物に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド０．３５ｍｌを室温で加え、６時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（１，３−ジオキソイソインドリン−４−［（２−メトキシメトキシ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートを白色固体として６３６ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52-1.64(6H,m),1.99-2.09(6H,m),3.21(2H,s),3.35(3H,s),4.60(2H,s), 7.78(2H,dd,J=3.2,5.6Hz),7.88(2H,dd,J=3.2,5.2Hz)
（ｅ−１）減圧下加熱乾燥したマグネシウム１３２ｍｇとリチウムクロライド１９２ｍｇに、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン１ｍｌ、水素化ジイソブチルアルミニウム０．０４ｍｌを室温で滴下し、５分攪拌した。
（ｅ−２）テトラヒドロフラン４ｍｌに溶かした６−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン７８０ｍｇを（ｅ−１）の混合液に室温下加え、１時間撹拌した。
（ｅ−３）アセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）４２７ｍｇ、（ｄ）で得た（１，３−ジオキソイソインドリン−４−［（２−メトキシメトキシ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート４５０ｍｇ及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２［１Ｈ］−ピリミジノン３ｍｌの混合物に（ｅ−２）の反応液をアルゴン雰囲気下室温で加え、同温で２時間撹拌した。
（ｅ−４）反応液に水を加え、セライトろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、粗６−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝―２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサンを得た。この粗６−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝―２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサンに２Ｎ塩酸／ジオキサン溶液１０ｍｌを室温下加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムをろ過した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝メタノールを無色油状物として１０６ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52-1.68(6H,m),1.76-1.83(6H,m),3.32(2H,s),4.23(4H,d,J=1.0),6.79 (2H,d,J=1.6Hz),6.82(1H,t,J=1.2Hz)
（ｆ）（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝メタノール１０６ｍｇ、ジメチルスルホキシド０．１４ｍｌ、トリエチルアミン０．２８ｍｌとジクロロメタン５ｍｌの混合物に、三酸化硫黄−ピリジン錯体１８６ｍｇをアルゴン雰囲気下０℃で加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝１−カルボキシアルデヒドを白色固体として８０ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.71-1.89(12H,m),4.24(4H,s),6.78-6.83(2H,m),6.81-6.83(1H,brs), 9.51(1H,s)
（ｇ）以下、実施例１と同様にして表題化合物を得た。
実施例１２９：Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミドの合成
実施例１２８と同様にして、表題化合物を得た。
実施例１２８と同様にして、表題化合物を得た。
以下、実施例１２７、実施例１を参考にして実施例１３０〜実施例１３９の化合物を得た。
実施例１４０：Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミドの合成
（ａ−１）５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド２．０１ｇ、オルトギ酸トリエチル２ｍｌ、アンバーリスト（Ｒ）１５水素フォーム２０７ｍｇ、ヘキサン１０ｍｌの混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で１９時間撹拌した。アンバーリストをろ過した後、溶媒を減圧下留去し、４−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−１−メトキシベンゼンを黄色油状物質として２．４５ｇ得た。
（ａ−２）４−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−１−メトキシベンゼン２．４５ｇ、脱水テトラヒドロフラン２５ｍｌの混合物に−８０℃下、ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（２．７６Ｍ）３．２２ｍｌを加え、同温で２時間撹拌した。反応液を４−オキソシクロへキサンカルボン酸エチル１．２ｍｌと脱水テトラヒドロフラン１３ｍｌの混合物に−８０℃で加え、アルゴン雰囲気下、同温で１９時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去し、４−［３−（ジエトキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを茶色油状物質として３．０７ｇ得た。
（ａ−３）４−［３−（ジエトキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル３．０７ｇ、２Ｎ塩酸７．５ｍｌ、テトラヒドロフラン７．５ｍｌの混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、４−（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを褐色油状物質として６０６ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t、J=7.2Hz), 1.55-1.65(2H,m),1.80-1.90 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.13-2.23 (1H, m), 2.30-2.50 (2H, m),3.94(3H,s),4.14 (2H, q, J=7.2Hz), 7.00 (1H, d, J=8.8Hz), 7.77 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 7.89 (1H, d, J=2.8Hz),10.5 (1H, s).
