JP2007261945A - チアゾール誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】 11β-HSD1阻害作用による十分な治療効果を有し、医薬品として満足できる化合物を提供する。
【解決手段】 上記課題は、例えば下記式(１)で表されるチアゾール誘導体、又はその薬学的に許容される塩などにより解決される。
Figure 2007261945

［式(1)中、
R1は、アダマンタン−１イル基などであり、R2は、水素原子などであり、R3は、水素原子、メチル基、エチル基、イソブチル基、４‐メトキシベンジル基、２−ヒドロキシ−エチル基、又はカルバモイルメチル基などであり、Ａ環はフェニル基などであり、R4〜R8は水素原子、又は置換基である。
【選択図】なし

Description

本発明は、11β-HSD1阻害剤として有用な新規チアゾール誘導体、その医薬上許容される塩、及びその溶媒和物などに関する。
11β-HSD1は、コルチゾンをコルチゾールへ変換する酵素である。11β-HSD1は、肝臓、内臓脂肪などで発現し、細胞内のコルチゾール濃度を各臓器レベルで増幅するファクターとして機能すると考えられている。11β-HSD1は、肝臓において糖の新生に関与することが示唆されている。このため、11β-HSD1の活性を阻害すると、肝臓における糖の新生を抑制できると期待される。更に11β-HSD1は、内臓脂肪の蓄積に関係していることが示唆されている。このため、11β-HSD1の活性を阻害すると、内臓脂肪の蓄積を抑制できると期待される。11β-HSD1の阻害剤として、Barf Tらの報告（J Med Chem. 2002 :3813-5）、WO 01/090090〜WO 01/090094、WO 03/043999に記載されているチアゾール誘導体が知られている。
WO 01/090090（特許文献１）には、以下の式で表されるチアゾール誘導体を含む11β-HSD1阻害剤が開示されている。下記式において、Ｘは、メチレン基、又はカルボキシル基であり；−Ｙは、メチレン基、カルボキシル基、又は単結合であり；−Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルなどである（同公報第６頁第９行目〜第８頁第11行目）。
Figure 2007261945
WO 01/090091（特許文献２）には、以下の式で表されるチアゾール誘導体を含む11β-HSD1阻害剤が開示されている。下記式において、Ａは、アルキル基、ビニル基、又は３−（エチル−３−メチルブタネート）である。
Figure 2007261945
WO 01/090092（特許文献３）には、以下の式で表されるチアゾール誘導体を含む11β-HSD1阻害剤が開示されている。下記式において、Ａは、置換基を有してもよいアリール基、又はヘテロアリール環である（同公報第６頁第26行目〜第８頁第７行目）。
Figure 2007261945
WO 01/090093（特許文献４）には、以下の式で表されるチアゾール誘導体を含む11β-HSD1阻害剤が開示されている。下記式からわかるとおり、この文献に開示されるチアゾール環の４位は無置換である。
Figure 2007261945
WO 01/090094（特許文献５）には、以下の式で表されるチアゾール誘導体を含む11β-HSD1阻害剤が開示されている。
Figure 2007261945
WO 03/043999（特許文献６）には、以下の式で表されるチアゾール誘導体を含む11β-HSD1阻害剤が開示されている。下記式において、Ｂは、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はジエチルアミノメチル基である（同公報第６頁第25行目〜第８頁第22行目）。
Figure 2007261945
すなわち、アダマンチル基を有するチアゾール誘導体を含有する11β-HSD1阻害剤は、知られていない。
なお、11β-HSD1阻害剤ではないが、アダマンチル基を有するチアゾール誘導体として、以下の化合物が知られている（特許文献６（米国特許明細書No. 5,378,706, 第13及び第14欄）。下記式からもわかるとおり、この化合物には、スルホニル基（−ＳＯ2−）が存在しない。
Figure 2007261945
WO 01/090090 WO 01/090091 WO 01/090092 WO 01/090093 WO 01/090094 WO 03/043999 米国特許明細書No. 5,378,706 J Med Chem. 2002 :3813-5
上記に説明した公知の11β-HSD1阻害剤は、阻害活性が十分とはいえず医薬品として満足できるものではない。このため、11β-HSD1阻害作用による十分な治療効果を有し、医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、アダマンチル基を有する特定のチアゾール誘導体が優れた11β-HSD1阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の新規チアゾール誘導体、その医薬上許容される塩、及びその溶媒和物などに関する。
Figure 2007261945
 ［式中、
R1は、アダマンチル基、又は「水酸基、ハロゲン原子、C1〜C5アルキル基、及びC1〜C5アルコキシ基」から選ばれる１〜３個の置換基を有するアダマンチル基を表し；
R2は、水素原子またはC1〜C5アルキル基を表し；
R3は、水素原子、C1〜C5アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基；又は「水酸基、カルバモイル基、ハロゲン原子、C1〜C5アルコキシ−フェニル基、アミノ基、C1〜C5アルキルアミノ基、C1〜C5ジアルキルアミノ基及びC1〜C5アルコキシル基」から選ばれる１〜３個の置換基を有するC1〜C5アルキル基を表し；
Ａ環はアリール基またはヘテロアリール基を表し；
R4 、R5、R6 、R7 およびR8はそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、
式−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3（式中、Ｘ1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−ＮＸ4−、式−ＣＯ−ＮＸ4−、式−ＮＸ4−ＣＯ−、式−ＳＯ2−ＮＸ4−、式−ＮＸ4−ＳＯ2−、式−ＣＯ−Ｏ−または式−Ｏ−ＣＯ−を表し；Ｘ2は、単結合、C1〜C5アルキレン基を表し；Ｘ3およびＸ4は、それぞれ、水素原子、C1〜C5アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基または脂環式へテロ環基を表す。ただし、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、下記置換基Ｙ群より選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）、又は、
式−Ｘ1−Ｘ5−Ｘ6（式中、Ｘ1は、前記と同義であり；Ｘ5は、C1〜C5アルキレン基を表し；Ｘ6は、式−ＯＸ7、式−ＮＸ7Ｘ8、式−ＣＯ−ＮＸ7Ｘ8、式−ＮＸ7−ＣＯ−Ｘ7、式−ＳＯ2−ＮＸ7Ｘ8、式−ＮＸ7−ＳＯ2−Ｘ8、式−ＣＯ−Ｏ−Ｘ7または式−Ｏ−ＣＯ−Ｘ7を表し；Ｘ7およびＸ8は、それぞれ、水素原子またはC1〜C5アルキル基を表す。ただし、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8は、下記置換基Ｙ群より選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）を表すか、または
又はR4 、R5、R6 、R7 およびR8のうち隣接する2個の基が一緒になって式−Ｘ1−Ｘ5−Ｘ1−（式中、Ｘ1およびＸ5は、前記と同義である）で表される環構造を形成し；
置換基Ｙ群とは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、メチル基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基からなる群を表す。］で表されるチアゾール誘導体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物。
本発明によれば、優れた11β-HSD1阻害活性を有する新規チアゾール誘導体、その医薬上許容される塩、及びその溶媒和物などを提供できる。
本発明のチアゾール誘導体は、下記式（１）で表される化合物である。
Figure 2007261945
式（１）において、R1は、アダマンチル基、又は、「水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、及びＣ1〜Ｃ5アルコキシル基」から選ばれる１〜３個の置換基を有するアダマンチル基を表す。
式（１）において、R2は、水素原子、又はＣ1〜Ｃ5アルキル基である。
式（１）において、R3は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ5アルキニル基；又は、「水酸基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ−フェニル基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ基、Ｃ2〜Ｃ7ジアルキルアミノ基及びＣ1〜Ｃ5アルコキシル基」から選ばれる１〜３個の置換基を有するＣ1〜Ｃ5アルキル基を表す。
式（１）において、Ａ環は、アリール基又はヘテロアリール基を表す。好ましいＡ環は、フェニル基、１−ナフチル基、又は２−ナフチル基；ピリジル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、フリル基、イソオキサゾール基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、インドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基である。
式（１）において、R4、R5、R6、R7、及びR8は、それぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3（式中、Ｘ1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、−ＮＸ4−、−ＣＯ−ＮＸ4−、−ＮＸ4−ＣＯ−、−ＳＯ2−ＮＸ4−、−ＮＸ4−ＳＯ2−、−ＣＯ−Ｏ−、又は−Ｏ−ＣＯ−を表し；Ｘ2は、単結合、又はＣ1〜Ｃ5アルキレン基を表し；Ｘ3、及びＸ4は、それぞれ水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は、脂環式へテロ環基を表す。ただし、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4は、下記置換基Ｙ群より選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）、又は、−Ｘ1−Ｘ5−Ｘ6（式中、Ｘ1は、前記と同義であり；Ｘ5は、Ｃ1〜Ｃ5アルキレン基を表し；Ｘ6は、−ＯＸ7、−ＮＸ7Ｘ8、−ＣＯ−ＮＸ7Ｘ8、−ＮＸ7−ＣＯ−Ｘ7、−ＳＯ2−ＮＸ7Ｘ8、−ＮＸ7−ＳＯ2−Ｘ8、−ＣＯ−Ｏ−Ｘ7、又は−Ｏ−ＣＯ−Ｘ7を表し；Ｘ7、及びＸ8は、それぞれ水素原子又はＣ1〜Ｃ5アルキル基を表す。ただし、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、及びＸ8は、下記置換基Ｙ群より選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）を表すか、又はR4、R5、R6、R7、及びR8のうち隣接する２個の基が一緒になって、式−Ｘ1−Ｘ5−Ｘ1−（式中、Ｘ1、及びＸ5は、前記と同義である）で表される環構造を形成し；置換基Ｙ群は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、メチル基、トリフルオロメチル基、及びメトキシ基からなる群を表す。
以下では、本明細書において用いられる各置換基などについて説明する。「ハロゲン原子」として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子があげられる。
「Ｃ1〜Ｃ5アルキル基」は、炭素数１〜５のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルエチル基、１，１−ジメチルプロピル基、又は１−エチルプロピル基などがあげられる。
「Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基」として、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基があげられる。
「アリール基」とは、芳香族炭化水素の環に結合する水素原子が１個遊離して生ずる基であり、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基があげられる。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から任意に選ばれる１〜４個の元素を環内に有する単環あるいは縮合芳香環であり、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、1,2,4-トリアジニル基、1,2,3-トリアジニル基、1,3,5-トリアジニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、チアナフテニル基、イソチアナフテニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、2,1,3-ベンズオキサジアゾリル基、ベンゾキサジニル基、イソオキサゾール基、キノリニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾトリアゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基があげられる。
「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基」とは、炭素数２〜６個の直鎖状、分枝状又は環状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、４−ペンテニル基、又は５−ヘキセニル基があげられる。
「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基」とは、炭素数２〜６個の直鎖状、分枝状又は環状のアルキニル基を意味し、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、４−ペンチニル基、又は５−ヘキシニル基があげられる。
「Ｃ1〜Ｃ5アルキレン基」とは、前記「Ｃ1〜Ｃ5のアルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、例えばメチレン基、１，１−エチレン基、１，２−エチレン基、１，１−プロピレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、又はペンタメチレン基があげられる。
「脂環式へテロ環基」として、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、チアゾリジン環、ジオキサン環、イミダゾリン環、又はチアゾリン環があげられる。
