KR101920090B1 - 1-페닐-치환된 헤테로시클릴 유도체 및 프로스타글란딘 ｄ２ 수용체 조절자로서 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 1-페닐-치환된 헤테로시클릴 유도체 및 프로스타글란딘수용체 조절자로서, 가장 특히는 프로스타글란딘 D2 수용체 조절자로서 각종 프로스타글란딘-매개 질환 및 장애의 치료에서 이의 용도, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112013009886009-pct00201

[식 중, X, Y, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R10 은 상기 명세서에 기재된 바와 같음].

Description

1-페닐-치환된 헤테로시클릴 유도체 및 프로스타글란딘 Ｄ２ 수용체 조절자로서 이의 용도 {1-PHENYL-SUBSTITUTED HETEROCYCLYL DERIVATIVES AND THEIR USE AS PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 화학식 (I) 의 1-페닐-치환된 헤테로시클릴 유도체 및 프로스타글란딘 수용체 조절자로서, 가장 특히 프로스타글란딘 D2 수용체 ("DP 수용체") 조절자로서 각종 프로스타글란딘-매개 질환 및 장애의 치료에서 이의 용도, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 상기와 같은 유도체는 단독으로 또는 약학적 조성물로 하기와 같은 만성 및 급성 알레르기성/면역성 질환/장애에 모두 사용될 수 있다: 예컨대 천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 부비동염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 식품 알레르기, 전신 비만세포 장애, 과민성 쇼크, 두드러기, 습진, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 염증성 장질환 및 류마티스성 관절염; 처그-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군, 베게너 (Wegener) 육아종증, 미세 다발성혈관염 (및 이의 기관-특이적 서브셋 (subset)) 과 같은 소혈관 맥관염, 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 역류성 식도염, 호산구성 심내막염 (뢰플러 (Loeffler) 심내막염), 호산구성-근육통 증후군, 호산구성 근막염, 호산구성 농포성 모낭염 (오푸지 (Ofuji) 질환), 호산구성 궤양, 호산구 증가증을 동반한 혈관림프 증식증 (ALHE), 호산구성 봉와직염 (웰스 (Wells) 증후군), 만성 호산구성 백혈병과 같은 과호산구성 증후군 및 드레스 (DRESS) 증후군 (호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 발진) 을 포함하는 호산구-관련 질환; 및 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구 증가증을 포함하는 호염기-관련 질환.
알레르기성 조건에서 알레르겐 노출에 대한 반응으로서, 비만세포는 활성화되어 히스타민, 트롬복산 A2 (TxA2), 시스테인 류코트리엔 (CysLTs) 및 프로스타글란딘 D2 (PGD2) 와 같은 매개체들을 방출한다. 상기 매개체들은 이들 각각의 수용체와 상호작용하여, 증가된 혈관 투과성, 부종, 소양증, 비측 및 폐 울혈, 기관지 수축 및 점액 분비와 같은 생리적인 영향을 야기한다. 예를 들어 증가된 혈관 투과성은 호산구성 및 호염기성 백혈구의 조직 내로의 과도한 침입을 유도하여 상기 알레르기성 반응을 증폭시킨다.
현재 알레르기성 질환의 치료는 상기와 같은 상호작용을 차단 또는 방해할 수 있는 제제, 예컨대 항-히스타민 (히스타민 H1 수용체 길항제), 류코트리엔 수용체 길항제, 베타-아드레날린성 수용체 작용제 및 코르티코스테로이드를 포함한다. 일반적으로, 항-히스타민 및 류코트리엔 길항제를 이용한 치료는 효능에 한계가 있고, 코르티코스테로이드의 장기간 사용은 종종 원하지 않는 부작용을 동반한다.
PGD2 는 2 개의 G-단백질-커플링된 수용체, PGD2 수용체 DP1 및 최근 규명된 CRTH2 (Th2 세포에서 발현되는 화학주성 (chemoattractant) 인자 수용체-상동 분자) 수용체 (또한 "DP2 수용체" 로서 언급됨) 에 작용하는 것으로 공지된 작용제이다.
상승된 PGD2 수준은 알레르기성 질환, 예컨대 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염 등에서 관찰되는 바와 같은 염증을 야기하는 것으로 간주된다. 따라서, PGD2 와 이의 수용체의 상호작용을 차단하는 것은 상기와 같은 질환의 치료를 위한 유용한 치료 전략으로 간주된다.
GB 2388540 에는 알레르기성 질환, 예컨대 천식, 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염의 예방 및 치료를 위한, CRTH2 에 대한 추가적인 길항적 활성을 갖는 TxA2 수용체 (또한 "TP 수용체" 로서 언급됨) 길항제인 라마트로반 ((3R)-3-(4-플루오로벤젠-술폰아미도)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-9-프로피온산) 의 용도가 개시되어 있다. [T. Ishizuka et al., Cardiovascular Drug Rev . 2004, 22(2), 71-90] 에는 후기 염증에 대한 라마트로반의 효과가 기재되어 있다. 나아가, 라마트로반의 경구 생체이용률 및 시험관 내에서 프로스타글란딘 D2-유도성 호산구 이동을 억제하는 이의 능력이 보고되어 있다 [Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 305(1), p.347-352 (2003))].
WO 03/097598 및 WO 03/097042 에는 CRTH2 길항적 활성을 갖는 라마트로반 유사체가 개시되어 있다. [Ulven et al, J. Med . Chem . 2005, 48(4), 897-900] 에는 추가적인 라마트로반 유사체가 개시되어 있다.
페녹시-아세트산 부분을 함유하는 CRTH2 길항제는 예를 들어 WO 05/105727, WO 06/056752, WO 07/037187 및 WO 07/052023 에 기재되어 있다.
1) 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 1-페닐-치환된 헤테로시클릴 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure 112013009886009-pct00001
[식 중,
X 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타내고;
Y 는 (C1-C4)알칸디일을 나타내고;
Z 는 O 또는 S 를 나타내고;
n 은 0 또는 1 을 나타내고;
R1 은:
(C4-C6)알킬;
(C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴술파닐 또는 -NR8R9 로 단일-치환된 (C1-C4)알킬;
임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C2-C4)알케닐;
임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C2-C4)알키닐;
(C1-C4)알킬로 단일- 또는 이중-치환된, (C1-C4)알콕시로 단일-치환된, 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 또는 임의 치환된 헤테로아릴 단일-치환된 (C3-C6)시클로알킬;
임의 치환된 아릴; 또는
10-원 부분 불포화 고리 시스템을 나타내고;
R2 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, 할로겐, (C1-C4)알킬술포닐, 페닐술포닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐아미노를 나타내고;
R3 은 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R4 는 수소, (C1-C4)알콕시, 할로겐, (C1-C4)알킬술포닐, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
R5 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, 할로겐, 시아노, -CONH2, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, (C1-C4)알킬술포닐, 페닐술포닐 또는 디메틸아미노-술포닐을 나타내고;
R6 은 수소 또는 할로겐을 나타내거나;
R5 및 R6 은 함께 메틸렌디옥시-기를 형성하고;
R7 은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R8 은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R9 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴술포닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴술포닐을 나타내고; 및
R10 은 -C(O)OH, -C(O)NH-CN, -C(O)NH-OH, -C(O)NH-S(O)2CF3 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타내며;
단, X 가 -NH- 또는 결합을 나타내는 경우, R1 은 임의 치환된 아릴과 상이함].
구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이중 결합에서의 치환기는 달리 언급되지 않는 한, (Z)- 또는 (E)-배열로 존재할 수 있다. 따라서, 상기 화학식 (I) 의 화합물은 입체 이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 입체 이성질체의 혼합물은 당업계의 숙련된 자에세 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 각종 화학 부분의 정의는 하기 단락에 제공되며, 정의가 더 넓거나 더 좁게 설정되는 것으로 달리 표현되지 않는 한 본 명세서 및 청구항에 걸쳐 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 특허 출원에서, 다양하게 부착된 결합이 치환기 또는 기들을 위해 사용될 수 있다. 상기와 같은 경우는 상기 탄소 원자가 이미 구체적으로 치환되지 않은 경우에, 치환기 또는 기가 고리 시스템의 임의의 탄소 원자에 부착되어 다양하게 부착된 결합으로 유도되는 것을 의미한다. 예를 들어, 화학식 (I) 은 하기 3 개의 화학식을 포함한다:
Figure 112013009886009-pct00002
.
임의의 의문을 피하기 위해, 식 중 n 이 0 을 나타내는 화학식 I 의 화합물은 화학식 IISO 로 표시되고; 식 중 n 이 1 을 나타내는 화학식 I 의 화합물은 화학식 ITET 로 표시된다:
Figure 112013009886009-pct00003
.
상기 용어 "알킬" 은, 단독 또는 조합으로 사용되며, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미한다. 상기 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C4)알킬기는 탄소수 1 내지 4 이다. (C1-C4)알킬기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. (C4-C6)알킬기의 대표적인 예로는 n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 2-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-1-일, 2-메틸-부트-2-일, 3-메틸-부트-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일 및 상기 동질이성의 헥실이 포함된다. 상기 알킬기는 명백하게 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환될 수 있다.
R 1 이 "(C4-C6)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C4-C6)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 2-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-1-일, 2-메틸-부트-2-일, 3-메틸-부트-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일 및 상기 동질이성의 헥실이다. 바람직하게는 n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, 펜트-1-일, 2-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-1-일 및 2,2-디메틸-프로프-1-일이고, 더욱 바람직하게는 n-부틸, iso-부틸, tert-부틸 및 2,2-디메틸-프로프-1-일이고, 가장 바람직하게는 n-부틸, iso-부틸 및 2,2-디메틸-프로프-1-일이다.
R 1 이 단일치환된 (C1-C4)알킬을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C1-C4)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직하게는 메틸, 에틸 및 n-프로필이고; 가장 바람직하게는 메틸 및 에틸이다. 상기 (C1-C4)알킬기는 (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴술파닐 또는 -NR8R9 (및 특히 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시) 로 단일-치환된다.
R 1 이 "(C1-C4)알킬로 단일- 또는 이중-치환된 (C3-C6)시클로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C1-C4)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직하게는 메틸, 에틸 및 이소프로필이고, 가장 바람직하게는 메틸이다.
R 2 가 "(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직하게는 메틸이다.
R 5 가 "(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 나타낸다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직하게는 메틸 및 iso-프로필이고; 가장 바람직하게는 메틸이다.
"(C1-C4)알킬" 이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴-(C1-C2)알콕시, 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시, 헤테로아릴술파닐, 아릴술포닐 또는 헤테로아릴술포닐기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어 "(C1-C4)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직하게는 메틸 및 에틸이고; 가장 바람직하게는 메틸이다.
Y 에서 사용된 바와 같은 상기 용어 "(C1-C4)알칸디일" 은 탄소수 1 내지 4 의 탄소쇄를 의미하고, 이는 화학식 (I) 에 도시된 바와 같이 산소-원자 및 R10 에 부착되어 있다. 상기 각각의 2 개의 잔기는 상기 알칸디일기의 동일 또는 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있다. (C1-C4)알칸디일기의 바람직한 예는 메탄디일, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 및 부탄-1,4-디일이다. 더욱 바람직하게는 메탄디일 및 에탄-1,1-디일이다. 가장 바람직하게는 메탄디일이다.
상기 용어 "알케닐" 은, 단독 또는 조합으로 사용되며, 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐기를 의미한다. 상기 용어 "(Cx-Cy)알케닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 의미한다. 예를 들어, 탄소수 2 내지 4 의 (C2-C4)알케닐기이다. (C2-C4)알케닐기의 의 대표적인 예로는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸-프로페닐 및 부테닐이 포함된다. 바람직하게는 에테닐이다. 상기 (C2-C4)알케닐기는 임의 치환된 아릴로 단일-치환된다.
상기 용어 "알키닐" 은, 단독 또는 조합으로 사용되며, 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐기를 의미한다. 상기 용어 "(Cx-Cy)알키닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 의미한다. 예를 들어, 탄소수 2 내지 4 의 (C2-C4)알키닐기이다. (C2-C4)알키닐기의 의 대표적인 예로는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이 포함된다. 바람직하게는 에티닐이다. 상기 (C2-C4)알키닐기는 임의 치환된 아릴로 단일-치환된다.
상기 용어 "알콕시" 는, 단독 또는 조합으로 사용되며, 알킬-O- 기를 의미하고, 여기서 상기 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 상기 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, 탄소수 1 내지 4 의 (C1-C4)알콕시기이다. 알콕시기의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다.
R 1 이 "(C1-C4)알콕시로 단일-치환된 (C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C1-C4)알콕시" 는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직하게는 메톡시 및 iso-부톡시이다. 가장 바람직하게는 메톡시이다.
R 1 이 "(C1-C4)알콕시로 단일-치환된 (C3-C6)시클로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C1-C4)알콕시" 는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다. 가장 바람직하게는 에톡시이다.
R 2 가 "(C1-C4)알콕시" 를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직하게는 메톡시이다.
R 3 이 "(C1-C4)알콕시" 를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직하게는 메톡시이다.
R 4 가 "(C1-C4)알콕시" 를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같이 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직하게는 메톡시이다.
R 5 가 "(C1-C4)알콕시" 를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직하게는 메톡시이다.
"(C1-C4)알콕시" 가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴-(C1-C2)알콕시, 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시, 헤테로아릴술파닐, 아릴술포닐 또는 헤테로아릴술포닐기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어 "(C1-C4)알콕시" 는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직하게는 메톡시이다.
상기 용어 "아릴-(C1-C2)알콕시" 는 1 개의 수소 원자가 하기 정의된 바와 같은 아릴기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알콕시기를 의미한다. 아릴-(C1-C2)알콕시기의 예는 아릴-메톡시, 1-아릴-에톡시 및 2-아릴-에톡시이다. 바람직하게는 아릴-메톡시이다.
상기 용어 "헤테로아릴-(C1-C2)알콕시" 는 1 개의 수소 원자가 하기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알콕시기를 의미한다. 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시기의 예는 헤테로아릴-메톡시, 1-헤테로아릴-에톡시 및 2-헤테로아릴-에톡시이다. 바람직하게는 헤테로아릴-메톡시이다.
상기 용어 "(C1-C4)알킬술포닐" 은, 단독 또는 조합으로 사용되며, 알킬-S(O)2- 기를 의미하고, 여기서 상기 알킬기는 상기 정의된 바와 같고, 상기 황-원자를 통해서 상기 분자의 나머지에 부착된다. 상기 용어 "(Cx-Cy)알킬술포닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬술포닐기를 의미한다. 예를 들어, 탄소수 1 내지 4 의 (C1-C4)알킬술포닐기이다. 알킬술포닐기의 대표적인 예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, iso-프로필술포닐, n-부틸술포닐, iso-부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이 포함된다.
R 2 가 "(C1-C4)알킬술포닐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬술포닐기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, iso-프로필술포닐, n-부틸술포닐, iso-부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이다. 바람직하게는 메틸술포닐 및 에틸술포닐이고; 가장 바람직하게는 메틸술포닐이다.
R 4 가 "(C1-C4)알킬술포닐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬술포닐기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, iso-프로필술포닐, n-부틸술포닐, iso-부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이다. 바람직하게는 메틸술포닐 및 에틸술포닐이고; 가장 바람직하게는 에틸술포닐이다.
R 5 가 "(C1-C4)알킬술포닐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬술포닐기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, iso-프로필술포닐, n-부틸술포닐, iso-부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이다. 바람직하게는 메틸술포닐 및 에틸술포닐이고; 가장 바람직하게는 에틸술포닐이다.
"(C1-C4)알킬술포닐" 이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴-(C1-C2)알콕시, 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시, 헤테로아릴술파닐, 아릴술포닐 또는 헤테로아릴술포닐기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어 "(C1-C4)알킬술포닐" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬술포닐기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, iso-프로필술포닐, n-부틸술포닐, iso-부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이다. 바람직하게는 메틸이다술포닐이다.
상기 용어 "(C1-C4)알킬술포닐아미노" 는, 단독 또는 조합으로 사용되며, 알킬-S(O)2N- 기를 의미하고, 여기서 상기 알킬기는 상기 정의된 바와 같고, 상기 질소-원자를 통해서 상기 분자의 나머지에 부착된다. 상기 용어 "(Cx-Cy)알킬술포닐아미노" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬술포닐아미노기를 의미한다. 예를 들어, 탄소수 1 내지 4 의 (C1-C4)알킬술포닐아미노기이다. 알킬술포닐아미노기의 대표적인 예로는 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, n-프로필술포닐아미노, iso-프로필술포닐아미노, n-부틸술포닐아미노, iso-부틸술포닐아미노, sec-부틸술포닐아미노 및 tert-부틸술포닐-아미노이다. 바람직하게는 메틸술포닐아미노이다.
상기 용어 "시클로알킬" 은, 단독 또는 조합으로 사용되며, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기를 의미한다. 상기 용어 "(Cx-Cy)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다. 예를 들어, 탄소수 3 내지 6 의 (C3-C6)시클로알킬기이다. 탄소수 5 또는 6 의 시클로알킬기는 임의로 벤젠 고리에 어닐링될 수 있다. (C3-C6)시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 인다닐, 시클로헥실 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 상기 시클로알킬기는 명백하게 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환될 수 있다.
R 1 이 "(C3-C6)시클로알킬로 단일-치환된 (C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C3-C6)시클로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 인다닐, 시클로헥실 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 바람직하게는 시클로프로필, 인다닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이고; 가장 바람직하게는 인다닐 (특히 인단-2-일) 이다. 또 다른 구현예에서, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
R 1 이 "(C3-C6)시클로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 인다닐, 시클로헥실 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이고; 가장 바람직하게는 시클로프로필이다. 상기 (C3-C6)시클로알킬기는 (C1-C4)알킬로 단일- 또는 이중-치환된, (C1-C4)알콕시로 단일-치환된, 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 단일-치환된다 (및 바람직하게는 임의 치환된 아릴로 단일-치환된다).
상기 용어 "(Cx-Cy)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오로로 대체된 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 1 내지 9 개의 수소 원자가 플루오로로 대체된 탄소수 1 내지 4 의 (C1-C4)플루오로알킬기이다.
R 2 가 "(C1-C4)플루오로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알킬기를 의미힌다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
R 5 가 "(C1-C4)플루오로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
"(C1-C4)플루오로알킬" 이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴-(C1-C2)알콕시, 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시, 헤테로아릴술파닐, 아릴술포닐 또는 헤테로아릴술포닐기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어 "(C1-C4)플루오로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
상기 용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
R 2 가 "할로겐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모, 가장 바람직하게는 플루오로를 의미한다.
R 3 이 "할로겐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 플루오로 및 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로를 의미한다.
R 4 가 "할로겐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모, 가장 바람직하게는 플루오로를 의미한다.
R 5 가 "할로겐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모, 가장 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 의미한다.
R 6 이 "할로겐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모, 가장 바람직하게는 플루오로를 의미한다.
"할로겐" 이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴-(C1-C2)알콕시, 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시, 헤테로아릴술파닐, 아릴술포닐 또는 헤테로아릴술포닐기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 예는 플루오로 및 클로로이고; 가장 바람직하게는 클로로이다.
상기 용어 "아릴" 은, 단독 또는 임의의 조합으로 사용되며, 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. 바람직하게는 페닐기이다. "임의 치환된 아릴" 기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 의미하고, 이는 명백하게 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환된다.
R 1 이 "임의 치환된 아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 (바람직하게는 비치환 또는 단일-치환된 및 가장 바람직하게는 단일-치환된) 상기 언급한 기 (바람직하게는 페닐) 를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 상기 치환기는 할로겐 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 아릴기의 예는 페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 2-메톡시-페닐 및 4-메톡시-페닐이다.
R 1 "임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴" 은 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 (바람직하게는 비치환, 단일- 또는 이중-치환된 및 가장 바람직하게는 비치환 또는 단일-치환된) 상기 언급한 기 (바람직하게는 페닐) 를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)알킬술포닐, 시아노, 페닐 및 5-메틸-테트라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)알킬술포닐, 페닐 및 5-메틸-테트라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 상기 용어 "임의 치환된 아릴" 은 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐을 나타낼 수 있다. 상기와 같은 임의 치환된 아릴기의 예는 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-메틸술포닐-페닐, 바이페닐-4-일, 4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일 (및 특히 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐 및 3-트리플루오로메틸-페닐) 이다. 상기와 같은 임의 치환된 아릴기의 추가 예는 나프틸, 2,3-디플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 2-브로모-페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 2-클로로-5-플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 2,4,6-트리메틸-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,6-디메톡시-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 2-시아노-페닐 (및 특히 2,3-디플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 2,3-디메틸-페닐 및 2,4-디메틸-페닐) 이다. 바람직한 구현예에서, X 가 - NH - 를 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴" 은 바람직하게는 비치환 또는 단일-치환된 페닐기를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 할로겐 또는 (C1-C4)알콕시로부터 (특히 플루오로, 클로로 또는 메톡시로부터) 선택된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, X 가 -O- 를 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴" 은 바람직하게는 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 (바람직하게는 비치환, 단일- 또는 이중-치환된) 페닐기를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 (및 바람직하게는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터) 독립적으로 선택된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, X 가 결합을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴" 은 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 (바람직하게는 비치환, 단일- 또는 이중-치환된 및 가장 바람직하게는 비치환 또는 단일-치환된) 페닐 또는 나프틸기 (바람직하게는 페닐) 를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)알킬술포닐, 페닐 및 5-메틸-테트라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 (및 바람직하게는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터) 독립적으로 선택된다.
R 1 이 "임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C2-C4)알케닐" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴" 은 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 (바람직하게는 비치환 또는 단일-치환된 및 가장 바람직하게는 단일-치환된) 상기 언급한 기 (바람직하게는 페닐) 를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 상기 치환기는 할로겐 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 아릴기의 예는 2-플루오로-페닐 및 2-메틸-페닐이다.
R 1 이 "임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C2-C4)알키닐" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴" 은 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 (바람직하게는 비치환 또는 단일-치환된 및 가장 바람직하게는 비치환된) 상기 언급한 기 (바람직하게는 페닐) 를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 아릴기의 예는 페닐이다.