MASS m/z:289.12 (M-H2O+H)+
（ｂ）４−（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル５９９ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１６３ｍｇ、テトラヒドロフラン５ｍｌ、水１ｍｌの混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去し、４−ヒドロキシエチル−４−｛３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−メトキシフェニル｝シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを黄色油状物質として６０１ｍｇ得た。
MASS m/z:322.18 (M+H)+
（ｃ）４−ヒドロキシエチル−４−｛３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−メトキシフェニル｝シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル５９８ｍｇ、トリエチルアミン０．７８ｍｌ、２−クロロ−１−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホナート６７２ｍｇの混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを褐色油状物質として４６４ｍｇ得た。
MASS m/z:286.17 (M-H2O+H)+
（ｄ）４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル６５０ｍｇ、アリルトリメチルシラン０．５４ｍｌ、ジクロロメタン１３ｍｌの混合物にボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体０．３５ｍｌを−８０℃で加え、アルゴン雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、４−アリル−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを黄色油状物質として５４４ｍｇ得た。
MASS m/z:328.22 (M+H)+
（ｅ）４−アリル−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル５４４ｍｇ、アセトニトリル８ｍｌ、水２ｍｌの混合物に、酸化オスミウム（固定化触媒Ｉ）１．２１ｇ、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド５８９ｍｇを０℃で加え、室温で２０時間攪拌した。酸化オスミウム（固定化触媒Ｉ）をろ過した後、溶液に２０％チオ硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去し、４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを茶色油状物質として５９８ｍｇ得た。
MASS m/z:362.20 (M+H)+
（ｆ）４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル９５０ｍｇ、テトラヒドロフラン１８ｍｌ、水９ｍｌの混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム６７５ｍｇを０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−４−（２−オキソエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを黄色油状物質として６０６ｍｇ得た。
MASS m/z:330.20 (M+H)+
（ｇ−１）４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−４−（２−オキソエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル６０６ｍｇとテトラヒドロフラン１２ｍｌの混合物に、水素化ホウ素ナトリウム１０５ｍｇを０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。
（ｇ−２）（ｇ−１）で得られた残渣に四臭化炭素９１０ｍｇ、ジクロロメタン６ｍｌを加えた混合物に、トリフェニルホスフィン９７０ｍｇとジクロロメタン８ｍｌの混合物を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルを加え不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、４−（２−ブロモエチル）−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを黄色油状物質として５７５ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18-1.31(3H,m), 1.35-1.58(2H,m),1.79-1.91 (2H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 2.20-2.27 (1H, m), 2.30-2.40 (2H, m),2.90-3.02 (2H, m), 3.94(3H,s),4.02-4.40 (2H, m), 6.97 (1H, d, J=9.2Hz), 7.40-7.50 (2H, m).
