JP2021121583A - 新規スルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】コレステロール低下作用、中性脂肪低下作用、ＮＡＦＬＤやＮＡＳＨの治療に有効であると考えられるＦＸＲアゴニスト作用を有する新規スルホンアミド誘導体又はその塩、及びそれらを含有する医薬組成物の提供。【解決手段】６−｛４−［（Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）メチル］−２−メトキシフェニル｝−２−ナフタレンカルボン酸（下記一般式（５））を代表的な例とする新規スルホンアミド誘導体、又はその医薬上許容される塩、及びこれらを含んでなる医薬組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト（ＦＸＲアゴニスト）作用を示す新規スルホンアミド誘導体又はその塩、及びこれらを含有する医薬組成物に関する。

近年、内臓脂肪型肥満を背景に糖尿病、高脂血症、高血圧症を生じるメタボリックシンドロームが問題とされており、その病態の解明が進められている。脂肪性肝疾患は、肝細胞に中性脂肪が沈着し、肝機能障害を引き起こす疾患である。アルコールが原因による肝機能障害患者に対し、アルコール非摂取にも関わらず、アルコール性肝障害に類似の脂肪性肝障害が報告され、非アルコール性脂肪性肝疾患（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ:ＮＡＦＬＤ）と呼ばれている。更に脂肪性肝障害に加え、肝細胞変性、壊死、炎症、線維化を伴う疾患として、非アルコール性脂肪性肝炎（Ｎｏｎ−Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ＮＡＳＨ）が問題となっている。ＮＡＳＨから肝硬変症への移行は５〜１０年の経過観察で５〜２０％とされ、その後肝硬変症から肝がんに進行することが知られており、ＮＡＳＨの新たな治療法の開発が求められている。

胆汁酸をリガンドとし、脂質の吸収排泄を調節する役割を有する、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は肝臓、小腸、腎臓、副腎で発現している。肝臓において、ＦＸＲは胆汁酸のセンサーとして機能しており、肝臓で胆汁酸濃度が上昇するとＦＸＲが活性化され、ＳＨＰ（Ｓｍａｌｌ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ ｐａｒｔｎｅｒ）発現亢進を介してＣＹＰ７Ａ１発現を抑制し、胆汁酸の生合成を阻害する。またＢＳＥＰ（ｂｉｌｅ ｓａｌｔ ｅｘｐｏｒｔ ｐｕｍｐ）等の胆汁酸排泄に関与するＡＢＣトランスポーターの発現の転写を亢進し、細胞外へ胆汁酸を排泄する。ＦＸＲノックアウトマウスでは、血中胆汁酸濃度の増加とともに、肝臓及び血中中性脂肪値とコレステロール値が増加することが報告されている（非特許文献１）。小腸では、ＦＸＲの活性化によりＩ−ＢＡＢＰ（ｉｌｅａｌ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）のような胆汁酸輸送に関わる遺伝子の発現が増加し、小腸から門脈への胆汁酸の再吸収を調節する。

ＦＸＲアゴニストとして、ステロイド骨格を有するオベチコール酸（ＯＣＡ）が報告されており、ＯＣＡはＮＡＦＬＤを有する２型糖尿病患者に対し、インスリン感受性の向上と肝機能の改善が確認されている（非特許文献２）。またＯＣＡはＮＡＳＨ患者に対し、ＮＡＦＬＤスコアの改善と線維化の進展を認めない結果が報告されている（非特許文献３）。一方で、ＯＣＡは副作用として、掻痒が報告されている。

非ステロイド型ＦＸＲアゴニストとして、イソオキサゾール骨格を有するＧＷ４０６４が報告されており、ｏｂ／ｏｂマウスにおいてコレステロール、中性脂肪を低下させることが確認されており（非特許文献４）、またｄｂ／ｄｂマウスにおいて、コレステロール、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６を低下させることが確認されている（非特許文献５）。また、ＧＷ４０６４と同様にイソオキサゾール骨格を有するＬＪＮ４５２は、ＦＸＲアゴニスト作用を介し、ＢＳＥＰ、ＳＨＰを増加し、更に、マウスでの中性脂肪を低下させることが確認されている（非特許文献６）。以上のことから、ＦＸＲアゴニストは、コレステロール低下作用、中性脂肪低下作用、ＮＡＦＬＤやＮＡＳＨの治療に有効であると考えられる。