R 1 이 "임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C3-C6)시클로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴" 은 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 (바람직하게는 비치환, 단일- 또는 이중-치환된 및 가장 바람직하게는 비치환 또는 단일-치환된) 상기 언급한 기 (바람직하게는 페닐) 를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 아릴기의 예는 페닐, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2-메틸-페닐, 2-메톡시-페닐 및 2-트리플루오로메틸-페닐이다. 상기와 같은 임의 치환된 아릴기의 추가 예는 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐 및 4-트리플루오로메틸-페닐이다.
R 4 가 "임의 치환된 아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 (바람직하게는 비치환 또는 단일-치환된 및 가장 바람직하게는 단일-치환된) 상기 언급한 기 (바람직하게는 페닐) 를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 상기 치환기는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 아릴기의 예는 4-플루오로-페닐이다.
R 5 가 "임의 치환된 아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 (바람직하게는 비치환 또는 단일-치환된 및 가장 바람직하게는 단일-치환된) 상기 언급한 기 (바람직하게는 페닐) 를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 상기 치환기는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 아릴기의 예는 4-플루오로-페닐이다.
R 9 가 "임의 치환된 아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 (바람직하게는 비치환 또는 단일-치환된 및 가장 바람직하게는 비치환된) 상기 언급한 기 (바람직하게는 페닐) 를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 아릴기의 예는 페닐이다.
상기 용어 "아릴옥시" 는, 단독 또는 조합으로 사용되며, 아릴-O- 기를 의미하고, 여기서 상기 아릴기는 상기 정의된 바와 같다. "임의 치환된 아릴옥시" 기는 상기 정의된 바와 같은 아릴옥시기를 의미하고, 이는 명백하게 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환된다.
R 1 이 "임의 치환된 아릴옥시로 단일-치환된 (C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴옥시" 는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 (바람직하게는 비치환 또는 단일-치환된 및 가장 바람직하게는 단일-치환된) 상기 언급한 기 (바람직하게는 페녹시) 를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 및 가장 바람직하게는 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 아릴옥시기의 예는 페녹시, 2-플루오로-페녹시, 3-플루오로-페녹시, 4-플루오로-페녹시, 2-클로로-페녹시, 3-클로로-페녹시, 4-클로로-페녹시, 2-메틸-페녹시, 3-메틸-페녹시, 4-메틸-페녹시 및 바이페닐-2-일이다. 상기와 같은 임의 치환된 아릴옥시기의 추가 예는 2,4-디메틸-페녹시, 2-메톡시-페녹시 및 4-메톡시-페녹시이다.
상기 용어 "임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시" 는, 단독 또는 조합으로 사용되며, 상기 정의된 바와 같은 아릴-(C1-C2)알콕시기를 의미하고, 여기서 상기 아릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환된다.
R 1 이 "임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 단일-치환된 (C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시" 는 상기 언급한 기를 의미하고, 여기서 상기 용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸기 (바람직하게는 페닐기) 를 의미한다. 상기 아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고 (바람직하게는 비치환 또는 단일-치환되고), 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 아릴기의 예는 페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐 및 4-메톡시-페닐이다.
상기 용어 "아릴술포닐" 은, 단독 또는 조합으로 사용되며, 아릴-S(O)2- 기를 의미하고, 여기서 상기 아릴기는 상기 정의된 바와 같고, 상기 황-원자를 통해서 상기 분자의 나머지에 부착된다. "임의 치환된 아릴술포닐" 기는 상기 정의된 바와 같은 아릴술포닐기를 의미하고, 이는 명백하게 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환된다.
R 9 가 "임의 치환된 아릴술포닐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 (바람직하게는 비치환, 단일- 또는 이중-치환된) 상기 언급한 기 (바람직하게는 페닐술포닐) 를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 상기 치환기는 할로겐 (특히 플루오로) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 아릴술포닐기의 예는 페닐술포닐, 2-플루오로-페닐술포닐, 3-플루오로-페닐술포닐 및 3,4-디플루오로-페닐술포닐이다.
상기 용어 "헤테로아릴" 은, 단독 또는 조합으로 사용되며, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는, 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자 (바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로 원자) 를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 예는 퓨라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[2,1,3]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 프탈라지닐이다. 추가 예는 테트라졸릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 5H-피롤로[2,3-b]피라지닐 및 이미다조[4,5-b]피리디닐이다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 바람직한 예는 이속사졸릴 (특히 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일), 옥사디아졸릴 (특히 [1,2,4]옥사디아졸-3-일 및 [1,3,4]옥사디아졸-2-일), 티아졸릴 (특히 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 이미다졸릴 (특히 이미다졸-2-일 및 이미다졸-4-일), 피라졸릴 (특히 피라졸-1-일 및 피라졸-3-일), 트리아졸릴 (특히 [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일 및 [1,2,3]트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (특히 테트라졸-5-일), 피리딜 (특히 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일), 피리미딜 (특히 피리미딘-4-일 및 피리미딘-5-일), 피라지닐 (특히 피라진-2-일), 인돌릴 (특히 인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일), 벤조퓨라닐 (특히 벤조퓨란-3-일), 벤조티오페닐 (특히 벤조티오펜-3-일), 인다졸릴 (특히 인다졸-1-일 인다졸-2-일 및 인다졸-3-일), 벤즈이미다졸릴 (특히 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일), 벤족사졸릴 (특히 벤족사졸-2-일) 벤즈이속사졸릴 (특히 벤즈이속사졸-3-일), 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일), 피롤로[2,3-b]피리디닐 (특히 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일), 피롤로[2,3-c]피리디닐 (특히 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일), 피롤로[3,2-b]피리디닐 (특히 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일), 피롤로[3,2-c]피리디닐 (특히 피롤로[3,2-c]피리딘-1-일), 5H-피롤로[2,3-b]피라지닐 (특히 5H-피롤로[2,3-b]피라진-5-일), 이미다조[4,5-b]피리디닐 (특히 이미다조[4,5-b]피리딘-6-일) 및 퀴놀리닐 (특히 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 및 퀴놀린-8-일) 이다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 더욱 바람직한 예는 이속사졸릴 (특히 이속사졸-4-일), 옥사디아졸릴 (특히 [1,2,4]옥사디아졸-3-일), 티아졸릴 (특히 티아졸-4-일), 이미다졸릴 (특히 이미다졸-2-일 및 이미다졸-4-일), 피라졸릴 (특히 피라졸-3-일), 트리아졸릴 (특히 [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일 및 [1,2,3]트리아졸-4-일), 피리딜 (특히 피리딘-3-일), 피리미딜 (특히 피리미딘-5-일), 인돌릴 (특히 인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일), 벤조퓨라닐 (특히 벤조퓨란-3-일), 벤조티오페닐 (특히 벤조티오펜-3-일), 인다졸릴 (특히 인다졸-2-일), 벤즈이미다졸릴 (특히 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일), 벤즈이속사졸릴 (특히 벤즈이속사졸-3-일), 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일) 및 퀴놀리닐 (특히 퀴놀린-6-일 및 퀴놀린-7-일) 이다. "임의 치환되 헤테로 아릴" 기는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 의미하고, 이는 명백하게 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환된다.
R 1 이 "임의 치환된 헤테로아릴로 단일-치환된 (C1-C4)알킬" 인 경우, 상기 용어 "헤테로아릴" 은 상기 언급한 기를 의미한다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 바람직한 예는 이속사졸릴 (특히 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일), 티아졸릴 (특히 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 이미다졸릴 (특히 이미다졸-2-일 및 이미다졸-4-일), 피라졸릴 (특히 피라졸-1-일 및 피라졸-3-일), 트리아졸릴 (특히 [1,2,3]트리아졸-4-일), 피리딜 (특히 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일), 피리미딜 (특히 피리미딘-4-일 및 피리미딘-5-일), 피라지닐 (특히 피라진-2-일), 인돌릴 (특히 인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일), 벤조퓨라닐 (특히 벤조퓨란-3-일), 벤조티오페닐 (특히 벤조티오펜-3-일), 인다졸릴 (특히 인다졸-1-일, 인다졸-2-일 및 인다졸-3-일), 벤즈이미다졸릴 (특히 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일), 벤족사졸릴 (특히 벤족사졸-2-일), 벤즈이속사졸릴 (특히 벤즈이속사졸-3-일), 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일), 피롤로[2,3-b]피리디닐 (특히 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일), 피롤로[2,3-c]피리디닐 (특히 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일), 피롤로[3,2-b]피리디닐 (특히 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일), 피롤로[3,2-c]피리디닐 (특히 피롤로[3,2-c]피리딘-1-일), 5H-피롤로[2,3-b]피라지닐 (특히 5H-피롤로[2,3-b]피라진-5-일) 및 퀴놀리닐 (특히 퀴놀린-6-일 및 퀴놀린-7-일) 이다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 더욱 바람직한 예는 티아졸릴 (특히 티아졸-4-일), 이미다졸릴 (특히 이미다졸-2-일 및 이미다졸-4-일), 트리아졸릴 (특히 [1,2,3]트리아졸-4-일), 인돌릴 (특히 인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일), 벤조퓨라닐 (특히 벤조퓨란-3-일), 벤조티오페닐 (특히 벤조티오펜-3-일), 인다졸릴 (특히 인다졸-2-일), 벤즈이미다졸릴 (특히 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일), 벤즈이속사졸릴 (특히 벤즈이속사졸-3-일), 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일) 및 퀴놀리닐 (특히 퀴놀린-6-일 및 퀴놀린-7-일) 이다. 가장 바람직하게는 이미다졸릴 (특히 이미다졸-4-일), 인돌릴 (특히 인돌-3-일), 벤조퓨라닐 (특히 벤조퓨란-3-일), 벤즈이속사졸릴 (특히 벤즈이속사졸-3-일) 및 퀴놀리닐 (특히 퀴놀린-6-일) 이다. X 가 -O- 를 나타내는 경우, 바람직한 예는 이속사졸릴 (특히 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일), 티아졸릴 (특히 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 이미다졸릴 (특히 이미다졸-4-일), 피라졸릴 (특히 피라졸-1-일 및 피라졸-3-일), 피리딜 (특히 피리딘-3-일), 피리미딜 (특히 피리미딘-4-일 및 피리미딘-5-일), 피라지닐 (특히 피라진-2-일), 인다졸릴 (특히 인다졸-1-일 및 인다졸-3-일), 벤즈이미다졸릴 (특히 벤즈이미다졸-1-일), 벤족사졸릴 (특히 벤족사졸-2-일) 및 벤즈이속사졸릴 (특히 벤즈이속사졸-3-일) 이다. X 가 결합을 나타내는 경우, 바람직한 예는 티아졸릴 (특히 티아졸-4-일), 이미다졸릴 (특히 이미다졸-2-일 및 이미다졸-4-일), 트리아졸릴 (특히 [1,2,3]트리아졸-4-일), 피리딜 (특히 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일), 인돌릴 (특히 인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일), 벤조퓨라닐 (특히 벤조퓨란-3-일), 벤조티오페닐 (특히 벤조티오펜-3-일), 인다졸릴 (특히 인다졸-1-일 및 인다졸-2-일), 벤즈이미다졸릴 (특히 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일), 벤즈이속사졸릴 (특히 벤즈이속사졸-3-일), 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일), 피롤로[2,3-b]피리디닐 (특히 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일), 피롤로[2,3-c]피리디닐 (특히 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일), 피롤로[3,2-b]피리디닐 (특히 피롤로[3,2-b]피리딘-1-일), 피롤로[3,2-c]피리디닐 (특히 피롤로[3,2-c]피리딘-1-일), 5H-피롤로[2,3-b]피라지닐 (특히 5H-피롤로[2,3-b]피라진-5-일) 및 퀴놀리닐 (특히 퀴놀린-6-일 및 퀴놀린-7-일) 이고; X 가 결합을 나타내는 경우, 가장 바람직하게는 이미다졸릴 (특히 이미다졸-4-일), 인돌릴 (특히 인돌-1-일 및 인돌-3-일), 벤조퓨라닐 (특히 벤조퓨란-3-일), 인다졸릴 (특히 인다졸-1-일), 벤즈이속사졸릴 (특히 벤즈이속사졸-3-일) 및 피롤로[2,3-b]피리디닐 (특히 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일) 이다. 상기 헤테로아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고 (바람직하게는 비치환, 단일- 또는 이중-치환되며, 가장 바람직하게는 비치환 또는 단일-치환되고), 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 페닐은 비치환 또는 메틸로 단일- 또는 이중-치환된다. 바람직하게는 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 페닐은 비치환 또는 메틸로 단일- 또는 이중-치환된다. 가장 바람직하게는 상기 치환기는 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 헤테로아릴기의 예는 2-메틸-티아졸-4-일, 1-페닐-이미다졸-2-일, 3-(2,3-디메틸-페닐)-이미다졸-4-일 (바람직), 3-페닐-[1,2,3]트리아졸-4-일, 인돌-1-일, 5-메톡시-인돌-2-일, 인돌-3-일, 5-플루오로-인돌-3-일, 5-클로로-인돌-3-일, 1-메틸-인돌-3-일 (바람직), 2-메틸-인돌-3-일 (바람직), 1-에틸-2-메틸-인돌-3-일, 5-메톡시-인돌-3-일 (바람직), 6-메톡시-벤조퓨란-3-일, 벤조티오펜-3-일, 5-클로로-벤조티오펜-3-일, 인다졸-2-일, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이속사졸-3-일, 5-메틸-벤즈이속사졸-3-일, 5-메톡시-벤즈이속사졸-3-일 (바람직), 벤조티아졸-2-일, 퀴놀린-6-일 및 퀴놀린-7-일이다. 추가 예는 4-메틸-이속사졸-3-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 4-메틸-티아졸-5-일, 4-메틸-피라졸-1-일, 3,5-디메틸-피라졸-1-일, 2-메틸-피라졸-3-일, 2,5-디메틸-피라졸-3-일, 2-에틸-5-메틸-피라졸-3-일, 1,5-디메틸-피라졸-3-일, 3-메틸-이미다졸-4-일, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 3-메틸-인돌-1-일, 6-메틸-인돌-1-일, 6-메톡시-인돌-1-일, 4,6-디메톡시-인돌-1-일, 6-클로로-인돌-1-일, 2-트리플루오로메틸-인돌-1-일, 인다졸-1-일, 4-플루오로-인다졸-1-일, 5-플루오로-인다졸-1-일, 6-플루오로-인다졸-1-일, 7-플루오로-인다졸-1-일, 4-플루오로-3-메틸-인다졸-1-일, 6-플루오로-3-메틸-인다졸-1-일, 7-플루오로-3-메틸-인다졸-1-일, 4-클로로-인다졸-1-일, 5-클로로-인다졸-1-일, 6-클로로-인다졸-1-일, 7-클로로-인다졸-1-일, 4-클로로-3-메틸-인다졸-1-일, 6-클로로-3-메틸-인다졸-1-일, 3-메틸-인다졸-1-일, 1-메틸-인다졸-3-일, 3-클로로-인다졸-1-일, 벤족사졸-2-일, 3-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진-5-일 및 6-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일이다.
R 1 이 "임의 치환된 헤테로아릴 단일-치환된 (C3-C6)시클로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "헤테로아릴" 은 상기 언급한 기를 의미한다. 바람직하게는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자 (바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로 원자) 를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이다. 상기와 같은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기의 예는 퓨라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐이다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 바람직한 예는 티아졸릴 (특히 티아졸-5-일) 이다. 상기 헤테로아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고 (바람직하게는 비치환, 단일- 또는 이중-치환되며, 가장 바람직하게는 이중-치환되고), 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는 상기 치환기는 (C1-C4)알킬로부터 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 헤테로아릴기의 예는 2,4-디메틸-티아졸-5-일이다.
R 4 가 "임의 치환된 헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "헤테로아릴" 은 상기 언급한 기를 의미한다. 바람직하게는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자 (바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로 원자) 를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이다. 상기와 같은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기의 예는 퓨라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐이다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 바람직한 예는 피리미딜 (특히 피리미딘-5-일) 이다. 상기 헤테로아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고 (바람직하게는 비치환, 단일- 또는 이중-치환되며, 가장 바람직하게는 비치환되고), 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는 상기 치환기는 (C1-C4)알킬로부터 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 헤테로아릴기의 예는 피리미딘-5-일이다.
R 5 가 "임의 치환된 헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "헤테로아릴"상기 언급한 기를 의미한다. 바람직하게는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자 (바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로 원자) 를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이다. 상기와 같은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기의 예는 퓨라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐이다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 바람직한 예는 옥사디아졸릴 (특히 [1,2,4]옥사디아졸-3-일), 트리아졸릴 (특히 [1,2,3]트리아졸-1-일 및 [1,2,3]트리아졸-2-일) 및 피리미딜 (특히 피리미딘-5-일) 이다. 상기 헤테로아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고 (바람직하게는 비치환 또는 단일-치환되며, 가장 바람직하게는 비치환되고), 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 메르캅토 (바람직) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 헤테로아릴기의 예는 5-메르캅토-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 (5-티옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일에 대한 호변 이성질체), [1,2,3]트리아졸-1-일 (바람직), [1,2,3]트리아졸-2-일 (바람직) 및 피리미딘-5-일이다.
R 10 이 "임의 치환된 헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "헤테로아릴" 은 상기 언급한 기를 의미한다. 바람직하게는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자 (바람직하게는 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자) 를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이다. 상기와 같은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기의 예는 퓨라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐이다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 바람직한 예는 이속사졸릴 (특히 이속사졸-5-일), 옥사디아졸릴 (특히 [1,2,4]옥사디아졸-3-일 및 [1,3,4]옥사디아졸-2-일) 및 테트라졸릴 (특히 테트라졸-5-일) 이다. 상기 헤테로아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고 (바람직하게는 비치환 또는 단일-치환되고), 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 히드록시 (바람직) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 헤테로아릴기의 예는 3-히드록시-이속사졸-5-일 (이속사졸-3(2H)-온-5-일에 대한 호변 이성질체), 5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온-3-일에 대한 호변 이성질체), 5-히드록시-[1,3,4]옥사디아졸-2-일 (1,3,4-옥사디아졸-5(4H)-온-2-일에 대한 호변 이성질체) 및 테트라졸-5-일이다.
상기 용어 "헤테로아릴옥시" 는, 단독 또는 조합으로 사용되며, 헤테로아릴-O- 기를 의미하고, 여기서 상기 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같다. "임의 치환된 헤테로아릴옥시" 기는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴옥시기를 의미하고, 이는 명백하게 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환된다.
R 1 이 "임의 치환된 헤테로아릴옥시로 단일-치환된 (C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 헤테로아릴옥시" 는 상기 언급한 기를 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴 부분에 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자 (바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로 원자) 를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴옥시기이다. 상기와 같은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴옥시기의 예는 퓨라닐옥시, 옥사졸릴옥시, 이속사졸릴옥시, 옥사디아졸릴옥시, 티에닐옥시, 티아졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 티아디아졸릴옥시, 피롤릴옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 트리아졸릴옥시, 피리딜옥시, 피리미딜옥시, 피리다지닐옥시 및 피라지닐옥시이다. 상기와 같은 헤테로아릴옥시기의 바람직한 예는 피리딜옥시 (특히 피리딘-3-일옥시) 이다. 추가의 바람직한 예는 이미다조[4,5-b]피리디닐옥시 (특히 이미다조[4,5-b]피리딘-6-일옥시) 및 퀴놀리닐옥시 (특히 퀴놀린-8-일옥시) 이다. 상기 헤테로아릴옥시기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고 (바람직하게는 비치환, 단일- 또는 이중-치환되며, 가장 바람직하게는 이중-치환되고), 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 2-히드록시-에톡시, 시아노, -C(O)NH2 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 (바람직하게는 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 및 가장 바람직하게는 (C1-C4)알킬로부터) 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 헤테로아릴옥시기의 예는 2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시이다. 추가 예는 피리딘-3-일옥시, 2-플루오로-피리딘-3-일옥시, 5-플루오로-피리딘-3-일옥시, 2-클로로-피리딘-3-일옥시, 4-클로로-피리딘-3-일옥시, 5-클로로-피리딘-3-일옥시, 6-클로로-피리딘-3-일옥시, 2-메틸-피리딘-3-일옥시, 5-메틸-피리딘-3-일옥시, 6-메틸-피리딘-3-일옥시, 5-메틸-2-메톡시-피리딘-3-일옥시, 5-메톡시-피리딘-3-일옥시, 6-메톡시-피리딘-3-일옥시, 2,6-디메톡시-피리딘-3-일옥시, 5,6-디메톡시-피리딘-3-일옥시, 2-(2-히드록시-에톡시)-피리딘-3-일옥시, 2-시아노-피리딘-3-일옥시, 2-카르바모일-피리딘-3-일옥시, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시, 2,6-디클로로-피리딘-4-일옥시, 3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일옥시 및 퀴놀린-8-일옥시이다.
상기 용어 "헤테로아릴술파닐" 은, 단독 또는 조합으로 사용되며, 헤테로아릴-S- 기를 의미하고, 여기서 상기 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같다. "임의 치환된 헤테로아릴술파닐" 기는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴술파닐기를 의미하고, 이는 명백하게 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환된다.
R 1 이 "임의 치환된 헤테로아릴술파닐로 단일-치환된 (C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, "상기 용어 "임의 치환된 헤테로아릴술파닐" 은 상기 언급한 기를 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴 부분에 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자 (바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로 원자) 를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴술파닐기이다. 상기와 같은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴술파닐기의 예는 퓨라닐술파닐, 옥사졸릴술파닐, 이속사졸릴술파닐, 옥사디아졸릴술파닐, 티에닐술파닐, 티아졸릴술파닐, 이소티아졸릴술파닐, 티아디아졸릴술파닐, 피롤릴술파닐, 이미다졸릴술파닐, 피라졸릴술파닐, 트리아졸릴술파닐, 피리딜술파닐, 피리미딜술파닐, 피리다지닐술파닐 및 피라지닐술파닐이다. 상기와 같은 헤테로아릴술파닐기의 바람직한 예는 트리아졸릴술파닐 (특히 [1,2,3]트리아졸-4-일술파닐) 이다. 상기 헤테로아릴술파닐기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고 (바람직하게는 단일-치환되고), 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 (및 바람직하게는 페닐로부터) 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 헤테로아릴술파닐기의 예는 3-페닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일술파닐이다.
상기 용어 "헤테로아릴술포닐" 은, 단독 또는 조합으로 사용되며, 헤테로아릴-S(O)2- 기를 의미하고, 여기서 상기 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같고, 상기 황-원자를 통해서 상기 분자의 나머지에 부착된다. "임의 치환된 헤테로아릴술포닐" 기는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴술포닐기를 의미하고, 이는 명백하게 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환된다.
