JP2007525513A - 糖尿病の処置に有用なヘテロアリールアミノピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Hohmeier,et al.,Diabetes 49:424,2002
本発明は、式(I)
RはHもしくは(C1〜C6)アルキルであり;
R1はH、場合によりフェニルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル(該フェニルは場合によりハロもしくは[トリ(C1〜C4)アルキル]シリルで置換されていてもよい)、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、場合により(C1〜C3)アルキル、CF3およびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、または場合によりハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシおよびシアノよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R2はH、ハロ、(C1〜C6)アルキル、場合により(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロおよび(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリミジル、場合により(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいチエニル、場合により(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいベンゾチエニル、もしくは場合により(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフリルであり;
R3は(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C3)ハロアルキル、もしくは場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい
(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオおよびシアノよりなる群から選択される4個までの置換基で場合により置換されていてもよいフェニルであり;
R4は場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシもしくはハロであり;
n=0、1、2もしくは3;
XはCO2R7、CONR5R6もしくはSO2NH2であり;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、場合によりハロで置換されていてもよいフェニルもしくは場合によりハロでフェニル環上で置換されていてもよいベンジルであり;
R6はHもしくは(C1〜C6)アルキルであるか;
または
R5およびR6は、それらが結合しているN原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンもしくはピペラジン環を形成することができ、該ピペラジンは場合により(C1〜C3)アルキルでN上で置換されていてもよく;
R7はH、(C1〜C6)アルキル、場合によりハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される2個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル;場合により(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである]
のヘテロアリールアミノピラゾール誘導体およびその製薬学的に許容しうる塩を提供し;
ただし、式(I)の化合物は、
「ハロ」という用語は、F、Br、ClおよびIを意味する。
また本発明の化合物に包含されるのは、(a)その立体異性体、(b)その製薬学的に許容しうる塩、(c)その互変異性体、(d)その保護された酸および共役酸、ならびに(e)そのプロドラッグである。
は、溶解性、吸収、生体安定性および放出時間が包含される(例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、“Pharmaceutical Dosage Form
and Drug Delivery Systems”(第6版),Ansel et al.編集,Williams & Wilkins出版,27−29頁(1995)を参照)。一般に用いられるプロドラッグは、主要な薬剤生体内変換反応を利用するように設計され、そしてまた本発明の範囲内と考えられる。主要な薬剤生体内変換反応には、N−脱アルキル化、O−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、N−酸化、S−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロン酸化、硫酸化およびアセチル化が包含される(例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版),Molinoff et al.編集,McGraw−Hill出版,11−13頁,(1996)を参照)。
the Elements),CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,67th Ed.,1986−87,内表紙に従って同定される。
一般に、本発明において使用する化合物は、市販されているかもしくは日常的な通常の化学的方法に従って製造可能である出発物質を用いて、当該技術分野において既知である標準的な技術により、それと同様の既知の方法により、そして/もしくは本明細書に記述する方法により製造することができる。以下の製造方法は、本発明の化合物の合成において読者を助けるために提示される。反応スキームにおいて他に特定されない限り、R1〜R7、Xおよび
トリウムのような塩基が含まれ、そして反応はDMFのような不活性溶媒において行われる。Xがカルボン酸エステルである場合、標準的な加水分解(すなわち、NaOH、H2O)を実施して、RがアルキルでありそしてXがCO2Hである式(I)の化合物を生成せしめる。
中間体は市販されているか、または当該技術分野において既知である標準方法によりそして/もしくは以下に示す方法の1種と同様にして製造される。
式(III)の5−アミノピラゾール出発物質は、市販されているかまたは反応スキームF、GもしくはHに示すように製造することができる。
それぞれ式(II)および式(V)のヒドラジンおよびヒドラゾン出発物質は市販されているか、もしくはフェニルヒドラジン(R3=場合により置換されていてもよいフェニル)の場合には、反応スキームIに示すように製造することができ、ここで、置換されたアニリンはジアゾニウム塩中間体に転化され、それは次に還元剤として塩化スズ(II)を用いて還元される。