「Ｃ1〜Ｃ5アルコキシル基」とは、炭素数１〜５個の直鎖状、分枝状又は環状のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、又はtert−ブトキシ基である。
「Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ−フェニル基」とは、前記Ｃ1〜Ｃ5アルコキシル基で置換されたフェニル基を意味し、例えば、４−メトキシフェニル基、又は４−エトキシフェニル基があげられる。
「Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ基」とは、炭素数１〜５個の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、又はネオペンチルアミノ基があげられる。
「Ｃ1〜Ｃ5ジアルキルアミノ基」とは、同一又は異なった炭素数１〜５個の直鎖状、分枝状又は環状の２つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、又はジプロピルアミノ基があげられる。
本発明のチアゾール誘導体の具体的な例として、以下のものがあげられる。すなわち、化合物1：４−（1‐アダマンチル）−２−（１‐ナフチルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物２：４−（1‐アダマンチル）−２−（２，４，5−トリクロロフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物３：４−（1‐アダマンチル）−２−[（２−チエニルスルホニル）アミノ]チアゾール、
化合物４：４−（1‐アダマンチル）−２−（４−ブロモフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物５：４−（1‐アダマンチル）−２−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物６：４−（1‐アダマンチル）−２−(フェニルスルホニルアミノ)チアゾール、
化合物７：４−（1‐アダマンチル）−２−［（5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−イル）スルホニルアミノ］チアゾール、
化合物８：４−（1‐アダマンチル）−２−［（６‐モルホリノピリジン−3−イル）スルホニルアミノ］チアゾール、
化合物９：４−（1‐アダマンチル）−２−［（６‐フェノキシピリジン−3−イル）スルホニルアミノ］チアゾール、
化合物１０：４−（1‐アダマンチル）−２−［（ピリジン−２−イル）スルホニルアミノ］チアゾール、
化合物１１：４−（1‐アダマンチル）−２−［（ピリジン−３−イル）スルホニルアミノ］チアゾール、
化合物１２：４−（１−アダマンチル）−２−［N−（４‐ビフェニルスルホニル）−N−メチルアミノ］チアゾール、
化合物１３：４−（１−アダマンチル）−２−［N−[（５‐クロロ‐３‐メチルベンゾ[ｂ]チオフェン‐２‐イル）スルホニル]−N−メチルアミノ］チアゾール、
化合物１４：４−（１−アダマンチル）−２−［N−メチル−N−（４‐ｎ‐プロピルフェニルスルホニル）アミノ］チアゾール、
化合物１５：４−（１−アダマンチル）−２−［N−（４‐フルオロフェニルスルホニル）−N−メチルアミノ］チアゾール、
化合物１６：４−（１−アダマンチル）−２−［N−メチル−N−（４−モルホリノフェニルスルホニル）アミノ］チアゾール、
化合物１７：４−（１−アダマンチル）−２−［N−メチル−N−［４−（４‐メチルピペラジニル）フェニルスルホニル］アミノ］チアゾール、
化合物１８：４−（１−アダマンチル）−２−[N−［４‐［ビス（２‐ヒドロキシエチル）アミノ］フェニルスルホニル］−N−メチルアミノ]チアゾール、
化合物１９：４−（１−アダマンチル）−２−[N−［４‐［（２‐ヒドロキシエチル）アミノ］フェニルスルホニル］−N−メチルアミノ]チアゾール、
化合物２０：４−（１−アダマンチル）−２−[N−［４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）フェニルスルホニル］−N−メチルアミノ]チアゾール、
化合物２１：４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐フルオロフェニルスルホニル）−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾール、
化合物２２：４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐メトキシベンジル）−N−（４‐モルホリノフェニルスルホニル）アミノ]チアゾール、
化合物２３：４−（１−アダマンチル）−２−（４‐モルホリノフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物２４：４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐メトキシベンジル）−N−［４‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニルスルホニル］アミノ]チアゾール、
化合物２５：４−（１−アダマンチル）−２−[４‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニルスルホニルアミノ]チアゾール、
化合物２６：４−（１−アダマンチル）−２−[N−［４‐［２‐（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルスルホニル］−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾール、
化合物２７：４−（１−アダマンチル）−２−[４‐［２‐（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルスルホニルアミノ]チアゾール、
化合物２８：４−（１−アダマンチル）−２−[４‐[２‐(４‐ピペラジニル)エトキシ]フェニルスルホニルアミノ]チアゾール、
化合物２９：４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐ヒドロキシフェニルスルホニル）−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾール、
化合物３０：４−（１−アダマンチル）−２−[４‐（カルボキシメトキシ）フェニルスルホニルアミノ]チアゾール、
化合物３１：４−（１−アダマンチル）−２−[N−[４‐[（アミノカルボニル）メトキシ]フェニルスルホニル]−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾール、
化合物３２：４−（１−アダマンチル）−２−[４‐[（アミノカルボニル）メトキシ]フェニルスルホニルアミノ]チアゾール、
化合物３３：４−（１−アダマンチル）−２−［N−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−N−メチルアミノ］チアゾール、
化合物３４：４−（１−アダマンチル）−２−［N−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−N−（２‐ヒドロキシエチル）アミノ］チアゾール、
化合物３５：４−（１−アダマンチル）−２−［N−（アミノカルボニルメチル）−N−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）アミノ］チアゾール、
化合物３６：４−（１−アダマンチル）−２−［N−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−N−エチルアミノ］チアゾール、
化合物３７：４−（１−アダマンチル）−２−［N−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−N−イソブチルアミノ］チアゾール、
化合物３８：４−（１−アダマンチル）−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニルスルホニルアミノ］チアゾール
化合物４−１：４−（1‐アダマンチル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−２：４−（1‐アダマンチル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−３：４−（1‐アダマンチル）−２−（４−プロピルフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−４：４−（1‐アダマンチル）−２−（２−メチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−５：４−（1‐アダマンチル）−２−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−６：４−（1‐アダマンチル）−２−（２，５−ジメチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−７：４−（1‐アダマンチル）−２−（ビフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−８：４−（1‐アダマンチル）−２−（４−クロロ，２，５−ジメチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−９：４−（1‐アダマンチル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾールスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−1０：４−（1‐アダマンチル）−２−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２イル−スルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−1１：４−（1‐アダマンチル）−２−（２，５−ジクロロフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−1２：４−（1‐アダマンチル）−２−（４−ニトロフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−1３：４−（1‐アダマンチル）−２−（４−メトキシフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−1４：４−（1‐アダマンチル）−２−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−1５：４−（1‐アダマンチル）−２−（３−ニトロフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−1６：Ｎ−[４−（４−アダマンタン−１−イル−チアゾール−２−イル−スルファモイル）−フェニル]−アセトアミド、
化合物４−1７：４−（1‐アダマンチル）−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−1８：４−（1‐アダマンチル）−２−（４−フェノキシフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−1９：４−（1‐アダマンチル）−２−（４−ブチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−２０：４−（1‐アダマンチル）−２−（１，１−ジメチルプロピルフェニルスルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−２1：４−（1‐アダマンチル）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２イル−スルホニルアミノ）チアゾール、
化合物４−２２：４−（1‐アダマンチル）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３イル−スルホニルアミノ）チアゾール、及び
化合物４−２３：２−（４−（アダマンタン−１−イル−チアゾール−２イル−スルファモイル）−ベンゼン酸メチルエステルである。
本発明のチアゾール誘導体は、その医薬上許容される塩、又はその溶媒和物であっても良い。以下、本発明のチアゾール誘導体、その医薬上許容される塩、及びその溶媒和物を含めて、「本発明の化合物」ともいう。
本明細書において、溶媒和物としては、水和物など医薬上許容される溶媒和物があげられる。本発明のチアゾール誘導体は、大気にさらされ、又は再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明のチアゾール誘導体の医薬上許容される溶媒和物は、そのような水和物をも含む。
本明細書において、医薬上許容される塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、あるいはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩又はアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩であり得、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又はトリエチルアミン塩があげられ、好ましくはナトリウム塩、塩酸塩又は硫酸塩であり、より好ましくは塩酸塩である。なお、本明細書において、本発明の化合物には、生体内において代謝されて本発明の本発明の化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグも含まれる。
本発明のチアゾール誘導体は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体又は配置のものが存在する。したがって、本発明の化合物は、（＋）および（−）の別々の光学活性体として、およびラセミ体又は（±）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明のチアゾール誘導体は、これらすべての型を、任意の割合で含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明のチアゾール誘導体は、シス体、トランス体などの異性体が存在することがある。本発明のチアゾール誘導体は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。
以下、本発明の化合物の製造方法に用いられる反応スキームの例を説明する。本発明の化合物は、上記特許文献、非特許文献を含めた公知文献に従い、公知の有機合成の手法を採用して製造できる。また、下記の反応式で表される各製造工程においても、公知の手法を採用することができる。なお、各工程における原材料となる化合物は、公知化合物であるか、又は公知化合物から容易に合成できる化合物である。
Figure 2007261945
（式中、R1、R2 およびR3 はそれぞれ前記と同意義である。Xaは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基またはトシルオキシ基を示す。）