（ｈ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１．２４ｍｌと脱水テトラヒドロフラン４．４ｍｌの混合物に、０℃でｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（２．７６Ｍ）３．２２ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下、同温で１時間撹拌した。反応液を４−（２−ブロモエチル）−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル５７５ｍｇ、ヘキサメチルリン酸トリアミド１．５２ｍｌ、脱水テトラヒドロフラン２５ｍｌの混合物に−８０℃で加え、アルゴン雰囲気下、同温で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−カルボン酸エチルを無色結晶として２５９ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 1.79-1.94 (12H, m), 3.90 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 6.90 (1H, d, J=9.6Hz), 7.46-7.49 (2H, m)
（ｉ）４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−カルボン酸エチル２５９ｍｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍｌ、エタノール１．５ｍｌ、テトラヒドロフラン１．５ｍｌの混合物を５０℃で１５時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を０℃で加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、溶媒を減圧下留去し、４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−カルボン酸を無色結晶として２３４ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.81-1.96 (12H, m), 3.91 (3H, s), 6.90(1H, d, J=10.0Hz), 7.47-7.49(2H,m)
MASS m/z:286.17(M+H)+
（ｊ）４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−カルボン酸１７４ｍｇとジクロロメタン２ｍｌの混合物に、ジイソプロピルエチルアミン０．２５ｍｌ、クロロギ酸イソブチル０．０９６ｍｌを０℃で加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をテトラヒドロフラン４．０ｍｌに溶解した。得られた溶液を水素化ホウ素ナトリウム６９ｍｇ、テトラヒドロフラン１ｍｌ、水０．５ｍｌの混合物に０℃で加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、溶媒を減圧下留去し、５−［４−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリルを無色結晶として１１２ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55-1.85(12H, m), 3.33 (2H, s), 3.90(3H, s), 6.89 (1H, d, J=9.6Hz), 7.47-7.49(2H, m)
（ｋ）５−［４−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル１１２ｍｇ、トリエチルアミン０．３ｍｌ、ジメチルスルホキシド０．１５ｍｌ、ジクロロメタン２ｍｌの混合物に、三酸化硫黄−ピリジン錯体１９５ｍｇを０℃で加え、室温で８時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、５−（４−ホルミルビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル）−２−メトキシベンゾニトリルを無色結晶として８４ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.77-1.87 (12H, m), 3.91(3H, s), 6.91(1H, d, J=9.6Hz), 7.47-7.50(2H, m), 9.52(1H, s)
MASS m/z:270.17 (M+H)+
（ｌ）５−（４−ホルミルビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル）−２−メトキシベンゾニトリルを用い、実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
（ａ−１）５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド２．０１ｇ、オルトギ酸トリエチル２ｍｌ、アンバーリスト（Ｒ）１５水素フォーム２０７ｍｇ、ヘキサン１０ｍｌの混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で１９時間撹拌した。アンバーリストをろ過した後、溶媒を減圧下留去し、４−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−１−メトキシベンゼンを黄色油状物質として２．４５ｇ得た。
（ａ−２）４−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−１−メトキシベンゼン２．４５ｇ、脱水テトラヒドロフラン２５ｍｌの混合物に−８０℃下、ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（２．７６Ｍ）３．２２ｍｌを加え、同温で２時間撹拌した。反応液を４−オキソシクロへキサンカルボン酸エチル１．２ｍｌと脱水テトラヒドロフラン１３ｍｌの混合物に−８０℃で加え、アルゴン雰囲気下、同温で１９時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去し、４−［３−（ジエトキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを茶色油状物質として３．０７ｇ得た。
（ａ−３）４−［３−（ジエトキシメチル）−４−メトキシフェニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル３．０７ｇ、２Ｎ塩酸７．５ｍｌ、テトラヒドロフラン７．５ｍｌの混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、４−（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを褐色油状物質として６０６ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t、J=7.2Hz), 1.55-1.65(2H,m),1.80-1.90 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.13-2.23 (1H, m), 2.30-2.50 (2H, m),3.94(3H,s),4.14 (2H, q, J=7.2Hz), 7.00 (1H, d, J=8.8Hz), 7.77 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 7.89 (1H, d, J=2.8Hz),10.5 (1H, s).
