JP2011508787A - 炎症疾患治療に有用な２−フェニルフェノキシ酢酸 - Google Patents

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Abstract

本発明は、炎症疾患（呼吸器系および皮膚で発症するものを含む）の予防および治療に有用である新規なフェノキシ酢酸を提供する。その化合物は、一般式Ｉ：
Figure 2011508787

である。

Description

本発明は、炎症疾患の治療に有用な２−フェニルフェノキシ酢酸に関する。
ＣＲＴＨ２［Ｔヘルパー２細胞（T helper 2 cell）上で発現される化学誘引物質受容体相同分子であり、ＤＰ２としても知られる］は、主要な炎症促進性細胞［好酸球、Ｔヘルパー２細胞（ＴＨ２）、および好塩基球］で発現するＧタンパク質結合受容体である。その内在性リガンドプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、シクロオキシゲナーゼおよびＰＧＤ２シンターゼの連続作用によって、アラキドン酸から生じる。既に報告されていることは、ＰＧＤ２の活性化によってＣＲＴＨ２が複数の炎症反応を導き、それには好酸球形態変化および脱顆粒（Gervais et al., 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 108, 982-988）、好塩基球脱顆粒（Yoshimura-Uchiyama et al., 2004, Clin. Exp. Allergy 34, 1283-1290）、ＴＨ２細胞サイトカイン分泌（Tanaka et al., 2004, Biochem. Biophys. Res. Commun. 316, 1009-1014）、およびＴＨ２細胞走化性（Gyles et al., 2006, Immunology 119, 362-368）が含まれるということである。ＣＲＴＨ２の遺伝子ノックアウト（ＫＯ）データも報告されている。ＣＲＴＨ２のＫＯマウスは、抗原が誘導する肺炎症を著しく減少することを示した（Chevalier et al., 2005, J. Immunolo. 175, 2056-2060）。ＫＯデータの他にも、日本の市販薬であるラマトロバンによってアレルギー性鼻炎に対する活性が立証されており、現在は喘息治療に関する臨床試験中である。該化合物は最初にトロンボキサンアンタゴニストとして開発されたものの、最近の研究では、ラマトロバンは強力なＣＲＴＨ２アンタゴニストでもあることが示されている（Pettipher et al., 2007, Nature Reviews Drug Discovery 6, 313-325）。喘息およびアレルギー性反応におけるラマトロバンの薬効は、部分的には、ＣＲＴＨ２を通じて媒介されることが示唆されている。ラマトロバンとよく似た化合物のＴＭ３００８９は、インビボで喘息の症状を軽減することが示されている（Uller et al., 2007, Respratory Research 8： 16）。
したがって、ＣＲＴＨ２を妨害することは、様々なＰＧＤ２媒介性の炎症疾患を治療する上で魅力的なアプローチを提供する。ＰＧＤ２が関係する疾患は、呼吸器疾患、皮膚疾患、およびアレルギー性反応に関連する他の疾患である。
ＣＲＴＨ２は、中枢神経系においても発現する（Nagata et al., 2003 Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 69, 169-177）。ＣＲＴＨ２ｍＲＮＡは、脳の様々な領域（視床、前頭皮質、脳橋、海馬、視床下部、および尾状核被殻を含む）で検出された（Marchese et al., 1999 Genomics 56, 12-21）。Corradini et al.（国際公開第２００５／１０２３３８号）が開示するのは、ＣＲＴＨ２受容体の低分子アンタゴニストは、２つのラットモデル［慢性収縮傷害モデルおよびセルツァー（Seltzer）モデル］において効果的であったということである。そのデータは、ＣＲＴＨ２および疼痛との関連性を立証する。
したがって、ＣＲＴＨ２を妨害することは、様々な疼痛症状（例えば、神経因性疼痛）を治療する上で魅力的なアプローチを提供する。
（発明の概要）
現在、一般式Ｉ：
Figure 2011508787
 の化合物は、Ｔヘルパー２細胞上で発現される化学誘引物質受容体相同分子（ＣＲＴＨ２）の強力な阻害剤であることが知られている。
これらの化合物またはそれの塩において、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択され、各（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは適宜、１の塩素、ヨウ素、もしくは臭素原子または１もしくはそれ以上のフッ素原子で置換され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１または２であり；
Ｙは、炭素またはＳＯであり；
Ｑは、酸素、ＮＨ、または（ＣＨ２）ｐであるが、ただしＹがＳＯの場合、Ｑは酸素ではなく；
ｐは、０または１〜４であり；
Ｒ４は、
（ａ）各々が適宜、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシから選択される１〜３の置換基で置換される、アリールおよびヘテロサイクリル；
（ｂ）適宜、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、塩素、ヨウ素、臭素、シアノ、および（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルコキシの群から選択される１〜３の置換基で置換されるか、または適宜、１もしくはそれ以上のフッ素原子で置換される、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；並びに
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル
からなる群より選択され；
ｑは、０または１〜４であり；並びに
Ｒ７は、
（ａ）各々が適宜、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より選択される１〜３の置換基で置換される、アリールおよびヘテロサイクリル；
（ｂ）適宜、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、塩素、ヨウ素、臭素、シアノ、および（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルコキシからなる群より選択される１〜３の置換基で置換されるか、または適宜、１もしくはそれ以上のフッ素原子で置換される、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル；並びに
（ｄ）ＣＯＮ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル
から選択される。
この属（genus）のメンバーは、ＣＲＴＨ２活性を阻害するのに有用であり、それらは炎症反応の抑制が望まれる症状に強力に有用である。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの一般式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効な量および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、ＣＲＴＨ２によって媒介される反応を変化させることによる、疾患の治療方法、予防方法、また寛解方法である。この方法は、ＣＲＴＨ２と少なくとも１つの一般式Ｉの化合物または塩を接触させることを特徴とする。
さらに別の態様において本発明は、治療が必要な患者における炎症反応の抑制方法であって、少なくとも１つの、一般式Ｉの化合物または塩の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする方法に関する。ある態様において、患者はヒトである。
炎症反応の抑制は、内部または外部刺激に対する体の過剰反応（例えば、呼吸器疾患または皮膚疾患に見られるものおよびアレルギー性要素を有する疾患）をコントロールするのに望ましい。代表的な疾患には、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、咳、気管支炎、皮膚炎、乾癬、そう痒症、およびじんま疹が含まれる。
ＣＲＴＨ２阻害剤が有用な他の適応症には、骨関節炎、関節リウマチ、結膜炎、角膜潰瘍、慢性皮膚潰瘍、炎症性腸疾患、および疼痛が含まれる。
さらに別の態様において、本発明は、Ｔヘルパー２細胞上で発現される化学誘引物質受容体相同分子の阻害に反応する疾患の治療、予防、または寛解のための、本発明の化合物または塩の使用に関する。これらの疾患は例えば、炎症疾患または呼吸器疾患（例えば、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻ポリープ、鼻詰まり、農夫肺、肺線維症、および咳）であってもよい。さらなる例には、皮膚疾患（例えば、皮膚炎、皮膚好酸球炎症、扁平苔癬、じんま疹、乾癬、そう痒、血管浮腫、慢性皮膚潰瘍、血管炎、または紅斑）が含まれる。これらの疾患の他の例には、角膜潰瘍、結膜炎、ブドウ膜炎、骨関節炎、関節リウマチ、疼痛、および炎症性腸疾患が含まれる。
さらに別の態様において、本発明は、治療、予防、または寛解が必要な患者において、Ｔヘルパー２細胞上で発現される化学誘引物質受容体相同分子の阻害に反応する疾患の治療、予防、または寛解のための薬物の製造における、本発明の化合物または塩の使用に関する。これらの疾患は例えば、炎症疾患または呼吸器疾患（例えば、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻ポリープ、鼻詰まり、農夫肺、肺線維症、および咳）であってもよい。さらなる例には、皮膚疾患（例えば、皮膚炎、皮膚好酸球炎症、扁平苔癬、じんま疹、乾癬、そう痒、血管浮腫、慢性皮膚潰瘍、血管炎、または紅斑）が含まれる。これらの疾患の他の例には、角膜潰瘍、結膜炎、ブドウ膜炎、骨関節炎、関節リウマチ、疼痛、および炎症性腸疾患が含まれる。
（発明の詳細な説明）
本明細書を通して、置換基は導入されたときに定義され、それらの定義は保持される。
最初の態様において、本発明は一般式Ｉ：
Figure 2011508787
 を有する２−フェニルフェノキシ酢酸に関する。
属Ｉのメンバーは、記号Ｙに基づいて便宜上、２つの亜属（subgenera）に分けてもよい。Ｙが炭素の場合、結合したカルボキサミド、ウレア、またはカルバメートを有する２−フェニルフェノキシ酢酸の亜属が生じる。ＹがＳＯの場合、結合したスルホンアミドまたはスルホニルウレアを有する２−フェニルフェノキシ酢酸の亜属が生じる。これらの亜属の構造を以下に示す：
Figure 2011508787
Figure 2011508787
ある態様において、ｎは１であってもよい。別の態様において、ｎは２であってもよい。さらなる態様において、ＣＨ２置換基はメタ位にあってもよい。さらなる態様において、ＣＨ２置換基はパラ位にあってもよい。さらなる態様において、ｎは１であってもよく、並びにＣＨ２置換基はメタ位にあってもよい。さらなる態様において、ｎは２であってもよく、並びにＣＨ２置換基はパラ位にあってもよい。
ある態様において、Ｑは酸素である。別の態様において、ＱはＮＨである。さらなる態様において、Ｑは（ＣＨ２）ｐとなることができ、並びにｐは０、１、２、３、または４となることができる。いくつかの態様において、Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであって、適宜、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、塩素、ヨウ素、臭素、シアノ、および（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルコキシからなる群より選択される１〜３の置換基で置換されるか、あるいは適宜、１もしくはそれ以上のフッ素原子で置換される。他のいくつかの態様において、Ｒ４はアリールまたはヘテロサイクリルであって、各々は適宜、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より選択される１〜３の置換基で置換される。例えば、Ｒ４はピリジニルまたはフェニル基であってもよい。さらなる態様において、Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルである。