イソオキサゾール骨格以外の非ステロイド型ＦＸＲアゴニストとしては、ベンゾフラン誘導体（特許文献１）や、フェキサラミン誘導体（特許文献２）も報告されている。

国際公開第２００９／１２７３２１号 国際公開第２００４／０４６１６２号

Arterosclerosis,Thrombsis,and Vascular Biology, Vol 26, 2316-2321 (2006) Gastroenterology, No.145, 574 (2013) Lancet, No.385, 956-965 (2015) Journal of Biological Chemistry, Vol 208, No.16, 11039 (2006) Diabetes 56, 2485-2493 (2007) Journal of Medicinal Chemistry 2017, 60, 9960-9973

本発明の課題は、ＦＸＲアゴニスト作用を有する新規スルホンアミド誘導体又はその塩、及びそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で表されるＦＸＲアゴニスト作用を有する新規スルホンアミド誘導体を見出すに至った。

即ち本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩。

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立に水素原子、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、又はハロアルコキシ基を示し；
Ｒ^３、Ｒ^４は、それぞれ独立に水素原子、又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基を示し；
Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基を示し、若しくはＲ^５とＲ^６は、互いに環を形成していてもよく；
Ｒ^７〜Ｒ^１０は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、ハロアルキル基、又はハロアルコキシ基を示し；
Ｒ¹¹は、水素原子、又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基を示し；
Ａは、アリール環、ヘテロアリール環、飽和炭化水素環、又は飽和ヘテロ環を示し；
Ｂは、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、アリール環、ヘテロアリール環、飽和ヘテロ環、又は単結合を示し；
Ｃは、アリール環、又はヘテロアリール環を示し；
Ｄは、アリール環、又はヘテロアリール環を示し；
Ｘ、Ｙは単結合、又は置換されていてもよい窒素原子を示し、
ｍ、ｎは、０又は1を示す。］
（２）ＦＸＲアゴニストとして有効な（１）に記載の化合物又はその塩、及びこれらを含んでなる医薬組成物。

本発明の新規スルホンアミド誘導体は、ＦＸＲアゴニスト作用を有することから、種々の脂肪性肝疾患に対する予防、治療に有効である。

本発明の実施形態は「化１」の化合物であり、本明細書に使用している定義は以下のとおりである。

本明細書記載の「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味し、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。

本明細書中の「置換基」とは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルファニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、アリール基、ヘテロアリ−ル基、飽和ヘテロ環、メルカプト基等が挙げられる。

本明細書中の「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

本明細書中の「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」とは、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであってもよい炭化水素鎖を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

本明細書中の「Ｃ₁−Ｃ_６アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔ‐ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基等が挙げられる。

本明細書中の「ハロアルキル基」とは、１〜３個の同種又は異種のハロゲン原子で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基等が挙げられる。

本明細書中の「ハロアルコキシ基」とは、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。

本明細書中の「アリール環」とは、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等が挙げられる。

本明細書中の「ヘテロアリール環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個環内に含む不飽和環化合物であり、例えば５員環複素環としては、ピロール、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、トリアゾール、トリアゾリン、テトラゾール、フラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イソチアゾリン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ジヒドロイソキサゾール、ジアゾリン、オキサジアゾリン、イソオキサゾリン、ジオキサゾリン等が挙げられ、６員環複素環としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。２環複素環としては、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール等が挙げられる。

本明細書中の「飽和ヘテロ環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個環内に含む４〜７員環の飽和化合物を示し、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ホモピペラジン等が挙げられる。

本明細書中の「飽和炭化水素環」とは、４〜７員環の飽和炭化水素化合物若しくはビシクロ炭化水素環を示し、例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン等が挙げられる。

又、これら複素環内のヘテロ原子の位置及び置換されていてもよい複素環の置換基の位置は、化学的に許容される位置ならば特に限定されるものではない。

一般式（Ｉ）の好ましい態様としては、上記記載の各好ましい基の組み合わせからなる化合物であるが、例えば、実施例記載の化合物、それら医薬上許容される塩、又はそれら水和物、若しくは溶媒和物等が挙げられる。

一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、置換基の種類により二重結合に基づく幾何異性体や互変異性体が存在する場合、あるいは不斉炭素原子の存在により光学異性体やジアステレオマーが存在しうる場合がある。本発明においては、これら異性体を単離したもの、混合物、あるいはラセミ体等はすべて包含する。