MASS m/z:289.12 (M-H2O+H)+
（ｂ）４−（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル５９９ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１６３ｍｇ、テトラヒドロフラン５ｍｌ、水１ｍｌの混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去し、４−ヒドロキシエチル−４−｛３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−メトキシフェニル｝シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを黄色油状物質として６０１ｍｇ得た。
MASS m/z:322.18 (M+H)+
（ｃ）４−ヒドロキシエチル−４−｛３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−メトキシフェニル｝シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル５９８ｍｇ、トリエチルアミン０．７８ｍｌ、２−クロロ−１−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホナート６７２ｍｇの混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを褐色油状物質として４６４ｍｇ得た。
MASS m/z:286.17 (M-H2O+H)+
（ｄ）４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル６５０ｍｇ、アリルトリメチルシラン０．５４ｍｌ、ジクロロメタン１３ｍｌの混合物にボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体０．３５ｍｌを−８０℃で加え、アルゴン雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、４−アリル−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを黄色油状物質として５４４ｍｇ得た。
MASS m/z:328.22 (M+H)+
（ｅ）４−アリル−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル５４４ｍｇ、アセトニトリル８ｍｌ、水２ｍｌの混合物に、酸化オスミウム（固定化触媒Ｉ）１．２１ｇ、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド５８９ｍｇを０℃で加え、室温で２０時間攪拌した。酸化オスミウム（固定化触媒Ｉ）をろ過した後、溶液に２０％チオ硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去し、４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを茶色油状物質として５９８ｍｇ得た。
MASS m/z:362.20 (M+H)+
（ｆ）４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル９５０ｍｇ、テトラヒドロフラン１８ｍｌ、水９ｍｌの混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム６７５ｍｇを０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−４−（２−オキソエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを黄色油状物質として６０６ｍｇ得た。
MASS m/z:330.20 (M+H)+
（ｇ−１）４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−４−（２−オキソエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル６０６ｍｇとテトラヒドロフラン１２ｍｌの混合物に、水素化ホウ素ナトリウム１０５ｍｇを０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。
（ｇ−２）（ｇ−１）で得られた残渣に四臭化炭素９１０ｍｇ、ジクロロメタン６ｍｌを加えた混合物に、トリフェニルホスフィン９７０ｍｇとジクロロメタン８ｍｌの混合物を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルを加え不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、４−（２−ブロモエチル）−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを黄色油状物質として５７５ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18-1.31(3H,m), 1.35-1.58(2H,m),1.79-1.91 (2H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 2.20-2.27 (1H, m), 2.30-2.40 (2H, m),2.90-3.02 (2H, m), 3.94(3H,s),4.02-4.40 (2H, m), 6.97 (1H, d, J=9.2Hz), 7.40-7.50 (2H, m).
（ｈ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１．２４ｍｌと脱水テトラヒドロフラン４．４ｍｌの混合物に、０℃でｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（２．７６Ｍ）３．２２ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下、同温で１時間撹拌した。反応液を４−（２−ブロモエチル）−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル５７５ｍｇ、ヘキサメチルリン酸トリアミド１．５２ｍｌ、脱水テトラヒドロフラン２５ｍｌの混合物に−８０℃で加え、アルゴン雰囲気下、同温で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−カルボン酸エチルを無色結晶として２５９ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 1.79-1.94 (12H, m), 3.90 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 6.90 (1H, d, J=9.6Hz), 7.46-7.49 (2H, m)
（ｉ）４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−カルボン酸エチル２５９ｍｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍｌ、エタノール１．５ｍｌ、テトラヒドロフラン１．５ｍｌの混合物を５０℃で１５時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を０℃で加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、溶媒を減圧下留去し、４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−カルボン酸を無色結晶として２３４ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.81-1.96 (12H, m), 3.91 (3H, s), 6.90(1H, d, J=10.0Hz), 7.47-7.49(2H,m)
MASS m/z:286.17(M+H)+