いくつかの態様において、ｑは１である。別の態様において、ｑは０である。さらなる態様において、Ｒ７はＣＯＮ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。さらに別の態様において、Ｒ７はアリールまたはヘテロサイクリルであって、各々は適宜、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシから選択される１〜３の置換基で置換される。例えば、Ｒ７はチアゾリル、ピリジニル、またはフェニル基であってもよい。さらなる態様において、Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであって、適宜、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、塩素、ヨウ素、臭素、シアノ、および（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルコキシからなる群より選択される１〜３の置換基で置換されるか、または適宜、１もしくはそれ以上のフッ素原子で置換される。さらなる態様において、Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルである。
いくつかの態様において、Ｘは水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであってもよく（ｍは０、１、または２）、各（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは適宜、１の塩素、ヨウ素、もしくは臭素、または１もしくはそれ以上のフッ素で置換されてもよい。例えば、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＣＦ３であってもよい。いくつかの態様において、Ｘは「ａ」で標識されたフェニルの４位に位置する。
いくつかの態様において、Ｘは「ａ」で標識されたフェニル基のオキシ酢酸置換基に対して４位に位置しており、ｎは１であり、並びにＣＨ２置換基は「ｂ」で標識されたフェニル基のメタ位にあり、結果的に一般式ＩＩ：
Figure 2011508787
 の化合物である。
さらなる態様において、Ｙは炭素であり、Ｑは酸素であり、並びにＲ４は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｙは炭素であり、Ｑは（ＣＨ２）ｐであり、ｐは０または１〜４であり、並びにＲ４は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｙは炭素であり、ＱはＮＨであり、並びにＲ４は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。さらなる態様において、ＹはＳＯであり、Ｑは（ＣＨ２）ｐであり、ｐは０または１〜４であり、並びにＲ４は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
ある態様において、ｑは１であり、並びにＲ７はＣＯＮ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。別の態様において、ｑは１であり、並びにＲ７は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。さらなる態様において、ｑは０であり、並びにＲ７はアリールまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
前述の属およびその亜属の範囲内にある全ての化合物は、ＣＲＴＨ２修飾因子として有用である。化合物に関する特許請求の範囲から除外された化合物または方法に関する特許請求の範囲から除外された化合物は、本願の発明者にとって特許性を有することが審査によって分かるかもしれない。また、現在除外されていない付加的な種および属は、本願の発明者にとって特許性を有さないことも分かるかもしれない。いずれの場合においても、出願人の特許請求の範囲における、種および属の除外は、特許出願の人為的結果とみなされるのであって、発明者らの考えまたは彼らの発明の記述を反映しているのではない。組成物の態様である本発明は、公となっているものを除いた、式Ｉの化合物の全てである。
（定義）
便宜および明確化のため、本明細書、実施例、および特許請求の範囲で用いる用語のいくつかをここで説明する。
アルキルには、直鎖、枝分かれ鎖、または環状の炭化水素構造およびそれの組合せを含むことが意図される。組合せとは、例えばシクロプロピルメチルである。低級アルキルは、１〜６の炭素原子からなるアルキル基を指す。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルの両方）、ブチル（ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む）などが含まれる。好ましいアルキルおよびアルキレン基はＣ２０またはそれより低いものであり、より好ましいのはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、もっとも好ましいのはＣ１〜Ｃ４アルキルである。シクロアルキルはアルキルのサブセットであり、３〜８の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルなどが含まれる。
Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０など）には、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびそれらの組み合わせが含まれる。例えば、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンホリル（camphoryl）、およびナフチルエチルが含まれる。炭化水素は、元素成分として水素および炭素のみを含む、任意の置換基を指す。
アルコキシまたはアルコキシルは、酸素を通じて親構造に結合する、１〜８の炭素原子の直鎖、枝分かれ鎖、または環状配置およびそれらの組み合わせの基を指す。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。低級アルコキシは、１〜４の炭素を含む基を指す。本出願の目的において、アルコキシおよび低級アルコキシは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシを含む。
ヘテロアルキルは、炭素結合枝分かれ鎖または直鎖アルキル残基であって、１もしくはそれ以上の隣接していない、末端でない炭素（およびそれに付随する水素）がヘテロ原子によって置換されたものを指す。例えばオキサアルキルは、１もしくはそれ以上の炭素（およびそれらに付随する水素）が酸素によって置換されたアルキル残基を指す。例えば、メトキシプロポキシ、３，６，９−トリオキサデシルなどが含まれる。オキサアルキルの用語は、当該分野で理解されるように理解されることが意図されており［アメリカ化学会によって発行された Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts を参照。１９６、ただし１２７（ａ）の制限を受けることはない］、すなわち、それは、酸素がその隣接原子に単結合を介して結合（エーテル結合を形成）する化合物を指し；カルボニル基に見られるような二重結合を有する酸素は指さない。同様に、チアアルキルおよびアザアルキルはそれぞれ、１もしくはそれ以上の炭素が、硫黄または窒素によって置換されたアルキル残基を指す。例えば、エチルアミノエチルおよびメチルチオプロピルが含まれる。
アシルは、カルボニル基を通して親構造と結合する、直鎖、枝分かれ鎖、環状配置、飽和、不飽和、および芳香族並びにそれらの組み合わせの、１〜８炭素原子の基を指す。親構造と結合する箇所がカルボニルである限り、アシル残基中の１もしくはそれ以上の炭素は、窒素、酸素、または硫黄で置換されてもよい。例えば、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、t−ブトキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。低級アシルは、１〜４の炭素を含む基を指す。二重結合の酸素をそれ自身の置換基として指す場合は、「オキソ」と呼ぶ。
アリールおよびヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される０〜４のヘテロ原子を含む、５または６員の芳香族またはヘテロ芳香族環；Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される０〜４のヘテロ原子を含む、二環式９または１０員の芳香族またはテロ芳香族環系；あるいは、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される０〜５のヘテロ原子を含む、三環式１３または１４員の芳香族またはヘテロ芳香族環系を意味する。６〜１４員の炭素環芳香族には、例えば、ベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン（テトラリン）、インダン、およびフルオレンが含まれる。５〜１０員の芳香族ヘテロ環には、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、インドリン、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、およびピラゾールが含まれる。ここで用いられるように、アリールは、１もしくはそれ以上の環（全てである必要はない）が芳香族である残基を指す。
アリールアルキルは、アリール残基がアルキルを通して親構造に結合した置換基を指す。例えば、ベンジル、フェネチルなどである。これとは対照的に、アルキルアリールはアルキル残基がアリールを通して親構造に結合する（例えば、ｐ−トリル残基）。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール残基がアルキルを通して親構造に結合した置換基を指す。例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが含まれる。ある態様において、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルのアルキル基は、１〜６の炭素のアルキル基である。
用語「ヘテロ環」は、１〜１３の炭素原子並びに窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を有する、単環式、二環式、または三環式残基を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は適宜、四級化されてもよい。特に断りがなければ、ヘテロ環は非芳香族または芳香族であってもよい。留意すべきことは、ヘテロアリールはヘテロ環のサブセットであり、ここでヘテロ環は芳香族であるということである。ヘテロ環は、芳香族炭化水素の遊離基と縮合してもよい。適した例には、例えばピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，５−トリチアニル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンズイミダゾリル、およびキノリニルなどが含まれる。窒素ヘテロ環は環の中に少なくとも１つの窒素を含むヘテロ環であり、追加の窒素および他のヘテロ原子を含むかもしれない。例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、およびチオモルホリンが含まれる。留意すべきことは、ヘテロアリールはヘテロ環のサブセットであり、ここでヘテロ環は芳香族であるということである。例えば、ピリジン、ピロール、およびチアゾールが含まれる。ヘテロサイクリル残基の例には、他にもピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラヒドロキノリニルが含まれる。
用語「炭素環」は環系（多環構造を含む）であって、炭素のみからなるものの、いかなる酸化状態も含むことが意図される。したがって、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環はシクロプロパン、ベンゼン、およびシクロヘキセンなどの系を指し、また（Ｃ８〜Ｃ１２）多環炭素はノルボルナン、デカリン、インダン、およびナフタレンなどの系を指す。炭素環はこれらに限定されないが、単環、二環、および多環を指す。
用語「単環」および「二環」または「単環式」および「二環式」はそれぞれ、１または２の環を有する、炭素環およびヘテロ環を指す。好ましい単環は、３、４、５、６、または７員環であり、飽和または部分的に不飽和の芳香族であってもよい。非限定の例には、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピラン、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、およびフェニルが含まれる。好ましい二環は、８〜１２環原子を全体で有する。非限定の例には、クロマン、テトラリン、ナフタレン、ベンゾフラン、インドール、オクタヒドロペンタレン、およびテトラヒドロベンゾ［ｂ]オキセピンが含まれる。特定の態様には、縮合した、５：６および６：６系が含まれる。