R 9 가 "임의 치환된 헤테로아릴술포닐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 언급한 기를 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴 부분에 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자 (바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로 원자) 를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴술포닐기이다. 상기와 같은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴술포닐기의 예는 퓨라닐술포닐, 옥사졸릴술포닐, 이속사졸릴술포닐, 옥사디아졸릴술포닐, 티에닐술포닐, 티아졸릴술포닐, 이소티아졸릴술포닐, 티아디아졸릴술포닐, 피롤릴술포닐, 이미다졸릴술포닐, 피라졸릴술포닐, 트리아졸릴술포닐, 피리딜술포닐, 피리미딜술포닐, 피리다지닐술포닐 및 피라지닐술포닐이다. 상기와 같은 헤테로아릴술포닐기의 바람직한 예는 이속사졸릴술포닐 (특히 이속사졸-4-술포닐) 이다. 상기 헤테로아릴술포닐기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고 (바람직하게는 이중-치환되고), 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 (및 바람직하게는 (C1-C4)알킬로부터) 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 헤테로아릴술포닐기의 예는 3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐이다.
상기 용어 "임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시" 는, 단독 또는 조합으로 사용되며, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시기를 의미하고, 여기서 상기 헤테로아릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환된다.
R 1 이 "임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시로 단일-치환된 (C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시" 는 상기 언급한 기를 의미하고, 여기서 상기 용어 "헤테로아릴" 은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 의미하며, 바람직하게는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자 (바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로 원자) 를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이다. 상기 "임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시" 에서 사용된 바와 같은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기의 예는 퓨라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐이다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 바람직한 예는 피라졸릴 (특히 피라졸-3-일) 이다. 상기 "임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시" 에서 사용된 바와 같은 헤테로아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고 (바람직하게는 단일-치환되고), 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 (및 바람직하게는 (C1-C4)알킬로부터) 독립적으로 선택된다. 상기 "임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시" 에서 사용된 바와 같은 임의 치환된 헤테로아릴기의 예는 1-메틸-1H-피라졸-3-일이다. 임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시기의 바람직한 예는 1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시이다.
상기 용어 "헤테로시클릴" 은, 단독 또는 조합으로 사용되며, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7 고리 원의 포화 모노시클릭 부분을 의미하고, 헤테로시클릴기는 2 개의 황 원자를 함유하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 상기 헤테로시클릴기의 황 원자는 산화된 형태, 즉 술폭시드 또는 술포닐일 수 있다. 헤테로시클릴기는 임의로 벤젠 고리에 어닐링될 수 있다. "임의 치환된 헤테로시클릴" 기는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴기를 의미하고, 이는 명백하게 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환된다.
R 1 이 "임의 치환된 헤테로시클릴로 단일-치환된 (C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "헤테로시클릴" 은 상기 언급한 기를 의미한다. 상기와 같은 헤테로시클릴기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조퓨라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 크로마닐, 디히드로벤조옥사지닐, 디히드로벤조티아지닐 및 디히드로벤조디옥시닐이다. 바람직한 예는 티아졸리디닐 (특히 티아졸리딘-3-일), 인돌리닐 (특히 인돌린-1-일), 이소인돌리닐 (특히 이소인돌린-2-일), 테트라히드로퀴놀리닐 (특히 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일) 및 디히드로벤조옥사지닐 (특히 2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일) 이다. 추가의 바람직한 예는 피롤리디닐 (특히 피롤리딘-1-일) 이다. 상기 헤테로시클릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고 (바람직하게는 비치환, 단일- 또는 이중-치환되고), 여기서 상기 치환기는 할로겐, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 임의 치환된 헤테로시클릴기의 예는 4-옥소-2-페닐-티아졸리딘-3-일, 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일 및 6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일이다. 추가 예는 2-옥소-피롤리딘-1-일, 4-메틸-2-옥소-티아졸리딘-3-일, 2-옥소-티아졸리딘-3-일 및 1-옥소-이소인돌린-2-일이다.
상기 용어 "10-원 부분 불포화 고리 시스템" 은 테트라히드로나프틸 (특히 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일) 또는 크로메닐 (특히 2H-크로멘-3-일) 기를 의미한다.
2) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 있어서, 또한 하기 화학식 (IP) 의 화합물인 화학식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure 112013009886009-pct00004
[식 중,
X 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타내고;
Y 는 (C1-C4)알칸디일을 나타내고;
Z 는 O 또는 S 를 나타내고;
R1 은:
(C4-C6)알킬;
(C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴술파닐 또는 -NR8R9 로 단일-치환된 (C1-C4)알킬;
임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C2-C4)알케닐;
임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C2-C4)알키닐;
임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C3-C6)시클로알킬;
임의 치환된 아릴; 또는
10-원 부분 불포화 고리 시스템을 나타내고;
R2 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, 할로겐, (C1-C4)알킬술포닐, 페닐술포닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐아미노를 나타내고;
R3 은 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R4 는 수소, (C1-C4)알콕시, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬술포닐을 나타내고;
R5 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, 할로겐, 시아노, -CONH2, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, (C1-C4)알킬술포닐, 페닐술포닐 또는 디메틸아미노-술포닐을 나타내고;
R6 은 수소 또는 할로겐을 나타내거나;
R5 및 R6 은 함께 메틸렌디옥시-기를 형성하고;
R7 은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R8 은 수소 또는 메틸을 나타내고; 및
R9 는 임의 치환된 아릴술포닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴술포닐을 나타내며;
단,
(1) X 가 -NH- 또는 결합을 나타내는 경우, R1 은 임의 치환된 아릴과 상이하고; 및
(2) 하나 이상의 R5 및 R6 은 수소와 상이함].
3) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
X 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타내고;
Y 는 (C1-C4)알칸디일을 나타내고;
Z 는 O 를 나타내고;
n 은 0 또는 1 을 나타내고;
R1 은:
(C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시 또는 임의 치환된 헤테로아릴술파닐로 단일-치환된 (C1-C4)알킬;
(C1-C4)알킬로 단일- 또는 이중-치환된, (C1-C4)알콕시로 단일-치환된, 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 단일-치환된 (C3-C6)시클로알킬을 나타내고;
R2 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬술포닐을 나타내고;
R3 은 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R4 는 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R5 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, 할로겐, 시아노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 페닐술포닐을 나타내고;
R6 은 수소 또는 할로겐을 나타내거나;
R7 은 수소를 나타내고; 및
R10 은 -C(O)OH, -C(O)NH-CN, -C(O)NH-OH, -C(O)NH-S(O)2CF 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타냄.
4) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
X 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타내고;
Y 는 (C1-C4)알칸디일을 나타내고;
Z 는 O 를 나타내고;
R1 은:
(C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시 또는 임의 치환된 헤테로아릴술파닐로 단일-치환된 (C1-C4)알킬; 또는
임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C3-C6)시클로알킬을 나타내고;
R2 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬술포닐을 나타내고;
R3 은 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R4 는 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R5 는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, 할로겐, 시아노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 페닐술포닐을 나타내고;
R6 은 수소 또는 할로겐을 나타내고; 및
R7 은 수소 또는 메틸을 나타냄.
5) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 에 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
X 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타내고;
Y 는 (C1-C4)알칸디일을 나타내고;
Z 는 O 를 나타내고;
R1 은:
임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 단일-치환된 (C1-C4)알킬; 또는
임의 치환된 아릴로 단일-치환된 시클로프로필을 나타내고;
R2 는 수소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐을 나타내고;
R3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R4 는 수소, 메톡시 또는 플루오로를 나타내고;
R5 는 트리플루오로메틸, 할로겐, 시아노, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
R6 은 수소 또는 플루오로를 나타내고; 및
R7 은 수소를 나타냄.
6) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
X 는 -O- 또는 결합을 나타내고;
Y 는 메탄디일을 나타내고;
Z 는 O 를 나타내고;
n 은 0 또는 1 을 나타내고;
R1 은:
임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시 (바람직하게는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴) 로 단일-치환된 (C1-C2)알킬; 또는
임의 치환된 아릴로 단일-치환된 시클로프로필을 나타내고;
R2 는 수소, 트리플루오로메틸 또는 플루오로 (바람직하게는 수소 또는 플루오로) 를 나타내고;
R3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R4 는 수소를 나타내고;
R5 는 할로겐 또는 시아노 (바람직하게는 클로로) 를 나타내고;
R6 은 수소를 나타내고;
R7 은 수소를 나타내고; 및
R10 은 -C(O)OH 를 나타냄.
7) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
X 는 -NH- 를 나타내고;
Y 는 (C1-C4)알칸디일 (바람직하게는 메탄디일) 을 나타내고;
Z 는 O 또는 S 를 나타내고;
R1 은 페닐로 단일-치환된 (C1-C4)알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸) 을 나타내고, 상기 페닐은 비치환 또는 할로겐 또는 (C1-C4)알콕시 (및 바람직하게는 클로로 또는 메톡시) 로 단일-치환되고;
R2 는 수소를 나타내고;
R3 은 수소를 나타내고;
R4 는 수소를 나타내고;
R5 는 할로겐 (바람직하게는 플루오로 또는 클로로) 를 나타내고;
R6 은 수소를 나타내고;
R7 은 수소를 나타냄.
8) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
X 는 -O- 를 나타내고;
Y 는 (C1-C4)알칸디일을 나타내고;
Z 는 O 를 나타내고;
R1 은:
(C4-C6)알킬;
(C1-C4)알콕시 또는 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C1-C4)알킬; 또는
임의 치환된 아릴을 나타내고;
R2 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, 할로겐, (C1-C4)알킬술포닐, 페닐술포닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐아미노를 나타내고;
R3 은 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R4 는 수소, (C1-C4)알콕시, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬술포닐을 나타내고;
R5 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, 할로겐, 시아노, -CONH2, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, (C1-C4)알킬술포닐, 페닐술포닐 또는 디메틸아미노-술포닐을 나타내고;
R6 은 수소 또는 할로겐을 나타내거나;
R5 및 R6 은 함께 메틸렌디옥시-기를 형성하고;
R7 은 수소 또는 메틸을 나타내며;
단, 하나 이상의 R5 및 R6 은 수소와 상이함.
9) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2) 또는 8) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
X 는 -O- 를 나타내고;
Y 는 (C1-C4)알칸디일을 나타내고;
Z 는 O 를 나타내고;
R1 은 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고;
R2 는 수소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐을 나타내고;
R3 은 수소, 메톡시 또는 플루오로를 나타내고;
R4 는 수소, 메톡시 또는 플루오로를 나타내고;
R5 는 트리플루오로메틸, 할로겐, 시아노, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
R6 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R7 은 수소를 나타냄.
10) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
X 는 -O- 를 나타내고;
Y 는 (C1-C2)알칸디일 (바람직하게는 메탄디일) 을 나타내고;
Z 는 O 를 나타내고;
n 은 0 또는 1 을 나타내고;
R1 은 (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴 (바람직하게는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴) 로 단일-치환된 (C1-C2)알킬을 나타내고;
R2 는 수소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐 (바람직하게는 수소, 트리플루오로메틸 또는 플루오로) 를 나타내고;
R3 은 수소 또는 할로겐 (바람직하게는 수소 또는 플루오로) 를 나타내고;
R4 는 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐 (바람직하게는 수소 또는 플루오로) 를 나타내고;
R5 는 할로겐, 시아노, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴 (바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 시아노) 를 나타내고;
R6 은 수소를 나타내고;
R7 은 수소를 나타내고; 및
R10 은 -C(O)OH, -C(O)NH-S(O)2CF 또는 임의 치환된 헤테로아릴 (바람직하게는 -C(O)OH) 을 나타냄.
11) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 또는 2) 에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
X 는 결합을 나타내고;
Y 는 (C1-C4)알칸디일을 나타내고;
Z 는 O 를 나타내고;
R1 은:
(C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴술파닐 또는 -NR8R9 로 단일-치환된 (C1-C4)알킬;
임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C2-C4)알케닐;
임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C2-C4)알키닐; 또
임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C3-C6)시클로알킬을 나타내고;
R2 는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R3 은 수소를 나타내고;
R4 는 수소를 나타내고;
R5 는 할로겐 또는 시아노를 나타내고;
R6 은 수소를 나타내고;
R7 은 수소를 나타내고;
R8 은 수소 또는 메틸을 나타내고; 및
R9 는 임의 치환된 아릴술포닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴술포닐을 나타냄.
12) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
X 는 결합을 나타내고;
Y 는 메탄디일을 나타내고;
Z 는 O 를 나타내고;
n 은 0 또는 1 을 나타내고;
R1 은:
(C3-C6)시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시 (바람직하게는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시) 로 단일-치환된 (C1-C4)알킬 (바람직하게는 (C1-C3)알킬);
메틸로 이중-치환된, 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 또는 임의 치환된 헤테로아릴 단일-치환된 (바람직하게는 임의 치환된 아릴로 단일-치환된) 시클로프로필을 나타내고;
R2 는 수소 또는 할로겐 (바람직하게는 수소 또는 플루오로) 을 나타내고;
R3 은 수소 또는 할로겐 (바람직하게는 수소 또는 플루오로) 을 나타내고;
R4 는 수소를 나타내고;
R5 는 할로겐 또는 시아노 (바람직하게는 플루오로 또는 클로로) 를 나타내고;
R6 은 수소를 나타내고;
R7 은 수소를 나타내고; 및
R10 은 -C(O)OH 를 나타냄.
13) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2), 11) 또는 12) 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
X 는 결합을 나타내고;
Y 는 메탄디일을 나타내고;
Z 는 O 를 나타내고;
R1 은:
임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 단일-치환된 (C1-C4)알킬; 또는
임의 치환된 아릴로 단일-치환된 시클로프로필을 나타내고;
R2 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R3 은 수소를 나타내고;
R4 는 수소를 나타내고;
R5 는 플루오로, 클로로 또는 시아노를 나타내고;
R6 은 수소를 나타내고;
R7 은 수소를 나타냄.
14) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
X 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타내고;
Y 는 메탄디일을 나타내고;
Z 는 O 를 나타내고;
n 은 0 을 나타내고;
R1 은:
임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 단일-치환된 (C1-C4)알킬 (바람직하게는 (C1-C2)알킬);
임의 치환된 아릴로 단일-치환된 시클로프로필을 나타내고;
R2 는 수소 또는 할로겐 (바람직하게는 수소 또는 플루오로) 을 나타내고;
R3 은 수소 또는 할로겐 (바람직하게는 수소 또는 플루오로) 을 나타내고;
R4 는 수소를 나타내고;
R5 는 할로겐 (바람직하게는 플루오로 또는 클로로) 을 나타내고;
R6 은 수소를 나타내고;
R7 은 수소를 나타내고;
R10 은 -C(O)OH 를 나타냄.
15) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 7) 또는 14) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, X 는 -NH- 를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
16) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6), 8) 내지 10) 또는 14) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, X 는 -O- 를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
17) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 또는 11) 내지 14) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, X 는 결합을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
18) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 7) 내지 11) 또는 15) 내지 17) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, Y 는 메탄디일, 에탄-1,1-디일 또는 프로판-1,3-디일 (및 바람직하게는 메탄디일 또는 에탄-1,1-디일) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
19) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 11) 또는 15) 내지 17) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, Y 는 메탄디일 또는 (R)-배열 에탄-1,1-디일 (및 바람직하게는 메탄디일) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
20) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, Z 는 O 를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
21) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 3) 내지 20) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, n 은 0 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
22) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 20) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, n 은 1 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
23) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2), 8) 또는 15) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R1 은 (C4-C6)알킬을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
24) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 15) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R1 은 (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴술파닐 또는 -NR8R9 로 단일-치환된 (C1-C4)알킬 (바람직하게는 (C1-C2)알킬); 또는
(C1-C4)알킬로 단일- 또는 이중-치환된, (C1-C4)알콕시로 단일-치환된, 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 단일-치환된 (C3-C6)시클로알킬 (바람직하게는 시클로프로필) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
25) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3) 또는 15) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R1 은 (C3-C6)시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시 또는 임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시로 단일-치환된 (C1-C4)알킬 (바람직하게는 (C1-C3)알킬); 또는
(C1-C4)알킬로 단일- 또는 이중-치환된, 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 단일-치환된 (바람직하게는 (C1-C4)알킬로 단일- 또는 이중-치환된 또는 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 및 가장 바람직하게는 임의 치환된 아릴로 단일-치환된) 시클로프로필을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
26) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4), 11) 또는 15) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R1 은 (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시 또는 임의 치환된 헤테로아릴술파닐로 단일-치환된 (C1-C4)알킬; 또는
임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C3-C6)시클로알킬을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
27) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 또는 11) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R1 은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 단일-치환된 (C1-C4)알킬; 또는
임의 치환된 아릴로 단일-치환된 시클로프로필을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
28) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 또는 11) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R1 은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시 (및 바람직하게는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴) 로 단일-치환된 (C1-C4)알킬을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
29) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 또는 10) 내지 28) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R1 을 나타내는 경우, (C1-C4)알킬기, (C1-C3)알킬기 또는 (C1-C2)알킬기에 대한 치환기는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
30) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 22) 또는 24) 내지 29) 중 어느 하나에 있어서, 식 중,
R1 을 나타내는 경우, 단일-치환된 (C1-C4)알킬기는 메틸; 2-위치에 치환된 에틸; 및 3-위치에 치환된 n-프로필로부터 선택되는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
31) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3) 또는 15) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R1 은 (C1-C4)알킬로 단일- 또는 이중-치환된, (C1-C4)알콕시로 단일-치환된, 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 단일-치환된 (C3-C6)시클로알킬 (바람직하게는 시클로프로필) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
32) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3), 12) 또는 15) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R1 은 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 단일-치환된 (C3-C6)시클로알킬 (바람직하게는 시클로프로필)을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
33) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 또는 11) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R1 은 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C3-C6)시클로알킬 (바람직하게는 시클로프로필) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
34) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 8) 내지 10) 또는 15) 내지 33) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R2 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 또는 할로겐 (및 바람직하게는 수소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로 또는 브로모) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
35) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6), 8) 내지 10) 또는 15) 내지 33) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R2 는 수소, (C1-C4)플루오로알킬 또는 할로겐 (및 바람직하게는 수소, 트리플루오로메틸 또는 플루오로) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
36) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 또는 8) 내지 33) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R2 는 할로겐 (및 바람직하게는 플루오로) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
37) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 33) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R2 는 수소를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
38) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6), 8) 내지 10), 12) 또는 14) 내지 37) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R3 은 수소 또는 할로겐 (및 바람직하게는 수소 또는 플루오로) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
39) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 37) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R3 은 수소를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
40) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 8) 내지 10) 또는 15) 내지 39) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R4 는 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐 (및 바람직하게는 수소, 메톡시 또는 플루오로) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
41) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 8) 내지 10) 또는 15) 내지 39) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R4 는 수소 또는 할로겐 (및 바람직하게는 수소 또는 플루오로) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
42) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 39) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R4 는 수소를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
43) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4), 8) 또는 15) 내지 42) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R5 는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, 할로겐, 시아노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 페닐술포닐을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
44) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 8), 9) 또는 15) 내지 42) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R5 는 (C1-C4)플루오로알킬, 할로겐, 시아노, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴 (및 바람직하게는 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 4-플루오로페닐, [1,2,3]트리아졸-1-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
45) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6), 8) 내지 13) 또는 15) 내지 42) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R5 는 할로겐 또는 시아노 (및 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 시아노) 를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
46) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R5 는 할로겐 (및 바람직하게는 플루오로 또는 클로로) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
47) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 8) 내지 10) 또는 15) 내지 42) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R5 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴 (및 바람직하게는 4-플루오로페닐, [1,2,3]트리아졸-1-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
48) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 47) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, 하나 이상의 R5 및 R6 은 수소와 상이한 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
49) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 3), 8) 또는 15) 내지 42) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R5 는 수소를 나타내고;
R6 은 할로겐 (바람직하게는 플루오로) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
50) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 48) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R6 은 수소를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
51) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 50) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R7 은 수소를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
52) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3) 내지 5), 7) 내지 11), 13) 또는 15) 내지 51) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R10 은 -C(O)OH, -C(O)NH-S(O)2CF3 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
53) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3) 내지 5), 7) 내지 11), 13) 또는 15) 내지 51) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R10 은 -C(O)OH 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
54) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, R10 은 -C(O)OH 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
55) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 54) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, 입체 중심의 절대 배열이 하기 화학식 (ISt1) 에 도시된 바와 같은 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure 112013009886009-pct00005
.
56) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 54) 중 어느 하나에 있어서,
식 중, 입체 중심의 절대 배열이 하기 화학식 (ISt2) 에 도시된 바와 같은 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure 112013009886009-pct00006
.