本発明の化合物の塩とは、一般式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩であり、一般式（Ｉ）の化合物を溶媒中、所望の塩基と処理することにより製造することができる。このような塩の形態としては、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩等が挙げられ、好ましくはナトリウム塩である。また、本発明の化合物は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も含む。

本発明の化合物、又はその薬学上許容される塩には、その均等化合物としてプロドラッグも包含される。「プロドラッグ」とは、生体内の代謝機構により本発明の化合物に変換される化合物、即ち生体内において酵素的に酸化、還元、加水分解、あるいは胃酸等により加水分解等を起こし、本発明の化合物に変化するものをいう。プロドラッグの例としては、リン酸基、水酸基がアシル基、アルキル基等に修飾された化合物、例えば、アセチル化、ピバロイル化、ピバロイルオキシメチル化された化合物等が挙げられる。これらの化合物は、公知の方法によって本発明の化合物から合成することができる。これらのプロドラッグは、例えば「Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｄｒｕｇ ａｃｔｉｏｎ（ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）」ｃｈａｐｔｅｒ ８ ｐ４９７−５５７に記載されている条件で、本発明の化合物に変化するものであってもよい。

本発明化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば下記の工程に従って製造することができる。また、本発明に包含される種々の放射性又は非放射性同位体でラベル化された化合物についても、同位体置換原料により、下記製造方法と同様に製造できる。

以下、一般式（Ｉ）で示される新規スルホンアミド誘導体化合物の代表的な製造方法について説明する。

１）Ａがベンゼン環、Ｂが単結合、Ｃがナフタレン環、Ｄがベンゼン環、Ｘが置換された窒素原子、Ｙが単結合、ｍ＝１、ｎ＝０の場合、下記反応式のとおり製造することができる。

第１工程：化合物（１）を室温下、ジクロロメタン中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと酢酸存在下、アルキルアミン（１−１）を反応させることにより、化合物（２）を製造することができる。
第２工程：化合物（２）をジイソプロピルアミン存在下、ジクロロエタン中、スルホニルクロリド誘導体（２−１）を室温〜加熱還流下、反応させることにより化合物（３）を製造することができる。
第３工程：化合物（３）をＤＭＳＯ溶媒中、ボロン酸誘導体（３−１）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物、リン酸三カリウムの混合物を室温〜加熱還流下、反応させることにより化合物（４）を製造することができる。
第４工程：化合物（４）をメタノール溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温〜加熱還流下、反応させることにより化合物（５）を製造することができる。

２）Ａがベンゼン環、Ｂが単結合、Ｃがナフタレン環、Ｄがベンゼン環、Ｘが２，２，２−トリフルオロエチル基で置換された窒素原子基、Ｙが単結合、ｍ＝１、ｎ＝０ の場合、下記反応式のとおり製造することができる。

第５工程：ベンジルアミン誘導体（６）にジイソプロピルアミン存在下、ジクロロエタン中、スルホニルクロリド誘導体（６−１）を室温〜加熱還流下、反応させることにより化合物（７）を製造することができる。
第６工程：化合物（７）を水素化ナトリウム存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２、２、２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネートを加え、−２０℃〜加熱還流下反応させることにより化合物（８）を製造することができる。
化合物（８）、ボロン酸誘導体（８−１）を用いて、第３〜４工程と同様にして、化合物（９）を製造することができる。

３）Ａがベンゼン環、Ｂが単結合、Ｃがナフタレン環、Ｄがベンゼン環、Ｘが単結合、Ｙが置換された窒素原子基、ｍ＝０、ｎ＝０〜１、の場合、下記反応式のとおり製造することができる。

化合物（１０）、化合物（１０−１）を用いて、第２〜４工程と同様にして、化合物（１１）を製造することができる。またＹが２，２，２−トリフルオロエチル基で置換された窒素原子基の場合、化合物（１０）、化合物（１０−２）を用いて、第５〜６工程と同様にして、化合物（１２）を製造し、更に第３〜４工程と同様にして、化合物（１３）を製造することができる。

４）Ａがピペリジン環、Ｂが単結合、Ｃがナフタレン環、Ｄがベンゼン環、Ｘ及びＹが単結合、ｍ＝１、ｎ＝０の場合、下記反応式のとおり製造することができる。

化合物（１４）を用いて、第１〜２工程及び酸による脱保護により、化合物（１５）を製造することができる。
第７工程：化合物（１５）にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）あるいは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物等のパラジウム触媒存在下、キサントフォス、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、化合物（１５−１）のトルエン混合物を１００℃〜加熱還流撹拌することにより、化合物（１６）を製造することができる。
化合物（１６）を用いて、第４工程と同様にして、化合物（１７）を製造することができる。