本明細書で用いるように、用語「適宜置換された」は、「無置換もしくは置換」と互換的に用いてよい。用語「置換」は、特定の基における、１もしくはそれ以上の水素原子が、特定の遊離基で交換されたことをを指す。ある態様において、１、２、または３の水素原子が特定の遊離基で交換される。アルキルおよびシクロアルキルの場合、３以上の水素原子がフッ素に交換されてもよく、実際には、可能な水素原子の全てがフッ素に交換されてもよい。
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」はそれぞれ、１もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換された、アルキルまたはアルコキシを意味する。用語「アルキルカルボニル」および「アルコキシカルボニル」はそれぞれ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルコキシを意味する。
置換基Ｒｎは、一般に、導入されたときに定義されるのであって、その定義が本明細書を通じて保持され、また全ての独立した特許請求の範囲においても保持される。
本明細書で記載される化合物のいくつかは、１もしくはそれ以上の不斉中心を含んでもよいので、エナンチオマー、ジアステレオマー、および（Ｒ）−または（Ｓ）−のように絶対立体化学の用語で定義されるかもしれない他の立体異性体を生じるかもしれない。本発明では、そのような可能なあらゆる異性体、並びにその混合物を含むことが意図され、すなわちラセミ体および光学的に純粋な形態も含まれる。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラル合成素子もしくはキラル試薬を用いて製造してもよく、また通常の技術を用いて分離してもよい。本明細書で記載される化合物がオレフィン性二重結合または幾何学的対称性の他の中心を含む場合、特に断りがなければ、その化合物にはＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、あらゆる互変異性型を含むことも意図される。本明細書に登場するいずれの炭素炭素二重結合の配置も、便宜上選択されているだけであって、特定の配置を指し示す意図があるわけではない。したがって、トランスとして本明細書で適宜示される炭素炭素二重結合は、Ｚ、Ｅ、または任意の比率でそれら２つを含む混合物であってもよい。
本明細書で使用するラセミ体化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物およびスケールミック（scalemic）化合物、または鏡像体的に純粋な化合物の図式表示は、 Maehr J.Chem. Ed. 62, 114-120 (1985) を引用している。楔形の実線及び破線は、キラル要素の絶対配置を示すために使用され；波線は、それが表す結合が生み出す立体化学的意味合いを何ら示すものではなく；実線及び破線の太線は、相対配置を示す幾何学的記述子であるものの、ラセミ体の特徴を示し；並びに楔形の輪郭線および点線または破線は、不定の絶対配置の鏡像体的に純粋な化合物を示す。
本発明の化合物は放射標識した形で存在できることが認められる。すなわち、化合物は１もしくはそれ以上の原子が不自然な比率で含まれてもよく、その原子は通常、自然界にある原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を含んでもよい。水素、炭素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の放射性同位元素にはそれぞれ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉが含まれる。それらの放射性同位元素および／または他の原子の他の放射性同位元素を含む化合物も本発明の範囲内にある。トリチウム標識した放射性同位元素（すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ）は、その製造および検出が容易であることから特に好まれる。放射標識した本発明の化合物は、一般的に、当業者に周知の方法で製造できる。便宜上、そのように放射標識した化合物は実施例に開示される手順を行なうことによって製造でき、それは容易に入手可能な放射標識試薬を放射標識されていない試薬に置換することによる。ＣＲＴＨ２酵素活性部位における高親和性のため、放射標識した本発明の化合物は、ＣＲＴＨ２アッセイに有用である。
（化学合成）
「保護」、「脱保護」、および「保護された」官能基に関する用語は、本出願の至る箇所に出てくる。そのような用語は当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる連続的処理を含むプロセスの中で使用される。その場合において、保護基は、保護しなければ官能基が反応してしまう望ましくない反応のプロセス工程の間、官能基をマスクするために用いる基を指す。保護基は、その工程での反応を妨害するものの、その後で除去して元の官能基を露出することができる。除去または「脱保護」は、官能基が妨害するであろう反応の完了後に行なわれる。したがって、一連の試薬が指定される場合、本発明のプロセスにあるように、当業者は「保護基」として適している基を容易に想定することができる。その目的に適した基は、化学分野の標準的教科書、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991] において論じられており、それは参照により本明細書で援用される。
有機化学者により使用される略語の包括的なリストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の第１号に出ている。「Standard List of Abbreviations」と題する表で典型的に提示されているリストは、参照により本明細書で援用される。
本発明の化合物は一般に、一般的な反応スキーム（例えば、以下に記載）で例示される方法によって、あるいはそれを容易に入手可能な出発物質、試薬、および通常の合成手順を用いて修飾することにによって製造してもよい。これらの反応の範囲内にある別の化合物を作ることも可能であるが、ここでは記載しいない。出発物質、例えば適した置換フェノキシ酢酸エステルの場合、市販品として入手可能であり、実施例の記載のように合成でき、または当業者に公知の方法から得られるかもしれない。
本発明はさらに、本明細書で記載する化合物を活性薬剤として含む医薬組成物を提供する。
本明細書で用いるように「医薬組成物」は、１もしくはそれ以上の本明細書に記載する化合物またはそれの生理的に許容される塩もしくは溶媒和物を、他の化学成分（例えば、生理的に許容される適した担体および賦形剤）と一緒に含む製剤を指す。
したがって、本発明に用いる医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用できる製剤に処理することを促進する賦形剤および補助剤を含む、生理的に許容される担体の１もしくはそれ以上を用いて通常の方法で製剤化されてもよい。適した製剤は、選択された投与ルートに依存する。
ＣＲＴＨ２機能を調節する化合物は医薬組成物として製剤化することができ、また哺乳類患者（例えばヒト患者）に、選択された投与ルート（すなわち、経口もしくは非経口、静脈内、筋肉内、局所的、経皮、または皮下ルート）に合わせて様々な形態で投与することができる。
経口投与では、活性化合物を当技術分野で公知の医薬的に許容される担体と合わせることによって、化合物を容易に製剤化できる。そのような担体によって、本発明の化合物は、患者が経口接種するための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして製剤化することが可能になる。経口用の医薬製剤は、固体の賦形剤を用いて、得られた混合物を適宜粉砕し、必要ならば適当な補助剤を加えた後で顆粒剤混合物を加工し、錠剤または糖衣錠剤を得ることができる。適した賦形剤は、特に、注入剤（例えば糖であり、ラクトース、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールが含まれる）；セルロース製剤（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガムトラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボメチルセルロース）；および／または生理的に許容されるポリマー［例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）］である。必要ならば、崩壊剤［例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはそれの塩（例えば、アルギニン酸ナトリウム）］を加えてもよい。
また、腸溶コーティングは必要に応じて、本発明の化合物が胃環境で曝露するのを防ぐのに有用であるかもしれない。
経口用に用いる医薬組成物には、ゼラチン性の押し込み式カプセル剤および軟らかいゼラチン製の密封カプセル剤、並びに可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）が含まれる。押し込み式カプセル剤は、活性成分と一緒に注入剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、および適宜安定剤を含んでもよい。
軟カプセル剤では、活性化合物を適した液体（例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール）中に溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を加えてもよい。経口投与のためのあらゆる製剤は、選択された投与ルートに適した投与量であるべきである。
注射剤に関して、本発明の化合物を水溶液、好ましくは生理的に適合する緩衝液（例えば、ハンクス液またはリンガー溶液）または緩衝生理食塩水で製剤してもよい。経粘膜投与および経皮投与に関して、浸透する障害（barrier）に適した浸透剤が組成物中に用いられてもよい。そのような浸透剤には、例えば、ＤＭＳＯまたはポリエチレングリコールが含まれ、それらは当技術分野で公知である。
吸入投与では、本発明の化合物の使用は便宜上、適した噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素）の使用と用いる加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形で送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、定量を送達する値を提供することによって決定されてもよい。例えばインヘラーまたは吸入器に用いるゼラチンの、カプセル剤およびカートリッジは、化合物の粉末混合および適した粉末体（powder base）（例えば、ラクトースまたはデンプン）を含んで製剤されてもよい。
非経口投与のための医薬組成物は、活性成分の水溶液を水溶性の形で含む。また、活性化合物の懸濁液は、適当な油性注入懸濁液として製造してもよい。適した脂溶性溶媒またはベヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル、トリグリセリド、またはリポソーム）が含まれる。水溶液注入懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させるような物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン）を含むかもしれない。高濃度溶液の製造を可能にするために懸濁液は適宜、化合物溶解性を増加させるような適した安定剤または薬剤も含むかもしれない。
本発明の化合物は、例えば通常の坐剤の基剤（例えば、ココアバターまたは他のグリセリド）を用いて、直腸組成物（例えば、座剤または滞留浣腸）として製剤してもよい。
治療する症状の重症度および反応性に依存して、投薬は持続放出組成物の単一投与でもよくて、それは数日から数週間にわたる治療の間、あるいは治癒効果があるか、または疾患状態の減少が達成されるまで行なわれてもよい。投与される組成物の量は、当然のことながら、多くの要素（それには治療される患者、苦痛の重症度、投与方法、処方医師の判断が含まれる）に依存する。本発明の化合物は、１日当たり０.００１〜２５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口投与または注入投与されてもよい。ヒト大人の用量範囲は一般的に、０.００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。分割単位で提供される、錠剤または提示の他の形態は便宜上、本発明の化合物の量を効果的な投与量で、またはそれの倍数（mutiple）として含むかもしれない（例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇを含む単位であり、通常は約１０ｍｇ〜２００ｍｇ）。患者に投与される化合物の正確な量は、その医師の責任において決定される。しかしながら、用いられる投与量は、複数の要素（患者の年齢および性別、治療される具体的な疾患、およびその重症度を含む）に依存する。また、投与ルートは、症状およびその重症度によって変わるかもしれない。