この工程は、化合物（II）と化合物（III）を縮合してアミノチアゾール誘導体（IV）を得る工程である。この反応に使用する溶媒としては、エタノール、メタノール、N，N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム等が挙げられ、反応は0〜100℃で行うことが出来る。この際、生成する塩酸、または臭化水素酸を捕捉するために塩基を添加してもよい。添加する塩基としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類または炭酸カリウムや炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。また得られた化合物（IV）を酸との塩として得た場合は、酢酸エチル等の有機溶媒に溶解し、無機塩基の水溶液で洗浄を行うことにより、フリーのアミンとして単離することも出来る。
Figure 2007261945
（式中、R1、R2 およびR3 はそれぞれ前記と同意義である。）
この工程は、化合物（V）のアミノ基にR3を導入し化合物（VI）を得る工程である。
例えば、脱離基で置換されたR3、即ちR3−Xa（Xaは前記と同意義である）を用い化合物（V）と反応を行う場合は、反応に使用する溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、N，N−ジメチルホルムアミド、エタノール等が挙げられ、反応は0〜100℃で行うことが出来る。この際、反応は適当な塩基を用いて行うことが出来、塩基としてとしてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類または炭酸カリウムや炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
また例えば、別の例としては、アルデヒド誘導体と還元剤を用いる還元的アミノ化反応を挙げることが出来る。還元剤にはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムや水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、必要に応じて氷酢酸やトシル酸等の酸を添加することが出来る。この反応に使用する溶媒としてはジクロロメタンやクロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジクロロエタン等が挙げられ、反応は-20〜100℃で行うことが出来る。
Figure 2007261945
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は前記と同意義である。）
この工程は、化合物（IV）のアミノ基をスルホニル化することによりスルホンアミド誘導体（VII）を得る工程である。
例えば、スルホニルクロリドやスルホニルブロミド等のスルホニルハライドを用いることでスルホンアミド誘導体を得ることが出来る。この反応に使用する溶媒としては、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、反応は-50〜100℃で行うことが出来る。この際反応は、適当な塩基を用いて行うことが出来、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類や炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
また例えば、スルホンアミド化反応の別の例として1−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルを用いて行うことが出来る。反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、N，N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられる。この反応は−50〜50℃で行うことが出来る。
Figure 2007261945
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は前記と同意義である。Xbはアミノ基の保護基を示す。）
この工程は、化合物（VII）の保護基Xbを脱保護して化合物（VIII）を得る工程である。例えば、Xbが４−メトキシベンジル基等の酸で脱保護される基の場合は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を用い、脱保護することができる。この際、有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行うことができ、反応温度は−５０℃から５０℃で行うことができる。有機溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等があげられる。
Figure 2007261945
（式中、A、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8 およびXaは前記と同意義である。R4aは、式−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3または式−Ｘ1−Ｘ5−Ｘ6で表される基のうちＸ1が、酸素原子、硫黄原子または式−ＮＸ4−で表されるものを示す。Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、前記と同意義である。）
この工程は、脱離基を置換基に有する化合物（Ｘ）を用い置換反応を行ってR4を導入した化合物（XI）を得る工程である。
例えば、Xaがフッ素の場合、求核置換反応を用いてアミン、アニリン、アルコール及びチオールを導入することが出来る。また例えば、２−メチルスルホニルエタノールなどを用いて同様の置換反応を行うと生成物としてハロゲン原子が水酸基に変換された化合物（XI）を得ることができる。これら反応に使用する溶媒としてジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられ、反応温度は０〜２００℃で行うことが出来る。またこの反応は適当な塩基を添加して反応を行うことが出来、塩基として水素化ナトリウム、tert‐ブトキシカリウム、ｎ‐ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等や炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。また必要に応じて金属触媒を添加することも出来る。金属触媒としてはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムや酢酸パラジウム等が挙げられる。
また例えば、金属触媒と有機金属化合物を用いたクロスカップリング法により、ビアリール等の炭素−炭素結合を構築することも出来る。この反応に使用する溶媒としてテトラヒドロフラン、トルエン、１,２‐ジメトキシエタン等が挙げられ、反応温度は０〜２００℃で行うことが出来る。金属触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムやトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムやビス（アセチルアセトナト）ニッケル等が挙げられる。有機金属化合物にはグリニャール試薬、有機アルミニウム化合物、アリールボロン酸が挙げられる。またこの反応は適当な塩基を添加して反応を行うことが出来、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のアミンや水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
Figure 2007261945
（式中、A、R1、R2、R3、R5、R6、R7およびR8は前記と同意義である。R4bは、式−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3または式−Ｘ1−Ｘ5−Ｘ6で表される基のうちＸ1が、酸素原子で表されるものを示す。Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、前記と同意義である。）
この工程は、水酸基を置換基に有する化合物（XII）を用いて化合物（XIII）を得る工程である。
例えば、ハロゲン化アルキルを用いた反応で、水酸基のアルキル化を行うことができる。この反応は適当な塩基を添加して反応を行うことが出来、塩基として水素化ナトリウム、tert‐ブトキシカリウム、ｎ‐ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等や炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。これら反応に使用する溶媒としてジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられ、反応温度は０〜２００℃で行うことが出来る。
Figure 2007261945
（式中、A、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、X1、X5およびX7は前記と同意義である。Xbは、アミノ基の保護基を表す。）
この工程は、A環置換基に保護されたアミノ基を有する化合物（XIV）を用いて脱保護を行い、アミン誘導体（XV）を得る工程である。この脱保護については PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W. GREENE and PETER G. M WUTS著に記載の方法を用いることが出来る。例えばXbがtert-ブトキシカルボニル基、トリチル基、o−ニトロベンゼンスルフェニル基等の酸で脱保護される基の場合は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を用い、脱保護することができる。この際、有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行うことができ、反応温度は−５０℃から５０℃で行うことができる。有機溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等があげられる。更に例えば、X9がベンジルオキシカルボニル基等の加水素分解反応により脱保護される基の場合は、パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応により脱保護することができる。溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒中を用いることができる。反応温度は０〜１００℃で行うことができる。また、この反応に水素ガスを用いることもできるし、ぎ酸−ぎ酸アンモニウムを例とする試薬の組み合わせで行うこともできる。更に例えば、Ｒｂが塩基で脱保護されるフルオレニルオキシカルボニル基等の保護基の場合は、ジエチルアミン、ピペリジン、アンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を用いて脱保護することができる。これらの塩基は、単独で、あるいは溶媒に希釈又は懸濁してして用いることができる。この際、溶媒としては水、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等を用いることができる。反応温度は０〜１００℃で行うことができる。更に例えば、X9がアリルオキシカルボニル基等の金属触媒により脱保護される基の場合は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を触媒又は試薬として用いることにより脱保護することができる。この際、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中で行うことができる。反応温度は０〜１００℃で行うことができる。
Figure 2007261945
（式中、A、R1、R2、R3、R5、R6、R7およびR8は前記と同意義である。Xcは、水素原子または炭素数１〜５のアルキル基を表す。）
この工程は、化合物（XVI）を用いて還元反応を行い、ヒドロキシメチル体（XVII）を得る工程である。この反応は、適当な還元法を用いた条件下で反応を行うことができる。用いる還元法としては、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いる方法があげられる。用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。反応は−20〜100℃で行うことができる。
本発明の化合物は、後述の実施例により示されるとおり、11β-HSD1活性阻害作用を有する。したがって、本発明の化合物は、11β-HSD1の関与する疾患、例えば、肝臓における糖新生抑制、又は内臓脂肪の蓄積抑制に有効に使用できる。すなわち、本発明の化合物は、11β-HSD1の阻害剤；肝臓における糖新生抑制、又は内臓脂肪の蓄積抑制などの医薬として利用できる。本発明の化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。本発明の化合物を11β-HSD1阻害剤などとして使用する場合は、本発明の化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、注射による静脈内投与があげられる。
上記の剤を経口投与する場合は、希釈剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、界面活性剤、可塑剤、着色剤、矯味矯臭剤などを混合して、本発明の化合物を有効成分として含む顆粒剤、カプセル剤、錠剤、薬用ドロップ、トローチ、硬質キャンディ、粉末剤、噴霧剤、などの製剤として投与されてもよい。また、適宜に甘味付け、又は香味付けを行っても良い。上記の剤を非経口投与する場合は、本発明の化合物を有効成分として含む注射剤、点滴剤、点眼剤、クリーム、膏薬、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液などの製剤として投与されてもよい。製剤化する際には、通常の製剤化の方法を使用できる。
本発明の化合物は経口投与又は非経口投与でき、例えば１回につき1mg〜1000mg、好ましくは10mg〜200mg投与でき、例えば1日当り１回〜３回投与すればよい。本発明の化合物の投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜調整することができる。
本発明の化合物の11β-HSD1活性阻害を評価するには、例えば、実施例に記載した方法など、公知の手法に従って行なうことができる。
以下に、参考例、実施例、及び試験例を示して本発明を具体的に説明する。しかしながら、本発明は以下の実施例などに限られるものではない。
（参考例１） ４−（1‐アダマンチル）−２−アミノチアゾール臭化水素酸塩の合成
1−アダマンチルブロモメチルケトン（４．９３g）をエタノール（１１０ml）に溶解し、チオウレア（１．４６g）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にイソプロピルエーテルとエタノールの1０：１混合溶媒（６０mｌ）を加え、懸濁させて２時間攪拌した。無色粉末として表題化合物（６．０６ｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。1H-NMR (300MHz, DMSO - d6) δ: 8.74(2H,brs), 6.43(1H, s), 2.08-1.98(3H, m),1.88-1.60(12H, m).