５）Ａがピペラジン環、Ｂがベンゼン環、Ｃがナフタレン環、Ｄがベンゼン環、Ｘ及びＹが単結合、ｍ＝０、ｎ＝０の場合、下記反応式のとおり製造することができる。

化合物（１８）、化合物（１８−１）を用いて、第３工程及び酸による脱保護により、化合物（１９）を製造することができる。
第８工程：化合物（１９）に、トリエチルアミン存在下、氷冷〜室温下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を反応させることにより化合物（２０）を製造することができる。
第９工程：化合物（２０）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン誘導体（２０−１）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、炭酸セシウム、トルエン溶媒を用いて加熱還流反応することにより化合物（２１）を製造することができる。
化合物（２１）を、酸処理のよる脱保護、続いて第２工程、第４工程と同様にして、化合物（２２）を製造することができる。

６）Ａがピペラジン環、Ｂが単結合、Ｃがナフタレン環、Ｄがベンゼン環、ｍ＝０、ｎ＝０、Ｘ及びＹが単結合の場合、下記反応式のとおり製造することができる。

化合物（２３）、化合物（２３−１）を用いて、第９工程、酸処理のよる脱保護、続いて第２工程、第４工程と同様にして、化合物（２４）を製造することができる。

上記に示した製造方法は、本発明化合物の製造方法の一例であり、試薬、溶媒、反応条件等、様々な改変が可能である。また、保護基の種類、反応ルートについては必要に応じて適宜変更可能である。

本発明化合物の製造方法は、原料若しくは中間体の段階で官能基を有する場合、適当な保護基の脱着により製造することもできる。このような官能基としてはアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等が挙げられ、保護基の種類、脱着方法としては、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ (Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ)」(Ｇｒｅｅｎｅ, Ｗｕｔｓ著）に記載の方法等が挙げられる。

上記のように合成された本発明の化合物は、遊離のまま、あるいはその塩として、通常の化学操作である抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。又、光学異性体、立体異性体、位置異性体を含有する場合は、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等により、それぞれを単離することができる。

本発明の化合物又はその塩は、後記実施例に示すように、優れたＦＸＲアゴニスト活性を示すことから、以下の疾患の治療及び予防に有効である。

肝疾患としては胆汁うっ滞状態、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、非アルコール性脂肪肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝臓疾患、肝硬変、肝線維症、肝臓閉塞性障害、慢性肝炎症障害、急性肝不全等が挙げられる。メタボリックシンドローム症として、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症等の脂質異常症、インスリン抵抗性等が挙げられる。

本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、そのまま用いてもよいが、薬学上許容される担体、例えば製剤用添加物の１種又は２種以上を含有する医薬組成物として使用してもよい。該医薬組成物は、如何なる剤形で用いても良く、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、注射剤、外用剤、坐剤等が挙げられる。

本発明の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含む医薬組成物に用いる製剤用添加物の種類は特に限定されないが、例えば医薬品添加物辞典（２００７ 薬事日報社）記載の基剤、賦形剤、滑沢剤、コーティング剤、糖衣剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、可溶化剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、無痛化剤、防腐剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等を単独、又は適宜組み合わせて用いることができる。

本発明の化合物は、本発明の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の、他の治療剤、又は予防剤と併用することができる。当該併用とは、同時投与、又は個別に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与することを意味する。同時投与製剤は、配合剤、キット製剤であってもよい。

通常経口投与の場合、本発明の化合物又はその塩の１回投与量は、体重あたり約１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度であり、これを１日１回あるいは週１〜数回投与する。静脈内投与される場合は、１回の投与量は、体重当たり約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当である。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例により限定されることはない。