本明細書で用いるように、そして当業者なら理解するであろうが、「化合物」という記述は、その化合物の塩、溶媒和物、および包接錯体を含むことが意図される。用語「溶媒和物」は、適当な溶媒分子が結晶格子に組み込まれた固体状態にある式Ｉの化合物を指す。治療投与に適した溶媒は、投与用量において生理学的に許容可能なものである。治療投与に適した溶媒の例は、エタノールおよび水である。水が溶媒であるとき、溶媒和物は水和物といわれる。一般に溶媒和物は、化合物を適当な溶媒に溶解し、冷却するかまたは反溶媒（antisolvent）を用いて、溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は典型的には、周囲条件下で乾燥または共沸される。包接錯体は、Remington： The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed. (1995) volume 1, page 176-177 に記載されており、それは参照により本明細書で援用される。最も一般的に用いられる包接錯体はシクロデキストリンとの包接錯体であって、天然および合成のあらゆるシクロデキストリン錯体が、特許請求の範囲内に特に包含される。
用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される非毒性の酸または塩基（無機酸および塩基並びに有機酸および塩基）から製造される塩を指す。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、医薬的に許容される非毒性の酸（無機酸および有機酸を含む）から製造することができる。本発明の化合物に適した医薬的に許容される酸付加塩には、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ショウノウスルホン酸、炭酸、クエン酸、エテンジスルホン酸、エテンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ポリガラクツロ酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの塩が含まれる。化合物が酸性の側鎖を含むとき、本発明の化合物に適した医薬的に許容される塩基付加塩には、これらに限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から作られる金属塩、またはリジン、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインから作られる有機塩が含まれる。
本明細書で用いられるように用語「予防」は、前もって薬物を投与して疾患を、未然に防ぐか鈍らせることを指す。本方法クレームが対象としている医術の当業者は、「予防」という用語が絶対的用語でないことを認識する。医術では、症状の徴候または重症度を実質的に少なくするために薬物を予防的に投与することを指すと理解され、これが本明細書で意図される意味である。
理解されるべきことは、本発明の製剤は、特に前述した成分の他にも、その製剤の種類を考慮して、当該分野における通常の他の薬剤を含んでもよく、例えば経口投与に適したものは香料剤を含んでもよいということである。
組成物は、パッケージ装置またはディスペンサーで提供されてもよく、それは活性成分を含む単位投与量形態（unit dosage form）の１もしくはそれ以上を含んでもよい。パッケージ装置の例には、金属またはプラスチックホイル（例えば、吸入用のブリスターパックおよびネブライザー）が含まれる。パッケージ装置またはディスペンサーには、投与に関する指示が添付されてもよい。適合性のある医薬的な担体中で製剤される、本発明の化合物を含む組成物は、適当な容器に入れて置いてもよく、また示した症状の治療のために標識されてあってもよい。
（適応症）
本発明の化合物はＣＲＴＨ２媒介活性を調節するのに有用であり、またターゲットの根拠およびインビトロにおける効力に基づけば、当業者は本発明の化合物が、炎症疾患およびそれにより生じる合併症の治療、寛解または予防のための抗炎症剤として有用であることを期待する。
組織および器官の炎症は、疾患および障害の幅広い範囲で生じ、また受容体のサイトカインファミリーの活性化から引き起こされる特定の変異によって生じる。ＣＲＴＨ２の活性化に伴う炎症疾患の例には、これらに限定されないが、皮膚疾患、呼吸器疾患、およびアレルギー性要素を有する他の疾患が含まれる。これらの疾患の治療または予防は、ＣＲＴＨ２活性の調節によって、例えば本発明の阻害剤の投与などによって行なわれる。
皮膚疾患の例には、皮膚炎、皮膚好酸球炎症、扁平苔癬、じんま疹、乾癬、そう痒、血管浮腫、慢性皮膚潰瘍、結膜炎、血管炎、または紅斑が含まれる。呼吸器疾患の例には、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻ポリープ、鼻詰まり、農夫肺、肺線維症、および咳が含まれる。ＣＲＴＨ２により発症する他の疾患の例には、骨関節炎、関節リウマチ関節炎、角膜潰瘍、ブドウ膜炎、疼痛、および炎症性腸疾患が含まれる。
本発明において、ＣＲＴＨ２阻害剤は予防的に投与されてもよい。すなわち、急性アレルギー性反応の開始前に、またはその反応の開始後に投与されてもよく、あるいはその両方の場合に投与されてもよい。
以下の実施例では本発明をさらに記載するが、それは例証の目的にのみ用いる意図であって、開示される本発明が限定されるとみなされるべきではない。
以下の略語および用語は、本明細書を通じて、以下に示す意味を有する：
Ａｃ＝アセチル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
Ｂｕ＝ブチル
ＢｕＯＨ＝ブタノール
ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール
ＣＨＯ＝チャイニーズハムスター卵巣
δ＝テトラメチルシランについてのＮＭＲ化学シフト
ＤＣＭ＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＨＫ−ＰＧＤ２＝１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジンＤ２
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチル スルホキシド
ＥＡ（ＥｔＯＡｃ）＝酢酸エチル
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’）エチルカルボジイミド
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
ＧＤＰ＝グアノシン二リン酸
ｈ＝時間
ＨＥＰＥＳ＝（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｍ−＝メタ
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール＝ＣＨ３ＯＨ
ＭＳ＝質量分析
ｍｉｎ＝分
ｎ＝規定濃度（normal）
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ｏ−＝オルト
ｐ−＝パラ
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２＝ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム
ＰＧＤ２＝プロスタグランジンＤ２
Ｐｈ＝フェニル
ＰｈＯＨ＝フェノール
ＲＴ＝室温
ｓａｔ’ｄ＝飽和
ｓ−＝第二級
ＳＰＡ＝シンチレーション近接アッセイ
ｔ−＝第三級
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ＝オルトギ酸トリメチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
トシル＝ｐ−トルエンスルホニル
Ｔｒｔ＝トリフェニルメチル
以下の実施例は、本発明における、ある特定の前駆物質および中間体の合成を記載する。式Ｉの化合物は、当業者によって実行可能な、通常の有機合成の方法によって合成した。式Ｉの化合物の合成の実施例は、これらに限定されないが、以下で詳細に図示して説明する。
（スキーム１）
Figure 2011508787
 スキーム１で示されるように、ＤＩＣの存在下、アミン「１−１」を２−ブロモ酢酸で処理して、２−ブロモ酢酸アミド「１−２」を産生した。臭化物「１−２」をアミン「１−３」で求核置換させて、アセトアミド「１−４」を得た。中間体「１−４」の誘導体化（例えば、活性カルボン酸、酸塩化物、スルホニル塩化物、イソシアネート、またはクロロギ酸エステルを用いる）によって、アミノアセトアミド中間体「１−５」を得た。独立して、Ｋ２ＣＯ３の存在下で、４−置換−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール「１−６」をブロモ酢酸メチルと反応させて、ボロン酸エステル「１−７」を得た。続いて、「１−５」およびボロン酸エステル「１−７」を鈴木カップリングさせ、その後、ＮａＯＨメタノール水溶液中で脱保護し、本発明のフェノキシ酢酸「１−８」を得た。
（スキーム２）
Figure 2011508787
本発明の化合物およびその中間体を製造する別の方法を、スキーム２で図示する。示されるように、置換フェノールのブロム化によりオルト置換誘導体「２−２」を得て、それを適した塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルでアルキル化して、中間体「２−３」を得ることができる。ホルミルボロン酸をパラジウム触媒カップリングして、ビアリールアルデヒド「２−４」を得た。第一級アミンとの還元的アルキル化によって生成した第二級アミン「２−５」は、続いて様々な方法によって誘導体化することができる生じた中間体「２−６」を次いで酸性条件下で脱保護し、本発明のカルボン酸化合物「２−７」得た。
実施例１：（中間体）３−ヨードベンジル（２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸ブチル（１）
Figure 2011508787
 ｎ−ブチルアミン（０.３５ｍＬ、３.５ｍｍｏｌ、１当量）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（０.５５ｍＬ、３.５ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に、０℃でブロモ酢酸（０.４９ｇ、３.５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳで測定されるのだが、反応の完了後、ｎ−ブチル ３−ヨードベンジルアミン（２.４５ｇ、１０.５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳが出発物質の消失を示した後、クロロギ酸ｎ−ブチル（１ｍＬ、７.８６ｍｍｏｌ、２.２５当量）およびＫ２ＣＯ３（１.１ｇ、７.９６ｍｍｏｌ、２.３当量）を反応混合物に直接加えた。反応液をさらに室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機物を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサンのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−ヨードベンジル（２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸ブチル（１）を白色の固形物として得た（０.５０ｇ、３３％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 7.62 (m, 2H), 7.22 (bs, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (bd, 1H), 4.48 (m, 2H).4.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.63 ( m, 2H), 1.38 (m, 6H), 0.92 (m, 6H). MS (ESI)： MH+ = 447.2. HPLC (ZQ) tR = 7.52 分.