5−アミノピラゾールとのカップリング反応において使用するハロピリジン−およびハロピリミジンカルボン酸は市販されているか、もしくは当該技術分野において周知である簡単な方法により製造した。ピリジンもしくはピリミジン上の他の置換基は、3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸メチルの製造について反応スキームKに示すもののような、標準方法により導入することができる。
以下の特定の実施例は、本明細書に記載の本発明を説明するために提示されるが、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
以下の略語を本開示中で使用する場合、それらは下記の意味を有する:
空気および湿気に敏感な液体および溶液は、シリンジもしくはカニューレを介して移し、そしてゴム栓を通して反応溶液に導入した。商業用グレード試薬および溶媒は、さらに精製せずに使用した。「減圧下で濃縮」という用語は、約15mmのHgでのBuchiロータリーエバポレーターの使用をさす。全ての温度は、摂氏温度(℃)で補正されずに報告される。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、EM Scienceプレコート裏ガラス(precoated glass−backed)シリカゲル60 A F−254 250μmプレート上で行った。カラムクロマトグラフィー(フラッシュクロマトグラフィー)は、32〜63ミクロン、60A、シリカゲルプレパックカートリッジを用いてBiotageシステム上で行った。分取逆相HPLCクロマトグラフィーを用いる精製は、典型的にYMCプロ−C18 AS−342(150x20mm I.D.)カラムを用いて、Gilson 215システムを使用して行った。典型的に、使用した移動相はH2O(A)とMeCN(B)の混合物であった。水は、0.1%TFAと混合するかもしくはしないことが可能であった。典型的な勾配は、以下のとおりであった:
(A)クォータナリポンプ、254nmに設定した可変波長検出器、YMCプロC−18カラム(2x23mm、120A)、およびエレクトロスプレーイオン化を有するFinnigan LCQイオントラップ質量分析計を備えたヒュレット−パッカード1100HPLC。スペクトルは、供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて120〜1200amuをスキャンした。溶離剤は、A:0.02%のTFAを有する水中2%のアセトニトリル、およびB:0.018%のTFAを有するアセトニトリル中2%の水であった。1.0mL/分の流速で3.5分にわたって10%〜95%Bの勾配溶出を0.5分の初期保持および0.5分の95%Bでの最終保持とともに用いた。全実行時間は、6.5分であった。
もしくは
(B)2台のギルソン306ポンプ、ギルソン215オートサンプラー、ギルソンダイオードアレイ検出器、YMCプロC−18カラム(2x23mm、120A)、およびz−スプレーエレクトロスプレーイオン化を有するMicromass LCZ単一四重極質量分析計を備えたギルソンHPLCシステム。スペクトルは、1.5秒にわたって120〜800amuをスキャンした。ELSD(蒸発光散乱検出器)データもまた、アナログチャンネルとして得た。溶離剤は、A:0.02%のTFAを有する水中2%のアセトニトリル、およびB:0.018%のTFAを有するアセトニトリル中2%の水であった。1.5mL/分の流速で3.5分にわたって10%〜90%Bの勾配溶出を0.5分の初期保持および0.5分の90%Bでの最終保持とともに用いた。全実行時間は、4.8分であった。余分の切り替え弁をカラム切り替えおよび再生に使用した。
ヒドラジン
中間体A
(2,6−ジメチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩の製造
5−アミノピラゾール
中間体B
3−tert−ブチル−1−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミンの製造
3−tert−ブチル−1−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミンの製造
270(M+);RT(min)8.70。
.012mol)、BINAP(0.691g,0.001mol)および炭酸セシウム(5.06g,0.016mol)の混合物を窒素で脱気した。酢酸パラジウム(II)(0.075g,0.33mol)を加え、そして混合物を100℃に16h加熱した。反応の完了は、TLC(溶離剤−5%EtOAc/ヘキサン)により判断した。混合物をrtに冷却し、真空下で濃縮し、そしてヘキサン−10%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3.40g(97%)のジフェニルメタノン(2−メトキシ−6−メチルフェニル)ヒドラゾンを生成せしめた。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.65(m,2H),7.55(m,3H),7.40(m,2H),7.30(m,3H),6.85(m,2H),6.68(m,1H),3.70(s,3H),2.67(s,3H);ES−MS m/z 317.1(MH+);HPLC RT(min)4.23。
3−(2,2−ジメチルプロピル)−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミンの製造
244.2(MH+);HPLC RT(min)1.01。
3−シクロペンチル−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミンの製造
3−tert−ブチル−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミンの製造
3−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミンの製造
3−tert−ブチル−1−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンの製造
4−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミンの製造
3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸メチルの製造
上記の実施例1について記述する条件を用いることにより、そして適切な出発物質を置き換えることにより、実施例11〜75および147〜150を同様に製造し、そして以下の表1に記述する。
段階2:2−[(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]
ニコチンアミドの製造
CD2Cl2)δ10.22(br,s,1H),9.52(s,1H),8.03(dd,1H),7.86(dd,1H),7.50(dd,1H),7.30(dd,1H),7.18(d,2H),2.02(s,6H),1.37(s,9H);ES−MS m/z 321.3(MH+);HPLC RT(min.)2.56。