57) 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-[2-((S)-1-카르복시-에톡시)-5-플루오로-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(5-브로모-2-카르복시메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
7-브로모-1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-4,5-디플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-5-브로모-1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-[2-((R)-1-카르복시-에톡시)-5-플루오로-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-6,7-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(5-브로모-2-카르복시메톡시-페닐)-6,7-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-시아노-페닐)-6,7-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-[2-((R)-1-카르복시-에톡시)-5-시아노-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-시아노-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-디메틸술파모일-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-시아노-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-이소프로필-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(6-카르복시메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-시아노-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
(S)-1-[2-((R)-1-카르복시-에톡시)-5-플루오로-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
(S)-1-[2-((S)-1-카르복시-에톡시)-5-플루오로-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
{4-플루오로-2-[(S)-2-((트랜스)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-시아노-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-3,5-디플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
5-브로모-1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-7-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5,7-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,7-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-시아노-페닐)-5,7-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
{2-[2-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(2-퀴놀린-7-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(2-퀴놀린-6-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{2-[2-(2-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(3-1H-인돌-3-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(2-{2-[3-(1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
(2-{2-[3-(2,6-디클로로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[3-(2-플루오로-페녹시)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
[4-플루오로-2-(2-{2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산;
(2-{2-[3-(6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{2-[2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
{2-[2-(3-벤조티아졸-2-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
{2-[2-(2-바이페닐-4-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(2-인돌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{2-[2-(2-1H-벤조이미다졸-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
{2-[2-(2-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(2-시클로프로필-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(2H-크로멘-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(3-메톡시-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(2-인돌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{2-[2-(2-벤조이미다졸-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-클로로-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(2-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(2-인다졸-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-트랜스-[2-(2-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(4-옥소-2-페닐-티아졸리딘-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
[4-클로로-2-(2-{3-[3-(2,3-디메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-프로피오닐}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산;
(2-{2-[2-(바이페닐-2-일옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-클로로-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(3-플루오로-페녹시)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(3-p-톨릴옥시-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(4-클로로-페녹시)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(6-메톡시-벤조퓨란-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(3-m-톨릴옥시-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(3-클로로-페녹시)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(4-p-톨릴-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(5-메틸-벤조[d]이속사졸-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(5-메톡시-벤조[d]이속사졸-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(3-o-톨릴-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{2-[2-(2-벤질옥시-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-클로로-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(4-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[4-(3-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(4-m-톨릴-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(4-o-톨릴-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[4-(3-클로로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[4-(2-클로로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[4-(3-메톡시-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[4-(2-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[5-플루오로-2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[5-플루오로-2-(3-o-톨릴-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{2-[2-(2-벤질옥시-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-클로로-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[5-플루오로-2-(4-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[5-플루오로-2-(3-페닐-프로피노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(3-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
[4-플루오로-2-(2-페닐아세틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(2-페녹시-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{2-[2-(2-벤질옥시-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(4-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[3-(2-메톡시-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[3-(3-메톡시-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
(2-{2-[3-(3-클로로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
(2-{2-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(3-o-톨릴-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(2-나프탈렌-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(2-o-톨릴옥시-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(2-{2-[2-(2-클로로-페녹시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[3-(2-플루오로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(2-인단-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[(E)-3-(2-플루오로-페닐)-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-((E)-3-o-톨릴-아크릴로일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(5-페닐-펜타노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(3-페녹시-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{2-[2-(3-2,3-디히드로-인돌-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(3-o-톨릴옥시-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[2-(2-플루오로-페녹시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(2-{2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[(트랜스)-2-(3-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-((트랜스)-2-o-톨릴-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[(트랜스)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(2-메톡시-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(3-페닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(3-페닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일술파닐)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-클로로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-클로로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 부틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메톡시-페닐 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 페닐 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-클로로-페닐 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소부틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메톡시-페닐 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-클로로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-클로로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-클로로-페닐 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-7-에탄술포닐-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-메탄술포닐-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(5-벤젠술포닐-2-카르복시메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-에탄술포닐-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5-메탄술포닐-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5-에탄술포닐-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
5-벤젠술포닐-1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-피리미딘-5-일-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(4-카르복시메톡시-4'-플루오로-바이페닐-3-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
(2-{2-[2-(3-클로로-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
(2-{2-[2-(4-클로로-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[2-(2-메틸-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[2-(3-메틸-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[2-(4-메틸-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[2-(3-메톡시-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[2-(4-메톡시-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[2-(2-메톡시-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
[2-(2-벤질카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-4-플루오로-페녹시]-아세트산;
[4-플루오로-2-(2-페네틸카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산;
{4-플루오로-2-[2-(2-메톡시-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(2-메톡시-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{2-[2-(2-클로로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
(2-{2-[2-(2-클로로-페닐)-에틸카르바모일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
{2-[2-(2-벤젠술포닐아미노-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
(2-{2-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐아미노)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[2-(3-플루오로-벤젠술포닐아미노)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-플루오로-2-{2-[2-(2-플루오로-벤젠술포닐아미노)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(2-{2-[2-(3,4-디플루오로-벤젠술포닐아미노)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
(2-{2-[2-(N-벤젠술포닐-N-메틸-아미노)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
[4-플루오로-2-(2-{2-[N-(3-플루오로-벤젠술포닐)-N-메틸-아미노]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산;
[2-(2-{2-[N-(3,4-디플루오로-벤젠술포닐)-N-메틸-아미노]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-4-플루오로-페녹시]-아세트산;
1-(5-카르바모일-2-카르복시메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-[2-카르복시메톡시-5-(5-티옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-4-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-6-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-[2-(3-카르복시-프로폭시)-5-플루오로-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
{4-시아노-2-[2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
1-(2-카르복시메톡시-5-시아노-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
(R)-1-[2-(1-카르복시-에톡시)-5-클로로-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5-메탄술포닐아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르; 및
{4-클로로-2-[2-(2-메톡시-벤질티오카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
또는 상기 화합물들의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염);
여기서, 임의의 상기 나열된 화합물에 있어서, 구체적으로 지정되지 않은 입체 중심은 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배열일 수 있고, 구체적으로 지정되지 않은 이중 결합은 (E)- 또는 (Z)-배열일 수 있으며; 예를 들어, 상기 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 중심-구조의 1-위치에서 입체 중심은 절대 (R)-배열 또는 절대 (S)-배열 (및 바람직하게는 절대 (S)-배열) 일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 하나 이상의 입체 중심을 함유하는 화합물은 구체적으로 지정되지 않은 각각의 입체 중심에서 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배열일 수 있고; 예를 들어 {4-플루오로-2-[2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산으로 나열된 화합물은 2-{4-플루오로-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산, 2-{4-플루오로-2-[(S)-2-((1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산, 2-{4-플루오로-2-[(R)-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산, 2-{4-플루오로-2-[(R)-2-((1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산 또는 이의 혼합물 (및 바람직하게는 2-{4-플루오로-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산 또는 2-{4-플루오로-2-[(S)-2-((1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산) 일 수 있다.
58) 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 추가의 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-브로모-벤질 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르;
{4-클로로-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메톡시-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메톡시-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,4-디클로로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,3-디클로로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,6-디클로로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,6-디메톡시-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,4-디메틸-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,3-디메틸-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,6-디메틸-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,4-디플루오로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,3-디플루오로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,6-디플루오로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,4,6-트리메틸-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-클로로-6-플루오로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,5-디클로로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,3-디메톡시-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,6-디메틸-피리딘-3-일메틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-시아노-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,5-디플루오로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-클로로-2-플루오로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-클로로-5-플루오로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로헥실메틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로펜틸메틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소부틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 부틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로프로필메틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3,5-디메틸-피라졸-1-일메틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-메틸-이속사졸-3-일메틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-클로로-벤질 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 티아졸-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-메틸-티아졸-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-티아졸-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-티아졸-5-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-티아졸-4-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-이속사졸-5-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-이속사졸-3-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피라진-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피리미딘-4-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피리미딘-5-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 페네틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(3-플루오로-페닐)-에틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-에틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-피라졸-1-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조티아졸-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조옥사졸-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 인다졸-1-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조[d]이속사졸-3-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 티아졸-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-메틸-티아졸-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-티아졸-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-티아졸-5-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-티아졸-4-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-이속사졸-5-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-이속사졸-3-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피라진-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피리미딘-4-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 페네틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(3-플루오로-페닐)-에틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-에틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-피라졸-1-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조티아졸-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조옥사졸-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 인다졸-1-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조[d]이속사졸-3-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 티아졸-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-메틸-티아졸-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-티아졸-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-티아졸-5-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-티아졸-4-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-이속사졸-5-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-이속사졸-3-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피라진-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피리미딘-4-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피리미딘-5-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 페네틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(3-플루오로-페닐)-에틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-에틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-피라졸-1-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조티아졸-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조옥사졸-2-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 인다졸-1-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조[d]이속사졸-3-일메틸 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-벤질 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,3-디플루오로-벤질 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-벤질 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,3-디플루오로-벤질 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-벤질 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메톡시-벤질 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-벤질 에스테르;
(S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메톡시-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-플루오로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-클로로-벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-7-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
(4-클로로-2-{2-[3-(5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(6-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(4,6-디메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(4,6-디메톡시-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(3-인돌-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(5-플루오로-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(7-클로로-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(3-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(4-메톡시-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(3-클로로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(6-메틸-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(6-클로로-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(6-플루오로-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(6-메톡시-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{(S)-6-플루오로-2-[3-(5-플루오로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{(S)-6-플루오로-2-[3-(3-메틸-인다졸-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{(S)-2-[3-(6-클로로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(3-클로로-피롤로[2,3-b]피라진-5-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(2-메톡시-페녹시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(4-플루오로-페녹시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(퀴놀린-8-일옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(3-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(트랜스-2-o-톨릴-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(트랜스-2-m-톨릴-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[6-플루오로-2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{6-플루오로-2-[트랜스-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(트랜스-2-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[6-플루오로-2-(트랜스-2-o-톨릴-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시)-아세틸]-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{6-플루오로-2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[6-플루오로-2-(3-o-톨릴-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{6-플루오로-2-[4-(2-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(3-2,3-디히드로-인돌-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(3-메틸-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(3-인다졸-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(3-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(2,4-디메틸-페녹시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(3-1H-인돌-3-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(2,2-디메틸-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(2-클로로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(3-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
[2-(2-벤질카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-4-클로로-페녹시]-아세트산;
[4-클로로-2-(2-페네틸카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(4-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(2-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르;
{4-클로로-2-[2-트랜스-(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(4-플루오로-페녹시)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(퀴놀린-8-일옥시)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(3-2,3-디히드로-인돌-1-일-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(3-인다졸-1-일-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(5-메톡시-벤조[d]이속사졸-3-일)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(3-메틸-인돌-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(2-플루오로-페녹시)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-트랜스-[2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-트랜스-[2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[5-플루오로-2-(3-인다졸-1-일-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(5-플루오로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-3-메틸-인다졸-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(6-플루오로-3-메틸-인다졸-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(6-클로로-3-메틸-인다졸-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(3-메틸-인다졸-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(6-플루오로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[3-(7-플루오로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(2-플루오로-벤질카르바모일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(3-플루오로-벤질카르바모일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]-페녹시}-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(4-플루오로-벤질카르바모일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]-페녹시}-아세트산;
[2-(2-벤질카르바모일-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-4-클로로-페녹시]-아세트산;
[4-클로로-2-(2-페네틸카르바모일-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-페녹시]-아세트산;
{4-클로로-2-[2-(2-클로로-벤질카르바모일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]-페녹시}-아세트산;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-4,5-디클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르;
1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-4,5-디플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르;
{4-클로로-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-o-톨릴-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
(4-클로로-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
(S)-1-[5-클로로-2-(2-옥소-2-트리플루오로메탄술포닐아미노-에톡시)-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
(S)-1-[5-클로로-2-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시)-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르; 및
1-[5-클로로-2-(3-히드록시-이속사졸-5-일메톡시)-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
또는 상기 화합물들의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염);
여기서, 임의의 상기 나열된 화합물에 있어서, 구체적으로 지정되지 않은 입체 중심은 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배열일 수 있고, 구체적으로 지정되지 않은 이중 결합은 (E)- 또는 (Z)-배열일 수 있으며; 예를 들어, 상기 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 또는 이소인돌린 중심-구조의 1-위치에서의 입체 중심은 절대 (R)-배열 또는 절대 (S)-배열 (및 바람직하게는 절대 (S)-배열) 일 수 있다고 이해되어야 한다. 특히, 하나 이상의 입체 중심을 함유하는 화합물은 구체적으로 지정되지 않은 각각의 입체 중심에서 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배열일 수 있고; 예를 들어 (4-클로로-2-{2-트랜스-[2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산으로 나열된 화합물은 (4-클로로-2-{(S)-2-[(1S,2S)-2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산, (4-클로로-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산, (4-클로로-2-{(R)-2-[(1S,2S)-2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산, (4-클로로-2-{(R)-2-[(1R,2R)-2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산 또는 이의 혼합물 (및 바람직하게는 (4-클로로-2-{(S)-2-[(1S,2S)-2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산 또는 (4-클로로-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산) 일 수 있다.
명백하게 달리 언급되지 않는 한, 상기 및 이하 사용된 일반적인 용어 및 명칭은 바람직하게는 본 개시의 문맥에서 하기와 같은 의미를 갖는다:
복수 형태가 화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에서 사용된 경우, 이는 또한 단수의 화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등을 의미하는 것으로 의도된다.
상기 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 비독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 의미한다. ["Salts selection for basic drugs", Int . J. Pharm. (1986), 33, 201-217] 를 참조할 수 있다.
구현예 1) 내지 58) 중 어느 하나에 따른 상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기를 포함하는, 만성 및 급성 알레르기성/면역성 질환/장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다: 천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 부비동염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 식품 알레르기, 전신 비만세포 장애, 과민성 쇼크, 두드러기, 습진, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 염증성 장질환 및 류마티스성 관절염; 처그-스트라우스 증후군, 베게너 육아종증, 미세 다발성혈관염 (및 이의 기관-특이적 서브셋) 과 같은 소혈관 맥관염, 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 역류성 식도염, 호산구성 심내막염 (뢰플러 심내막염), 호산구성-근육통 증후군, 호산구성 근막염, 호산구성 농포성 모낭염 (오푸지 질환), 호산구성 궤양, 호산구 증가증을 동반한 혈관림프 증식증 (ALHE), 호산구성 봉와직염 (웰스 증후군), 만성 호산구성 백혈병과 같은 과호산구성 증후군 및 드레스 (DRESS) 증후군 (호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 발진) 을 포함하는 호산구-관련 질환; 및 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구 증가증을 포함하는 호염기-관련 질환.
바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 58) 중 어느 하나에 따른 상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다: 천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 부비동염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 식품 알레르기, 전신 비만세포 장애, 과민성 쇼크, 두드러기 및 습진.
또 다른 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 58) 중 어느 하나에 따른 상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다: 처그-스트라우스 증후군, 베게너 육아종증, 미세 다발성혈관염 (및 이의 기관-특이적 서브셋) 과 같은 소혈관 맥관염, 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 역류성 식도염, 호산구성 심내막염 (뢰플러 심내막염), 호산구성-근육통 증후군, 호산구성 근막염, 호산구성 농포성 모낭염 (오푸지 질환), 호산구성 궤양, 호산구 증가증을 동반한 혈관림프 증식증 (ALHE), 호산구성 봉와직염 (웰스 증후군), 만성 호산구성 백혈병과 같은 과호산구성 증후군 및 드레스 (DRESS) 증후군 (호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 발진) 을 포함하는 호산구-관련 질환.
또 다른 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 58) 중 어느 하나에 따른 상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구 증가증을 포함하는 호염기-관련 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 구현예 1) 내지 58) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 58) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적 조성물 및 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성제로서 구현예 1) 내지 58) 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 임의로 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 함유한다.
구현예 1) 내지 58) 중 어느 하나에 따른 상기 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 장내용 (예컨대 특히 경구용) 또는 비경구용 (국소 적용 또는 흡입을 포함) 투여를 위한 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 제조는 당업계의 임의의 숙련된 자에게 익숙할 수 있는 방식으로 (참조, 예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 출판]), 상기 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 임의로 기타 치료적으로 유용한 물질과의 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공함에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 58) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 활성량을 시험대상에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급한 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 상기 화학식 (I) 의 화합물과 동일한 화합물인, 동위원소 라벨링된, 특히 2H (듀테륨) 라벨링된 화학식 (I) 의 화합물을 포함한다. 동위원소 라벨링된, 특히 2H (듀테륨) 라벨링된 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위에 속한다. 수소의 더 무거운 동위원소인 2H (듀테륨) 으로의 치환은, 예컨대 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 용량 요구량을 야기하는 더 높은 대사 안정성을 유도할 수 있거나, 예컨대 개선된 안전성 프로파일을 야기하는 사이토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 유도할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소 라벨링되지 않거나, 단지 하나 이상의 듀테륨 원자로 라벨링된다. 하부-구현예에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 라벨링되지 않는다. 동위원소 라벨링된 화학식 (I) 의 화합물은 적합한 시약 또는 출발 물질의 적당한 동위원소 변화를 사용하여, 이하 기재되는 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 (I), (IST1), (IST2), (IP), (I-1), (I-2), (I-3), (IISO) 또는 (ITET) 의 화합물에 대한 임의의 언급에 있어서, 본 명세서는 또한 적당하고 편리한 것으로서, 상기 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 언급하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 화학식 (I) 의 화합물로 지시된 바람직한 것은 상기 화학식 (IST1) 의 화합물, 화학식 (IST2) 의 화합물, 화학식 (IP) 의 화합물, 화학식 (I-1) 의 화합물, 화학식 (I-2) 의 화합물, 화학식 (I-3) 의 화합물, 화학식 (IISO) 의 화합물 및 화학식 (ITET) 의 화합물 뿐 아니라 상기 화학식　(I), 화학식 (IST1), 화학식 (IST2), 화학식 (IP), 화학식 (I-1), 화학식 (I-2), 화학식 (I-3), 화학식 (IISO) 또는 화학식 (ITET) 의 화합물의 염 및 약학적으로 허용가능한 염에 준용된다. 상기는 약제로서의 상기 화합물, 상기 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학적 조성물 또는 본 발명에 따른 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에도 동일하게 적용된다.
온도에서 사용되는 것을 제외하고는, 수치 "X" 앞에 위치된 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은 본 출원에서 X 에서 X 의 10% 를 뺀 수치 내지 X 에서 X 의 10% 를 더한 수치로 확장되는 간격 및 바람직하게는 X 에서 X 의 5% 를 뺀 수치 내지 X 에서 X 의 5% 를 더한 수치로 확장되는 간격을 의미한다. 온도의 특별한 경우에 있어서, 온도 "Y" 앞에 위치된 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은 본 출원에서 Y 에서 10　℃ 를 뺀 온도 내지 Y 에서 10　℃ 를 더한 온도로 확장되는 간격 및 바람직하게는 Y 에서 5　℃ 를 뺀 온도 내지 Y 에서 5　℃ 를 더한 온도로 확장되는 간격을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "상온" (r.t.) 은 약 25 ℃ 의 온도를 의미한다.
단어 "내지" 가 수 범위를 기재하기 위해 사용되는 경우, 지시된 범위의 끝 지점이 명백하게 상기 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어: 온도 범위가 40 ℃ 내지 80 ℃ 로 기재된 경우, 이는 양 끝 지점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 상기 범위에 포함되는 것을 의미하고 또는 변수가 1 내지 4 의 정수로 정의되는 경우, 이는 상기 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 (I) 의 화합물은 CRTH2 수용체의 PGD2 활성을 조절한다. 상기 화합물의 생물학적 효과는 다양한 시험관 내, 생체 외 및 생체 내 검정으로 시험될 수 있다. 상기 CRTH2 수용체와 결합하는 상기 화학식 (I) 의 화합물의 능력은 문헌에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 (Arimura A. et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 2001, 298(2), 411-419; 및 Sawyer N. et al ., Br . J. Pharmacol, 2002, 137, 1163-1172, 각각) 및 하기 실험부에 기재된 검정에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면은 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 화학식 (I) 에 따른 화합물은 하기 반응식에 도시된 반응의 순서에 따라 제조될 수 있고, 식 중, X, Y, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 은 화학식 (I) 에 대하여 정의된 바와 같다. 사용된 기타 약어들은 실험부에서 정의된다. 일부 예에서, 상기 일반기 X, Y, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 은 하기 반응식에서 예시된 집합과 상용가능하지 않을 수 있기 때문에, 보호기 (PG) 의 사용이 요구될 수 있다. 예를 들어 반응 작용기, 예컨대 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기가 최종 생성물에서 요구되는 경우, 상기 반응에서 원하지 않는 관여를 피하기 위하여 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다 (참조, 예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). 상기와 같은 보호기는 제자리에서 필요한 것으로서 간주될 수 있다. 하기 설명에서, 예를 들어, 아미노-보호기로서 사용되는 경우, "PG" 는 바람직하게는 예컨대 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 알릴옥시카르보닐기, 가장 바람직하게는 벤질옥시카르보닐기를 의미한다. 나아가, "L" 은 이탈기, 예컨대 활성화된 히드록시기 (예를 들어 메실레이트, 토실레이트, 활성 에스테르 등), 인-시투 (in - situ) 활성화된 히드록시기 (예를 들어, Mitsunobu 반응에서 사용된 바와 같이) 또는 할로겐, 특히 클로로 또는 브로모를 의미한다. 또한, "R" 은 (C1-C4)알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸을 의미한다.
일반적으로, 모든 화학적 변형이 문헌에 기재된 바 또는 하기 절차에 기재된 바와 같은 널리 공지된 표준 방법론에 따라 수행될 수 있다. 수득한 화합물은 또한 그 자체의 공지된 방식으로 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
일반적으로, R10 이 -COOH 를 나타내는 화학식 (I) 의 화합물은 R 이 (C1-C4)알킬 (바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸) 인 구조 1 의 에스테르로부터 통상적인 절차를 사용하여 에스테르기의 가수분해에 의해 수득하며, 예를 들어 R 은 메틸 또는 에틸을 나타내는 구조 1 의 중간체를 유기 공용매, 예컨대 알코올 (예컨대 MeOH 또는 EtOH), THF, 아세톤, MeCN 또는 DMF 중의 LiOH, NaOH 또는 KOH 의 수용액과 함께 교반하여; 또는 R 이 tert.-부틸을 나타내는 구조 1 의 중간체를 산, 예컨대 TFA 중에서 교반하여 수득한다.
Figure 112013009886009-pct00007
구조 1 의 중간체는 예를 들어 구조 2 의 중간체 또는 이의 염, 예컨대 히드로클로라이드 염을 염기, 예컨대 NEt3, DIPEA, N-에틸-모르폴린, N-메틸피페리딘 또는 피리딘의 존재 하에서 및 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DCM 중에서, 화학식 L-C(O)X-R1 (식 중, X 및 R1 은 화학식 (I) 에 정의된 바와 같고, L 은 이탈기, 예컨대 할로겐 (특히 클로로) 임) 의 시약과 반응시켜 수득한다. 상기 출발 물질 L-C(O)X-R1 은 클로로포르메이트; 아실 안히드라이드; 또는 아실 할라이드, 예컨대 산 클로라이드 또는 산 브로마이드일 수 있다. 상기 아실 할라이드는 시판되는 것 또는 당업계에 공지된 것이거나 해당 시판되는 또는 널리 공지된 카르복실산으로부터 숙련된 자에게 공지된 조건 하에서, 할로겐화 시약, 예컨대 옥살릴 클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드를 이용한 반응으로 그 자리에서 (in situ) 수득할 수 있다.
Figure 112013009886009-pct00008
또 다른 측면에서, 구조 2 의 중간체를 염기의 존재 하에서 시판되는 또는 널리 공지된 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 구조 1 의 중간체를 형성한다.