実施例２：２−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）酢酸メチル（２）
Figure 2011508787
 ２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２.５３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ブロモ酢酸メチル（６.３４ｍｍｏｌ、２.５当量）およびＫ２ＣＯ３（１０.１ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。混合物を次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で分液処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、褐色の油状物得た。残渣を、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのリニアグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）酢酸メチル（２）を清澄な油状物として得た（０.５７ｇ、７６％）。1HNMR (CDCl3, 400 MHz)： δ 7.69 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
実施例３：２−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）４（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸メチル（３）
Figure 2011508787
 （ａ）２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノール：還流冷却器およびディーン・スターク装置を備えたＲＢフラスコに、トルエン中で、２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０.８ｇ、２.７ｍｍｏｌ、１当量）およびピナコール（０.４ｇ、３.３７ｍｍｏｌ、１.２５当量）を加えた。反応混合物を２日間還流し、ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解し、１０％パラジウム炭素（０.１６ｇ、触媒）を加えた。混合物を水素バルーン下、室温で２４時間、水素付加した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノールを得た（０.６８ｇ、８７％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.94(d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.38 (s, 12H). 19F NMR (CDCl3, 300 MHz) δ-61.81.
（ｂ）実施例５と同様の手順に従って、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノールをブロモ酢酸メチル（２当量）およびＫ２ＣＯ３（４当量）で処理し、２−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸メチル（３）を白色の固形物として得た（収率３３％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 7.91 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
実施例４：２−（４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）酢酸メチル（４）
Figure 2011508787
 （ａ）２−ブロモ−４−メチルフェノール（１.１６ｇ、６.２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、ブロモ酢酸メチル（１.１７ｍＬ、１２.４ｍｍｏｌ、２当量）およびＫ２ＣＯ３（３.４２ｇ、２４.８ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。実施例５に記述した手順に従った後、２−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）酢酸メチルを白色の固形物として得た（１.３８ｇ、８６％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
（ｂ）合成は、Hunter, L.; Hutton, C. A. Aust. J. Chem., 2003, 56(11), 1095-98 に記載された手順を用いた。したがって、２−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）酢酸メチル（０.４６ｇ、１.７９ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、酢酸カリウム（０.５３ｇ、５.４ｍｍｏｌ、３当量）、ジボロンピナコールエステル（０.７ｇ、２.７ｍｍｏｌ、１.５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０.０４ｇ、０.０５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０.０３ｇ、０.０５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を加えた。８０℃で１６時間、加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ中に溶解し、セライトを通して濾過し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶液を濃縮して、褐色の油状物を得た。残渣を、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのリニアグラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）酢酸メチル（４）を油状物として得た（０.０６ｇ、１２％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.78 ( S, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
実施例５：２−（４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）酢酸メチル（５）
Figure 2011508787
 実施例７に記載されたのと同様の手順に従うが、しかし２−ブロモ−４−メチルフェノールを２−ブロモ−４−フルオロフェノールに置き換えて、２−（４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）酢酸メチルを清澄な油状物として得た（０.０８ｇ、１２％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 7.36 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 3.3, 9.0, 7.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.2, 9.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.79 ( s, 3H), 1.35 (s, 12H). 19FNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ -122.78, d, J = 9.6 Hz.
実施例６：｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（６）
Figure 2011508787
 かくはん子を備えた Smith process vial （１〜５ｍＬ）中に、３−ヨードベンジル（２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸ブチル１（０.０６ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ溶液（１ｍＬ）および２−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）酢酸メチル（０.０８ｇ、０.２７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.００１４ｇ、９ｍｏｌ％）およびＫ２ＣＯ３（１ＭのＨ２Ｏ溶液、０.２６ｍＬ、０.２６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波照射を用いて１１０℃で１５分間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ中に溶解した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、褐色の油状物を得た。それを、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのリニアグラジエントを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、フェノキシ酢酸エステルを黄色の油状物として得た（０.０２ｇ、２９％）。エステルをメタノール−Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解するとともにＮａＯＨ（２当量）を加え、室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、６を白色の固形物として得た（０.０１４ｇ、７３％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 7.74 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.18-7.06 (m, 3H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.20 (bs, 2H), 3.92 (bs, 2H), 3.16 (m, 2H), 1.65 (bs, 2H), 1.5-1.14 (m, 6H), 0.92-0.85 (m, 6H). MS (ESI)： MH+ = 471.1. HPLC (ZQ) tR = 6.73 分.
実施例７：｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（７）
Figure 2011508787
 実施例６の手順に従うが、しかし２−（４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）酢酸メチルおよび３−ヨードベンジル（２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸ブチル１（０.１１ｇ）で開始し、｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（７）を白色の固形物として得た（０.０８ｇ；６８％）。1HNMR (CD3OD, 300 MHz)： δ 7.52 (m, 2H), 7.39 (dd, J= 7.5, 7.8Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 9, 2.4 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 4.60 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.58-1.26 (m, 6H), 0.93 (m, 6H). 19FNMR (CD3OD, 300 MHz)： -124.99. MS (ESI)： MH+ = 489.0. HPLC (LCQ) tR = 7.15 分.
実施例８：｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−メチルビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（８）
Figure 2011508787
 ３−ヨードベンジル（２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸ブチル１（０.０６ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）および２−（４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）酢酸メチルで開始し、実施例６に記述した手順に従い、｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−メチルビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（８）を白色の固形物として得た（９.２ｍｇ；０.０１９ｍｍｏｌ；１４％）。1HNMR (CD3OD, 300 MHz)： δ 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 4H), 4.14 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.48-1.24 (m, 6H), 0.91 (m, 6H). MS (ESI)： MH+ = 484.0. HPLC (ZQ) tR = 6.98 分.
実施例９：｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（９）
Figure 2011508787
 ３−ヨードベンジル（２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸ブチル１（０.０９ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）および２−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）４（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸メチルで開始し、実施例６に記述した手順に従い、｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（９）を白色の固形物として得た（７６ｍｇ、７１％）。1HNMR (CD3OD, 300 MHz)： δ 7.60-7.44 (m, 4H), 7.38 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.08 (J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.15 (bs, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.50-1.22 (m, 6H), 0.90 (m, 6H). 19FNMR (CD3OD, 300 MHz)： -63.34. MS (ESI)： MH+ = 538.0. HPLC (ZQ) tR = 7.25 分.
実施例１０：｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−クロロビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（１１）
Figure 2011508787
 （ａ）実施例６と同様の手順に従い、３−ヨードベンジル（２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸ブチル１（０.２０ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）で開始し、５−クロロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸、フェノール１０を黄色の油状物として得た（０.１２ｇ、６０％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 7.46-7.33 (m, 3H), 7.23 (bs, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50-5.64 (bs, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.46-1.14 (m, 6H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI)： MH+ = 447.3. HPLC (ZQ) tR = 7.35 分.
（ｂ）George, G. et al, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 8751-8754 の手順に従い、フェノール１０（０.０４ｇ、０.０９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ溶液に、グリコール酸メチル（０.０１５ｍＬ、０.１９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いて重合体に結合したトリフェニルホスフィン（２当量、３ｍｍｏｌ／ｇ 樹脂）を加えた。３０分攪拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（０.０４ｍＬ、０.１９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合液をアルゴン下、室温で４８時間攪拌した。その樹脂を濾過により除去し、ＤＣＭで洗浄した（２×）。濾液を５％ＫＯＨ、５％ＨＣｌ、および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製のフェノキシエステルを得た。メタノール／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２当量）で３日間、脱保護をし、本発明の｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−クロロビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（１１）を得た（０.０７３ｇ、１６％）。1HNMR (CD3OD, 300 MHz)： δ 7.53-7.45 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 3H), 6.97 (J = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.88 (bs, 2H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.48-1.22 (m, 6H), 0.90 (m, 6H). MS (ESI)： MH+ = 504.0. HPLC (ZQ) tR = 7.13 分.
実施例１１：Ｎ−（３−ヨードベンジル）−Ｎ−（２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニルアセトアミド（１２）
Figure 2011508787
 クロロギ酸ｎ−ブチルの代わりに塩化フェニルアセチルを用いて、実施例１と同様の手順に従い、Ｎ−（３−ヨードベンジル）−Ｎ−（２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニルアセトアミド（１２）を白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.66-7.56 (m, 1H), 7.38-7.18 (m, 6H), 7.01-6.98 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.24-3.03 (m, 2H), 1.48-1.18 (m, 4H), 0.9 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例１２：｛［３’−｛［［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（１３）
Figure 2011508787
 実施例６に記載されたのと同様の手順に従うが、しかし３−ヨードベンジル（２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸ブチルを、Ｎ−（３−ヨードベンジル）−Ｎ−（２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニルアセトアミドに置き換えて用い、｛［３’−｛［［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（１３）を白色の固形物として得た（０.０５ｇ、７６％）。1HNMR (CD3OD, 300 MHz)： δ 7.53-7.38 (m, 3H), 7.35-7.19 (m, 7H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 2H), 1.46-1.20 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI)： MH+ = 488.0. HPLC (ZQ) tR = 6.42 分.