H9に塩基性化した。水層をジクロロメタン(50mL)で抽出し、そして次に有機相を飽和亜硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そして濃縮乾固させた。粗物質をHPLC精製に供して所望の生成物(42mg,76%)を生成せしめた。1H NMR(300MHz,CD2Cl2)δ10.45(s,1H),9.30(s,1H),8.04(d,1H),7.50(m,1H),7.25(m,2H),7.15(m,2H),2.02(s,6H),1.43(s,9H).ES−MS m/z 399.0(MH+);HPLC RT(min)3.33。
種の(a)」、「1種の(an)」、「その(the)」および「該」という冠詞は、該要素の1種もしくはそれ以上があることを意味するものとする。「含んでなる」、「包含する」および「有する」という用語は包括的であるものとし、そして記載する要素以外の追加の要素があり得ることを意味する。
of Diabetes Mellitus,Diabetes Care 22(Supp.1):S5,1999)。そのような副因には、グルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫および薬剤誘発性糖尿病が包含される。糖尿病を誘発し得る薬剤には、ピリミニル、ニコチン酸、グルココルチコイド、フェニトイン、甲状腺ホルモン、β−アドレナリン作動薬、α−インターフェロンおよびHIV感染を処置するために用いられる薬剤が包含されるがこれらに限定されるものではない。
における使用に適当な賦形剤には、製薬学的に許容しうる界面活性剤、沈殿防止剤もしくは乳化剤を加えたもしくは加えない、水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤が包含される。様々な他の物質が、コーティングとしてもしくはそうでなければ投与単位の物理的形状を改変するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤もしくはカプセル剤は、シェラック、糖もしくは両方でコーティングすることができる。
び診断において、または分析参照基準としてなど利用することもできる。従って、本発明には、不活性担体および有効量の本明細書に記述する方法により同定される化合物またはその塩もしくはエステルを含んでなる組成物が包含される。不活性担体は、保有する化合物と相互作用せずそして保有する化合物に支持、運搬の手段、かさ、追跡可能な物質などを与える任意の物質である。化合物の有効量は、行われる特定の方法に結果をもたらすかもしくは影響を与える量である。
本発明をよりよく理解することができるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明の目的のためだけであり、そしていかなる方法によっても本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本明細書に記載する全ての公開は、それらの全部が引用することにより組み込まれる。
INS−1細胞からのインシュリン分泌
INS−1細胞は、X線誘発性ラットインスリノーマから単離された(Asfari,et al.,Endocrinology 130:167,1992)。INS−1細胞をBiocoat Collagen 1 Cellware 96ウェルプレートにおいてウェル当たり30,000細胞で接種し、そして4〜5日間インキュベーションした。次に、3mMグルコースに調整した完全培地(RPMI 1640、10%ウシ胎仔血清、100μg/mLペニシリン/ストレプトマイシン、0.5mMピルビン酸ナトリウム、10mM HEPESおよび50μMベータ−メルカプトエタノール)で細胞を2日間処理した。2日の処理後に、3mMグルコースを含有するクレブス−リンガー−重炭酸塩−HEPES(KRBH)で細胞を洗浄した。次に、細胞を同じバッファーにおいて30分間インキュベーションした。細胞を所望の濃度のグルコースおよび化合物の存在下でさらに2hインキュベーションした。上清を採取した。
本発明の多数の化合物により媒介される分散ラット島のインシュリン分泌を以下のよう
に測定した。オスのスプラーグ・ドーリーラット(200〜250g)から単離したランゲルハンス島をコラゲナーゼを用いて消化した。分散島細胞をトリプシンで処理し、96
V底プレートに接種し、そしてペレットにした。次に、細胞を本発明の化合物を有するもしくは有さない培地において一晩培養した。培地を吸引し、そして3mMグルコースを含有するクレブス−リンガー−HEPESバッファーと細胞を37℃で30分間プレインキュベーションした。プレインキュベーションバッファーを取り除き、そして化合物を有するもしくは有さない適切なグルコース濃度(例えば8mM)を含有するクレブス−リンガー−HEPESバッファーと細胞を37℃で適切な時間インキュベーションした。いくつかの研究では、適切な濃度のGLP−1もしくはフォルスコリンも含んだ。上清の一部を取り除き、そしてそのインシュリン含有量をSPAにより測定した。結果は、「コントロールに対する倍数」(FOC)として表した。
ラットにおける腹腔内耐糖能への化合物の効果
経口強制飼養によって投与した場合の本発明の化合物のインビボ活性をラットにおいて調べた。一晩絶食させたラットに賦形剤コントロールもしくは化合物の経口用量を与えた。3時間後に、基礎血糖を測定し、そしてラットに2g/kgのグルコースを腹腔内に与えた。15、30および60分後に血糖を再び測定した。本発明の代表的な化合物は、IPGTT(腹腔内耐糖能試験)後に賦形剤に対して血糖レベルを有意に減少した。
心臓血管パラメーター(例えば、心拍数および血圧)もまた評価する。SHRラットに賦形剤もしくは試験化合物を毎日1回2週間経口投与する。血圧および心拍数は、Grinsell,et al.,(Am.J.Hypertens.13:370−375,2000)により記述されているようなテイルカフ法を用いて決定する。サルにおいて、Shen,et al.,(J.Pharmacol.Exp.Therap.278:1435−1443,1996)により記述されているように血圧および心拍数をモニターする。
hApoA1マウス(Jackson Laboratories,Bar Harbor,MEから入手)から採血し(眼もしくは尾静脈のいずれかによる)、そして同等な平均血清トリグリセリドレベルに従って分類する。それらに試験化合物を毎日1回8日間経口投与する(製薬学的に許容しうる賦形剤における強制飼養により)。次に、動物を眼もしくは尾静脈により再び採血し、そして血清トリグリセリドレベルを決定する。各場合において、トリグリセリドレベルは、Technicon Axon Autoanalyzer(Bayer Corporation,Tarrytown,NY)を用いて測定する。
血漿HDL−コレステロールレベルを決定するために、hApoA1マウスから採血し、そして同等な平均血漿HDL−コレステロールレベルに従って分類する。マウスに賦形剤もしくは試験化合物を毎日1回7日間経口投与し、そして次に8日目に再び採血する。血漿をSynchron Clinical System(CX4)(Beckman Coulter,Fullerton CA)を用いてHDL−コレステロールについて分析する。