（ｊ）４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−カルボン酸１７４ｍｇとジクロロメタン２ｍｌの混合物に、ジイソプロピルエチルアミン０．２５ｍｌ、クロロギ酸イソブチル０．０９６ｍｌを０℃で加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をテトラヒドロフラン４．０ｍｌに溶解した。得られた溶液を水素化ホウ素ナトリウム６９ｍｇ、テトラヒドロフラン１ｍｌ、水０．５ｍｌの混合物に０℃で加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、溶媒を減圧下留去し、５−［４−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリルを無色結晶として１１２ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55-1.85(12H, m), 3.33 (2H, s), 3.90(3H, s), 6.89 (1H, d, J=9.6Hz), 7.47-7.49(2H, m)
（ｋ）５−［４−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル１１２ｍｇ、トリエチルアミン０．３ｍｌ、ジメチルスルホキシド０．１５ｍｌ、ジクロロメタン２ｍｌの混合物に、三酸化硫黄−ピリジン錯体１９５ｍｇを０℃で加え、室温で８時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、５−（４−ホルミルビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル）−２−メトキシベンゾニトリルを無色結晶として８４ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.77-1.87 (12H, m), 3.91(3H, s), 6.91(1H, d, J=9.6Hz), 7.47-7.50(2H, m), 9.52(1H, s)
MASS m/z:270.17 (M+H)+
（ｌ）５−（４−ホルミルビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル）−２−メトキシベンゾニトリルを用い、実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
以下、実施例１４０、実施例１を参考にして、実施例１４１〜実施例１４３の化合物を合成した。
実施例１４４：（Ｅ）−３−（３−クロロ−５−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−メチルイソニコチンアミド）フェニル）アクリル酸メチルの合成
実施例１３の化合物２０ｍｇ、アクリル酸メチル５４ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）９ｍｇ、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン２１ｍｇ、トリエチルアミン７２ｍｇ、アセトニトリル５ｍｌの混合物を７０℃２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物を淡褐色アモルファスとして５ｍｇ得た。
MASS m/z:540.08(M+H)+
実施例１３の化合物２０ｍｇ、アクリル酸メチル５４ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）９ｍｇ、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン２１ｍｇ、トリエチルアミン７２ｍｇ、アセトニトリル５ｍｌの混合物を７０℃２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物を淡褐色アモルファスとして５ｍｇ得た。
MASS m/z:540.08(M+H)+
以下、実施例１４４と同様にして、実施例１４５〜実施例１５６の化合物を合成した。
試験例１ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｇｅｎｅ ＡｓｓａｙによるＦＸＲアゴニスト活性の評価
Ｈｕｍａｎ ＦＸＲ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｄｉｇｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて、ＦＸＲアゴニスト活性を評価した。３７℃に温めたＣｅｌｌ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ Ｍｅｄｉｕｍ（ＣＲＭ）３．３ｍＬをＲｅｐｏｒｔｅｒ Ｃｅｌｌが入ったチューブに加え、８−ｗｅｌｌ ｓｔｒｉｐに１００μＬずつ分注した。被験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解し、１０、１、０．１μｍｏｌ／Ｌとなるよう被験薬液を調製した。３７℃に温めたＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍ（ＣＳＭ）５００μＬに対して被験薬液２μＬを加えた溶液を調製し、細胞を播種した８−ｗｅｌｌ ｓｔｒｉｐに１００μＬずつ分注した。ＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）で２２時間培養した。培地を吸引後、Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＳｕｂｓｔｒａｔｅにＤｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒを加えて調製したＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＬＤＲ）を１００μＬずつ分注し、室温で５分間静置した。マルチモードマイクロプレートリーダー（Ｆｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）で化学発光を測定し、オベチコール酸１μｍｏｌ／Ｌのアゴニスト活性を１００％として相対評価した。評価はＮ＝２で実施し、各被験薬液濃度での相対活性に基づき、実施例を評価した。（表１８）
Ｈｕｍａｎ ＦＸＲ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｄｉｇｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて、ＦＸＲアゴニスト活性を評価した。３７℃に温めたＣｅｌｌ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ Ｍｅｄｉｕｍ（ＣＲＭ）３．３ｍＬをＲｅｐｏｒｔｅｒ Ｃｅｌｌが入ったチューブに加え、８−ｗｅｌｌ ｓｔｒｉｐに１００μＬずつ分注した。被験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解し、１０、１、０．１μｍｏｌ／Ｌとなるよう被験薬液を調製した。３７℃に温めたＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍ（ＣＳＭ）５００μＬに対して被験薬液２μＬを加えた溶液を調製し、細胞を播種した８−ｗｅｌｌ ｓｔｒｉｐに１００μＬずつ分注した。ＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）で２２時間培養した。培地を吸引後、Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＳｕｂｓｔｒａｔｅにＤｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒを加えて調製したＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＬＤＲ）を１００μＬずつ分注し、室温で５分間静置した。マルチモードマイクロプレートリーダー（Ｆｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）で化学発光を測定し、オベチコール酸１μｍｏｌ／Ｌのアゴニスト活性を１００％として相対評価した。評価はＮ＝２で実施し、各被験薬液濃度での相対活性に基づき、実施例を評価した。（表１８）
試験例２ ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ ｅＸｐｒｅｓｓ ＧＰＣＲ ＡｓｓａｙによるＴＧＲ５アゴニスト活性の評価
ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ ｅＸｐｒｅｓｓ ＧＰＣＲ Ａｓｓａｙ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社）を用いて、ＴＧＲ５アゴニスト活性を評価した。３７℃に温めたＡｓｓａｙ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔを用いてｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ ｅＸｐｒｅｓｓ Ｃｅｌｌを解凍し、全量１２ｍＬの細胞液とした。９６−ｗｅｌｌプレートに、細胞液を１００μＬずつ分注した。ＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）で２３時間培養した。Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ９８μＬに対し、被験物質をＤＭＳＯで溶解したものを２μＬ加え、１０、１、０．１μｍｏｌ／Ｌとなるよう被験薬液を調製した。培地を吸引後、Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒを３０μＬずつ、被験薬液を１５μＬずつ９６−ｗｅｌｌプレートに分注した。ＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）で３０分間静置した後、ｃＡＭＰ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒｅａｇｅｎｔを１５μＬずつ９６−ｗｅｌｌプレートに分注した。ｃＡＭＰ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ、Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｒｅａｇｅｎｔ １、Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｒｅａｇｅｎｔ ２，ｃＡＭＰ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｄを含むｃＡＭＰ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを６０μＬずつ９６−ｗｅｌｌプレートに分注した。遮光、室温で１時間静置した後、ｃＡＭＰ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａを６０μＬずつ９６−ｗｅｌｌプレートに分注した。遮光、室温で３時間静置した後、マルチモードマイクロプレートリーダーで化学発光を測定し、ＩＮＴ−７６７ １０μｍｏｌ／Ｌのアゴニスト活性を１００％として相対評価した。評価はＮ＝２で実施し、各被験薬液濃度での相対活性に基づき、実施例を評価した。（表１８）
ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ ｅＸｐｒｅｓｓ ＧＰＣＲ Ａｓｓａｙ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社）を用いて、ＴＧＲ５アゴニスト活性を評価した。３７℃に温めたＡｓｓａｙ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔを用いてｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ ｅＸｐｒｅｓｓ Ｃｅｌｌを解凍し、全量１２ｍＬの細胞液とした。９６−ｗｅｌｌプレートに、細胞液を１００μＬずつ分注した。ＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）で２３時間培養した。Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ９８μＬに対し、被験物質をＤＭＳＯで溶解したものを２μＬ加え、１０、１、０．１μｍｏｌ／Ｌとなるよう被験薬液を調製した。培地を吸引後、Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒを３０μＬずつ、被験薬液を１５μＬずつ９６−ｗｅｌｌプレートに分注した。ＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）で３０分間静置した後、ｃＡＭＰ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒｅａｇｅｎｔを１５μＬずつ９６−ｗｅｌｌプレートに分注した。ｃＡＭＰ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ、Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｒｅａｇｅｎｔ １、Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｒｅａｇｅｎｔ ２，ｃＡＭＰ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｄを含むｃＡＭＰ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを６０μＬずつ９６−ｗｅｌｌプレートに分注した。遮光、室温で１時間静置した後、ｃＡＭＰ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａを６０μＬずつ９６−ｗｅｌｌプレートに分注した。遮光、室温で３時間静置した後、マルチモードマイクロプレートリーダーで化学発光を測定し、ＩＮＴ−７６７ １０μｍｏｌ／Ｌのアゴニスト活性を１００％として相対評価した。評価はＮ＝２で実施し、各被験薬液濃度での相対活性に基づき、実施例を評価した。（表１８）
Claims (4)
- 下記一般式（Ｉ）で示す化合物、又はその医薬上許容される塩。
Ｒ１は、各々、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルスルフォニル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ1−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環を示し、又はｍが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
Ｒ２は、各々、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシ基、ハロアルキル基を示し、又はｎが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、各々、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルスルフォニル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ1−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環を示し、又はｐが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
Ｒ４は、各々、ハロゲン原子、置換されていてもよい水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルスルフォニル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ1−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環、メルカプト基を示し、又はｑが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
環Ａは、アリール環、ヘテロアリール環を示し；
環Ｂは、アリール環、ヘテロアリール環、飽和炭化水素環を示し；
環Ｄは、アリール環、ヘテロアリール環を示し；
ｍは、１〜４の整数を示し；
ｎ、ｐ、ｑは、各々、０〜４の整数を示し；
Ｘ，Ｙは、炭素原子又は窒素原子を示し、但し、Ｘ、Ｙの少なくともいずれかは、1個以上の窒素原子を示す。］
但し、（Ｅ）−３−［３−（Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ニコチンアミド）フェニル］アクリル酸メチル及び、（Ｅ）−３−［３−（Ｎ−｛［４’−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝イソニコチンアミド）フェニル］アクリル酸メチルを除く。 - 一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が、各々、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、を示し、又はｍが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