（参考例２） ４−（1‐アダマンチル）−２−アミノチアゾールの合成
参考例１と同様の方法で合成した４−（1‐アダマンチル）−２−アミノチアゾール臭化水素酸塩（７００ｍｇ）を1M水酸化ナトリウム水溶液（８０ml）に懸濁させ、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出した。集めた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去した。無色アモルファスとして表題化合物（４８４ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。1H-NMR ( 300 MHz, DMSO - d6 ) δ: 6.78 (2H, brs), 6.00 ( 1H, s), 2.10-1.98(3H, m),1.83-1.58(12H, m).
（参考例３） ４−（1‐アダマンチル）−２−（メチルアミノ）チアゾールの合成
１−アダマンチルブロモメチルケトン（４．９３g）をエタノール（５8ml）に懸濁し、Ｎ−メチルチオウレア（１．７３g）を加え、室温で０．５時間攪拌後、イソプロピルエーテル(６０ml)を加えて室温で更に１．５時間攪拌した。析出した固体を吸引濾取して回収し、無色粉末として表題化合物の臭化水素酸塩（３．９５ｇ）得た。母液から同様に０．５１ｇ得た。続いて、これらの固体を併せて、水（１７０ml）に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム（１．６１ｇ）を加えて室温で２時間攪拌した。固体を吸引濾取し、水（２００ml）で洗浄し、無色粉末として表題化合物（３．０４ｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。1H-NMR ( 300 MHz, DMSO - d6) δ: 7.34-7.24 (1Ｈ,m), 6.08 (1H, s),2.75(3H,d,J=4.8Hz), 2.02-1.95(3H,m),1.85-1.79(6H,m),1.76-1.62 (6H, m).
４−（１‐アダマンチル）−２−（１‐ナフチルスルホニルアミノ）チアゾールの合成
４−（1‐アダマンチル）−２−アミノチアゾール臭化水素酸塩（２００ｍｇ）をピリジン（１．２ｍl）に溶解し、氷冷下で１−ナフタレンスルホニルクロリド（１４４ｍｇ）を加え、その後、室温に戻して一晩攪拌した。反応液を氷冷した６Ｍ塩酸水溶液（１０ｍｌ）に滴下して、２時間攪拌後、析出した固体を濾取し、６ＭＨＣｌ塩酸水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して薄茶色固体として表題化合物（２２５ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。1H-NMR ( 300 MHz, DMSO - d6 ) δ: 12.66(1H, brs), 8.75 (1H, dd, J =8.3, 0.8Hz), 8.22-8.14 ( 2H, m), 8.08-8.03(1H, m), 7.73-7.59 (3H, m), 6.30 (1H, s), 2.04-1.88(3H,m),1.82-1.54 (12H, m).
４−（1‐アダマンチル）−２−（２，４，5−トリクロロフェニルスルホニルアミノ）チアゾールの合成
実施例1と同様の方法で４−（1‐アダマンチル）−２−アミノチアゾール臭化水素酸塩（２００ｍｇ）と２，４，５‐トリクロロベンゼンスルホニルクロリド（１７８ｍｇ）から、薄桃色固体として表題化合物（１１ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。1H-NMR ( 300 MHz, DMSO - d6 ) δ: 12.99(1H, brs), 8.14 (1H, s), 8.07 (1H, s), 6.41 (1H, s), 2.04-1.95(3H, m),1.84-1.76(6H, m),1.74-1.58 (6H, m).
４−（1‐アダマンチル）−２−[（２−チエニルスルホニル）アミノ]チアゾールの合成
実施例1と同様の方法で４−（1‐アダマンチル）−２−アミノチアゾール臭化水素酸塩（２００ｍｇ）と２‐チオフェンスルホニルクロリド（１１６ｍｇ）から、薄茶色粉末として表題化合物（９０ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。1H-NMR ( 300 MHz, DMSO - d6 ) δ: 12.84(1H, brs), 7.82 (1H, dd, J =5.0, 1.4Hz), 7.55 ( 1H, dd, J = 3.7, 1.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 5.0, 3.7 Hz), 6.40 (1H, s), 2.10-1.94(3H, m),1.85-1.54 (12H, m).
４−（1‐アダマンチル）−２−（４−ブロモフェニルスルホニルアミノ）チアゾールの合成
４−（1‐アダマンチル）−２−アミノチアゾール臭化水素酸塩（２００ｍｇ）をピリジン（１．２ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（７．７ｍｇ）を加えた後、氷冷下で４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１７８ｍｇ）を加え、その後、室温に戻して一晩攪拌した。反応液を氷冷した６Ｍ塩酸水溶液（１０ｍｌ）に滴下して、２時間攪拌後、析出した固体を濾取し、６Ｍ塩酸水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して無色粉末の表題化合物（２３９ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。1H-NMR ( 300 MHz, DMSO - d6 ) δ: 12.78(1H, brs), 7.79-7.70(4H, m), 6.36 (1H, s), 2.02-1.94(3H, m),1.84-1.58 (12H, m).
（実施例４−１〜実施例４−23）
以下、実施例４と同様の方法で、化合物４−１〜化合物４−23を得た。これらの化合物の構造式と、得られた1H-NMRの結果を表１に示す。化合物４−１〜化合物４−23は、以下のとおりである。化合物４−1は、４−（1‐アダマンチル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−２は、４−（1‐アダマンチル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−３は、４−（1‐アダマンチル）−２−（４−プロピルフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−４は、４−（1‐アダマンチル）−２−（２−メチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−５は、４−（1‐アダマンチル）−２−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−６は、４−（1‐アダマンチル）−２−（２，５−ジメチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−７は、４−（1‐アダマンチル）−２−（ビフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−８は、４−（1‐アダマンチル）−２−（４−クロロ，２，５−ジメチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−９は、４−（1‐アダマンチル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾールスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−1０は、４−（1‐アダマンチル）−２−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２イル−スルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−1１は、４−（1‐アダマンチル）−２−（２，５−ジクロロフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−1２は、４−（1‐アダマンチル）−２−（４−ニトロフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−1３は、４−（1‐アダマンチル）−２−（４−メトキシフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−1４は、４−（1‐アダマンチル）−２−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−1５は、４−（1‐アダマンチル）−２−（３−ニトロフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−1６は、Ｎ−[４−（４−アダマンタン−１−イル−チアゾール−２−イル−スルファモイル）−フェニル]−アセトアミドであり、化合物４−1７は、４−（1‐アダマンチル）−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−1８は、４−（1‐アダマンチル）−２−（４−フェノキシフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−1９は、４−（1‐アダマンチル）−２−（４−ブチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−２０は、４−（1‐アダマンチル）−２−（１，１−ジメチルプロピルフェニルスルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−２1は、４−（1‐アダマンチル）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２イル−スルホニルアミノ）チアゾールであり、化合物４−２２は、４−（1‐アダマンチル）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３イル−スルホニルアミノ）チアゾールであり、そして化合物４−２３は、２−（４−（アダマンタン−１−イル−チアゾール−２イル−スルファモイル）−ベンゼン酸メチルエステルである。
表１．化合物４−１〜４−23の化合物の構造式と、得られた1H-NMRの結果
Figure 2007261945
Figure 2007261945
Figure 2007261945
４−（1‐アダマンチル）−２−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾールの合成
４−（1‐アダマンチル）−２−アミノチアゾール（２００ｍｇ）をピリジン（１．２ｍl）に溶解し、氷冷下で３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２１３ｍｇ）を加え、その後、室温に戻して一晩攪拌した。反応液を氷冷した６Ｍ塩酸水溶液（１０ｍｌ）に滴下して、２時間攪拌後、析出した固体を濾取し、６Ｍ塩酸水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で洗浄した。粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、薄茶色アモルファスとして表題化合物（３０９ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。1H-NMR ( 300 MHz, DMSO - d6 ) δ: 12.73(1H, brs), 7.91 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.33 (1H, s), 2.65 (3H, s), 2.02-1.95(3H,m),1.83-1.74(6H,m),1.73-1.58(6H,m).