別のインビボアッセイにおいて、肥満したサルから採血し、次に賦形剤もしくは試験化合物を毎日1回4週間経口投与し、そして次に再び採血する。血清をSynchron Clinical System(CX4)(Beckman Coulter,Fullerton CA)を用いて総コレステロール、HDL−コレステロール、トリグリセリドおよびグルコースについて分析する。リポタンパク質サブクラス分析は、Oliver,et al.,(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98:5306−5311,2001)により記述されているようにNMR分光法により行う。
Claims (37)
- 式(I)
RはHもしくは(C1〜C6)アルキルであり;
R1はH、場合によりフェニルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル(該フェニルは場合によりハロもしくは[トリ(C1〜C4)アルキル]シリルで置換されていてもよい)、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、場合により(C1〜C3)アルキル、CF3およびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、または場合によりハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシおよびシアノよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R2はH、ハロ、(C1〜C6)アルキル、場合により(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロおよび(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリミジル、場合により(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいチエニル、場合により(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいベンゾチエニル、もしくは場合により(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフリルであり;
R3は(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C3)ハロアルキル、もしくは場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオおよびシアノよりなる群から選択される4個までの置換基で場合により置換されていてもよいフェニルであり;
R4は場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシもしくはハロであり;
n=0、1、2もしくは3;
XはCO2R7、CONR5R6もしくはSO2NH2であり;
R5はH、(C1〜C6)アルキル、場合によりハロで置換されていてもよいフェニルもしくは場合によりハロでフェニル環上で置換されていてもよいベンジルであり;
R6はHもしくは(C1〜C6)アルキルであるか;
または
R5およびR6は、それらが結合しているN原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンもしくはピペラジン環を形成することができ、該ピペラジンは場合により(C1〜C3)アルキルでN上で置換されていてもよく;
R7はH、(C1〜C6)アルキル、場合によりハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される2個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル;場合により(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである]
のヘテロアリールアミノピラゾール誘導体およびその製薬学的に許容しうる塩;
ただし、式(I)の化合物は
-
RがHもしくは(C1〜C6)アルキルであり;
R1がH、場合によりフェニルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル(該フェニルは場合によりハロもしくは[トリ(C1〜C4)アルキル]シリルで置換されていてもよい)、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、場合により(C1〜C3)アルキル、CF3およびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、または場合によりハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシおよびシアノよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R2がH、ハロ、(C1〜C6)アルキル、場合により(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロおよび(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により(C1〜C6)アルキ
ル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリミジル、場合により(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいチエニル、場合により(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいベンゾチエニル、もしくは場合により(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフリルであり;
R3が(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C3)ハロアルキル、もしくは場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオおよびシアノよりなる群から選択される4個までの置換基で場合により置換されていてもよいフェニルであり;
R4が場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシもしくはハロであり;
n=0、1、2もしくは3;
XがCO2R7、CONR5R6もしくはSO2NH2であり;
R5がH、(C1〜C6)アルキル、場合によりハロで置換されていてもよいフェニルもしくは場合によりハロでフェニル環上で置換されていてもよいベンジルであり;
R6がHもしくは(C1〜C6)アルキルであるか;
または
R5およびR6が、それらが結合しているN原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンもしくはピペラジン環を形成することができ、該ピペラジンは場合により(C1〜C3)アルキルでN上で置換されていてもよく;