実施例１３：２−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５）
Figure 2011508787
 ａ）臭素（４.８ｍＬ、９２.６ｍｍｏｌ、１等量）のＤＣＭ溶液（５０ｍｌ）を、４−（トリフルオロメチル）フェノール（１５ｇ、９２.６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に室温で滴下して加えた。混合液を終夜攪拌し、次いでＮａ２ＳＯ３水および食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（１４）を得た（２０ｇ、９０％）。これはＨＰＬＣにより、９０％純度を示した。
ｂ）１４（２０ｇ、８３ｍｍｏｌ、１等量）のＤＭＦ溶液（２５０ｍＬ）に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ、１２４ｍｍｏｌ、１.５等量）およびＣｓ２ＣＯ３（５４ｇ、１６６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を終夜室温で攪拌し、濾過し、濾液を濃縮して、粗製物質を得た。それを、シリカゲルでフラッシュ・クロマトグラフィー（２００〜３００ｍ、８：１＝石油エーテル：酢酸エチルで溶離）により精製し、純粋な２−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５）を得た（２７ｇ、９２％）。
実施例１４：２−（２−３−ホルミルフェニル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６）
Figure 2011508787
 １５（１ｇ、２.８ｍｍｏｌ、１等量）のＴＨＦ／トルエン／Ｈ２Ｏ溶液（２：２：１）（５０ｍｌ）に、３−ホルミルフェニルボロン酸（４６５ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ、１.１等量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ、０.０５等量）、およびＮａ２ＣＯ３（６００ｍｇ、５.６ｍｍｏｌ、２等量）を加えた。反応混合物を終夜窒素下、８０℃で加熱した。ＤＣＭで抽出した後、有機層を濃縮して、粗製物質を得た。それを、シリカゲルでフラッシュ・クロマトグラフィー（２００〜３００ｍ、３５：１＝石油エーテル：酢酸エチルで溶離）により精製し、（１６）を得た（０.８ｇ、７５％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 10.07 (s, 1H), 8.09 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.5 Hz, 2H), 7.60 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
実施例１５：｛［３’−｛［（ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（１７）
Figure 2011508787
 ｂ）アルデヒド１６（０.０４ｇ、０.１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メチルアミン（０.１ｍＬ、０.２ｍｍｏｌ、２当量、２ＭのＴＨＦ溶液）のＤＣＥ溶液（１ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間室温で攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０.０４ｇ、０.２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応混合物を１６時間攪拌し、Ｎａ２ＣＯ３水でクエンチした。ＣＨＣｌ３（４×２ｍＬ）で抽出後、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗製のアミン１７を得た。それは、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。
Figure 2011508787
 ｃ）アミン１７（１当量）の無水ＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（０.０６ｇ、０.４１ｍｍｏｌ、２当量）およびクロロギ酸ｎ−ブチル（０.０３ｍＬ、０.２１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳが反応完了を示した後、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、エステルを得た（３５ｍｇ、７６％）。５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理することにより、ｔ−ブチルエステルを脱保護した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、１８を白色の固形物として得た（２６ｍｇ、７６％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ, 7.62-7.53 (m, 2H), 7.50-7.37 (m, 3H), 7.23 (bs, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.91 (bs, 3H), 1.61 (bs, 2H), 1.35 (bs, 2H), 0.90 (m, 3H). 19FNMR (CDCl3, 300 MHz)： -62.04.
MS (ESI)： MH+ = 439.0. HPLC (ZQ) tR = 7.5 分.
実施例１６：｛［３’−｛［（ブトキシカルボニル）（ブチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（１９）
Figure 2011508787
 実施例１５で記述した手順に従うが、しかしメチルアミンをｎ−ブチルアミンに置き換えて、化合物１９を白色の固形物として得た（１５ｍｇ、２５％）。1HNMR (CD3OD, 300 MHz)： δ 7.60 (dd, J= 8.7, 2.1Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.39 (dd, J= 7.5Hz, 8.4Hz, 1H), 7.25 (bs, 1H), 7.12 (d, J= 8.7Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.10 (bs, 2H), 3.29 (bs, 2H), 1.72-1.37 (m, 5H), 1.37-1.20 (m, 3H), 0.90 (m, 6H). 19FNMR (CD3OD, 300 MHz)： -59.47. MS (ESI)： MH+ = 482.1. HPLC (ZQ) tR = 9.50 分.
実施例１７：｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（２０）
Figure 2011508787
 （ａ）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（１ｇ、５.７ｍｍｏｌ、１当量）、メチルアミン（２.９ｍＬ、５.７ｍｍｏｌ、１当量）、およびＥＤＣ（１.１ｇ、５.７ｍｍｏｌ、１当量）を、室温で１６時間、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０.３ｇ、２８％）。粗製の２−（メチルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、室温で３時間、３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍＬ）で処理した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、グリシンメチルアセトアミドをＴＦＡ塩の淡黄色残渣として得た（０.２７ｇ、９０％）。
（ｂ）実施例１５に記載されたのと同様の手順に従うが、しかしメチルアミンを２−（メチルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（２０）を白色の固形物として得た（０.０１ｇ、２０％）。1HNMR (CD3OD, 300 MHz)： δ 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.41 (dd, J= 7.5Hz, 7.8Hz, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.90 (m, 3H). 19FNMR (CD3OD, 300 MHz)： -77.62. MS (ESI)： MH+ = 497.1. HPLC (ZQ) tR = 6.55 分.
実施例１８：｛［３’−（｛（アセチル）［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（２１）
Figure 2011508787
 実施例１７で記載した手順に従うが、しかし生じた第二級アミンをトリエチルアミンの存在下、無水酢酸でアシル化して、その後脱保護して、｛［３’−（｛（アセチル）［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（２１）を白色の固形物として得た（１８ｍｇ、４５％）。1HNMR (CD3OD, 300 MHz)： δ 7.64-7.50 (m, 3H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.71~4.63 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.72-2.68 (m, 3H), 2.25-2.12 (m, 3H). 19FNMR (CD3OD, 300 MHz)： -63.56. MS (ESI)： MH+ = 439.1 HPLC (ZQ) tR = 5.50 分.
実施例１９：｛［３’−｛［アセチル（フェニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（２２）
Figure 2011508787
 アルデヒド１６（３５ｍｇ；０.０９ｍｍｏｌ）とアニリンを反応させ、続いて実施例２１のようにアシル化し、｛［３’−｛［アセチル（フェニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（２２）を白色の固形物として得た（３１ｍｇ、７６％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 7.57-7.28 (m, 8H), 7.13-6.91 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 1.94 (s, 3H). 19FNMR (CDCl3, 300 MHz)： -62.02. MS (ESI)： MH+ = 444.1. HPLC (ZQ) tR = 6.70 分.
実施例２０：｛［３’−｛［メチル（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（２３）
Figure 2011508787
 実施例１５と同様の手順に従って、アミン１７（０.０５ｇ、０.１２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（０.２１ｇ、１.５４ｍｍｏｌ、１２当量）および塩化ベンゾイル（０.０９ｍＬ、０.７７ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。この精製物質を直接、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間脱保護した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、２３を白色の固形物として得た（４１ｍｇ、７２％）。1HNMR (CD3OD, 300 MHz)： δ 7.67-7.15 (m, 12H), 4.86-4.58 (m, 4H), 3.10-2.92 (m, 3H). 19FNMR (CD3OD, 300 MHz)： -63.46. MS (ESI)： MH+ = 444.2 HPLC (ZQ) tR = 6.72 分.
実施例２１：｛［３’−｛［メチル（フェノキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（２４）
Figure 2011508787
 実施例１５と同様の手順に従って、アミン１７（０.０５ｇ、０.１２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（０.２１ｇ、１.５４ｍｍｏｌ、１２当量）およびクロロギ酸フェニル（０.１ｍＬ、０.７７ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。精製物質を直接、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間脱保護した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、２４を白色の固形物として得た（３５ｍｇ、５９％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 7.64-7.40 (m, 4H), 7.35 (m, 5H), 7.23-7.04 (m, 2H) 6.93 (d, J= 8.4Hz, 1H), 4.75-4.58 (m, 4H), 3.12-2.97 (m, 3H). MS (ESI)： MH+ = 460.1 HPLC (ZQ) tR = 7.25 分.
実施例２２：｛［３’−｛［（ブトキシカルボニル）（フェニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（２５）
Figure 2011508787
 実施例１５と同様の手順に従って、アルデヒド１６（０.０５ｇ；０.１３ｍｍｏｌ）をアニリンと反応させ、第二級アミン中間体を生じさせ、それを以下のように直接反応させた。無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中に、Ｋ２ＣＯ３（０.１８ｇ、１.３１ｍｍｏｌ、１０当量）およびクロロギ酸ｎ−ブチル（０.０８ｍＬ、０.６６ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。この精製物質を直接、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間脱保護した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、２５を白色の固形物として得た（５９ｍｇ、９０％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 7.56-7.48 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.40-7.24 (m, 4H), 7.24-7.09 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2Hz, 3H). 19FNMR (CDCl3, 300 MHz)： -62.00. MS (ESI)： MH+ = 501.9 HPLC (LCQ) tR = 8.16 分.
実施例２３：｛［３’−｛［（ブトキシカルボニル）（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（２７）
Figure 2011508787
 ２−アミノメチルチアゾール（０.０７ｇ、０.４ｍｍｏｌ、３当量）を、無水ＤＣＥ中、アルデヒド１６（０.０５ｇ、０.１３ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０.０８ｇ、０.４ｍｍｏｌ、３当量）で処理し（実施例１８のように）、第二級アミン２６を得た。クロロギ酸ｎ−ブチル（０.０８ｍＬ、０.６６ｍｍｏｌ、５当量）およびＫ２ＣＯ３（０.１８ｇ、０.１３ｍｍｏｌ、１０当量）でアシル化し、続いてエステル脱保護して、フェノキシ酸２７を白色の固形物として得た（４２ｍｇ、６１％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 7.88 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.50-7.28 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19FNMR (CDCl3, 300 MHz)： -61.99. MS (ESI)： MH+ = 523.2 HPLC (ZQ) tR = 7.53 分.
実施例２４：｛［３’−｛［（アニリノカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（２８）
Figure 2011508787
 実施例１５と同様の手順に従って、アミン１７（０.１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、トリエチルアミン（０.２１ｍＬ、１.５４ｍｍｏｌ、１２当量）およびイソシアン酸フェニル（０.０８ｍＬ、０.７７ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。精製エステルを直接、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、２８を白色の固形物として得た（２８ｍｇ、４７％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 7.65-7.40 (m, 5H), 7.23 (m, 5H), 7.02 (m, 1H) 6.87 (d, J= 8.7Hz, 1H), 4.64-4.50 (m, 4H), 3.00 (m, 3H). MS (ESI)： MH+ = 459.2 HPLC (ZQ) tR = 6.68 分.