実施例における略号の意味は下記のとおりである。
^１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル、ＣＤＣｌ_３：重水素クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ_６：重水素ジメチルスルホキシド、Ｄ_２Ｏ：重水、Ｈｚ：ヘルツ、Ｊ：カップリング定数、ｍ：マルチプレット、ｓｅｐｔ：セプテット、ｑｕｉｎｔ：クインテット、ｑ：クワルテット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット、ｔ：トリプレット、ｄ：ダブレット、ｓ：シングレット、ｂｒ：ブロード、Ｍ：モル濃度。ＭＡＳＳは質量分析を示し、イオン化法がＥＳＩ（エレクトロスプレ−イオン化法）である機器を使用し、実施例化合物を０．１％ギ酸水溶液−アセトニトリルに溶解して、０．１％ギ酸水溶液−アセトニトリルの移動相を用いて、Ｃ１８−２ ５μｍ、サイズ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）で測定した。

実施例１：４’−［（Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸の合成
（ａ）４−ブロモ−ベンズアルデヒド１ｇ、ジイソプロピルアミン０．７１ｇ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド３．４３ｇ、酢酸１ｍｌ、ジクロロメタン１０ｍｌの混合物を室温下１８時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮後、水及び１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１０とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去し、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−メチルプロピルアミンを無色液体として得た。
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−メチルプロピルアミン１．３０ｇ、フェニルスルホニルクロリド１．１４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．０５ｇ、ジクロロメタン５ｍｌの混合物を室温下１８時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミドを無色結晶として１．１３ｇ得た。
¹H-NMR(CDCl₃）δ: 0.74(6H, d, J=6.8Hz),1.63 (1H,quint, J=6.8Hz), 2.90 (2H, d, J=8.0Hz), 4.26 (2H, s), 7.13 (2H, d, J=8.0Hz), 7.41 (2H, d, J=8.0Hz), 7.52 (2H, t, J=8.0Hz), 7.60 (1H, t, J=8.0Hz), 7.82 (2H, d, J=8.0Hz).
（ｃ）Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド１００ｍｇ、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸５２ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物２１ｍｇ、リン酸三カリウム水和物０．２２ｇ、ジメチルスルホキシド１ｍｌの混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、４’−［（Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチルを無色結晶として０．１ｇ得た。
¹H-NMR(CDCl₃）δ: 0.77 (6H, d, J=6.5Hz), 1.71 (1H, quint, J=6.5Hz), 2.95 (2H, d, J=6.5Hz), 3.94 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.33 (2H, d, J=8.5Hz), 7.50-7.60 (4H, m), 7.64 (2H, d, J=8.5Hz), 7.69 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (2H, d, J=8.5Hz), 8.10 (2H, d, J=8.5Hz), 8.13 (1H, d, J=8.5Hz).
（ｄ）４’−［（Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）メチル］−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル０．１ｇ、１０％水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ、メタノール１ｍｌの混合物を室温下１８時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮後、水及び１０％塩酸水溶液を加え、ｐＨ＝７とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物を無色結晶として３７ｍｇ得た。
¹H-NMR(CDCl₃）δ: 0.77 (6H, d, J=6.5Hz), 1.71 (1H, quint, J=6.5Hz), 2.96 (2H, d, J=6.5Hz), 4.38 (2H, s), 7.32 (2H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.60 (4H, m), 7.61 (1H, d, J=8.0Hz), 7.66 (2H, d, J=8.0Hz), 7.85 (2H, d, J=8.0Hz), 8.11 (2H, d, J=8.0Hz).

参考例１：Ｎ−４−（ブロモベンジル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオノメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
（ａ）４−ブロモベンジルアミン０．３０ｇ、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド０．５５ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３２ｇ、ジクロロメタン５ｍｌの混合物を室温下１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、Ｎ−４−（ブロモベンジル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを無色結晶として０．４７ｇ得た。
（ｂ）Ｎ−４−（ブロモベンジル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド０．１５ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物に室温下、６０％水素化ナトリウム２０ｍｇを加え、室温下３０分撹拌した。その後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート１１３ｍｇを加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、表題化合物を無色結晶として０．１０ｇ得た。
¹H-NMR(CDCl₃）δ: 3.88(2H, q, J=8.8Hz), 4.53 (2H, s), 7.20 (2H, d, J=8.5Hz), 7.51 (2H, d, J=8.5Hz), 8.10 (1H, s), 8.24 (2H, s).