R7がH、(C1〜C6)アルキル、場合によりハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される2個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル;場合により(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである
請求項1の化合物およびその製薬学的に許容しうる塩。 -
RがHもしくは(C1〜C6)アルキルであり;
R1がH、場合によりフェニルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル(該フェニルは場合によりハロもしくは[トリ(C1〜C4)アルキル]シリルで置換されていてもよい)、場合により(C1〜C3)アルキル、CF3およびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、もしくは場合によりハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシおよびシアノよりなる群から選択される2個までの置換基で置換さ
れていてもよいフェニルであり;
R2がH、ハロ、(C1〜C6)アルキル、場合により(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロおよび(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリミジルであり;
R3が(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C3)ハロアルキル、もしくは、場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオおよびシアノよりなる群から選択される4個までの置換基で場合により置換されていてもよいフェニルであり;
R4が場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシもしくはハロであり;
n=0、1もしくは2;
XがCO2R7もしくはCONR5R6であり;
R5がHもしくは(C1〜C6)アルキルであり;
R6がHもしくは(C1〜C6)アルキルであるか;
または
R5およびR6が、それらが結合しているN原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンもしくはピペラジン環を形成することができ、該ピペラジンは場合により(C1〜C3)アルキルでN上で置換されていてもよく;
R7がH、(C1〜C6)アルキルである
請求項1の化合物およびその製薬学的に許容しうる塩。 -
RがHもしくは(C1〜C6)アルキルであり;
R1がH、場合によりフェニルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル(該フェニルは場合によりハロもしくは[トリ(C1〜C4)アルキル]シリルで置換されていてもよい)、場合により(C1〜C3)アルキル、CF3およびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、もしくは場合によりハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシおよびシアノよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R2がH、ハロ、(C1〜C6)アルキル、場合により(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3が(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C3)ハロアルキル、もしくは、場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオおよびシアノよりな
る群から選択される4個までの置換基で場合により置換されていてもよいフェニルであり;
R4が場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシもしくはハロであり;
n=0、1もしくは2;
XがCO2R7もしくはCONR5R6であり;
R5がHもしくは(C1〜C6)アルキルであり;
R6がHもしくは(C1〜C6)アルキルであり;
R7がH、(C1〜C6)アルキルである
請求項1の化合物およびその製薬学的に許容しうる塩。 -
RがHもしくは(C1〜C6)アルキルであり;
R1がH、場合によりフェニルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル(該フェニルは場合によりハロもしくは[トリ(C1〜C4)アルキル]シリルで置換されていてもよい)、場合により(C1〜C3)アルキル、CF3およびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、もしくは場合によりハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシおよびシアノよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R2がH、ハロ、(C1〜C6)アルキル、場合により(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、シアノおよびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3が(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C3)ハロアルキル、もしくは場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオおよびシアノよりなる群から選択される4個までの置換基で場合により置換されていてもよいフェニルであり;
R4が場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシもしくはハロであり;
n=0、1もしくは2;
XがCO2R7もしくはCONR5R6であり;
R5がHもしくは(C1〜C6)アルキルであり;
R6がHもしくは(C1〜C6)アルキルであり;
R7がH、(C1〜C6)アルキルである
請求項1の化合物およびその製薬学的に許容しうる塩。 - 2−{[3−tert−ブチル−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}−6−メチルニコチン酸;
2−{[3−シクロペンチル−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
3−{[3−tert−ブチル−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸;
2−{[3−(2,2−ジメチルプロピル)−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