Ｒ２が、各々、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基を示し；
Ｒ３が、各々、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシ基、ハロアルキル基を示し、又はｐが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
Ｒ４は、各々、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環、メルカプト基を示し、又はｑが２以上のとき、お互いが結合して環を形成していてもよく；
環Ｂが、
ｎ、ｐは、０〜１の整数を示し；
ｑは、０〜３の整数を示し；
Ｘ，Ｙは、炭素原子又は窒素原子を示し、但し、Ｘ、Ｙの少なくともいずれかは、1個以上の窒素原子を示す；
請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。 - 下記群より選ばれる請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（｛（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−３−メチルイソニコチンアミド
［２］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［４］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［５］３−シクロプロピル−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［６］Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［７］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチルシクロヘキシル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［８］Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチン酸
［９］Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチン酸
［１０］３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］アニリン
［１１］３−クロロ−Ｎ−［（エチルピリジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝アニリン
［１２］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［１３］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［１４］Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［１５］Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［１６］Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［１７］Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［１８］Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−３−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［１９］Ｎ−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２０］Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２１］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２２］Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２３］Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−メチルイソニコチンアミド
［２４］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２５］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２６］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−メチル−Ｎ−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝イソニコチンアミド
［２７］Ｎ−｛［４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−２−メチルフェニル］−３−メチルイソニコチンアミド
［２８］Ｎ−（３−クロロ−５−メチルチオフェニル−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［２９］Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−［３−（メチルチオ）フェニル］−３−メチルイソニコチンアミド
［３０］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３１］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３２］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３３］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３４］Ｎ−｛［４−（１，２−メチレンジオキシベンゼン−４−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチルイソニコチンアミド
［３５］Ｎ−｛［４−（１，２−メチレンジオキシベンゼン−４−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルイソニコチンアミド
［３６］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３７］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３８］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−｛ジメチルアミノ｝フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［３９］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（４−｛ジメチルアミノ｝フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［４０］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［４１］Ｎ−｛［４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチルイソニコチンアミド
［４２］Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［４３］Ｎ−｛［４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−３，５−ジクロロフェニル−３−メチルイソニコチンアミド
［４４］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−３−メチルイソニコチンアミド
［４５］Ｎ−｛［４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−メチルイソニコチンアミド - ＦＸＲ及びＴＧＲ５に対しデュアルアゴニストとして有効な、請求項１〜請求項３記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、及びこれらを含んでなる医薬組成物。
Priority Applications (1)
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