４−（1‐アダマンチル）−２−(フェニルスルホニルアミノ)チアゾールの合成
実施例５と同様の方法で４−（1‐アダマンチル）−２−アミノチアゾール（７０ｍｇ）とベンゼンスルホニルクロリド（５３ｍｇ）から、薄黄色アモルファスとして表題化合物（６４ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。1H-NMR ( 300 MHz, DMSO - d6 ) δ:12.69(1H, brs), 7.84-7.78 (2H, m), 7.64-7.50 ( 3H, m), 6.32 (1H, s), 2.02-1.95(3H,m),1.83-1.74(6H,m),1.73-1.58(6H,m).
４−（1‐アダマンチル）−２−［（5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−イル）スルホニルアミノ］チアゾールの合成
４−（1‐アダマンチル）−２−アミノチアゾール臭化水素酸塩（２００ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）に溶解し、室温で４−ジメチルアミノピリジン（７．７ｍｇ）を加えた後、氷冷下でトリエチルアミン（１７７μｌ）と３−ブロモ−２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリド（２４０ｍｇ）を加え、その後、室温に戻して一晩攪拌した。更に３−ブロモ−２−クロロピリジン−５−スルホニルクロライド（７４ｍｇ）を加えて、室温で２日間攪拌した。水で冷却しながら反応液にクロロホルム（１０ｍｌ）と０．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて、析出した結晶を濾取し、無色粉末として表題化合物（５０ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。1H-NMR ( 300 MHz, DMSO - d6 ) δ:13.01(1H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.45 (1H, s), 2.04-1.95(3H,m),1.83-1.76(6H,m),1.74-1.58(6H,m).
４−（1‐アダマンチル）−２−［（６‐モルホリノピリジン−3−イル）スルホニルアミノ］チアゾールの合成
実施例７と同様の方法で４−（1‐アダマンチル）−２−アミノチアゾール臭化水素酸塩（２００ｍｇ）と６‐モルホリノ−３‐ピリジンスルホニルクロリド（３６６ｍｇ）から、無色粉末として表題化合物（１３４ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。1H-NMR ( 300 MHz, DMSO - d6 ),δ:12.64(1H,brs), 8.47(1H,d,J=2.5Hz), 7.81(1H,dd,J=9.0,2.5Hz), 6.89(1H,d,J=9.0Hz), 6.29(1H,s), 3.70-3.63(4H,m), 3.60-3.53(4H,m), 2.02-1.93(3H,m), 1.82-1.74(6H,m) ,1.73-1.58(6H,m).
４−（1‐アダマンチル）−２−［（６‐フェノキシピリジン−3−イル）スルホニルアミノ］チアゾールの合成
実施例7と同様の方法で４−（1‐アダマンチル）−２−アミノチアゾール臭化水素酸塩（２００ｍｇ）と６‐フェノキシ−３‐ピリジンスルホニルクロリド（３７６ｍｇ）から、薄黄色粉末として表題化合物（１９９ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。1H-NMR ( 300 MHz, DMSO - d6) δ:12.83(1H,brs), 8.52(1H,dd,J=2.5,0.6Hz), 8.17(1H,dd,J=8.6,2.5Hz), 7.49-7.41(2H,m), 7.30-7.23(1H,m), 7.22-7.17(2H,m), 7.15(1H,dd,J=8.6,0.6Hz), 6.37(1H,s),2.02-1.93(3H,m), 1.82-1.74(6H,m), 1.73-1.58(6H,m).
４−（1‐アダマンチル）−２−［（ピリジン−２−イル）スルホニルアミノ］チアゾールの合成
実施例7と同様の方法で４−（1‐アダマンチル）−２−アミノチアゾール臭化水素酸塩（２００ｍｇ）と２‐ピリジンスルホニルクロリド（３１４ｍｇ）から、無色アモルファスとして表題化合物（１４２ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR ( 300 MHz, DMSO - d6 ) δ:12.79(1H,brs), 8.67-8.63(1H,m), 8.03(1H,td,J=7.7,1.8Hz), 7.94(1H,dt,J=7.7,1.1Hz), 7.60(1H,ddd,J=7.5,4.7,1.3Hz), 6.36(1H,s), 2.02-1.94(3H,m), 1.83-1.76(6H,m), 1.73-1.58(6H,m).
４−（1‐アダマンチル）−２−［（ピリジン−３−イル）スルホニルアミノ］チアゾールの合成
実施例7と同様の方法で４−（1‐アダマンチル）−２−アミノチアゾール臭化水素酸塩（２００ｍｇ）と３‐ピリジンスルホニルクロリド（２９９ｍｇ）から、無色アモルファスとして表題化合物（１５９ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR ( 300 MHz, DMSO - d6 ):
δ:12.87(1H,brs),8.96(1H,d,J=2.2Hz),8.78(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),8.17(1H,ddd,J=8.0,2.2,1.6Hz),7.60(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),6.39(1H,s),2.02-1.94(3H,m),1.83-1.76(6H,m),1.73-1.58(6H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−［N−（４‐ビフェニルスルホニル）−N−メチルアミノ］チアゾールの合成
４−（1‐アダマンチル）−２−（メチルアミノ）チアゾール（２００ｍｇ）をピリジン（３.２ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（９８ｍｇ）を加えた後、氷冷下で４‐ビフェニルスルホニルクロリド（４０７ｍｇ）を加え、その後、室温に戻して一晩攪拌した。反応液を氷冷した６Ｍ塩酸水溶液（１５ｍｌ）に滴下して、２時間攪拌後、析出した固体を濾取し、６Ｍ塩酸水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して得られた固体をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒 クロロホルム）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（１１６ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.96-7.86(4H,m),7.76-7.70(2H,m),7.55-7.42(3H,m),6.86(1H,s),3.39(3H,s),2.02-1.94(3H,m),1.83-1.76(6H,m),1.73-1.58(6H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−［N−[（５‐クロロ‐３‐メチルベンゾ[ｂ]チオフェン‐２‐イル）スルホニル]−N−メチルアミノ］チアゾールの合成
実施例12と同様の方法で４−（1‐アダマンチル）−２−（メチルアミノ）チアゾール（２００ｍｇ）と５‐クロロ‐３‐メチルベンゾ[ｂ]チオフェン‐２‐スルホニルクロリド（４５３ｍｇ）から、無色アモルファスとして表題化合物（４２ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:8.15(1H,dd,J=8.7,0.5Hz),8.11(1H,dd,J=2.2,0.5Hz),7.64(1H,dd,J=8.7,2.2Hz),6.97(1H,s),3.41(3H,s),2.46(3H,s), 2.02-1.94(3H, m), 1.77-1.58(12H,m),.
４−（１−アダマンチル）−２−［N−メチル−N−（４‐ｎ‐プロピルフェニルスルホニル）アミノ］チアゾールの合成
４−（1‐アダマンチル）−２−（メチルアミノ）チアゾール（２００ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（９８ｍｇ）を加えた後、水冷下で４‐ｎ‐プロピルベンゼンスルホニルクロライド（３５２ｍｇ）を加え、その後、室温に戻して一晩攪拌した。水で冷却しながら、反応液に３Ｍ塩酸水溶液（５ｍｌ）を加えて、クロロホルム（１８ｍｌ）で抽出し、有機相を３Ｍ塩酸水溶液（５ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、飽和食塩水（５ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒 クロロホルム）で精製し、無色固体として表題化合物（９５ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.70(2H,d,J=8.6Hz),7.44(2H,d,J=8.6Hz),6.84(1H,s),3.23(3H,s), 2.63(2H,t,J=7.4 Hz), 2.01-1.93(3H, m), 1.78-1.52(14H,m),0.86(3H,t,J=7.4 Hz).