또 다른 측면에서, 구조 2 의 중간체를 트리포스겐, CDI 등으로 활성화시킨 후, 상기 반응 중간체를 알코올 또는 아민으로 처리하여, X 가 -NH- 또는 -O- 를 나타내는 구조 1 의 중간체를 수득한다.
추가적인 측면에서, 구조 2 의 중간체를 커플링제, 예컨대 EDC, TBTU, 디이소프로필카르보디이미드, HATU, DCC, Ghosez 시약 등의 존재 하에서 및 염기, 예컨대 NEt3, DIPEA 또는 피리딘의 존재 하에서 시판되는 또는 널리 공지된 카르복실산과 축합반응시켜 구조 1 의 중간체를 형성한다.
추가적인 측면에서, 구조 2 의 중간체를 염기, 예컨대 NEt3 또는 DIPEA 의 존재 하에서 브로모아세틸 브로마이드와 반응시켜 브로마이드 3 을 수득한 후, 염기, 예컨대 나트륨 히드라이드의 존재 하에서 알코올 RAOH (식 중, RA 는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알킬 또는 임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알킬을 나타냄) 로 에테르화하여 구조 1- A 의 화합물을 수득한다 (반응식 1). 대안적으로, 구조 2 의 중간체를 N-보호 아미노산과 아미드 커플링 반응시켜 아미드 4 를 수득한다. 탈보호 (예를 들어, Cbz 보호기의 촉매 가수소분해), 이어서 상기 수득한 아민을 술포닐 클로라이드 RBSO2Cl (식 중, RB 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타냄) 와 반응시켜 구조 1- B 의 유도체를 수득한다. 상기 수득한 술폰아미드를 염기, 예컨대 나트륨 히드라이드의 존재 하에서 Me-L (식 중, L 은 브로마이드 또는 요오디드임) 로 알킬화하여 구조 1- C 의 중간체를 수득한다 (반응식 2).
Figure 112013009886009-pct00009
Figure 112013009886009-pct00010
또 다른 측면에서, 구조 2 의 중간체를 염기, 예컨대 NEt3 또는 DIPEA 의 존재 하에서 카르보네이트 5 (식 중, RC 는 임의 치환된 아릴을 나타냄) 와 반응시켜 구조 1- D 의 중간체를 수득한다 (반응식 3). 카르보네이트 5 는 염기, 예컨대 DMAP 의 존재 하에서 벤질 알코올 6 을 N,N' -디숙신이미딜 카르보네이트와 반응시켜 제조한다.
Figure 112013009886009-pct00011
대안적으로 구조 2 의 중간체를 염기, 예컨대 NEt3 또는 DIPEA 의 존재 하에서 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 축합반응시켜 카르바메이트 7 을 수득한다 (반응식 4). 그 후, 상기 카르바메이트 7 을 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에서 알코올 REOH (식 중, RE 는 (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴술파닐 또는 -NR8R9 로 단일-치환된 (C1-C4)알킬을 나타냄) 로 처리하여 화학식 (I-A) 의 화합물을 수득한다. 상기 특정한 조건 하에서, 상기 동일한 반응 중에 비누화 및 치환이 일어난다.
Figure 112013009886009-pct00012
또 다른 대안으로, 구조 2 의 중간체를 염기, 예컨대 NEt3 또는 DIPEA 의 존재 하에서 아크릴로일 클로라이드로 처리하여 비닐 아미드 8 을 수득한다 (반응식 5). 상기 비닐 아미드 8 은 RGH (9) 를 이용한 마이클 (Michael) 부가 반응을 거치며, 여기서 RGH 는 고리 시스템에 수소화된 질소 원자를 함유하는 임의 치환된 헤테로아릴기, 예컨대 임의 치환된 인돌, 아자인돌 또는 인다졸 유도체를 나타낸다. 상기 반응은 알루미나 상의 칼륨 플루오라이드의 존재 하에서 수행할 수 있고 (F. M. Moghaddam et al ., Lett. Org. Chem. 2006, 3, 157-160), 상기 헤테로아릴기의 질소 원자에서 발생하여 화학식 (I-B) 의 화합물을 수득한다. 상기 특정한 반응 조건 하에서, 칼륨 히드록시드가 생성되고, 마이클 부가 반응 및 비누화가 상기 동일한 반응 중에 일어난다.
Figure 112013009886009-pct00013
구조 2 의 중간체는 숙련된 자에게 공지된 반응 조건을 적용하여, 구조 10 의 중간체로부터 보호기 (PG) 의 제거 후 수득한다. 바람직하게는, PG 는 예컨대 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기이다. 벤질옥시카르보닐 보호기는 가수소분해 또는 산으로의 처리에 의해 제거하고; tert-부톡시카르보닐기는 산성 조건 하에서 절단한다.
Figure 112013009886009-pct00014
식 중, n 은 1 을 나타내는 구조 10 의 중간체 (테트라히드로이소퀴놀린) 는하기 기재된 합성 경로 중 하나에 의해 수득한다. 예를 들어, 3,4-디히드로이소퀴놀린 11 및 페놀 12 사이의 분자 내 α-아미도알킬화 반응 (반응식 6) 을 이용하여 테트라히드로이소퀴놀린 13 을 수득한다. 상기 반응에서, 3,4-디히드로이소퀴놀린 11 을 상온에서 MeCN 중에서 보호기 전구체 PGL, 예컨대 디-tert-부틸 디카르보네이트 또는 클로로포르메이트 (예컨대 벤질 클로로포르메이트) 를 이용하여 먼저 활성화시킨다. 상기 수득한 활성화된 종을 MeCN 중에서 및 약 60-80 ℃ 의 온도에서 전자가 풍부한 방향족 화합물 (예컨대 페놀 12) 을 이용하여 친전자성 치환시킨다. 그 후, 페놀 13 을 염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K2CO3 의 존재 하에서 친전자체 L-Y-CO2R (식 중, Y 는 화학식 (I) 에서 정의된 바와 같고, L 은 이탈기, 예컨대 브로마이드임) 로 알킬화하여 구조 10 의 중간체 (n = 1) 를 수득한다.
Figure 112013009886009-pct00015
또 다른 측면에서, 디히드로이소퀴놀린 11 을 보호기 전구체 PG1L, 예컨대 디-tert-부틸 디카르보네이트 또는 클로로포르메이트 (예컨대 벤질 클로로포르메이트) 로 처리한 후, 그리냐드 (Grignard ) 시약 14 를 첨가하여 테트라히드로이소퀴놀린 15 를 수득한다 (반응식 3). 상기 그리냐드 시약 14 는 브로마이드 16 을 이소프로필마그네슘 클로라이드 / 리튬 클로라이드 착물 용액으로 처리하여 제조한다. 화합물 16 은 염기, 예컨대 K2CO3 의 존재 하에서 및 용매, 예컨대 아세톤 중에서 페놀 17 을 보호기 전구체 PG2L 로서 알릴 할라이드 (예컨대 알릴 브로마이드) 또는 벤질 할라이드 (예컨대 벤질 브로마이드) 로 보호하여 수득한다. 구조 15 의 페놀 보호기의 선택적인 탈보호, 예컨대 카르바메이트 보호기 (PG1) 의 존재 하에서 Pd(PPh3)4 및 바르비투르산 유도체를 이용한 알릴기의 선택적인 제거 후, 친전자체 L-Y-CO2R (식 중, Y 는 화학식 (I) 에서 정의된 바와 같고, L 은 이탈기, 예컨대 브로마이드임) 로 알킬화하여 구조 10- A 의 중간체를 수득한다.
Figure 112013009886009-pct00016
또 다른 측면에서, 브로마이드 18 을 팔라듐 촉매의 존재 하에서 보론산 R5B(OH)2 을 이용한 스즈키 (Suzuki ) 반응으로 구조 10- B 의 중간체를 수득한다. 브로마이드 18 을 또한 스틸 (Stille ) 교차-커플링 반응에 사용할 수 있다. 브로마이드 18 을 또한 구리 촉매, 예컨대 CuI 및 리간드, 예컨대 프롤리네이트의 존재 하에서 술피네이트 유도체 RIS(O)ON (식 중, RI 는 (C1-C4)알킬 또는 페닐을 나타냄) 를 사용하여 구조 10- C 의 술폰으로 전환시킬 수 있다. 마지막으로, 브로마이드 18 을 두자리 (bidentate) 리간드, 예컨대 N, N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민의 존재 하에서 구리 촉매, 예컨대 CuI 를 사용하여 구조 10- D 의 트리아졸 유도체로 전환시킬 수 있다 (반응식 8).
대안적으로, 브로마이드 19 를 구리 촉매, 예컨대 CuI 및 리간드, 예컨대 프롤리네이트의 존재 하에서 술피네이트 유도체 RIS(O)ON (식 중, RI 는 (C1-C4)알킬 또는 페닐을 나타냄) 를 이용하여 구조 10- E 의 술폰으로 전환시킬 수 있다. 브로마이드 19 를 구리 촉매, 예컨대 CuI 의 존재 하에서 및 두자리 리간드, 예컨대 N,N-디메틸글리신의 존재 하에서 술폰아미드 유도체 RJSO2NH2 (식 중, RJ 는 (C1-C4)알킬을 나타냄) 를 사용하여 구조 10- F 의 술폰아미드로 전환시킬 수 있다 (반응식 9).
Figure 112013009886009-pct00017
Figure 112013009886009-pct00018
또 다른 측면에서, 반응식 6 에 도시된 순서에 따라 수득가능한 니트릴 20 (R5 = CN) 을 [Ghaffar et al . (Tet. Lett. 1995, 36, 8657)] 에 의해 개발된 물 및 백금 촉매를 사용하는 니트릴 가수분해에 의해 구조 10- G 의 아미드로 전환시킨다. 대안적으로, 니트릴 20 을 히드록실아민 및 티오카르보닐디이미다졸을 이용한 축합반응에 의해 옥사디아졸 유도체로 변형시킨다 (반응식 10).
Figure 112013009886009-pct00019
상기 목적하는 3,4-디히드로이소퀴놀린 11 은 변형된 Bischler - Napieralski 반응을 사용하여 해당 페네틸아민 21 (또는 상기 해당 히드로클로라이드 염) 로부터 제조한다 (반응식 11). 따라서, 페네틸아민 21 과 에틸 포르미에이트와의 반응으로 해당 포름아미드를 수득하고, 이를 옥살릴 클로라이드 및 철 (III) 클로라이드로의 처리에 의해 옥사졸로 중간체로 변형시킨다. 상기 옥사졸로 유도체를 산, 예컨대 황산의 존재 하에서 메탄올로 처리하여 목적하는 3,4-디히드로이소퀴놀린 11 을 수득한다. 시판되지 않는 경우, 상기 페네틸아민 21 은 해당 α,β-불포화 니트로 유도체 22 의 환원에 의해 합성할 수 있고, 이는 알데히드 23 으로부터 헨리 (Henry ) 반응을 통하여 제조한다. 대안적으로, 식 중, R7 은 메틸을 나타내는 상기 페네틸아민 21 은 염기, 예컨대 나트륨 히드록시드의 존재 하에서 해당 벤질 시아니드 24 로부터 메틸 요오디드를 이용한 이중 알킬화 (double alkylation) 후, 리튬 알루미늄 히드라이드를 이용한 상기 니트릴의 환원에 의해 수득한다. 마지막으로, 디히드로이소퀴놀린 11 은 N-브로모숙신이미드를 이용한 해당 테트라히드로이소퀴놀린 25 의 산화 후, 염기성 후처리에 의해 수득할 수 있다 (반응식 11).
Figure 112013009886009-pct00020
식 중, n 은 0 을 나타내는 구조 10 의 중간체 (이소인돌린) 는 반응식 12 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 브로마이드 26 을 nBuLi 에 의해 매개되는 리튬 할로겐 교환에 적용하고, 수득한 리튬산화된 종을 술핀아미드 27 로 처리하여 이소인돌린 28 을 수득한다. 그 후, 상기 술핀아미드 보조제를 산성 조건 하에서 (예를 들어 HCl 의 존재 하에서) 절단하고, 수득한 아민을 보호기 전구체 PG1L, 예컨대 디-tert-부틸 디카르보네이트 또는 클로로포르메이트 (예컨대 벤질 클로로포르메이트) 로 처리하여 이소인돌린 29 를 수득한다. 상기 구조 29 의 페놀 보호기의 선택적인 탈보호, 예컨대 카르바메이트 보호기 (PG1) 의 존재 하에서 Pd(PPh3)4 및 바르비투르산 유도체를 이용한 알릴기의 선택적인 제거로 페놀 30 을 수득한다. 화합물 30 을 염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K2CO3 의 존재 하에서 친전자체 L-Y-CO2R (식 중, Y 는 화학식 (I) 에서 정의된 바와 같고, L 는 이탈기, 예컨대 브로마이드임) 로 알킬화하여 구조 10- J 의 중간체를 수득한다. 화합물 27 은 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에서 및 용매, 예컨대 DMF 중에서 살리실알데히드 유도체 31 로부터 알릴 할라이드 (예컨대 PG2L = 알릴 클로라이드) 또는 벤질 할라이드 (예컨대 PG2L = 벤질 브로마이드) 를 이용하여 페놀 부분을 보호하여 제조한다. 상기 알데히드 32 를 Ti(OEt)4 의 존재 하에서 및 용매, 예컨대 THF 중에서 tert-부틸술핀아미드로 처리하여 술핀아미드 27 을 수득한다.
Figure 112013009886009-pct00021
상기 목적하는 브로마이드 26 은 해당 벤질 알코올 33 으로부터 티오닐 클로라이드를 이용한 염소화를 통하여 제조한다 (반응식 13). 시판되지 않는 경우, 상기 벤질 알코올 33 은 용매, 예컨대 MeOH 중에서 예를 들어, 나트륨 보로히드라이드를 사용하여 해당 알데히드 34 의 환원에 의해 합성한다. 상기 알데히드 34 는 해당 브로마이드 35 으로부터 강염기, 예컨대 LDA 및 뒤이은 DMF 의 첨가에 의한 탈양성자화를 통하여 제조할 수 있다.
Figure 112013009886009-pct00022
또 다른 측면에서, 상기 화학식 (I-C) 의 화합물에서 카르복실산 부분을 등배전자 (bioisoster) 로 대체할 수 있다. 예를 들어, 상기 카르복실산을 커플링제, 예컨대 TBTU 및 염기, 예컨대 DIPEA 의 존재 하에서 히드라진으로 아미드 커플링시켜 히드라지드 중간체 36 을 수득한다. 그 후, 상기 히드라지드 36 을 염기, 예컨대 NEt3 의 존재 하에서 CDI 매개 고리화시켜 화학식 (I-D) 의 5-옥소-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸 유도체를 형성한다 (반응식 14).
대안적으로, 상기 카르복실산 부분 및 트리플루오로메탄술폰아미드를 커플링제, 예컨대 HATU 및 염기, 예컨대 DIPEA 의 존재 하에서 아미드 커플링시켜 화학식 (I-E) 의 트리플루오로메틸술폰아미도 유도체를 수득한다. 또 다른 측면에서, 상기 카르복실산 부분을 커플링제, 예컨대 HATU 및 염기, 예컨대 NEt3 의 존재 하에서 시안아미드로 아미드 커플링시켜 화학식 (I-F) 의 시안아미도 유도체를 수득한다 (반응식 14).
Figure 112013009886009-pct00023
대안적으로, 구조 1 의 에스테르를 용매, 예컨대 이소프로판올 중에서 수성 히드록실아민으로 처리하여 화학식 (I-G) 의 히드록사메이트를 형성할 수 있다 (반응식 15).
Figure 112013009886009-pct00024
또 다른 측면에서, 공지된 알코올 37 (R. Riess et al ., Eur. J. Org. Chem 1998, 473-479) 을 염기, 예컨대 NEt3 의 존재 하에서 메실클로라이드로 처리하여 메실레이트 38 로 전환시킬 수 있다. 그 후, 상기 메실레이트 38 을 사용하여 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에서 페놀 유도체 13 (n = 1) 또는 30 (n = 0) 을 알킬화한다 (반응식 16). 예를 들어, 아세트산 중의 히드로브롬산에 의해 매개되는 일반적인 탈보호로 중간체 39 를 유도하고, 이를 구조 2 의 화합물의 화학식 I 의 화합물로의 변형을 기재한 합성 경로 중 하나에 따라 화학식 (I-H) 의 화합물로 변형시킬 수 있다 (상기 참조).
Figure 112013009886009-pct00025
대안적으로, 페놀 13 (n = 1) 또는 30 (n = 0) 을 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에서 클로로아세토니트릴로 알킬화하여 니트릴 유도체 40 을 수득한다 (반응식 17). 구조 2 의 화합물의 화학식 (I) 의 화합물로의 변형에 대하여 기재된 바와 같이, 산성 조건 하에서 보호기 제거 및 목적하는 잔기 R1-X-C(Z)- 의 도입에 의해 중간체 41 을 수득한다. 상기 니트릴 유도체 41 을 나트륨 아자이드로 처리하여 화학식 (I-J) 의 테트라졸로 전환시킬 수 있다.
다른 접근방법으로, 화합물 41 을 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에서 히드록실아민과 반응시킬 수 있다. 수득한 N-히드록시카르밤이미도일 유도체 42 를 염기, 예컨대 DBU 의 존재 하에서 CDI 매개 고리화반응시켜 화학식 (I-K) 의 5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 수득할 수 있다.
Figure 112013009886009-pct00026
구조 2 의 화합물과의 아미드 커플링에 사용된 산 유도체는 시판되거나, 당업계에 공지된 것이거나 또는 반응식 18 및 19 에 따라 수득가능하다. 브로모 유도체 43 (식 중, RK 및 RL 은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 클로로, 또는 플루오로를 나타냄) 과 및 아연 브로마이드 유도체 사이의 네기시 (Negishi) 교차-커플링 반응으로 에스테르 44 를 수득하고, 이를 비누화하여 해당 카르복실산 45 를 수득한다 (반응식 18).
Figure 112013009886009-pct00027
대안적으로, 신남산 46 (식 중, RM 및 RN 은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 또는 할로겐을 나타냄) 을 와인랩 (Weinreb ) 아미드 47 로 전환시킨다. 코레이 -차이코프스키 (Corey - Chaykovsky ) 시클로프로판화를 통해 시클로프로판 48 을 수득하고, 이를 가수분해하여 해당 카르복실산 49 를 수득한다 (반응식 19).
Figure 112013009886009-pct00028
상기 화학식 (I) 의 화합물을 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 형태로 수득하는 경우, 상기 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 당업계의 숙련된 자에게 공지된 방법을 사용하여 분리할 수 있다: 예컨대 부분입체 이성질체 염의 형성 및 분리 또는 카이랄 고정상, 예컨대 Daicel ChiralPak AD-H (5 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralPak IA (5 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralPak IB (5 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralPak IC (5 ㎛) 컬럼 또는 (R,R)-Whelk-01 (5 ㎛) 을 통한 HPLC. 카이랄 HPLC 의 통상적인 조건은 용리액 A (EtOH, 염기, 예컨대 NEt3 및/또는 디에틸아민 또는 산, 예컨대 TFA 의 존재 또는 부재 하에서) 및 용리액 B (헵탄) 의 등용매 혼합물이며, 8 내지 34 mL/분의 유속이다.
실험부 :
약어 (본원에 사용된 바 ):
AcOEt 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
aq. 수성
Bdg 결합
BSA 소혈청 알부민
Bu n-부틸
ca. circ(라틴어) - 약
Cbz 벤질옥시카르보닐
CC 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피
CDI 카르보닐디이미다졸
comb. 조합한
conc. 농축
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC 1,3-디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP N,N-디메틸-4-아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dpm 분 당 붕괴 (decays per minute)
EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
ee 거울상 이성질체 과량
eq. 당량
EtOH 에탄올
ESI-MS 전자분사 이온화 질량 분석기
Ghosez 시약 1-클로로-N,N-2-트리메틸-1-프로페닐아민
h 시간
HATU O-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우 로늄 헥사플루오로포스페이트
Hept 헵탄
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HSA 인간 혈청 알부민
hv 고진공
iPr 이소프로필
L 리터
LAH 리튬 알루미늄 히드라이드
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석기
M 몰농도 [mol L-1]
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeI 메틸 요오디드
MeOH 메탄올
mesyl 메탄술포닐
Meth. 방법
min 분
MS 질량 분석기
MW 분자량
N 용액의 노르말 농도
NBS N-브로모-숙신이미드
NEt3 트리에틸아민
NMR 핵자기 공명
org. 유기
PBS 포스페이트 완충 식염수
PG 보호기
PGD2 프로스타글란딘 D2
PMSF 페닐메틸술포닐 플루오라이드
prep. 제조용
r.t. 상온
s 초
sat. 포화(된)
Si-carboante 카르보네이트 지지된 중합체
Si-DEA 디에틸 아민 지지된 중합체
soln. 용액
subst. 치환(된)
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄
tert. 3 차
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로퓨란
tosyl 톨루엔술포닐
tR 체류 시간
tris 트리스-(히드록시메틸)아미노메탄 완충액
화학
개론
모든 용매 및 시약은 달리 언급되지 않는 한 시판되는 것을 사용하였다.
온도는 섭씨를 의미한다 (℃). 달리 언급되지 않는 한, 상기 반응은 상온 (r.t.) 에서 일어난다.
달리 언급되지 않는 한, 혼합물에 있어서, 액체 형태의 용매 또는 용리액 또는 시약 혼합물의 부 (parts) 의 관계는 부피 관계 (v/v) 로서 제시된다.
하기 실시예에서 사용된 분석용 HPLC 조건은 하기와 같다:
LC - MS 1
LC-MS-조건: 분석용 펌프: Waters Acquity Binary Solvent Manager, MS: Waters SQ 검출기, DAD: Acquity UPLC PDA 검출기, ELSD: Acquity UPLC ELSD. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 mm 2.1x50 mm ID Waters, 온도조절장치 장착된 Acquity UPLC Column Manager. 용리액: A: H2O + 0.05% 포름산 또는 TFA; B: MeCN + 0.05% 포름산 또는 TFA. 방법: 구배: 2 분에 걸쳐 2% B 에서 98% B. 유속: 1.2 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 는 분으로 제시됨.