実施例１及び参考例１と同様にして、以下の実施例２〜実施例２９を合成した。

実施例３０：６−｛４−［（Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル｝−２−ナフタレンカルボン酸の合成
（ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボキシアルデヒドを用い、実施例１−（ａ）、（ｂ）と同様にして４−［（Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た
¹H-NMR(CDCl₃）δ: 0.88 (6H, d, J=6.5Hz), 1.00-1.15（2H, m）, 1.60-1.90 (4H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 4.00-4.20 (2H, m),7.51 (2H, t, J=7.5Hz), 7.57 (1H, t, J=7.5Hz), 7.79 (2H d, J=7.5Hz).
（ｂ）４−［（Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２３ｇと４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液の混合物を室温下１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩０．１８ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃）δ: 0.88 (6H, d, J=6.5Hz), 1.55-1.80 (3H, m), 1.81-2.10 (3H, m), 2.78-3.00 (6H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 7.53 (2H, t, J=7.5Hz), 7.60 (1H, t, J=7.5Hz), 7.79 (2H, d, J=7.5Hz), 9.36 (1H, br), 9.67 (1H, br).
（ｃ）［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩０．１８ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）４８ｍｇ、キサントフォス６０ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３００ｍｇ、６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸メチル０．１４ｇ、トルエン５ｍｌの混合物を１００℃、１８時間撹拌した．反応液に水と酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〕で精製し、表題化合物を無色結晶として８５ｍｇ得た。
¹H-NMR(CDCl₃）δ: 0.84 (6H, d, J=6.5Hz), 1.16-1.32（2H, m）, 1.70-1.80 (2H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 2.84 (4H, d, J=7.2Hz), 2.95 (2H, d, J=7.2Hz), 3.90-4.00 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=9.5Hz), 7.61 (2H, t, J=7.5Hz), 7.67 (1H, d, J=7.5Hz), 7.71 (1H, d, J=8.5Hz), 7.79-7.84 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=9.5Hz), 8.39 (1H, s).
Mass m/z:481.27 (M-H)^-

実施例３１：６−｛２−クロロ−４−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチルフェニル）スルホンアミド］フェニル｝２−ナフタレンカルボン酸の合成
（ａ）４−ブロモ−３−クロロアニリンとフェニルスルホニルクロリドを用い，参考例１−（ａ）と同様の方法で、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミドを無色結晶として得た．
¹H-NMR（CDCl₃） δ:6.69-6.84（1H, br）, 6.87（1H, dd, J=8.4, 2.4Hz）, 7.21（1H, d, J=2.4Hz）, 7.46（1H, d, J=8.4Hz）, 7.49（2H, t, J=7.6Hz）, 7.59（1H, tt, J=7.6, 1.2Hz）, 7.80（2H, dd, J=7.6, 1.2Hz）
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミドを用いて、参考例１−（ｂ）と同様の方法で、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミドを無色結晶として得た。
¹H-NMR（CDCl₃） δ:4.18（2H, q, J=8.0Hz）, 6.84（1H, dd, J=8.4, 2.4Hz）, 7.14（1H, d, J=2.4Hz）, 7.52（2H, ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz）, 7.57（1H, d, J=8.4Hz）, 7.60-7.69（3H, m）.
（ｃ）Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１−（ｃ）と同様にして、６−｛２−クロロ−４−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチルフェニル）スルホンアミド］フェニル｝２−ナフタレンカルボン酸メチルを黄色液体として得た。
¹H-NMR（CDCl₃） δ:4.26（2H, q, J=8.4Hz）, 7.10（1H, dd, J=8.0, 2.4Hz）, 7.21（1H, d, J=2.4Hz）, 7.41（1H, d, J=8.0Hz）, 7.52‐7.58（2H, m）, 7.60-7.74（4H, m）, 7.92（1H, brs）, 7.93（1H, d, J=8.8Hz）, 8.02（1H, d, J=8.8Hz）, 8.11（1H, dd, J=8.8, 2.0Hz）, 8.66（1H, s）
（ｄ）６−｛２−クロロ−４−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチルフェニル）スルホンアミド］フェニル｝２−ナフタレンカルボン酸メチルを用い、実施例１−（ｄ）と同様にして表題化合物を淡褐色結晶として得た。