４−（１−アダマンチル）−２−［N−（４‐フルオロフェニルスルホニル）−N−メチルアミノ］チアゾールの合成
実施例１４と同様の方法で４−（1‐アダマンチル）−２−（メチルアミノ）チアゾール（５００ｍｇ）と４‐フルオロベンゼンスルホニルクロリド（５８８ｍｇ）から、無色固体として表題化合物（４０３ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.89(2H,dd,J=8.9,5.0Hz),7.49(2H,t,J=8.9Hz),6.87(1H,s),3.35(3H,s),2.02-1.93(3H,m),1.82-1.58(12H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−［N−メチル−N−（４−モルホリノフェニルスルホニル）アミノ］チアゾールの合成
実施例15で得られた４−（１−アダマンチル）−２−［N−（４‐フルオロフェニルスルホニル）−N−メチルアミノ］チアゾール（１１０ｍｇ）のＤＭＳＯ懸濁液（１ｍｌ）にモルホリン（２３６ｍｇ）と炭酸カリウム（４１ｍｇ）を加えて１６０℃で２時間攪拌した。水で冷却しながら、反応液に水と飽和食塩水の1：1混合液（５ｍｌ）を加えて攪拌し、クロロホルム（１５ｍｌ）で抽出後、有機相を水と飽和食塩水の1：1混合液（５ｍｌ×３）、飽和食塩水（５ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム）で精製し、無色固体として表題化合物（９０ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.60(2H,d,J=9.2Hz),7.05(2H,d,J=9.2Hz),6.78(1H,s),3.74-3.67(4H,m),3.32-3.25(7H,m), 2.02-1.93(3H,m),1.82-1.74(6H,m),1.73-1.58(6H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−［N−メチル−N−［４−（４‐メチルピペラジニル）フェニルスルホニル］アミノ］チアゾールの合成
実施例１６と同様の方法で４−（１−アダマンチル）−２−［N−（４‐フルオロフェニルスルホニル）−N−メチルアミノ］チアゾール（１１０ｍｇ）と１‐メチルピペラジン（２７１ｍｇ）から、薄黄色アモルファスとして表題化合物（１２６ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.56(2H,d,J=9.2Hz),7.03(2H,d,J=9.2Hz),6.78(1H,s),3.37-3.26(7H,m),2.41-2.38(4H,m),2.20(3H,s), 2.02-1.94(3H,m),1.80-1.75(6H,m),1.74-1.59(6H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−[N−［４‐［ビス（２‐ヒドロキシエチル）アミノ］フェニルスルホニル］−N−メチルアミノ]チアゾールの合成
実施例１６と同様の方法で４−（１−アダマンチル）−２−［N−（４‐フルオロフェニルスルホニル）−N−メチルアミノ］チアゾール（１２０ｍｇ）とジエタノールアミン（３１０ｍｇ）から、無色粉末として表題化合物（２８ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.50(2H,d,J=9.0Hz),6.79(2H,d,J=9.0Hz),6.76(1H,s),4.79(2H,t,J=5.0Hz),3.59-3.44(8H,m),3.28(3H,s),2.04-1.93(3H,m),1.86-1.60(12H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−[N−［４‐［（２‐ヒドロキシエチル）アミノ］フェニルスルホニル］−N−メチルアミノ]チアゾールの合成
実施例１６と同様の方法で４−（１−アダマンチル）−２−［N−（４‐フルオロフェニルスルホニル）−N−メチルアミノ］チアゾール（１２０ｍｇ）と２‐アミノエタノール（９０ｍｇ）から、薄黄色アモルファスとして表題化合物（１００ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.46(2H,d,J=9.0Hz),6.81(1H,t,J=5.5Hz),6.76(1H,s),6.65(2H,d,J=9.0Hz),4.75(1H,t,J=5.4Hz),3.53(2H,td,J=5.8,5.4Hz),3.27(3H,s),3.14(2H,td,J=5.8,5.5Hz),2.02-1.94(3H,m),1.82-1.76(6H,m) ,1.75-1.60(6H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−[N−［４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）フェニルスルホニル］−N−メチルアミノ]チアゾールの合成
実施例15で得られた４−（１−アダマンチル）−２−［N−（４‐フルオロフェニルスルホニル）−N−メチルアミノ］チアゾール（１２０ｍｇ）とエチレングリコール（０．３ｍｌ）のＤＭＦ溶液（０．９ｍｌ）を水で冷却しながら、水素化ナトリウム（６０％オイル ２６ｍｇ）を加え、反応温度を９０℃に昇温して１.５時間攪拌した。水で冷却しながら、反応液に塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加えて攪拌し、クロロホルム（１５ｍｌ）で抽出し、有機相を塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）、水と飽和食塩水の1：1混合液（５ｍｌ×２）、飽和食塩水（５ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝１６０：１）で精製した。更にプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒 クロロホルム）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（１００ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.73(2H,d,J=9.0Hz),7.14(2H,d,J=9.0Hz),6.82(1H,s),4.92(1H,t,J=5.4Hz),4.07(2H,t,J=4.8),3.72(2H,td,J=5.4,4.8Hz),3.32(3H,s),2.02-1.94(3H,m),1.82-1.76(6H,m),1.75-1.60(6H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐フルオロフェニルスルホニル）−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾールの合成
実施例番号４‐５で得られた４−（１−アダマンチル）−２−［（４‐フルオロフェニルスルホニル）アミノ］チアゾール（２００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（４．０ｍｌ）に水冷下で水素化ナトリウム（６０％オイル ２２ｍｇ）を加え、続いてｐ‐メトキシベンジルクロライド（０．１１ｍｌ）とヨウ化カリウム（１２７ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。氷冷下で水（１０ｍｌ）を加えて攪拌し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した後、有機相を水（１０ｍｌ×４）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝２００：１）で精製し、薄黄色油状物質として表題化合物（２１１ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.89(2H,dd,J=8.9,5.1Hz),7.47(2H,t,J=8.9Hz),7.26(2H,d,J=8.7Hz),6.89-6.83(3H,m),4.98(2H,s),3.71(3H,s),2.02-1.94(3H,m),1.78-1.61(12H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐メトキシベンジル）−N−（４‐モルホリノフェニルスルホニル）アミノ]チアゾールの合成
実施例１６と同様の方法で４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐フルオロフェニルスルホニル）−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾール（２００ｍｇ）とモルホリン（０．３ｍｌ）から、無色アモルファスとして表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.61(2H,d,J=9.2Hz),7.30(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=9.2Hz),6.85(2H,d,J=8.8Hz),6.76(1H,s),4.94(2H,s),3.74-3.67(7H,m),3.32-3.26(4H,m),2.02-1.94(3H,m),1.78-1.61(12H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−（４‐モルホリノフェニルスルホニルアミノ）チアゾールの合成
実施例２２で得られた４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐メトキシベンジル）−N−（４‐モルホリノフェニルスルホニル）アミノ]チアゾール（１０２ｍｇ）に水で冷却しながらトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）とアニソール（５０μｌ）を加え、５分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝８０：１）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（４４ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:12.52(1H,brs),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.00(2H,d,J=9.0Hz),6.26(1H,s),3.75-3.68(4H,m),3.25-3.18(4H,m),2.02-1.94(3H,m),1.80-1.75(6H,m),1.74-1.59(6H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐メトキシベンジル）−N−［４‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニルスルホニル］アミノ]チアゾールの合成
実施例２１で得られた４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐フルオロフェニルスルホニル）−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾール（２１０ｍｇ）とＮ‐（２‐ヒドロキシエチル）モルホリン（０．１ｍｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（６０％オイル ３６ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。氷冷下で水と飽和食塩水の1：1混合液（５ｍｌ）を加えて攪拌し、クロロホルム（１５ｍｌ）で抽出し、有機相を水と飽和食塩水の1：1混合液（５ｍｌ×３）、飽和食塩水（５ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n‐ヘキサン：酢酸エチル＝1：1 〜 酢酸エチル）で精製し、薄黄色油状物質として表題化合物（１４９ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.73(2H,d,J=9.0Hz),7.28(2H,d,J=8.9Hz),7.13(2H,d,J=9.0Hz),6.85(2H,d,J=8.9Hz),6.80(1H,s),4.95(2H,s),4.17(2H,t,J=5.6Hz),3.70(3H,s),3.59-3.53(4H,m),2.69(2H,t,J=5.6Hz),2.48-2.42(4H,m),2.02-1.94(3H,m),1.78-1.61(12H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−[４‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニルスルホニルアミノ]チアゾール・トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例２３と同様の方法で４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐メトキシベンジル）−N−［４‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニルスルホニル］アミノ］チアゾール（１４３ｍｇ）から、無色アモルファスとして表題化合物（１４４ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:12.63(1H,brs),7.77(2H,d,J=9.0Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),6.31(1H,s),4.40(2H,brs),4.10-3.00(m), 2.02-1.94(3H,m),1.80-1.75(6H,m),1.74-1.59(6H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−[N−［４‐［２‐（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルスルホニル］−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾールの合成
実施例２４と同様の方法で４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐フルオロフェニルスルホニル）−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾール（２０４ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（８０μｌ）から、無色粉末として表題化合物（１４７ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.73(2H,d,J=9.0Hz),7.28(2H,d,J=8.7Hz),7.13(2H,d,J=9.0Hz),6.85(2H,d,J=8.7Hz),6.79(1H,s),4.96(2H,s),4.17(2H,t,J=5.7Hz),3.71(3H,s),2.63(2H,t,J=5.7Hz),2.20(6H,s),2.02-1.94(3H,m),1.78-1.60(12H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−[４‐［２‐（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルスルホニルアミノ]チアゾール・トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例２３と同様の方法で４−（１−アダマンチル）−２−[N−［４‐［２‐（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルスルホニル］−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾール（１３３ｍｇ）から、薄桃色アモルファスとして表題化合物（１１１ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.77(2H,d,J=9.0Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),6.31(1H,s),4.37(2H,t,J=5.0Hz),3.51(2H,t,J=5.0Hz),2.84(6H,s),2.02-1.94(3H,m),1.78-1.60(12H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−[４‐[２‐(４‐ピペラジニル)エトキシ]フェニルスルホニルアミノ]チアゾールの合成
（１） ４−（１−アダマンチル）−２−[N−[４‐[２‐［４‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）ピペラジニル］エトキシ] フェニルスルホニル−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾールの合成
実施例２４と同様の方法で４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐フルオロフェニルスルホニル）−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾール（２５０ｍｇ）とｔ‐ブチル4‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（２２５ｍｇ）から黄色油状物質として表題化合物（１２８ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.73(2H,d,J=9.0Hz),7.28(2H,d,J=8.7Hz),7.13(2H,d,J=9.0Hz),6.85(2H,d,J=8.7Hz),6.79(1H,s),4.95(2H,s),4.18(2H,t,J=5.4Hz),3.71(3H,s),3.34-3.27(4H,m),2.72(2H,t,J=5.4Hz),2.45-2.38(4H,m),2.02-1.94(3H,m),1.78-1.60(12H,m),1.39(9H,s).