LC-MS 1FA: 용리액: A: H2O + 0.05% 포름산; B: MeCN + 0.05% 포름산
LC-MS 1TFA: 용리액: A: H2O + 0.05% TFA; B: MeCN + 0.05% TFA
LC - MS 2 내지 LC - MS 5
HPLC/MS 분석은 Dionex Ultimate 3000 RS 광다이오드 어레이 검출기, Dionex Ultimate 3000RS 펌프 및 Dionex MSQ+ 질량 분석기가 장착된 Ultimate 3000RS Dionex HPLC 기기 상에서 수행하였다.
상기 LC 체류 시간은 하기 용리 조건을 사용하여 수득하였다:
- LC-MS 2: Waters X-Bridge C18 컬럼 (4.6x30 mm, 2.5 ㎛, Waters) 상의 분석용 HPLC; 물/ 0.04% TFA (A) 및 MeCN (B) (1.5 분에 걸쳐 5% 에서 95% B) 의 선형 구배; 유속 4.5 mL/분, 215 nm 에서 검출.
- LC-MS 3: Zorbax® SB-AQ 컬럼 (4.6x50 mm, 3.5 ㎛, Agilent) 상의 분석용 HPLC; 물/ 0.04% TFA (A) 및 MeCN (B) (1.5 분에 걸쳐 5% 에서 95% B) 의 선형 구배; 유속 4.5 mL/분, 215 nm 에서 검출.
- LC-MS 4: Waters Atlantis T3 컬럼 (4.6x30 mm, 5 ㎛, Waters) 상의 분석용 HPLC; 물/ 0.04% TFA (A) 및 MeCN (B) (1.5 분에 걸쳐 5% 에서 95% B) 의 선형 구배; 유속 4.5 mL/분, 215 nm 에서 검출.
- LC-MS 5: Supelco Ascentis Express C18 컬럼 (5x2.1 mm, 2.7 ㎛, Supelco) 상의 분석용 HPLC; 물/ 0.05% 포름산 (A) 및 MeCN (B) (2.5 분에 걸쳐 5% 에서 95% B) 의 선형 구배; 유속 1.8 mL/분, 214 및 254 nm 에서 검출.
제조용 HPLC/MS 정제를 물/포름산 0.02% (A) 및 MeCN (B) (산성 조건) 또는 물/암모니아 0.02% (A) 및 MeCN (B) (염기성 조건) 의 선형 구배로 Waters Xbridge C18 또는 Waters Atlantis 컬럼을 사용하여, Gilson 215 오토샘플러, Gilson 333/334 펌프, Finnigan AQA MS 검출기 시스템 및 Dionex UV 검출기가 장착된 Gilson HPLC 시스템 상에서 수행하였다.
1H-NMR 스펙트럼을 Varian Mercury 300VX FT-NMR 분광계 또는 Bruker Advance II 400 분광계 상에서 기록하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 스펙트럼을 상온에서 기록하였다. 화학적 이동 (δ) 을 NMR 용매의 불완전 중수소화로부터 수득한 양성자 공명, 예컨대 DMSO 에서 δ(H) 2.49 ppm 과 비교하여 100 만 분의 1 부 (ppm) 로 기록하였고, 상기 약어 s, d, t, q, m 및 br 은 각각 일중항, 이중항, 삼중항, 사중항, 다중항 및 넓음 (broad) 을 의미한다. 커플링 상수 J 는 Hz 로 제시하였다.
화학식 (I) 의 화합물의 합성:
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시하는 것으로, 이로써 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다. 먼저, 화학식 (I) 의 실시예 화합물의 합성을 기재하였고, 이어서 중간체 및 출발 물질의 합성을 기재하였다. 실험부에서 사용되는, 일반 구조 1, 2, 3 등은 상기 화학식 (I) 의 화합물의 제조의 일반적인 설명에서 기재된 각각의 구조를 의미한다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법:
비누화
THF (0.5 mL) 중의 구조 1 의 에스테르 (0.10 mmol, 1 당량) 의 용액에, 1M 수성 NaOH (0.13 mL) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 14 시간 동안 교반하였다. 상기 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 잔류물을 물 (2 mL) 로 희석하고, 1M 수성 HCl 로 산성화하였다. 상기 혼합물을 DCM (3 x 5 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 상기 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 구조 1 의 해당 화합물을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 하기 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 1 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00029
Figure 112013009886009-pct00030
Figure 112013009886009-pct00031
Figure 112013009886009-pct00032
페놀 알킬화 및 뒤이은 비누화
DMF (1 mL) 중의 페놀 13 (0.20 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3 (83 mg, 0.60 mmol, 3.0 당량) 의 용액에, 에틸 브로모아세테이트 (33 μL, 0.30 mmol, 1.5 당량) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 1M 수성 NaOH (0.5 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 89 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 주의하여 포름산 (0.5 mL) 으로 중화시키고, 여과하고, 제조용 HPLC (컬럼: Waters X-bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 해당 페놀 13 을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 2 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00033
Figure 112013009886009-pct00034
아미드 커플링 및 뒤이은 비누화
방법 A: DMF (0.5 mL) 중의 2-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)아세트산 (20 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, TBTU (32 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 및 Si-DEA (400 mg, 0.50 mmol, 5.0 당량) 를 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 상온에서 5 분 동안 교반하였다. DCM (1 mL) 중의 (±)-[4-플루오로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (44 mg, 0.12 mmol, 1.2 당량) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 DCM (5 mL) 으로 세척하고, 상기 여과액을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 0.2M 수성 NaOH (1 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0.2M HCl 수용액으로 중화시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼 : Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 상기 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 아민 및 해당 산을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 3 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00035
Figure 112013009886009-pct00036
Figure 112013009886009-pct00037
Figure 112013009886009-pct00038
Figure 112013009886009-pct00039
Figure 112013009886009-pct00040
Figure 112013009886009-pct00041
방법 B: DMF (1 mL) 중의 2-메틸히드로신남산 (12 mg, 0.08 mmol, 1.5 당량)의 용액에, DIPEA (34 μL, 0.20 mmol, 4.0 당량) 및 TBTU (24 mg, 0.08 mmol, 1.5 당량) 를 순서대로 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, (±)-[4-클로로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (17 mg, 0.05 mmol, 1.0 당량) 를 첨가하고, 상기 수득한 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 1M 수성 NaOH (0.50 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포름산 (0.50 mL) 으로 중화시키고, 여과한 후, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 아민 및 해당 산을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 4 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00042
Figure 112013009886009-pct00043
Figure 112013009886009-pct00044
방법 C: DMF/THF (4:1, 1 mL) 중의 3-페닐프로피온산 (23 mg, 0.16 mmol, 1.1 당량) 의 용액에, HATU (108 mg, 0.28 mmol, 2.0 당량) 및 DIPEA (49 mL, 0.28 mmol, 2.0 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. DMF/THF (4:1, 1 mL) 중의 (±)-[4-플루오로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (51 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량) 및 DIPEA (49 mL, 0.28 mmol, 2.0 당량) 의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 및 물로 세정하였다. 상기 유기상을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 1M NaOH 수용액 (2 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 아세트산으로 산성화하였다 (pH < 5). 물 (2 mL) 및 DCM (2 mL) 를 첨가하였다. 상기를 층분리하고, 유기층을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 아민 및 해당 산을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 5 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00045
Figure 112013009886009-pct00046
방법 D: DCM (1 mL) 중의 (±)-[4-플루오로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (37 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 의 현탁액에, Si-카르보네이트 (220 mg) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과한 후, 상기 여과액을 진공에서 농축시켜 유리 (free) 아민을 수득하였다.
DCM (1 mL) 중의 2-나프틸아세트산 (28 mg, 0.15 mmol, 1.5 당량) 의 용액에, DCM (0.21 mmol, 2.1 당량) 중의 Ghosez 시약의 용액을 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 상온에서 10 분 동안 교반하였다. DCM (0.5 mL) 중의 상기 유리 아민 및 Si-DEA (0.45 mmol, 4.5 당량) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 THF (0.5 mL) 중에 용해시키고, 0.2M NaOH 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 20 분 동안 교반한 후, 1M HCl 수용액으로 중화시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters X-bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 아민 및 해당 산을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 6 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00047
Figure 112013009886009-pct00048
Figure 112013009886009-pct00049
방법 E: DMF (1.2 mL) 중의 (±)-[4-플루오로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (42 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 및 [(2-클로로벤질)옥시]아세트산 (20 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (29 mg, 0.15 mmol, 1.5 당량) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (31 mg, 0.25 mmol, 2.5 당량) 을 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 86 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 AcOEt (10 mL) 로 희석하였다. 상기 희석된 용액을 1M HCl 수용액 (2 x 5 mL), NaHCO3 포화 수용액 (2 x 5 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1 x 5 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 THF (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 1M 수성 NaOH (0.28 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 물 (2 mL) 로 희석하고, 1M HCl 수용액으로 산성화하였다. 상기 혼합물을 DCM/THF 2:1 (3 x 6 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters X-bridge, 19x50 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 산을 백색 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 아민 및 해당 산을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 7 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00050
Figure 112013009886009-pct00051
Figure 112013009886009-pct00052
카르바메이트 형성 및 뒤이은 비누화
방법 A: DCM (1 mL) 중의 (±)-[4-플루오로-2-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (5 mg, 0.014 mmol, 1.0 당량) 및 NEt3 (4 μL, 0.028 mmol, 2.0 당량) 의 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (2 μL, 0.016 mmol, 1.1 당량) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 DMF (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 1M 수성 NaOH (0.50 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포름산 (0.50 mL) 으로 중화시킨 후, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 18x50 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 아민 및 해당 클로로포르메이트를 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 8 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00053
Figure 112013009886009-pct00054
방법 B: -10 ℃ 에서 (아세톤/얼음 배쓰), MeCN (0.15 mL) 중의 트리포스겐 (22 mg, 0.07 mmol, 0.33 당량) 의 용액에, MeCN (0.8 mL) 중의 알코올 (0.25 mmol, 1.10 당량) 및 NEt3 (41 μL, 0.31 mmol, 1.4 당량) 의 용액을 15 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10 ℃ 에서 추가 30 분 동안 교반한 후, MeCN (0.46 mL) 중의 (±)-[4-플루오로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (77 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량) 및 NEt3 (87 μL, 0.62 mmol, 2.8 당량) 의 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 천천히 상온으로 가온하고 (30 분 동안 얼음 배쓰, 그 후 상온), 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 물 및 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DMF (0.5 mL) 중의 상기 잔류물의 용액에, 1M NaOH 수용액 (0.5 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포름산으로 중화시킨 후, 제조용 HPLC (컬럼 : Atlantis, 30x75 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 아민 및 해당 알코올을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 9 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00055
Figure 112013009886009-pct00056
실시예 180: (±)-1-(2- 카르복시메톡시 -5- 클로로 - 페닐 )-4,4-디메틸-3,4- 디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C27H26NO5Cl ,MW = 479.96)
트리플루오로아세트산 (0.92 mL, 11.8 mmol, 20.0 당량) 을 DCM (1 mL) 중의 (±)-1-(5-클로로-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (280 mg, 0.59 mmol, 1.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. DCM (1 mL) 중의 상기 잔류물 및 트리에틸아민 (0.41 mL, 2.95 mmol, 5.0 당량) 의 얼음 냉각된 현탁액에, 벤질 클로로포르메이트 (0.18 mL, 1.18 mmol, 2.0 당량) 를 적가하였다. 상기 첨가가 완결되면, 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 현탁액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 1M 시트르산 수용액 (5 mL) 으로 켄칭하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 DCM (3 x 2 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 1M NaOH 수용액 (1 mL) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포름산 (1 mL) 으로 중화시키고, 여과한 후, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 산을 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 480.1
구리 매개 술포닐화 및 뒤이은 비누화
DMSO (1 mL) 중의 (±)-7-브로모-1-(2-에톡시카르보닐메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (54 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량), 나트륨 술피네이트 (0.10 mmol, 1.0 당량), L-프롤린 (2.3 mg, 0.02 mmol, 0.2 당량), 1M NaOH (20 μL, 0.02 mmol, 0.2 당량) 및 구리 (I) 요오디드 (1.9 mg, 0.01 mmol, 0.1 당량) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, AcOEt (15 mL) 및 H2O (15 mL) 사이에 분배하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 AcOEt (2 x 15 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 THF (0.5 mL) 중에 용해시키고, 1M 수성 NaOH (0.28 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 14 시간 동안 교반하였다. 상기 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 잔류물을 물 (2 mL) 로 희석하고, 1M HCl 수용액으로 산성화하였다. 상기 혼합물을 DCM (3 x 5 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Atlantis, 19x50mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 (±)-7-브로모-1-(2-에톡시카르보닐메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르, (±)-5-브로모-1-(2-에톡시카르보닐메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 또는 (±)-1-(5-브로모-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 및 해당 나트륨 술피네이트를 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 10 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00057
Figure 112013009886009-pct00058
스즈키 ( Suzuki ) 교차-커플링 및 뒤이은 비누화
N2 하에서, 톨루엔/EtOH/물 20:4:1 (2.5 mL) 중의 (±)-1-(5-브로모-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (52 mg, 0.10 mmol, 1.00 당량), 보론산 (0.10 mmol, 1.0 당량) 및 나트륨 카르보네이트 (42 mg, 0.40 mmol, 4.00 당량) 의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (6 mg, 0.005 mmol, 0.05 당량) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 AcOEt (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1 x 5 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 (celite) 를 통하여 여과하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 THF (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 1M 수성 NaOH (0.28 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 14 시간 동안 교반하였다. 상기 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 잔류물을 물 (2 mL) 로 희석하고, 1M HCl 수용액으로 산성화하였다. 상기 혼합물을 DCM (3 x 5 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Atlantis, 19x50mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 해당 보론산을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 11 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00059
알코올 알킬화 및 뒤이은 비누화
방법 A: DMF (0.6 mL) 중의 알코올 (0.42 mmol, 5.0 당량) 의 얼음-냉각된 용액에, 나트륨 히드라이드 (25 mg, 0.62 mmol, 7.0 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. DMF (0.6 mL) 중의 (±)-{2-[2-(2-브로모-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 (40 mg, 0.09 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 (20 μL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 THF (0.7 mL) 중에 용해시켰다. 1M NaOH 수용액 (0.3 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M HCl 수용액 (0.5 mL) 으로 산성화하고, 진공에서 농축시켰다. DMF (1.2 mL) 중에 재용해된 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼 : Atlantis, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 해당 알코올을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 12 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00060
Figure 112013009886009-pct00061
방법 B: 톨루엔 (1 mL) 중의 (±)-{2-[2-(2-브로모-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 (50 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량) 및 알코올 (0.13 mmol, 1.2 당량) 의 용액에, 30% 수성 NaOH (1 mL) 및 테트라부틸 암모늄 히드로겐 술페이트 (7.3 mg, 0.02 mmol, 0.2 당량) 를 첨가하였다. 상온에서 18 시간의 격렬한 교반 후, 상기 반응 혼합물을 물 (2 mL) 로 희석하고, 1M 수성 HCl 로 산성화하고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. DMF (1.2 mL) 중에 재용해된 상기 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼 : Atlantis, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 해당 알코올을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 13 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00062
우레아 합성 및 뒤이은 비누화
방법 A: 이소시아네이트 (0.22 mmol, 1.1 당량) 를 DCM (5.5 mL) 중의 (±)-[4-플루오로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (73 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량) 및 NEt3 (0.09 mL, 0.62 mmol, 3.1 당량) 의 얼음-냉각된 용액에 적가하였다. 상기 수득한 반응 혼합물을 상온에서 60 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM 으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 및 물로 세정하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. DMF (0.9 mL) 중의 상기 미정제 생성물의 용액에, 1M NaOH 수용액 (0.25 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 1M 수성 HCl (0.25 mL) 로 산성화하고, 여과하고, 제조용 HPLC (컬럼 : Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 해당 아민 및 해당 이소시아네이트를 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 14 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00063
방법 B: 실시예 204: (±)-(2-{2-[2-(2- 클로로 - 페닐 )- 에틸카르바모일 ]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4- 플루오로 - 페녹시 )-아세트산 (C26H24N2O4ClF, MW = 482.94)
-10 ℃ 에서 (아세톤/얼음 배쓰), MeCN (0.3 mL) 중의 트리포스겐 (20 mg, 0.07 mmol, 0.33 당량) 의 용액에, MeCN (2 mL) 중의 2-(2-클로로페닐)에틸아민 (33 μL, 0.22 mmol, 1.10 당량) 및 트리에틸아민 (39 μL, 0.28 mmol, 1.30 당량) 의 용액을 15 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 추가 30 분 동안 교반한 후, MeCN (1 mL) 중의 (±)-[4-플루오로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (73 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민 (78 μL, 0.56 mmol, 2.80 당량) 의 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 천천히 상온으로 가온하고 (30 분 동안 얼음 배쓰, 그 후 상온), 상온에서 60 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 물 및 NaCl 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 상기 DMF (0.9 mL) 중의 미정제 생성물의 용액에, 1M NaOH 수용액 (0.25 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 1M HCl 수용액 (0.25 mL) 으로 산성화한 후, 제조용 HPLC (컬럼 : Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 483.1
술폰아미드 형성 및 뒤이은 비누화
술포닐 클로라이드 (0.18 mmol, 1.0 당량) 및 DIPEA (0.33 mL, 1.92 mmol, 10.6 당량) 를 DCM (3 mL) 중의 (±)-{2-[2-(2-아미노-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (81 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1M KH2PO4 수용액 (3 mL) 을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 THF (0.8 mL) 중에 용해시키고, 1M NaOH 수용액 (0.4 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물 (2 mL) 및 1M HCl 수용액 (0.4 mL) 및 이어서 DCM 으로 희석하였다. 상기 혼합물을 진탕한 후, 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. DMF (1.2 mL) 중에 재용해된 상기 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼 : Atlantis, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 해당 술포닐 클로라이드를 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 15 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00064
Figure 112013009886009-pct00065
술폰아미드 형성, 알킬화 및 뒤이은 비누화
술포닐 클로라이드 (0.18 mmol, 1.0 당량) 및 DIPEA (0.33 mL, 1.92 mmol, 10.6 당량) 를 DCM (3 mL) 중의 (±)-{2-[2-(2-아미노-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (81 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1M KH2PO4 수용액 (3 mL) 을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. DMF (1 mL) 중의 상기 잔류물의 얼음-냉각된 용액에, 나트륨 히드라이드 (9 mg, 0.22 mmol, 1.2 당량) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸 요오디드 (23 μL, 0.36 mmol, 2.0 당량) 를 첨가하고, 상기 수득한 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O 에 붓고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DMF (0.8 mL) 중에 용해시키고, 1M NaOH 수용액 (0.4 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물 (2 mL) 및 1M HCl 수용액 (0.4 mL) 및 이어서 DCM 으로 희석하였다. 상기 혼합물을 진탕한 후, 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. DMF (1.2 mL) 중에 재용해된 상기 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼 : Atlantis, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 해당 술포닐 클로라이드를 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 16 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00066
실시예 213: (±)-1-(5- 카르바모일 -2- 카르복시메톡시 - 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카르복실산 벤질 에스테르 ( C26H24N2O6 , MW = 460.49)
EtOH (0.5 mL) 및 물 (0.12 mL) 중의 (±)-1-(5-시아노-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (141 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 히드리도(디메틸포스피너스산-kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP)]백금(II) (26 mg, 0.06 mmol, 0.2 당량) 을 상온에서 한번에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 상온으로 냉각시켰다. 그 후, 상기 생성 용액을 AcOEt (200 mL) 로 용리하면서, SiO2 의 층의 상단에 Na2SO4 의 층 (각각의 1 cm 두께) 을 함유하는 짧은 컬럼을 통하여 여과하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켰다. DMF (2 mL) 중의 상기 잔류물의 용액에, 1M 수성 NaOH (0.5 ml) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포름산 (0.5 mL) 으로 중화시키고, 여과하고, 제조용 HPLC (컬럼 : Waters X-Bridge, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 461.2
실시예 214: (±)-1-[2- 카르복시메톡시 -5-(5- 티옥소 -4,5- 디히드로 -[1,2,4] 옥사디아졸-3-일)-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C27H23N3O6S, MW = 517.56)
DMSO (1 mL) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (139 mg, 2.00 mmol, 10.0 당량) 및 NaHCO3 (202 mg, 2.40 mmol, 12.0 당량) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. (±)-1-(5-시아노-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (94 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량) 를 첨가하고, 상기 수득한 새로운 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 및 이어서 AcOEt 를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기를 층분리하고, 상기 유기상을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 THF (1 mL) 중에 용해시켰다. 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (39 mg, 0.21 mmol, 1.05 당량) 및 DBU (21 μL, 0.14 mmol, 0.7 당량) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 AcOEt 로 추출하였다. 상기를 층분리하고, 상기 유기상을 NaHCO3 포화 수용액 및 NaCl 포화 수용액으로 연속적으로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. THF (0.9 mL) 중의 상기 잔류물의 용액에, 1M NaOH 수용액 (0.25 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다.