2−{[1−(2−クロロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
3−{[3−tert−ブチル−1−(2,6−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸;
2−{[3−tert−ブチル−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
2−{[3−tert−ブチル−1−(2,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
2−{[3−tert−ブチル−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}−6−メチルニコチン酸;
2−{[3−tert−ブチル−1−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}−6−メチルニコチン酸;
2−{[3−tert−ブチル−1−(2,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}−6−メチルニコチン酸;
2−{[3−tert−ブチル−1−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}−5−フルオロニコチン酸;
2−{[3−tert−ブチル−1−(2,6−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}−5−フルオロニコチン酸;
2−{[3−tert−ブチル−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}−5−フルオロニコチン酸;
2−{[3−tert−ブチル−1−(2,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}−5−フルオロニコチン酸;
2−{[3−tert−ブチル−1−(2,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}−5−フルオロニコチン酸;
2−{[3−シクロヘキシル−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
2−{[1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
2−{[1−(2−メチルフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
2−{[3−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
2−{[1−(2,5−ジメチルフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
2−{[1−(2,5−ジメチルフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
2−{[3−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
2−{[3−(4−フルオロフェニル)−1−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
2−{[1−(2,5−ジメチルフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}−6−メチルニコチン酸;
2−{[1−(2,5−ジメチルフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}−6−メチルニコチン酸;
2−{[3−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}−6−メチルニコチン酸;
2−{[3−(1,1−ジメチルプロピル)−1−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
2−{[3−(1,1−ジメチルプロピル)−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
2−{[3−tert−ブチル−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
2−{[3−tert−ブチル−1−(2,6−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;
2−{[3−tert−ブチル−1−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}ニコチン酸;および
3−{[3−tert−ブチル−1−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸
よりなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 製薬学的に許容しうる担体と組み合わせて、有効量の請求項1の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容しうる担体および1種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて、治療的に有効な量の請求項1の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる製薬学的組成物。
- 該製薬学的薬剤がPPARリガンド、インシュリン分泌促進薬、スルホニル尿素剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン抵抗性改善薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよびインシュリン誘導体、ビグアニド類、タンパク質チロシンホスファターゼ1B、ジペプチジルペプチダーゼIV、11ベータ−HSD阻害剤、抗肥満薬、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬、ACAT阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸再摂取阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、フィブリン酸誘導体、β−遮断薬、ACE阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、レニン阻害剤、AT−1受容体アンタゴニスト、ET受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプシダーゼ(vasopepsidase)阻害剤ならびにナイトレート類(nitrates)よりなる群から選択される請求項8の製薬学的組成物。
- 治療的に有効な量の請求項1の化合物もしくは請求項7の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の処置方法。