（２） ４−（１−アダマンチル）−２−[４‐[２‐(４‐ピペラジニル)エトキシ]フェニルスルホニルアミノ]チアゾールの合成
実施例２３と同様の方法で４−（１−アダマンチル）−２−[N−[４‐[２‐［４‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）ピペラジニル］エトキシ] フェニルスルホニル−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾール（１１４ｍｇ）から粗生成物を得た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール：２8％アンモニア水溶液＝１５：１：０.１ 〜 １０：１：０.１）で精製し、無色粉末として表題化合物（５０ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.68(2H,d,J=8.7Hz),6.97(2H,d,J=8.7Hz),6.06(1H,s),4.10(2H,t,J=5.5Hz),2.93-2.86(4H,m),2.73(2H, t,J=5.5Hz),2.58-2.47(4H,m),2.01-1.92(3H,m),1.79-1.58(12H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐ヒドロキシフェニルスルホニル）−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾールの合成
４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐フルオロフェニルスルホニル）−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾール（４９６ｍｇ）と２‐（メチルスルホニル）エタノールのＤＭＦ溶液（１．５ｍｌ）に氷冷下で水素化ナトリウム（６０％オイル １１６ｍｇ）を加え、氷冷下で５分間攪拌した後、室温に戻して３０分間攪拌した。氷冷下、１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍｌ）を加えて発泡が止むまで攪拌し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（１０ｍｌ×３）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、薄黄色アモルファスとして表題化合物（２１１ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:10.70(1H,brs),7.64(2H,d,J=8.9Hz),7.28(2H,d,J=8.9Hz),6.90(2H,d,J=8.9Hz),6.85(2H,d,J=8.9Hz),6.78(1H,s),4.94(2H,s),3.71(3H,s),2.02-1.94(3H,m),1.78-1.61(12H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−[４‐（カルボキシメトキシ）フェニルスルホニルアミノ]チアゾールの合成
（１） ４−（１−アダマンチル）−２−[N−[４‐[（t‐ブトキシカルボニル）メトキシ]フェニルスルホニル]−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾールの合成
実施例２９で得られた４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐ヒドロキシフェニルスルホニル）−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾール（２４３ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍｌ）に氷冷下で水素化ナトリウム（６０％オイル １１６ｍｇ）を加え、５分間攪拌した後、クロロ酢酸t -ブチル（１４３ｍｇ）を加えて室温に戻し、２時間攪拌した。氷冷下、水（１０ｍｌ）を加えて発泡が止むまで攪拌し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（１０ｍｌ×４）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n‐ヘキサン：酢酸エチル＝9：1）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（２５４ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.75(2H,d,J=9.0Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,d,J=9.0Hz),6.85(2H,d,J=8.8Hz),6.80(1H,s),4.96(2H,s),4.80(2H,s),3.71(3H,s), 2.02-1.94(3H,m),1.78-1.60(12H,m),1.41(9H,s).
（２）４−（１−アダマンチル）−２−[４‐（カルボキシメトキシ）フェニルスルホニルアミノ]チアゾールの合成
実施例２３と同様の方法で４−（１−アダマンチル）−２−[N−[４‐[（t‐ブトキシカルボニル）メトキシ]フェニルスルホニル]−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾール（２０９ｍｇ）から、白色粉末として表題化合物（１４５ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:12.61(1H,brs),7.72(2H,d,J=9.0Hz),7.03(2H,d,J=9.0Hz),6.30(1H,s),4.76(2H,s),2.02-1.94(3H,m),1.78-1.60(12H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−[N−[４‐[（アミノカルボニル）メトキシ]フェニルスルホニル]−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾールの合成
実施例２９で得られた４−（１−アダマンチル）−２−[N−（４‐ヒドロキシフェニルスルホニル）−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾール（２１０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍｌ）に氷冷下で水素化ナトリウム（６０％オイル １８ｍｇ）を加え、５分間攪拌した後、２‐クロロアセトアミド（７７ｍｇ）を加えて室温に戻し、２時間攪拌した。更にヨウ化カリウム（１３６ｍｇ）を加えて、室温で３時間攪拌した後、８０℃に昇温して３時間攪拌した。氷冷下、水と飽和食塩水の1：1混合液（５ｍｌ）を加えて発泡が止むまで攪拌し、クロロホルム（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を水と飽和食塩水の1：1混合液（１０ｍｌ×２）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝８０：１）で精製し、薄茶色油状物質として表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.77(2H,d,J=9.0Hz),7.62(1H,brs),7.43(1H,brs),7.29(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),6.85(2H,d,J=8.8Hz),6.79(1H,s),4.96(2H,s),4.55(2H,s),3.71(3H,s),2.02-1.94(3H,m),1.79-1.61(12H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−[４‐[（アミノカルボニル）メトキシ]フェニルスルホニルアミノ]チアゾールの合成
実施例２３と同様の方法で４−（１−アダマンチル）−２−[N−[４‐[（アミノカルボニル）メトキシ]フェニルスルホニル]−N−（４‐メトキシベンジル）アミノ]チアゾール（１６０ｍｇ）から、無色粉末として表題化合物（１０８ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:12.61(1H,brs),7.77(2H,d,J=9.0Hz),7.58(1H,brs),7.41(1H,brs),7.05(2H,d,J=9.0Hz),6.30(1H,s),4.51(2H,s),2.02-1.92(3H,m) ,1.84-1.56(12H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−［N−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−N−メチルアミノ］チアゾールの合成
実施例５で得られた４−（１−アダマンチル）−２−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾール（１００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍｌ）に氷冷下で水素化ナトリウム（６０％オイル １１ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（１５μｌ）を加えて室温に戻し、一晩攪拌した。氷冷下、水（５ｍｌ）をを加えて発泡が止むまで攪拌し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機相を水と飽和食塩水の1：1混合液（５ｍｌ×２）、飽和食塩水（５ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n‐ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、無色油状物質として表題化合物（５７ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.92(1H,d,J=8.0Hz),7.83(1H,d,J=8.0Hz),7.50(1H,t,J=8.0Hz),6.87(1H,s),3.39(3H,s),2.43(3H,s),2.02-1.94(3H,m) ,1.78-1.61(12H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−［N−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−N−（２‐ヒドロキシエチル）アミノ］チアゾールの合成
（１） ４−（１−アダマンチル）−２−［N−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−N−［２‐（テトラヒドロ‐2Ｈ−ピラン‐２‐イルオキシ）エチル］アミノ］チアゾールの合成
実施例３３と同様の方法で４−（１−アダマンチル）−２−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾール（９０ｍｇ）と２‐(２‐ブロモエトキシ)テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン（３２μｌ）から無色油状物質として表題化合物（５５ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.93(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,t,J=8.0Hz),6.93(1H,s),4.53-4.47(1H,m),4.18-3.96(2H,m),3.82-3.72(1H,m),3.66-3.52(2H,m),3.40-3.28(1H,m),2.44(3H,s),2.02-1.94(3H,m),1.78-1.26(18H,m).
（２） ４−（１−アダマンチル）−２−［N−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−N−（２‐ヒドロキシエチル）アミノ］チアゾールの合成
４−（１−アダマンチル）−２−［N−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−N−［２‐（テトラヒドロ‐2Ｈ−ピラン‐２‐イルオキシ）エチル］アミノ］チアゾール（４１ｍｇ）のエタノール溶液（１ｍｌ）に硫酸（１０μｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。氷冷下、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）の混合液に注いだ。分液後、有機相を飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝８０：１）で精製し、無色油状物質として表題化合物（５７ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.92(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.43(1H,t,J=8.0Hz),6.90(1H,s),4.94(1H,t,J=5.4Hz),3.91(2H,t,J=6.2Hz),3.57(2H,td,J=6.2,5.4Hz),2.42(3H,s),2.02-1.94(3H,m),1.78-1.61(12H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−［N−（アミノカルボニルメチル）−N−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）アミノ］チアゾールの合成
実施例５で得られた４−（１−アダマンチル）−２−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾール（４９ｍｇ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）に氷冷下で水素化ナトリウム（６０％オイル １９ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した後、２‐クロロアセトアミド（１１ｍｇ）とヨウ化カリウム（１９ｍｇ）を加えて室温に戻し、１.５時間攪拌した。反応温度を１００℃に昇温し、４時間攪拌した。２‐クロロアセトアミド（１１ｍｇ）とヨウ化カリウム（１９ｍｇ）を加えて、１００℃で３時間攪拌した後、反応温度を１３０℃に昇温して、６時間攪拌した。更に２‐クロロアセトアミド（１１ｍｇ）とヨウ化カリウム（１９ｍｇ）を加えて、１３０℃で３時間攪拌した。氷冷下、水と飽和食塩水の1：1混合液（５ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機相を水と飽和食塩水の1：1混合液（５ｍｌ×２）、飽和食塩水（５ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝８０：１）で精製し、黄色油状物質として表題化合物（２７ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:8.02(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,d,J=8.0Hz),7.54(1H,brs),7.48(1H,t,J=8.0Hz),7.18(1H,brs),6.81(1H,s)4.49(2H,s),2.02-1.94(3H,m),1.78-1.61(12H,m).