상기 용액을 물 (2 mL) 및 1M HCl 수용액 (0.25 mL) 및 이어서 DCM 으로 희석하였다. 상기 혼합물을 진탕한 후, 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. DMF (1.2 mL) 중에 재용해된 상기 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼 : Atlantis, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 518.1
실시예 215: (±)-1-(2- 카르복시메톡시 -4- 플루오로 - 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C25H22NO5F, MW = 435.45)
N2 하에서, MeOH (5 mL) 중의 (±)-1-(2-알릴옥시-4-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (200 mg, 0.48 mmol, 1.00 당량), 1,3-디메틸바르비투르산 (150 mg, 0.96 mmol, 2.00 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (28 mg, 0.02 mmol, 0.05 당량) 의 혼합물을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 AcOEt (25 mL) 및 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 AcOEt (2 x 25 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1 x 25 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. DMF (3 mL) 중의 상기 잔류물 및 Cs2CO3 (468 mg, 1.44 mmol, 3.00 당량) 의 용액에, 에틸 브로모아세테이트 (79 μL, 0.72 mmol, 1.50 당량) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (25 mL) 및 AcOEt (50 mL) 로 희석하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 AcOEt (2 x 25 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 물 (1 x 25 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1 x 25 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. DMF (2 mL) 중의 상기 잔류물의 용액에, 1M 수성 NaOH (2 mL) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포름산 (1 mL) 으로 중화시킨 후, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 산을 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 436.1
실시예 216: (±)-1-(2- 카르복시메톡시 -6- 플루오로 - 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카르복실산 벤질 에스테르 ( C25H22NO5F , MW = 435.45)
N2 하에서, MeOH (5 mL) 중의 (±)-1-(2-알릴옥시-6-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (60 mg, 0.14 mmol, 1.00 당량), 1,3-디메틸바르비투르산 (45 mg, 0.29 mmol, 2.00 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (8 mg, 7 μmol, 0.05 당량) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 AcOEt (25 mL) 및 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 AcOEt (2 x 25 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1 x 25 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. DMF (2 mL) 중의 상기 잔류물 및 Cs2CO3 (140 mg, 0.43 mmol, 3.00 당량) 의 용액에, 에틸 브로모아세테이트 (24 μL, 0.22 mmol, 1.50 당량) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (25 mL) 및 AcOEt (50 mL) 로 희석하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 AcOEt (2 x 25 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 물 (1 x 25 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1 x 25 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. DMF (2 mL) 중의 상기 잔류물의 용액에, 1M 수성 NaOH (2 mL) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포름산 (1 mL) 으로 중화시킨 후, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 산을 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 436.2
실시예 217: (±)-1-[2-(3- 카르복시 - 프로폭시 )-5- 플루오로 - 페닐 ]-3,4- 디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C27H26NO5F, MW = 463.50)
에틸-4-브로모부티레이트 (45 μL, 0.30 mmol, 1.50 당량) 를 DMF (0.7 mL) 중의 (±)-1-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (75 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3 (83 mg, 0.60 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸-4-브로모부티레이트 (22 μL, 0.15 mmol, 0.75 당량) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 AcOEt 및 물로 희석하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 AcOEt 로 추출하였다 (2x). 상기 조합한 유기상을 물 및 NaCl 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. THF (0.9 mL) 중의 상기 미정제 에스테르의 용액에, 1M NaOH 수용액 (0.50 mL) 을 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 62 시간 동안 교반하였다. 상기 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 잔류물을 물 및 1M HCl 수용액 (0.8 mL) 및 이어서 DCM 으로 희석하였다. 상기 혼합물을 진탕한 후, 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. DMF (1.2 mL) 중에 재용해된 상기 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼 : Atlantis, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 (genevac) 상기 목적하는 산을 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 464.2
실시예 218: (±)-{4- 시아노 -2-[2-(트랜스-2- 페닐 - 시클로프로판카르보닐 )-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산 (C28H24N2O4, MW = 452.51)
DCM (1 mL) 중의 (±)-1-(5-시아노-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (188 mg, 0.40 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, DCM (2 mL) 중의 2-브로모-1,3,2-벤조디옥사보롤 (159 mg, 0.80 mmol, 2.0 당량) 의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (2 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 20 분 동안 교반한 후, DCM (30 mL) 으로 희석하였다. 상기 혼합물을 10% NaOH 수용액 (2 x 15 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1 x 15 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 건조된 유기층을 디옥산 중의 4M HCl (4 mL) 로 처리하고, 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 헵탄으로 가루화하고, 여과하여 상기 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다. DMF (2 mL) 중의 상기 수득한 염 및 트랜스-2-페닐시클로프로판-1-카르복실산 (65 mg, 0.40 mmol, 1.0 당량) 의 혼합물에, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (115 mg, 0.60 mmol, 1.5 당량) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (147 mg, 1.20 mmol, 3.0 당량) 을 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 AcOEt (15 mL) 로 희석하였다. 상기 희석된 용액을 1M HCl 수용액 (2 x 5 mL), NaHCO3 포화 수용액 (2 x 5 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1x 5 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 THF (1 mL) 중에 용해시켰다. 1M 수성 NaOH (0.56 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 물 (2 mL) 로 희석하고, 1M HCl 수용액으로 산성화하였다. 상기 혼합물을 DCM/THF 2:1 (3 x 6 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters X-bridge, 19x50 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 백색 발포체로서 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 453.2
실시예 219: (±)-1-(2- 카르복시메톡시 -5- 시아노 - 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C26H22N2O5, MW = 442.47)
DMF (10 mL) 중의 (±)-1-(5-브로모-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (105 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 아연 시아니드 (23 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (23 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량) 을 첨가하였다. 상기 수득한 현탁액을 110 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, Et2O (100 mL) 를 첨가하고, 상기 용액을 NaCl 포화 수용액 (2 x 120 mL) 으로 세정하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 상기 용매를 진공 하에서 제거하였다. DMF (0.9 mL) 중의 상기 미정제 생성물의 용액에, 1M NaOH 수용액 (0.25 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 1M HCl 수용액 (0.25 mL) 으로 산성화한 후, 제조용 HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 443.1
실시예 220: 1-[2-((R)-1- 카르복시 - 에톡시 )-5- 클로로 - 페닐 ]-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C26H24NO5Cl, MW = 465.93)
MeCN (1 mL) 중의 (±)-1-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (192 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, (S)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-프로피온산 메틸 에스테르 (80 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량) 및 무수 칼륨 카르보네이트 (83 mg, 0.60 mmol, 2.0 당량) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 65 ℃ 로 18 시간 동안 가열하였다. (S)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-프로피온산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.15 mmol, 0.5 당량) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, Et2O (2x) 로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. THF (1.3 mL) 중의 상기 미정제 에스테르의 용액에, 1M NaOH 수용액 (0.38 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물 (2 mL) 및 1M HCl 수용액 (0.38 mL) 및 이어서 DCM 으로 희석하였다. 상기 혼합물을 진탕한 후, 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. DMF (1.2 mL) 중에 재용해된 상기 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼 : Atlantis, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 466.1
실시예 221: (S)-1-(2- 카르복시메톡시 -5- 플루오로 - 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C25H22NO5F, MW = 435.45)
(±)-1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르를 카이랄 제조용 HPLC (컬럼 : ChiralPak AD-H, 20x250 mm, 5 μm, UV, 용리액 : Hept/EtOH+0.1% TFA 70/30) 로 분리하여 30.5 mg 의 (R)-거울상 이성질체 및 26.1 mg 의 (S)-거울상 이성질체를 수득하였다. 상기 용리액 혼합물 중의 EtOH 의 존재 때문에, 상기 산이 부분적으로 에스테르화하였다. THF (0.6 mL) 중의 상기 (S)-거울상 이성질체의 용액에, 1M NaOH 수용액 (0.18 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 잔류물을 물 및 1M HCl 수용액 (0.18 mL) 및 이어서 DCM 으로 희석하였다. 상기 혼합물을 진탕한 후, 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. DMF (1.2 mL) 중에 재용해된 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼 : Waters X-Bridge, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 436.1
실시예 222: (±)-1-(2- 카르복시메톡시 -5- 플루오로 - 페닐 )-5- 메탄술포닐아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C26H25N2O7FS, MW = 528.56)
Ar 존재 하에서, DMF (2 mL) 중의 (±)-5-브로모-1-(2-에톡시카르보닐메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (108 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량), 메탄술폰아미드 (23 mg, 0.24 mmol, 1.20 당량), N,N-디메틸글리신 (4.3 mg, 0.04 mmol, 0.2 당량), 칼륨 포스페이트 트리베이직 (106 mg, 0.50 mmol, 2.5 당량) 및 구리 (I) 요오디드 (7.6 mg, 0.04 mmol, 0.2 당량) 의 혼합물을 150 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, AcOEt (25 mL) 및 H2O (25 mL) 사이에 분배하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 AcOEt (2 x 25 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DMF (1.0 mL) 중에 용해시켰다. 1M NaOH 수용액 (1.0 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 1M HCl 수용액 (1.0 mL) 으로 중화시킨 후, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 uM, 산성 조건, 검출: UV/MS) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 529.1
실시예 223: (±)-1-(2- 카르복시메톡시 -5-[1,2,3] 트리아졸 -1-일- 페닐 )-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C27H24N4O5, MW = 484.51) 및
실시예 224: (±)-1-(2- 카르복시메톡시 -5-[1,2,3] 트리아졸 -2-일- 페닐 )-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C27H24N4O5, MW = 484.51)
1H-1,2,3-트리아졸 (23 μL, 0.400 mmol, 2.00 당량), 구리 (I) 요오디드 (1.9 mg, 0.010 mmol, 0.05 당량), 세슘 카르보네이트 (130. mg, 0.400 mmol, 2.00 당량) 및 N, N' -디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (7 μL, 0.040 mmol, 0.20 당량) 을 상온에서 마이크로파 튜브 내 DMF (0.1 mL) 중의 (±)-1-(5-브로모-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (105 mg, 0.200 mmol, 1.00 당량) 의 용액에 첨가하였다. 상기 튜브를 N2 로 플러싱하고, 밀봉하고, 120 ℃ 로 60 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt 로 세정하였다. 상기 남아있는 수성상을 1N 수성 HCl 로 산성화하고, AcOEt 로 추출하였다 (3x). 상기 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. DMF (1.2 mL) 중에 재용해된 상기 미정제 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼 : Atlantis, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 (±)-1-(2-카르복시메톡시-5-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (LC-MS 1FA: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 485.2) 및 (±)-1-(2-카르복시메톡시-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (LC-MS 1FA: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 485.1) 를 수득하였다.
실시예 225: (±)-{4- 클로로 -2-[2-(2- 메톡시 - 벤질티오카르바모일 )-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]- 페녹시 }-아세트산 ( C26H25N2O4ClS , MW = 497.01)
DCM (2 mL) 중의 (±)-[4-클로로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (76 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량) 및 N-에틸디이소프로필아민 (42 μL, 0.24 mmol, 1.2 당량) 의 용액에, 2-메톡시벤질 이소티오시아네이트 (36 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량) 를 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 상온에서 19 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM (20 mL) 으로 희석하고, 10% 수성 AcOH (2 x 5 mL) 및 포화 수성 NaCl (1 x 5 mL) 로 세정하였다. 상기 유기층을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 1M NaOH 수용액 (0.5 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 7 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 주의하여 포름산 (0.5 mL) 으로 중화시키고, 여과하고, 제조용 HPLC (컬럼: Waters X-bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 497.1
실시예 226　: (±)-1-(2- 카르복시메톡시 -5- 클로로 - 페닐 )-6- 플루오로 -3,4- 디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C25H21NO5ClF, MW = 469.90)
N2 하에서, MeOH (3 mL) 중의 (±)-1-(2-알릴옥시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (65 mg, 0.14 mmol, 1.00 당량), 1,3-디메틸바르비투르산 (45 mg, 0.29 mmol, 2.00 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (8.3 mg, 0.007 mmol, 0.05 당량) 의 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 AcOEt (15 mL) 및 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 AcOEt (2 x 15 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1 x 15 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. DMF (2 mL) 중의 상기 잔류물 및 무수 칼륨 카르보네이트 (60 mg, 0.43 mmol, 3.0 당량) 의 용액에, 에틸 브로모아세테이트 (48 μL, 0.43 mmol, 3.0 당량) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (15 mL) 및 AcOEt (30 mL) 으로 희석하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 AcOEt (2x 15 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 물 (1 x 15 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1x 15 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. DMF (1.1 mL) 중의 상기 잔류물의 용액에, 1M 수성 NaOH (0.6 mL) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포름산 (0.6 mL) 으로 산성화하였다. 상기 미정제 생성물을 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 470.1
비누화
THF (0.5 mL) 중의 구조 1 의 에스테르 (0.10 mmol, 1 당량) 의 용액에, 1M 수성 NaOH (0.13 mL) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 14 시간 동안 교반하였다. 상기 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 잔류물을 물 (2 mL) 로 희석하고, 1M 수성 HCl 로 산성화하였다. 상기 혼합물을 DCM (3 x 5 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 제조용 HPLC (컬럼 : Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 구조 1 의 해당 화합물을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 17 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00067
카르바메이트 형성 및 비누화
방법 A: THF (4.5 mL) 중의 (±)-1-(5-클로로-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-니트로-페닐 에스테르 (118 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량) 및 2,4-디메톡시벤질 알코올 (102 mg, 0.60 mmol, 3.0 당량) 의 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (67 mg, 0.60 mmol, 3.0 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하였다 (genevac). 상기 잔류물을 MeCN /H2O (1 mL, 1:1) 중에 용해시키고, 포름산 (0.2 mL) 및 이어서 DMF (0.6 mL) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 해당 4-니트로페놀 카르바메이트 7 및 해당 알코올을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 18 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00068
Figure 112013009886009-pct00069
Figure 112013009886009-pct00070
Figure 112013009886009-pct00071
Figure 112013009886009-pct00072
Figure 112013009886009-pct00073
Figure 112013009886009-pct00074
Figure 112013009886009-pct00075
Figure 112013009886009-pct00076
Figure 112013009886009-pct00077
Figure 112013009886009-pct00078
Figure 112013009886009-pct00079
Figure 112013009886009-pct00080
Figure 112013009886009-pct00081
Figure 112013009886009-pct00082
방법 B: DCM (3.3 mL) 중의 [4-클로로-2-((S)-5,6-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (91 mg, 0.21 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (90 μL, 0.53 mmol, 2.5 당량) 의 용액에, 카르본산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 2-플루오로-벤질 에스테르 (70 mg, 0.25 mmol, 1.2 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 1M 시트르산 수용액 (3.3 mL) 으로 켄칭하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 DCM (3 x 5 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켰다 (genevac). DMF (1 mL) 중의 상기 잔류물의 용액에, 1M 수성 NaOH (0.55 mL) 를 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포름산 (0.1 mL) 을 첨가하였다. 상기 수득한 산성 용액을 제조용 HPLC (컬럼 : Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 (genevac) 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 아민 및 해당 카르보네이트 5 를 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 19 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00083
Figure 112013009886009-pct00084
Figure 112013009886009-pct00085
방법 C: DCM (10 mL) 중의 (±)-[4-클로로-2-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (378 mg, 0.94 mmol, 1.0 당량) 및 NEt3 (0.39 mL, 2.83 mmol, 3.0 당량) 의 얼음 냉각된 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (0.17 mL, 1.13 mmol, 1.2 당량) 를 첨가하였다. 상기 용액을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 및 추가로 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 DCM (10 mL) 으로 희석하고, 1M 시트르산 수용액 (20 mL) 으로 켄칭하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 DCM (3 x 10 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. DMF (3 mL) 중의 상기 잔류물의 용액에, 1M 수성 NaOH (1.5 mL) 를 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포름산으로 중화시키고 (약 1.5 mL), 제조용 HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 아민을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 20 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00086
마이클 부가 반응 및 뒤이은 비누화
알루미나 상의 칼륨 플루오라이드 40 중량% (216 mg, 3.72 mmol, 17.2 당량) 를 MeCN (1 mL) 중의 (±)-[2-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-4-클로로-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량) 및 5-플루오로-3-메틸인돌 (33 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량) 의 혼합물에 첨가하였다. 상기 수득한 현탁액을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 포름산 (0.2 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 여과액을 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다.
출발 물질로서 해당 비닐 아미드 8 및 해당 헤테로사이클 9 를 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 21 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00087
Figure 112013009886009-pct00088
Figure 112013009886009-pct00089
Figure 112013009886009-pct00090
Figure 112013009886009-pct00091
아미드 커플링 및 뒤이은 비누화
방법 A: DMF (0.3 mL) 중의 (2-메톡시페녹시)아세트산 (22 mg, 0.12 mmol, 1.2 당량) 의 용액에, TBTU (39 mg, 0.12 mmol, 1.2 당량) 및 Si-DEA (400 mg, 0.50 mmol, 5.0 당량) 를 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. DCM/DMF 5:1 (0.6 mL) 중의 (±)-[4-클로로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (38 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 수득한 현탁액을 여과하고, 상기 고체를 DCM (5 mL) 으로 세척하고, 상기 여과액을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 1M 수성 NaOH (1 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 2M HCl 수용액으로 산성화하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼 : Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 아민 및 해당 산을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 22 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00092
Figure 112013009886009-pct00093
Figure 112013009886009-pct00094
Figure 112013009886009-pct00095
Figure 112013009886009-pct00096
Figure 112013009886009-pct00097
Figure 112013009886009-pct00098
방법 B: DMF (1.2 mL) 중의 3-(2,4-디메틸페닐)프로피온산 (18 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 및 (±)-[4-클로로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (41 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, DMAP (49 mg, 0.40 mmol, 4.0 당량) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (29 mg, 0.15 mmol, 1.5 당량) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 1M 수성 NaOH (0.6 mL) 를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포름산 (0.2 mL) 을 첨가하였다. 상기 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼 : Atlantis, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 (genevac) 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 아민 및 해당 산을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 23 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00099
Figure 112013009886009-pct00100
방법 C: DMF (2 mL) 중의 (±)-트랜스-2-에틸-시클로프로판카르복실산 (35 mg, 0.31 mmol, 1.3 당량) 의 용액에, DIPEA (4 당량) 및 TBTU (98 mg, 0.31 mmol, 1.3 당량) 를 순서대로 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. ((S)-4-클로로-2-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (90 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량) 를 첨가하고, 상기 수득한 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포름산 (1 mL) 으로 중화시킨 후, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다 (Genevac). DMF (1 mL) 중의 상기 에틸 에스테르 유도체의 용액에, 1M 수성 NaOH (0.5 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포름산 (1 mL) 으로 중화시킨 후, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 (Genevac) 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 아민 및 해당 산을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 24 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00101
실시예 464: {4- 클로로 -2-[(S)-2-(트랜스-2-이소프로필- 시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산 (부분입체 이성질체 1) (C24H26NO4Cl, MW = 427.93) 및
실시예 465: {4- 클로로 -2-[(S)-2-(트랜스-2-이소프로필- 시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산 (부분입체 이성질체 2) (C24H26NO4Cl, MW = 427.93)
DMF (2 mL) 중의 (±)-트랜스-2-이소프로필-시클로프로판카르복실산 (39 mg, 0.31 mmol, 1.3 당량) 의 용액에, DIPEA (4 당량) 및 TBTU (98 mg, 0. 31 mmol, 1.3 당량) 를 순서대로 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. ((S)-4-클로로-2-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (90 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량) 를 첨가하고, 상기 수득한 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포름산 (1 mL) 으로 중화시킨 후, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다 (Genevac). DMF (1 mL) 중의 상기 에틸 에스테르 유도체의 용액에, 1M 수성 NaOH (0.5 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포름산 (1 mL) 으로 중화시킨 후, 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 (Genevac), {4-클로로-2-[(S)-2-(트랜스-2-이소프로필-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산 (부분입체 이성질체 1) (LC-MS 1FA: tR = 1.13 분; [M+H]+ = 428.3) 및 {4-클로로-2-[(S)-2-(트랜스-2-이소프로필-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산 (부분입체 이성질체 2) (LC-MS 1FA: tR = 1.15 분; [M+H]+ = 428.3) 을 수득하였다.
실시예 466: (±)-{4- 클로로 -2-[2-(2,2-디메틸- 시클로프로판카르보닐 )-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산 (C23H24NO4Cl, MW = 413.90)
DMF (2.4 mL) 중의 (±)-2,2-디메틸-시클로프로판카르복실산 (26 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량) 및 (±)-[4-클로로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (73 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, DMAP (37 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (58 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 62 시간 동안 교반하였다. 1M NaOH 수용액 (1.2 mL) 을 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 포름산 (0.2 mL) 을 첨가하였다. 상기 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼 : Waters XBridge, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하였다. 상기 2 가지 라세믹 부분입체 이성질체를 분리하였다 (LC-MS 3: tR (±)-dia1 = 0.91 및 tR (±)-dia2 = 0.93). 상기 표제 화합물은 tR = 0.93 로 나타났다.
LC-MS 1FA: tR = 1.09 분; [M+H]+ = 414.3
실시예 467: (±)-(4- 클로로 -2-{2-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)- 시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산 (C26H25N2O4ClS, MW = 497.01)
DMF (2.4 mL) 중의 (±)-트랜스-2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-시클로프로판카르복실산 (42 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량) 및 (±)-[4-클로로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (73 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, DMAP (37 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (58 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 62 시간 동안 교반하였다. 1M NaOH 수용액 (1.2 mL) 를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 포름산 (0.2 mL) 을 첨가하였다. 상기 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼 : Waters XBridge, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하였다. 상기 2 가지 라세믹 부분입체 이성질체를 분리하였다 (LC-MS 3: tR (±)-dia1 = 0.81 및 tR (±)-dia2 = 0.82). 상기 표제 화합물은 tR = 0.82 로 나타났다.