- 該糖尿病が1型糖尿病、2型糖尿病、若年者の成人発症型糖尿病、潜在性自己免疫性成人型糖尿病および妊娠糖尿病よりなる群から選択される請求項10の方法。
- 治療的に有効な量の請求項1の化合物もしくは請求項7の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる症候群Xの処置方法。
- 治療的に有効な量の請求項1の化合物もしくは請求項7の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病関連疾患の処置方法。
- 該糖尿病関連疾患が高血糖症、高インシュリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、異常脂質血症、高トリグリセリド血症およびインシュリン抵抗性よりなる群から選択される請求項13の方法。
- 治療的に有効な量の請求項1の化合物もしくは請求項7の製薬学的組成物を処置もしく
は予防を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の副因の処置もしくは予防方法。 - 該副因がグルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫および薬剤誘発性糖尿病よりなる群から選択される請求項15の方法。
- 1種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項1の化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の処置方法。
- 該製薬学的薬剤がPPARアゴニスト、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される請求項17の方法。
- 該糖尿病が1型糖尿病、2型糖尿病、若年者の成人発症型糖尿病、潜在性自己免疫性成人型糖尿病および妊娠糖尿病よりなる群から選択される請求項18の方法。
- 1種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項1の化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる症候群Xの処置方法。
- 該製薬学的薬剤がPPARアゴニスト、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される請求項20の方法。
- 1種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項1の化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病関連疾患の処置方法。
- 該糖尿病関連疾患が高血糖症、高インシュリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、異常脂質血症、高トリグリセリド血症およびインシュリン抵抗性よりなる群から選択される請求項22の方法。
- 該製薬学的薬剤がPPARアゴニスト、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される請求項23の方法。
- 1種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項1の化合物を処置もしくは予防を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の副因の処置もしくは予防方法。
- 該製薬学的薬剤がPPARアゴニスト、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される請求項25の方法。
- HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬、ACAT阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸再摂取阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、フィブリン酸誘導体、β−遮断薬、ACE阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、レニン阻害剤、AT−1受容体アンタゴニスト、ET受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤およびナイトレート類よりなる群から選択される1種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項1の化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病、症候群X、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病の副因の処置方法。
- 該糖尿病関連疾患が高血糖症、高インシュリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、異常脂質血症、高トリグリセリド血症およびインシュリン抵抗性よりなる群から選択される請求項27の方法。
- 請求項1の化合物および1種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤が単一の製薬学的投与製剤として投与される請求項17〜28のいずれか1種の方法。
- 治療的に有効な量の請求項1の化合物もしくは請求項7の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる心臓血管疾患の処置方法。
- 該心臓血管疾患がアテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患および高血圧から選択される請求項30の方法。
- 治療的に有効な量の請求項1の化合物もしくは請求項7の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる肥満症の処置方法。
- 請求項1の化合物もしくは請求項7の製薬学的組成物を患者に投与することによりインシュリン分泌の刺激を必要とする患者におけるインシュリン分泌を刺激する方法。
- 糖尿病および糖尿病関連疾患の処置および/もしくは予防のための請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1種の製薬学的に許容しうる製薬学的に安全な担体もしくは賦形剤と組み合わせて請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を含有する薬剤。
- 糖尿病および糖尿病関連疾患の処置および/もしくは予防用の薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
- 糖尿病の処置および/もしくは予防のための請求項35に記載の薬剤。
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