４−（１−アダマンチル）−２−［N−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−N−エチルアミノ］チアゾールの合成
実施例３３と同様の方法で４−（１−アダマンチル）−２−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾール（８８ｍｇ）とヨウ化エチル（２３μｌ）から黄色油状物質として表題化合物（４９ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.91(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,d,J=8.0Hz),7.49(1H,t,J=8.0Hz),6.91(1H,s),3.90(2H,q,J=7.0Hz),2.42(3H,s),2.02-1.96(3H,m),1.78-1.61(12H,m),1.19(3H,t,J=7.0Hz).
４−（１−アダマンチル）−２−［N−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−N−イソブチルアミノ］チアゾールの合成
実施例３３と同様の方法で４−（１−アダマンチル）−２−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニルアミノ）チアゾール（９０ｍｇ）とヨウ化イソブチル（１２２μｌ）から黄色油状物質として表題化合物（２８ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.80(1H,d,J=8.0Hz),7.46(1H,t,J=8.0Hz),6.94(1H,s),3.71(2H,d,J=7.0Hz),2.38(3H,s),2.02-1.92(3H,m),1.91-1.80(1H,m),1.78-1.58(12H,m),0.87(6H,d,J=7.0Hz).
４−（１−アダマンチル）−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニルスルホニルアミノ］チアゾールの合成
実施例４−２３で得られた、４−（１−アダマンチル）−２−［２−（メトキシカルボニル）フェニルスルホニルアミノ］チアゾール（２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍL）に溶解し、氷冷した。この溶液に、水素化リチウムアルミニウム（４４ｍｇ）を５分間かけて加えた。氷冷下で1時間、室温で3時間撹拌した後、反応液を希塩酸に注いだ。得られた溶液を、クロロホルム（５０ｍL）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：ｎ−へキサン＝１：１）で精製して、淡黄色アモルファスとして表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。1H-NMRの結果は、以下のとおりであった。
1H-NMR ( 300 MHz, DMSO - d6 )
δ: 12.62 ( 1H, br s ), 7.86 ( 1H, d, J = 7.8 Hz ), 7.76 ( 1H, d, J = 7.8 Hz ), 7.59 ( 1H, t, J = 7.5 Hz ), 7.39 ( 1H, t, J = 7.5 Hz ), 6.31 ( 1H, s ), 5.31 ( 1H, t, J = 5.5 Hz ), 4.95 ( 2H, d, J = 5.5 Hz ), 2.04 - 1.94 ( 3H, m ), 1.86 - 1.76 ( 6H, m ), 1.74 - 1.60 ( 6H, m ).
上記実施例で得られた化合物の構造を表２にまとめて表す。
表２．実施例１〜３８で得られた化合物の構造を表す。
Figure 2007261945
Figure 2007261945
Figure 2007261945
Figure 2007261945
（試験例） −11βHSD1阻害試験−
試験化合物の11βHSD1阻害活性を以下のようにして評価した。
30mM TrisHCl(pH7.4)/1mM EDTA緩衝液中に200nM NADPHを加えた反応液に酵素源であるヒト肝臓ミクロソーム（Tissue Transformation Technologies社）を10μg/mlとして添加し、さらに試験化合物を加えた。その後、終濃度100nMとなるように基質であるコルチゾン溶液を加え、反応を開始させた。37℃で80分間インキュベーションした後、非特異的な阻害剤である18βグリチルレチン酸を終濃度100μMとして加えることで反応を停止させた。生成したコルチゾール量をHTRF8（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence）法による検出キット（日本シエーリング株式会社）を用いて定量した。本系は、ユーロピウムで標識された抗コルチゾール抗体とXL665が標識されたコルチゾールの間で生じる蛍光共鳴エネルギー移動を検出する系であり、未標識のコルチゾールを加えると競合反応により、結合のシグナルが減弱する。この時、キット付属の濃度既知のコルチゾールにより標準曲線を作製し、反応によって生成するコルチゾール量を評価した。酵素を含まないウェルのコルチゾール生成量をバックグラウンド、化合物を含まないウェルのコルチゾール生成量を100%の酵素活性として、それぞれの化合物について50μMから公比3の希釈系列につき評価し、IC50値を算出した。
本発明のチアゾール誘導体は、新規化合物として、医療を含めた様々な分野で利用され得る。
本発明のチアゾール誘導体、その医薬上許容される塩、及びその溶媒和物は、11β-HSD1阻害剤及び医薬組成物の有効成分などとして利用され得る。
本発明の11β-HSD1阻害剤及び医薬組成物は、医薬として利用され得る。

Claims (1)

  1. Figure 2007261945
    ［式中、
    R1は、アダマンチル基、又は「水酸基、ハロゲン原子、C1〜C5アルキル基、及びC1〜C5アルコキシ基」から選ばれる１〜３個の置換基を有するアダマンチル基を表し；
    R2は、水素原子またはC1〜C5アルキル基を表し；
    R3は、水素原子、C1〜C5アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基；又は「水酸基、カルバモイル基、ハロゲン原子、C1〜C5アルコキシ−フェニル基、アミノ基、C1〜C5アルキルアミノ基、C1〜C5ジアルキルアミノ基及びC1〜C5アルコキシル基」から選ばれる１〜３個の置換基を有するC1〜C5アルキル基を表し；
    Ａ環はアリール基またはヘテロアリール基を表し；
    R4 、R5、R6 、R7 およびR8はそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、
    式−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3（式中、Ｘ1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−ＮＸ4−、式−ＣＯ−ＮＸ4−、式−ＮＸ4−ＣＯ−、式−ＳＯ2−ＮＸ4−、式−ＮＸ4−ＳＯ2−、式−ＣＯ−Ｏ−または式−Ｏ−ＣＯ−を表し；Ｘ2は、単結合、C1〜C5アルキレン基を表し；Ｘ3およびＸ4は、それぞれ、水素原子、C1〜C5アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基または脂環式へテロ環基を表す。ただし、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、下記置換基Ｙ群より選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）、又は、
    式−Ｘ1−Ｘ5−Ｘ6（式中、Ｘ1は、前記と同義であり；Ｘ5は、C1〜C5アルキレン基を表し；Ｘ6は、式−ＯＸ7、式−ＮＸ7Ｘ8、式−ＣＯ−ＮＸ7Ｘ8、式−ＮＸ7−ＣＯ−Ｘ7、式−ＳＯ2−ＮＸ7Ｘ8、式−ＮＸ7−ＳＯ2−Ｘ8、式−ＣＯ−Ｏ−Ｘ7または式−Ｏ−ＣＯ−Ｘ7を表し；Ｘ7およびＸ8は、それぞれ、水素原子またはC1〜C5アルキル基を表す。ただし、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8は、下記置換基Ｙ群より選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）を表すか、または
    又はR4 、R5、R6 、R7 およびR8のうち隣接する2個の基が一緒になって式−Ｘ1−Ｘ5−Ｘ1−（式中、Ｘ1およびＸ5は、前記と同義である）で表される環構造を形成し；
    置換基Ｙ群とは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、メチル基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基からなる群を表す。］で表されるチアゾール誘導体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物。

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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
ATE555081T1 (de) 2005-01-05 2012-05-15 Abbott Lab Adamantyl-derivate als inhibitoren des 11-beta- hydroxysteroid-dehydrogenase-1-enzyms
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
CA2594116A1 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
WO2006105127A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
KR20080015102A (ko) * 2005-05-10 2008-02-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널 조절인자로서의 바이사이클릭 유도체
WO2006132197A1 (ja) 2005-06-07 2006-12-14 Shionogi & Co., Ltd. I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物
WO2007056099A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Icagen, Inc. Inhibitors of ion channels
TWI399367B (zh) 2005-11-21 2013-06-21 Shionogi & Co 具有Ｉ型１１β羥基類固醇脫氫酶抑制活性之雜環化合物
KR101081293B1 (ko) 2006-01-18 2011-11-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 11 베타-에이치에스디1 억제제로서 티아졸
JP5240775B2 (ja) 2006-03-30 2013-07-17 塩野義製薬株式会社 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するイソキサゾール誘導体およびイソチアゾール誘導体
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CN103288738B (zh) 2007-05-18 2016-03-16 盐野义制药株式会社 具有11β-羟基类固醇脱氢酶I型抑制活性的含氮杂环衍生物
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
US7994174B2 (en) 2007-09-19 2011-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl sulfonamides as modulators of ion channels
MX2010005309A (es) * 2007-11-13 2010-06-25 Vertex Pharma Derivados de 4-(3-(2-(fenil)morfolino)-2-oxopirrolidin-1-il-n-(tia zol-2-il)bencensulfonamida y compuestos relacionados como moduladores de canales ionicos para el tratamiento del dolor.
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
WO2021099842A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 2692372 Ontario Inc. Pentafluorobenzenesulfonamide derivatives and uses thereof
CN114605348B (zh) * 2022-05-12 2022-08-16 北京鑫开元医药科技有限公司 具有hdac抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2612187B1 (fr) * 1987-03-12 1989-07-21 Sanofi Sa Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
PT1112275E (pt) * 1998-09-09 2003-12-31 Metabasis Therapeutics Inc Novos inibidores heteroaromaticos da frutose-1,6-bisfosfatase
DE60132723T2 (de) * 2000-01-21 2009-01-29 Novartis Pharma Ag Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica
SE0001899D0 (sv) * 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds

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