実施例２５：｛［３’−（｛メチル［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（２９）
Figure 2011508787
 実施例１５と同様の手順に従って、アミン１７（０.１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、トリエチルアミン（０.２１ｍＬ、１.５４ｍｍｏｌ、１２当量）およびイソシアン酸３−ピリジル（０.０９ｇ、０.７７ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。精製エステルを直接、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、２９を白色の固形物として得た（３１ｍｇ、５２％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 9.46 (s, 1H), 8.97 (d, J= 8.1Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.64-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76-4.62 (m, 4H), 3.54-3.04 (m, 3H). MS (ESI)： MH+ = 460.1 HPLC (ZQ) tR = 5.12 分.
実施例２６：｛［３’−｛［（ブチルアミノカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（３０）
Figure 2011508787
 実施例１５と同様の手順に従って、アミン１７（０.０４ｇ；０.１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、イソシアン酸ｎ−ブチル（１００μＬ、０.８８ｍｍｏｌ、８.８当量）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡＣのリニアグラジエント）によって精製した。精製エステルを直接、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、３０を得た（２７ｍｇ、６０％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 7.55 (s, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.51(s, 2H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.83 (t, J= 7.2Hz, 3H). MS (ESI)： MH+ = 439.2 HPLC (ZQ) tR = 6.54 分.
実施例２７：｛［３’−（｛メチル［（ピリジン−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（３１）
Figure 2011508787
 トリホスゲン（０.０３ｇ、０.１０ｍｍｏｌ、１.１当量）の無水ＴＨＦ溶液（０.８ｍｌ）に、３−ヒドロキシピリジン（０.０２ｇ、０.２１ｍｍｏｌ、２.３当量）およびＤＩＥＡ（０.０６ｍＬ、０.３５ｍｍｏｌ、３.８当量）の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で２０分間あらかじめ攪拌し、その後、アミン１７（０.０３ｇ、０.０９ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ溶液（０.５ｍＬ）を加えた。攪拌して１６時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、エステルを得た（３０ｍｇ、６４％）。エステルを５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理し、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、３１を白色の固形物として得た（１７ｍｇ、６３％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 9.48-9.24 (m, 1H), 8.70-8.55 (m, 1H), 8.28-7.92 (m, 1H), 7.92-7.77 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.50-7.36 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.98 (dd, J= 8.4Hz, 1H), 4.8-4.65 (m, 4H), 3.09-3.01 (m, 3H). 19FNMR (CDCl3, 300 MHz)： -61.95. MS (ESI)： MH+ = 461.1 HPLC (ZQ) tR = 5.78 分.
実施例２８：｛［３’−｛［メチル（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（３２）
Figure 2011508787
 アミン１７（０.０４ｇ、０.０９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ニコチン酸（０.０２ｇ、０.５ｍｍｏｌ、２当量）、およびＥＤＣ（０.０３ｇ、０.２５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。室温で攪拌して４８時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、保護エステルを得た。この物質を直接、３０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、３２を白色の固形物として得た（２５.８ｍｇ、６７％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 9.64 (s, 1H), 8.96 (d, J= 5.4Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.6, 5.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64-53 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.90-4.54 (m, 4H), 3.04 (m, 3H). 19FNMR (CDCl3, 300 MHz)： -61.99. MS (ESI)： MH+ = 445.1 HPLC (ZQ) tR = 5.52 分.
実施例２９：｛［３’−｛［（ベンゼンスルホニル）（メチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（３３）
Figure 2011508787
 アミン１７（０.０３３ｇ；０.０８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（１００μＬ；０.５７ｍｍｏｌ；７当量）および塩化ベンゼンスルホニル（３０μＬ、０.１２ｍｍｏｌ、１.５当量）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡＣのリニアグラジエント）によって精製した。精製エステルを直接、３０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、３３を得た（２２ｍｇ、５７％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 7.82 (m, 2H), 7.56 (m, 6H), 7.41 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), MS (ESI)： MH+ = 480.3 HPLC (ZQ) tR = 7.22 分.
実施例３０：｛［３’−｛［（ピリジン−３−イルスルホニル）（メチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（３４）
Figure 2011508787
 アミン１７（０.０３３ｇ；０.０８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（１００μＬ；０.５７ｍｍｏｌ；７当量）およびピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩（３０μＬ、０.１２ｍｍｏｌ、１.５当量）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡＣのリニアグラジエント）によって精製した。精製エステルを直接、３０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、３４を得た（２１ｍｇ、５５％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 9.05 (bs, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.19 (d, J= 8.1Hz, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96(d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.73 (s, 3H) MS (ESI)： MH+ = 481.0 HPLC (ZQ) tR = 8.18 分.
実施例３１：｛［４’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝エチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（３６）
Figure 2011508787
 ｂ）実施例１の方法に従うが、しかし３−ヨードベンジルアミンを４−ブロモフェネチルアミンに置き換えて、中間体４−ブロモフェネチル（２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸ブチル（３５）（０.４ｇ、２８％）を得た。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 7.41 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.05 (m, 2 H), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.50-1.23 (m, 6H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Figure 2011508787
 ｃ）実施例６のように、さらに３５を処理して、｛［４’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝エチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸（３６）を白色の固形物として得た（０.０１６ｇ；２５％）。1HNMR (CDCl3, 300 MHz)： δ 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.91 (bs, 2H), 1.61 (bs, 2H), 1.48-1.20 (m, 6H), 1.0-0.82 (m, 6H). MS (ESI)： MH+ = 485.3. HPLC (ZQ) tR = 6.78 分.
（ＨＰＬＣ分析）
方法Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｏｌｕｍｂｕｓ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ カラム １００×２.０ｍｍ 分析カラムを用いる、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ ２６９５／９９６ＰＤＡ 分離システム。アセトニトリル水ベースの溶媒グラジエントには以下が含まれる；０〜０.５分は、「０.１％ＴＦＡ／アセトニトリル」の１０％均一濃度；０.５分〜５.５分は、「０.１％ＴＦＡ／アセトニトリル」の１０〜８０％のリニアーグラジエント：５.５分〜７.５分は、「０.１％ＴＦＡ／アセトニトリル」の８０％均一濃度；７.５分〜８分は、「０.１％ＴＦＡ／アセトニトリル」の８０〜１０％のリニアーグラジエント；８分〜１０分は、「０.１％ＴＦＡ／アセトニトリル」の１０％均一濃度。流速＝０.３ｍＬ／分。
方法Ｂ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｏｌｕｍｂｕｓ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ カラム １００×２.０ｍｍ分析カラムを用いる、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ ２６９５／９９６ＰＤＡ 分離システム。アセトニトリル水ベースの溶媒グラジエントには以下が含まれる；０〜０.５分は、「０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル」の１０％均一濃度；０.５分〜５.５分は、「０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル」の１０〜９０％のリニアーグラジエント：５.５分〜７.５分は、「０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル」の９０％均一濃度；７.５分〜８分は、「０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル」の９０〜１０％のリニアーグラジエント；８分〜１０分は、「０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル」の１０％均一濃度。流速＝０.４ｍＬ／分。
（セミプレパラティブＨＰＬＣ精製）
セミプレパラティブＨＰＬＣ精製は、Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ １９×１００ｍｍカラムを用いる、９９６ダイオードアレイ検出器を備えた、Ｗａｔｅｒｓ６００ セミプレパラティブ液体クロマトグラフで行なった。アセトニトリル水ベースの溶媒グラジエントには以下が含まれる；０分〜９分は、「０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル」の１０〜９０％のリニアーグラジエント：９分〜１０分は、「０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル」の９０％均一濃度；１０分〜１０.５分は、「０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル」の９０〜１０％のリニアーグラジエント。
（質量分析）
質量分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ１５０ｅｘを用いて行なった。液体クロマトグラフィー質量分析は、Ｔｈｅｒｍｏ−ｅｌｅｃｔｒｏｎ ＬＣＱ ｃｌａｓｓｉｃが連結したＷａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ ２６９５／９９６ＰＤＡを用いてか、またはＷａｔｅｒｓ １５２５ ＨＰＬＣ ｐｕｍｐを利用したＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱを用いて行なった。
（ＮＭＲ分光法）
１Ｈ ＮＭＲ分光法は、Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００ ＦＴＮＭＲを用いて行なった。
（化学構造式の命名）