実施例１、参考例１、実施例３０、実施例３１を参考にして、以下の実施例３２〜実施例６３を合成した。

実施例６４：６−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−ナフタレンカルボン酸の合成
（ａ）２−ブロモ−６−ナフタレンカルボン酸メチル２００ｍｇ、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン０．１４ｇ、酢酸パラジウム、（±）ＢＩＮＡＰ５０ｍｇ、炭酸セシウム０．３７ｇ、トルエン５ｍｌの混合物を、アルゴン雰囲気下、１８時間加熱還流撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、４−［６−（メトキシカルボニル）ナフタレン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色結晶として０．２１ｇ得た。
（ｂ）４−［６−（メトキシカルボニル）ナフタレン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２１ｇ、トリフルオロ酢酸１ｍｌ、ジクロロメタン５ｍｌの混合物を室温下１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、６−（ピペラジン−１−イル）−２−ナフタレンカルボン酸メチル トリフルオロ酢酸塩を得た。
（ｃ）６−（ピペラジン−１−イル）−２−ナフタレンカルボン酸メチル トリフルオロ酢酸塩０．２１ｇ、フェニルスルホニルクロリド８３ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．１８ｇ、ジクロロメタン５ｍｌの混合物を室温下３０分撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、６−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−ナフタレンカルボン酸メチルを褐色液体として０．１０ｇ得た。
¹H-NMR(CDCl₃）δ: 3.23 (4H, t, J=5.0Hz), 3.42 (4H, t, J=5.0Hz), 3.95 (3H, s), 7.07 (1H, d, J=2.0Hz), 7.18 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 7.57 (2H, t, J=7.5Hz), 7.62 (1H, d, J=7.5Hz), 7.68 (1H, d, J=8.5Hz), 7.81 (3H, t, J=8.5Hz), 7.99 (1H, dd, J=9, 2Hz), 8.46 (1H, s).
（ｄ）６−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−ナフタレンカルボン酸メチル１００ｍｇを用いて、実施例１と同様の方法で、表題化合物を無色結晶として５８ｍｇ得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆）δ: 3.01-3.12 (4H, m), 3.38-3.46 (4H, m), 7.20 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=7.5Hz), 7.62-7.96 (8H, m), 8.40 (1H, s).

実施例１、参考例１、実施例６４を参考にして、以下の実施例６５〜実施例８９を合成した。

試験例：Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｇｅｎｅ ＡｓｓａｙによるＦＸＲアゴニスト活性の評価
Ｈｕｍａｎ ＦＸＲ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｄｉｇｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて、ＦＸＲアゴニスト活性を評価した。３７℃に温めたＣｅｌｌ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ Ｍｅｄｉｕｍ（ＣＲＭ）３．３ｍＬをＲｅｐｏｒｔｅｒ Ｃｅｌｌが入ったチューブに加え、８−ｗｅｌｌ ｓｔｒｉｐに１００μＬずつ分注した。被験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解し、１０、１、０．１μｍｏｌ／Ｌとなるよう被験薬液を調製した。３７℃に温めたＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍ（ＣＳＭ）５００μＬに対して被験薬液２μＬを加えた溶液を調製し、細胞を播種した８−ｗｅｌｌ ｓｔｒｉｐに１００μＬずつ分注した。ＣＯ_２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２）で２２時間培養した。培地を吸引後、Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＳｕｂｓｔｒａｔｅにＤｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒを加えて調製したＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＬＤＲ）を１００μＬずつ分注し、室温で５分間静置した。マルチモードマイクロプレートリーダー（Ｆｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）で化学発光を測定し、オベチコール酸１μｍｏｌ／Ｌのアゴニスト活性を１００％として相対評価した。評価はＮ＝２で実施し、各被験薬液濃度での相対活性に基づき、実施例を評価した。（表１３）

Claims (2)

1. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩。
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立に水素原子、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、又はハロアルコキシ基を示し；
   Ｒ^３、Ｒ^４は、それぞれ独立に水素原子、又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基を示し；
   Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基を示し、若しくはＲ^５とＲ^６は、互いに環を形成していてもよく；
   Ｒ^７〜Ｒ^１０は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、ハロアルキル基、又はハロアルコキシ基を示し；
   Ｒ¹¹は、水素原子、又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基を示し；
   Ａは、アリール環、ヘテロアリール環、飽和炭化水素環、又は飽和ヘテロ環を示し；
   Ｂは、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、アリール環、ヘテロアリール環、飽和ヘテロ環、又は単結合を示し；
   Ｃは、アリール環、又はヘテロアリール環を示し；
   Ｄは、アリール環、又はヘテロアリール環を示し；
   Ｘ、Ｙは単結合、又は置換されていてもよい窒素原子を示し、
   ｍ、ｎは、０又は１を示す。］
2. ＦＸＲアゴニストとして有効な請求項１に記載の化合物又はその塩、及びこれらを含んでなる医薬組成物。