ビアリール構造における各アリールフラグメントの名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ ｖｅｒｓｉｏｎ ８.８.０（ＣｈｅｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、 ＭＡ、 ＵＳＡ）の「Ｃｏｎｖｅｒｔ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔｏ Ｎａｍｅ」機能を用いて得た。最後のビアリール化合物は、ＩＵＰＡＣの慣習に基づいて命名された。
（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ）
ＳＰＡ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を、安定的にヒトＣＲＴＨ２を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の膜で行なった。白い、清澄な底の３８４ウェルプレートに、膜タンパク質（４μｇ）を、結合緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、３００ｍＭのＮａＣｌ、０.２％ＢＳＡ）中で、６０ｎＭ ＤＨＫ−ＰＧＤ２、５００ｐＭ ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、１０μＭ ＧＤＰ、および１００μｇ コムギ胚芽凝集素結合（coupled）ＳＰＡビーズ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）と一緒に、インキュベートし、それを、化合物濃度を増加する場合および増加しない場合で行なった。最終アッセイ容量は４０μＬであり、１％ＤＭＳＯを含んだ。サンプルを周囲温度で２時間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで５分間、遠心分離した。さらに４時間後、プレートを、Ｔｒｉｌｕｘ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（パーキンエルマー）を用いて、３０秒／ウェルの測定時間で測定した。
ＧＴＰγＳアッセイで活性のある化合物は、インビボ応答を誘発する能力のあることが立証されている(Mathiesen et al., 2006, Mol.Pharmacology 69： 1441-1453; Uller et al., 2007, Respiratory Research 8：16)。
代表的な種類は以下の表１に示す。化合物は、ＣＲＴＨ２＜１μＭで、ＩＣ５０値を示した。化合物の能力はさらに２種類に分かれる：＋＋はＩＣ５０＜１００ｎＭ；＋は１００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１μＭ。
Figure 2011508787
Figure 2011508787
Figure 2011508787
Figure 2011508787
Figure 2011508787
Figure 2011508787

Claims (47)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2011508787
     ［式中、
    Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択され、各（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは適宜、１の塩素、ヨウ素、もしくは臭素原子または１もしくはそれ以上のフッ素原子で置換され；
    ｍは、０、１、または２であり；
    ｎは、１または２であり；
    Ｙは、炭素またはＳＯであり；
    Ｑは、酸素、ＮＨ、または（ＣＨ２）ｐであるが、ただしＹがＳＯの場合、Ｑは酸素ではなく；
    ｐは、０または１〜４であり；
    Ｒ４は、
    （ａ）各々が適宜、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシから選択される１〜３の置換基で置換される、アリールおよびヘテロサイクリル；
    （ｂ）適宜、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、塩素、ヨウ素、臭素、シアノ、および（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルコキシの群から選択される１〜３の置換基で置換されるか、または適宜、１もしくはそれ以上のフッ素原子で置換される、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；並びに
    （ｃ）（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル
    からなる群より選択され；
    ｑは、０または１〜４であり；並びに
    Ｒ７は、
    （ａ）各々が適宜、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より選択される１〜３の置換基で置換される、アリールおよびヘテロサイクリル；
    （ｂ）適宜、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、塩素、ヨウ素、臭素、シアノ、および（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルコキシからなる群より選択される１〜３の置換基で置換されるか、または適宜、１もしくはそれ以上のフッ素原子で置換される、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；
    （ｃ）（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル；並びに
    （ｄ）ＣＯＮ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル
    から選択されるが、ただしＱが（ＣＨ２）ｐである場合、Ｒ４およびＲ７の両方が同時にアルキルではない］
    の化合物またはそれの塩。
  2. ｎが１である、請求項１の化合物または塩。
  3. （ＣＨ２）ｎ置換基がメタ位にある、請求項１の化合物または塩。
  4. Ｙが炭素である、請求項１の化合物または塩。
  5. Ｑが酸素であり、並びにＲ４がアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである、請求項４の化合物または塩。
  6. Ｒ４がブチルである、請求項５の化合物または塩。
  7. ｑが１である、請求項１の化合物または塩。
  8. Ｒ７がＣＯＮ（Ｈ）アルキルである、請求項７の化合物または塩。
  9. Ｒ７がＣＯＮ（Ｈ）ブチルである、請求項８の化合物または塩。
  10. ｑが０であり、並びにＲ７がメチルである、請求項１の化合物または塩。
  11. Ｘが水素、ハロゲン、ＣＦ３、およびアルキルからなる群より選択され；
    ｎが１であり；
    Ｙが炭素であり；
    Ｑが酸素であり；
    Ｒ４が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
    ｑが１であり；並びに
    Ｒ７が、
    （ａ）各々が適宜、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、および（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシからなる群より選択される１〜３の置換基で置換される、アリールおよびヘテロサイクリル；
    （ｂ）適宜、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、塩素、ヨウ素、臭素、シアノ、および（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルコキシからなる群より選択される１〜３の置換基で置換されるか、または適宜、１もしくはそれ以上のフッ素原子で置換される、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；
    （ｃ）ヘテロアルキル；並びに
    （ｄ）ＣＯＮ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル
    から選択される、
    請求項３の化合物または塩。
  12. Ｒ７がＣＯＮ（Ｈ）アルキルである、請求項１１の化合物または塩。
  13. 式ＩＩ：
    Figure 2011508787
     （式中、Ｘは、水素、ハロゲン、ＣＦ３、およびアルキルからなる群より選択される）
    である、請求項３の化合物または塩。
  14. ＹがＳＯである、請求項１の化合物または塩。
  15. Ｑが（ＣＨ２）ｐであり、ｐが０であり、並びにＲ４がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１４の化合物または塩。
  16. （ＣＨ２）ｎ置換基がパラ位にある、請求項１の化合物または塩。
  17. Ｘが水素、アルキル、ＣＦ３、塩素、またはフッ素である、請求項１の化合物または塩。
  18. Ｘがメチルである、請求項１７の化合物または塩。
  19. ＸがＣＦ３である、請求項１の化合物または塩。
  20. Ｒ７がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１９の化合物または塩。
  21. Ｒ４がフェニルおよびピリジンから選択される、請求項１の化合物または塩。
  22. Ｒ７がフェニルおよびチアゾールから選択される、請求項１の化合物または塩。
  23. ｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−メチルビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−クロロビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−｛［［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−｛［（ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−｛［（ブトキシカルボニル）（ブチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−（｛（アセチル）［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−｛［アセチル（フェニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−｛［メチル（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−｛［メチル（フェノキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−｛［（ブトキシカルボニル）（フェニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−｛［（ブトキシカルボニル）（１、３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−｛［（アニリノカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−（｛メチル［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−｛［（ブチルアミノカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−（｛メチル［（ピリジン−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−｛［メチル（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−｛［（ベンゼンスルホニル）（メチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、
    ｛［３’−｛［（ピリジン−３−イルスルホニル）（メチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸、および
    ｛［４’−（｛（ブトキシカルボニル）［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝エチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝酢酸
    から選択される、請求項１の化合物またはその塩。
  24. 医薬的に許容される担体および少なくとも１つの請求項１〜２３のいずれかの化合物または塩の治療上有効な量を含む医薬組成物。
  25. Ｔヘルパー２細胞（T helper 2 cell）上で発現される化学誘引物質受容体相同分子の阻害に反応する疾患の治療方法、予防方法、または寛解方法であって、請求項１〜２３のいずれかの化合物または塩の治療上有効な量を、そのような治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法。
  26. 疾患が炎症疾患である、請求項２５の方法。
  27. 疾患が呼吸器疾患である、請求項２５の方法。
  28. 疾患が喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻ポリープ、鼻詰まり、農夫肺、肺線維症、および咳から選択される、請求項２５の方法。
  29. 疾患が皮膚疾患である、請求項２５の方法。
  30. 疾患が皮膚炎、皮膚好酸球炎症、扁平苔癬、じんま疹、乾癬、そう痒、血管浮腫、角膜潰瘍、慢性皮膚潰瘍、結膜炎、血管炎、ブドウ膜炎、または紅斑である、請求項２５の方法。
  31. 疾患が骨関節炎、関節リウマチ、疼痛、および炎症性腸疾患から選択される、請求項２５の方法。
  32. 患者がヒトである、請求項２５の方法。
  33. 塩が医薬的に許容される塩である、請求項１〜２３のいずれかの化合物の塩。
  34. Ｔヘルパー２細胞（T helper 2 cell）上で発現される化学誘引物質受容体相同分子の阻害に反応する疾患の治療、予防、または寛解のための、請求項１〜２３のいずれかの化合物または塩の使用。
  35. 疾患が炎症疾患である、請求項３４の使用。
  36. 疾患が呼吸器疾患である、請求項３４の使用。
  37. 疾患が喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻ポリープ、鼻詰まり、農夫肺、肺線維症、および咳から選択される、請求項３４の使用。
  38. 疾患が皮膚疾患である、請求項３４の使用。
  39. 疾患が皮膚炎、皮膚好酸球炎症、扁平苔癬、じんま疹、乾癬、そう痒、血管浮腫、角膜潰瘍、慢性皮膚潰瘍、結膜炎、血管炎、ブドウ膜炎、または紅斑である、請求項３４の使用。
  40. 疾患が骨関節炎、関節リウマチ、疼痛、および炎症性腸疾患から選択される、請求項３４の使用。
  41. 治療、予防、または寛解が必要な患者において、Ｔヘルパー２細胞（T helper 2 cell）上で発現される化学誘引物質受容体相同分子の阻害に反応する疾患の治療、予防、または寛解のための薬物の製造における、請求項１〜２３のいずれかの化合物または塩の使用。
  42. 疾患が炎症疾患である、請求項４１の使用。
  43. 疾患が呼吸器疾患である、請求項４１の使用。
  44. 疾患が喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻ポリープ、鼻詰まり、農夫肺、肺線維症、および咳から選択される、請求項４１の使用。
  45. 疾患が皮膚疾患である、請求項４１の使用。
  46. 疾患が皮膚炎、皮膚好酸球炎症、扁平苔癬、じんま疹、乾癬、そう痒、血管浮腫、角膜潰瘍、慢性皮膚潰瘍、結膜炎、血管炎、ブドウ膜炎、または紅斑である、請求項４１の使用。
  47. 疾患が骨関節炎、関節リウマチ、疼痛、および炎症性腸疾患から選択される、請求項４１の使用。
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