LC-MS 1FA: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 497.3
알코올 알킬화 및 뒤이은 비누화
방법 A: 75 ℃ 에서, MeCN (0.8 mL) 중의 3-히드록시-6-메틸피리딘 (13 mg, 0.12 mmol, 1.2 당량) 및 칼륨 카르보네이트 (22 mg, 0.16 mmol, 1.6 당량) 의 혼합물에, MeCN (0.2 mL) 중의 (±)-{2-[2-(2-브로모-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-클로로-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 (47 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 75 ℃ 에서 2 시간 동안 및 추가로 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 1M NaOH 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 2M HCl 수용액으로 산성화하고, 제조용 HPLC (컬럼 : Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 상기 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 해당 알코올을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 25 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00102
방법 B: DMF (1.0 mL) 중의 3-히드록시-5-메틸피리딘 (12 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 미네랄 오일 중의 60% 나트륨 히드라이드 (4.4 mg, 0.11 mmol, 1.1 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 10 분 동안 교반하였다. DMF (0.3 mL) 중의 (±)-{2-[2-(2-브로모-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-클로로-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 (47 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1M NaOH 수용액 (1.0 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 2M HCl 수용액 (1.0 mL) 으로 산성화하고, 진공에서 농축시켰다. DMF (1.2 mL) 중에 재용해된 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼 : Atlantis, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하여 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 해당 알코올을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 26 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00103
Figure 112013009886009-pct00104
알킬화 및 뒤이은 비누화
DMF (0.8 mL) 중의 (±)-{2-[2-(2-브로모-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-클로로-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 (47 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 및 세슘 카르보네이트 (65 mg, 0.20 mmol, 2.0 당량) 의 용액에, 3-메틸인돌 (13 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 17 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 1M NaOH 수용액 (0.2 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포름산 (약 0.2 mL) 으로 중화시키고, 제조용 HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 (Genevac) 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 해당 인돌을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 27 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00105
우레아 형성 및 뒤이은 비누화
MeCN (1 mL) 중의 (±)-[4-클로로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (50 mg, 0.13 mmol, 1.00 당량) 및 NEt3 (55 μL, 0.39 mmol, 3.00 당량) 의 용액에, MeCN (1 mL) 중의 2-클로로벤질 이소시아네이트 (23 mg, 0.14 mmol, 1.05 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 1M 수성 NaOH (0.5 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포름산으로 중화시키고, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 (Genevac) 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 아민 및 해당 이소시아네이트를 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 28 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00106
Figure 112013009886009-pct00107
스즈키 교차-커플링 및 뒤이은 비누화
N2 하에서, 톨루엔/MeOH/물 20:4:1 (4 mL) 중의 (±)-7-브로모-1-(2-에톡시카르보닐메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (113 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량), 4-플루오로벤젠보론산 (29 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량) 및 나트륨 카르보네이트 (85 mg, 0.80 mmol, 4.00 당량) 의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (12 mg, 0.01 mmol, 0.05 당량) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밀봉한 바이알에서 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. DMF (0.9 mL) 중의 상기 잔류물의 용액에, 1M 수성 NaOH 용액 (0.25 mL) 를 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반한 후, 포름산 (0.25 mL) 으로 산성화하였다. 상기 미정제 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 제조용 HPLC (컬럼 : Atlantis, 19x50 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 (genevac) 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 해당 보론산을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 29 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00108
페놀 알킬화 및 뒤이은 비누화
DMF (1 mL) 중의 (±)-1-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르 (14 mg, 0.038 mmol, 1.0 당량) 및 세슘 카르보네이트 (37 mg, 0.115 mmol, 3.0 당량) 의 현탁액에, 에틸 브로모아세테이트 (6 μL, 0.057 mmol, 1.5 당량) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (25 mL) 및 AcOEt (30 mL) 로 희석하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 AcOEt (2 x 15 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 물 (1 x 10 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1x 10 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 1M 수성 NaOH (1 mL) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포름산 (1.00 mL) 으로 중화시키고, 여과한 후, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 해당 페놀 30 을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 30 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00109
Figure 112013009886009-pct00110
아미드 커플링 및 뒤이은 비누화
DMF (1 mL) 중의 (2-메톡시페녹시)아세트산 (22 mg, 0.12 mmol, 1.2 당량) 의 용액에, TBTU (39 mg, 0.12 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA (51 μL, 0.30 mmol, 3.0 당량) 를 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. DMF (0.5 mL) 중의 (±)-[4-클로로-2-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (37 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1M 수성 NaOH (1 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼 : Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 아민 및 해당 산을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 31 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00111
Figure 112013009886009-pct00112
Figure 112013009886009-pct00113
실시예 526: (±)-{4- 클로로 -2-[5- 플루오로 -2-(3- 인다졸 -1-일- 프로피오닐 )-2,3-디히드로-1H- 이소인돌 -1-일]- 페녹시 }-아세트산 ( C26H21N3O4ClF , MW = 493.92)
DMF (4 mL) 중의 3-인다졸-1-일-프로피온산 (34 mg, 0.17 mmol, 1.2 당량) 의 용액에, DIPEA (0.12 mL, 0.70 mmol, 5.0 당량) 및 TBTU (54 mg, 0.17 mmol, 1.2 당량) 를 순서대로 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. DMF (1 mL) 중의 (±)-[4-클로로-2-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (60 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 첨가하고, 상기 수득한 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 수득한 에스테르 유도체를 DMF (0.50 mL) 중에 용해시키고, 1M 수성 NaOH (0.50 mL) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포름산 (1.0 mL) 으로 산성화하고, 여과한 후, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 산을 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 494.2
마이클 부가 반응
알루미나 상의 칼륨 플루오라이드 40 중량% (218 mg, 3.75 mmol, 25 당량) 를 MeCN (1 mL) 중의 [2-((S)-2-아크릴로일-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-4-클로로-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (58 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량) 및 5-플루오로-1H-인다졸 (25 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량) 의 혼합물에 첨가하였다. 상기 수득한 현탁액을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 포름산 (0.2 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 여과액을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다.
출발 물질로서 해당 비닐 아미드 8 및 해당 헤테로사이클 9 를 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 32 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00114
Figure 112013009886009-pct00115
Figure 112013009886009-pct00116
Figure 112013009886009-pct00117
우레아 형성 및 뒤이은 비누화
MeCN (1 mL) 중의 (±)-[4-클로로-2-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (40 mg, 0.11 mmol, 1.00 당량) 및 NEt3 (45 μL, 0.33 mmol, 3.00 당량) 의 용액에, MeCN (1 mL) 중의 2-플루오로벤질 이소시아네이트 (17 mg, 0.11 mmol, 1.05 당량) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 1M 수성 NaOH (0.50 mL) 를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포름산 (약 1 mL) 으로 중화시킨 후, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 정제하고, 진공에서 농축시켜 (Genevac) 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 아민 및 해당 이소시아네이트를 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 33 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00118
페놀 알킬화 및 뒤이은 비누화
DMF (1.0 mL) 중의 (±)-4,5-디클로로-1-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르 (25 mg, 0.06 mmol, 1.0 당량) 및 세슘 카르보네이트 (37 mg, 0.11 mmol, 2.0 당량) 의 용액에, 에틸 브로모아세테이트 (7.5 μL, 0.07 mmol, 1.2 당량) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 1M 수성 NaOH (0.50 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포름산 (0.50 mL) 으로 중화시킨 후, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 18x50 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 해당 페놀 30 을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 34 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00119
Figure 112013009886009-pct00120
실시예 560: {4- 클로로 -2-[(S)-2-((1R,2R)-2-o- 톨릴 - 시클로프로판카르보닐 )-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산 (C28H26NO4Cl, MW = 475.97) 및
실시예 561: {4- 클로로 -2-[(S)-2-((1S,2S)-2-o- 톨릴 - 시클로프로판카르보닐 )-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산 (C28H26NO4Cl, MW = 475.97)
{4-클로로-2-[(S)-2-(트랜스-2-o-톨릴-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산 (2 가지 부분입체 이성질체의 혼합물) 을 카이랄 제조용 HPLC (컬럼: (R,R)-Whelk-01, 5um, 21.1x250mm, Hept/EtOH + 0.1% TFA 6:4, 유속 16 mL/분) 로 분리하여, {4-클로로-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-o-톨릴-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산 (LC-MS 1FA: tR = 1.15 분; [M+H]+ = 476.3) 및 {4-클로로-2-[(S)-2-((1S,2S)-2-o-톨릴-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산 (LC-MS 1FA: tR = 1.18 분; [M+H]+ = 476.3) 을 수득하였다.
실시예 562: (4- 클로로 -2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산 (C28H23NO4ClF3, MW = 529.94) 및
실시예 563: (4- 클로로 -2-{(S)-2-[(1S,2S)-2-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산 (C28H23NO4ClF3, MW = 529.94)
(4-클로로-2-{(S)-2-[트랜스-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산 (2 가지 부분입체 이성질체의 혼합물) 을 카이랄 제조용 HPLC (컬럼: (R,R)-Whelk-01, 5um, 21.1x250mm, Hept/EtOH + 0.1% TFA 7:3, 유속 16 mL/분) 로 분리하여, (4-클로로-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산 (LC-MS 1FA: tR = 1.17 분; [M+H]+ = 530.3) 및 (4-클로로-2-{(S)-2-[(1S,2S)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산 (LC-MS 1FA: tR = 1.19 분; [M+H]+ = 530.3) 을 수득하였다.
실시예 564: (4- 클로로 -2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3- 클로로 - 페닐 )- 시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산 (C27H23NO4Cl2, MW = 496.39)
(4-클로로-2-{(S)-2-[트랜스-2-(3-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산 (2 가지 부분입체 이성질체의 혼합물) 을 카이랄 제조용 HPLC (컬럼: Daicel, ChiralPak IA, 5um, 20x250mm, Hept/EtOH + 0.1% TFA 85:15, 유속 16 mL/분) 로 분리하여, (4-클로로-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산 (LC-MS 1FA: tR = 1.17 분; [M+H]+ = 496.2) 을 수득하였다.
실시예 565: (4- 클로로 -2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산 (C27H23NO4ClF, MW = 479.93)
(4-클로로-2-{(S)-2-[트랜스-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산 (2 가지 부분입체 이성질체의 혼합물) 을 카이랄 제조용 HPLC (컬럼: Daicel, ChiralPak IA, 5um, 20x250mm, Hept/EtOH + 0.1% TFA 8:2, 유속 16 mL/분) 로 분리하여, (4-클로로-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산 (LC-MS 1FA: tR = 1.12 분; [M+H]+ = 480.3) 을 수득하였다.
실시예 566: (4- 클로로 -2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산 (C27H23NO4ClF, MW = 479.93)
(4-클로로-2-{(S)-2-[트랜스-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산 (2 가지 부분입체 이성질체의 혼합물) 을 카이랄 제조용 HPLC (컬럼: Daicel, ChiralPak IA, 5um, 20x250mm, Hept/EtOH + 0.1% TFA 75:25, 유속 16 mL/분) 로 분리하여, (4-클로로-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산 (LC-MS 1FA: tR = 1.12 분; [M+H]+ = 480.3) 을 수득하였다.
실시예 567: (S)-벤질 1-(5- 클로로 -2-(2- 시안아미도 -2- 옥소에톡시 ) 페닐 )-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (C26H22N3O4Cl, MW = 475.93)
DMF (3.3 mL) 중의 (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (138 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량), 시안아미드 (16 mg, 0.36 mmol, 1.2 당량) 및 NEt3 (84 μL, 0.60 mmol, 2 당량) 의 용액에, HATU (137 mg, 0.36 mmol, 1.2 당량) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼 : Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 NEt3 로 오염된 담황색 오일을 수득하였다. 상기 오염된 생성물을 AcOEt 중에 재용해시키고, 1M HCl 수용액 및 NaCl 포화 수용액으로 세정하였다. 상기 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 1.27 분; [M+H]+ = 476.1
실시예 568: (S)-1-[5- 클로로 -2-(2-옥소-2- 트리플루오로메탄술포닐아미노 - 에톡시)-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C26H22N2O6ClF3S, MW = 582.98)
DMF (1.2 mL) 중의 (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (138 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 트리플루오로메탄술폰아미드 (47 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량), HATU (125 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량), DIPEA (103 μL, 0.60 mmol, 2.0 당량) 및 DMAP (스패츌러 양) 를 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 50 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼 : Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 일부 DIPEA 로 오염된 회백색 고체를 수득하였다. 상기 오염된 생성물을 AcOEt 중에 재용해시키고, 1M HCl 수용액 및 NaCl 포화 수용액으로 세정하였다. 상기 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 1.19 분; [M+H]+ = 583.1
실시예 569: (S)-1-(5- 클로로 -2- 히드록시카르바모일메톡시 - 페닐 )-3,4- 디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C25H23N2O5Cl, MW = 466.92)
이소프로판올 (1.5 mL) 중의 (S)-1-(5-클로로-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (144 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량) 의 얼음-냉각된 용액에, 히드록실아민 (50% w/w 수용액, 1.5 mL) 을 첨가하였다. 상기 얼음 배쓰를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 절반으로 농축시키고, 물 (5 mL) 을 첨가하였다. 상기 수득한 현탁액을 여과하고, 물로 세정하고, hv 하에서 건조시켜 상기 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 1.13 분; [M+H]+ = 467.3
실시예 570: (±)-1-[5- 클로로 -2-(1H- 테트라졸 -5- 일메톡시 )- 페닐 ]-3,4- 디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C25H22N5O3Cl, MW = 475.94)
나트륨 아자이드 (49 mg, 0.75 mmol, 3 당량) 를 DMF (4.6 mL) 중의 (±)-1-(5-클로로-2-시아노메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (108 mg, 0.25 mmol, 1 당량) 의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ℃ 까지 가열하고, 상기 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 (genevac) 상기 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 1.21 분; [M+H]+ = 476.3
실시예 571: (S)-1-[5- 클로로 -2-(5-옥소-4,5- 디히드로 -[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일메톡시)-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C26H22N3O5Cl, MW = 491.93)
THF (3 mL) 중의 (S)-1-(5-클로로-2-히드라지노카르보닐메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (137 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량) 및 NEt3 (82 μL, 0.59 mmol, 2.0 당량) 의 얼음-냉각된 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (72 mg, 0.44 mmol, 1.5 당량) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하였다. DMF (2.4 mL) 중에 재용해된 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 상기 목적하는 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 1.14 분; [M+H]+ = 492.3
실시예 572: (±)-1-[5- 클로로 -2-(5-옥소-4,5- 디히드로 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일메톡시)-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C26H22N3O5Cl, MW = 491.93)
THF (2.7 mL) 중의 (±)-1-[5-클로로-2-(N-히드록시카르밤이미도일메톡시)-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (93 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (39 mg, 0.24 mmol, 1.2 당량) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (33 μL, 0.22 mmol, 1.1 당량) 의 용액을 마이크로파 조사 하 120 ℃ 에서 20 분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, AcOEt 및 0.5M HCl 수용액 사이에 분배하였다. 상기 유기상을 0.5M HCl 수용액 및 NaCl 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS 1FA: tR = 1.21 분; [M+H]+ = 492.3
실시예 573: (±)-1-[5- 클로로 -2-(3-히드록시- 이속사졸 -5- 일메톡시 )- 페닐 ]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C27H23N2O5Cl, MW = 490.94)
DCM (3.8 mL) 중의 (±)-5-[4-클로로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시메틸]-이속사졸-3-올 (49 mg, 0.138 mmol, 1.0 당량) 및 NEt3 (58 μL, 0.414 mmol, 3.0 당량) 의 얼음-냉각된 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (23 μL, 0.152 mmol, 1.1 당량) 를 적가하였다. 상기 첨가가 완결되면, 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 현탁액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 1M 시트르산 수용액 (3.8 mL) 으로 켄칭하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 DCM (3x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. DMF 중에 재용해된 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼 : Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 (genevac) 상기 목적하는 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS 1TFA: tR = 1.16 분; [M+H]+ = 491.2
전구체 및 중간체의 합성
니트로스티렌 22 의 일반적인 합성 방법
벤즈알데히드 23 (40.00 mmol, 1 당량) 을 니트로메탄 (23.8 mL) 중에 용해시켰다. 분자체 4A (766 mg), 부틸아민 (0.47 mL, 4.72 mmol, 0.12 당량) 및 아세트산 (0.47 ml, 8.16 mmol, 0.20 당량) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 95 ℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 새로운 플라스크로 옮겨 상기 분자체를 제거하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 잔류물을 CC (SiO2, 용리액 : Hept/AcOEt) 로 정제하여 상기 목적하는 니트로스티렌을 수득하였다.
출발 물질로서 해당 벤즈알데히드 23 을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 니트로스티렌 22 를 하기 표 35 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00121
페네틸아민 (또는 상기 해당 히드로클로라이드 염) 21 의 일반적인 제조 방법
H2SO4 (2.870 mL) 를 얼음 냉각 하에서 THF (162 mL) 중의 LiAlH4 (4.30 g, 107.6 mmol, 4.46 당량) 의 교반된 현탁액에 적가하였다. 20 분 동안 교반 후, THF (17 mL) 중의 니트로스티렌 22 (24.1 mmol, 1.00 당량) 의 용액을 얼음 냉각 하에서 20 분 내에 적가하였다. 10 분 후, 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물이 약하게 끓을 때까지 상기 혼합물을 히트 건 (heat gun) 을 사용하여 약하게 가온하였다. 5 분 후, 상기 혼합물을 다시 0 ℃ 로 냉각하였다. 상기 반응액을 주의하여 iPrOH (18 mL) 및 이어서 2M 수성 NaOH (13 mL) 의 적가에 의해 켄칭하였다. 상기 수득한 현탁액을 여과하고, 상기 여과 케이크를 THF 로 세척하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 페네틸아민을 수득하였다.
상기 유리 아민을 iPrOH (3 mL) 을 함유한 Et2O (88 mL) 중에 용해시키고, Et2O 용액 중의 2M HCl (46 mL) 로 산성화하였다. 상기 수득한 현탁액을 여과해냈다. 상기 백색 고체를 Et2O 로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 상기 목적하는 페네틸아민 염을 추가 정제 없이 사용하였다.
출발 물질로서 해당 니트로스티렌 22 를 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 페네틸아민 21 및 페네틸아민 히드로클로라이드 21 을 하기 표 36 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00122
2- 메틸 -2- 페닐 - 프로필아민의 합성 ( C10H15N , MW = 149.24)
단계 1: DMSO (19 mL) 및 물 (3.2 mL) 의 혼합물 중의 벤질 시아니드 (2.34 mL, 20.0 mmol, 1.0 당량) 및 NaOH (3.22 g, 80.5 mmol, 4.0 당량) 의 현탁액에, 메틸 요오디드 (5.0 mL, 80.0 mmol, 4.0 당량) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 상기 수득한 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 Et2O (125 mL) 및 물 (125 mL) 사이에 분배하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 Et2O (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1 x 25 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2-메틸-2-페닐-프로피오니트릴을 수득하였다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N2 하에서, 무수 Et2O (70.0 mL) 중의 LAH (1.43 g, 35.7 mmol, 1.5 당량) 의 얼음-냉각된 현탁액에, 무수 Et2O (3.0 mL) 중의 2-메틸-2-페닐-프로피오니트릴 (3.46 g, 23.8 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 30 분 후, 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 0 ℃ 까지 냉각시키고, 주의하여 iPrOH (35 mL) 및 이어서 2M 수성 NaOH (20 mL) 의 적가에 의해 켄칭하였다. 상기 수득한 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 상기 여과 케이크를 THF 로 세척하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DCM (125 mL) 및 1M 수성 NaOH (125 mL) 사이에 분배하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 DCM (2 x 50 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1 x 25 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 수득한 2-메틸-2-페닐-프로필아민을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS 2: tR = 0.39 분; [M+H]+ = 150.2 (Waters X-bridge)
3,4- 디히드로이소퀴놀린 11 의 일반적인 합성 방법
방법 A: 페네틸아민 히드로클로라이드 21 (12.45 mmol, 1.0 당량), 트리에틸아민 (3.47 mL, 24.89 mmol, 2.0 당량) 및 에틸 포르미에이트 (1.01 g, 13.69 mmol, 1.1 당량) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, AcOEt (65 mL) 및 물 (65 mL) 사이에 분배하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 유기상을 물 (1 x 65 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1 x 65 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 해당 포름아미드를 수득하였다. 상기 포름아미드를 DCM (125 mL) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (1.18 mL, 13.69 mmol, 1.1 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반한 후, -10 ℃ 까지 냉각시켰다. 무수 철 (III) 클로라이드 (2.42 g, 14.94 mmol, 1.2 당량) 를 상기 냉각 혼합물에 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 천천히 상온으로 가온하고, 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 2M HCl 수용액 (125 mL) 으로 켄칭하고, 상기 2 상 (biphasic) 시스템을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 DCM (1 x 65 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1x 65 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 상기 옥사졸로 중간체를 수득하였다. 상기 옥사졸로 중간체를 MeOH (142 mL) 및 농축 H2SO4 (7.5 mL) 중에 용해시켰다. 상기 수득한 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 물 (65 mL) 및 AcOEt (65 mL) 사이에 분배하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 유기상을 2M 수성 HCl (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 상기 3 가지 조합한 산성 수성상을 25% NH3 로 염기성화하고, DCM (3 x 65 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1 x 65 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 3,4-디히드로-이소퀴놀린을 황색 고체로서 수득하였다. 상기 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
출발 물질로서 해당 페네틸아민 (또는 상기 해당 히드로클로라이드 염) 21 을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 3,4-디히드로이소퀴놀린 11 을 하기 표 37 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00123
방법 B: 3,4-디히드로-이소퀴놀린 (C9H9N, MW = 131.18) 의 합성: N-브로모숙신이미드 (9.89 g, 55.0 mmol, 1.1 당량) 를 주의하여 DCM (130 mL) 중의 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (6.34 mL, 50.0 mmol, 1.0 당량) 의 용액에 상온에서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 30% 수성 NaOH (35 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 유기층을 분리하고, 물 (1x 70 mL) 로 세정하였다. 상기 생성물을 10% 수성 HCl (2 x 80 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 산성 추출물을 DCM (1x 80 mL) 으로 세정하고, 25% NH3 로 염기성화하였다. 상기 수득한 혼합물을 DCM (2 x 80 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 상기 3,4-디히드로이소퀴놀린을 주황색 오일로서 수득하였다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS 2: tR = 0.23 분; [M+H]+ = 132.1
테트라히드로이소퀴놀린 13 의 일반적인 합성 방법
방법 A: 벤질 클로로포르메이트 (0.33 mL, 2.17 mmol, 1.0 당량) 를 아르곤 분위기 하 상온에서 MeCN (4 mL) 중의 3,4-디히드로이소퀴놀린 11 (2.17 mmol, 1.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 30 분 교반 후, 페놀 12 (2.17 mmol, 1.0 당량) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 4 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, AcOEt 로 희석하고, 2M 수성 HCl, 물 및 NaCl 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 플래시 마스터 (flash master) (Hept/AcOEt) 로 정제하여 상기 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린 13 을 백색 발포체로서 수득하였다.
출발 물질로서 해당 3,4-디히드로이소퀴놀린 11 및 페놀 12 를 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 테트라히드로이소퀴놀린 13 을 하기 표 38 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00124
Figure 112013009886009-pct00125
Figure 112013009886009-pct00126
Figure 112013009886009-pct00127
방법 B: MeCN (15 mL) 중의 3,4-디히드로이소퀴놀린 11 (5.0 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.09 g, 5.0 mmol, 1.0 당량) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 페놀 12 (5.0 mmol, 1 당량) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 6 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 AcOEt 로 희석하고 (50 mL), 10% 수성 HCl (1 x 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (1 x 25 mL), 물 (2 x 25 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1 x 25 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 마스터 (컬럼 : 100 g, 유속 : 40 mL/분, 헵탄에서 헵탄 + AcOEt) 로 정제하여 상기 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린 13 을 백색 발포체로서 수득하였다.
출발 물질로서 해당 3,4-디히드로이소퀴놀린 11 및 페놀 12 를 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 테트라히드로이소퀴놀린 13 을 하기 표 39 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00128
Figure 112013009886009-pct00129
2- 알릴옥시 -1- 브로모 -4- 플루오로 -벤젠 ( C9H8OBrF , MW = 231.06) 및 1- 알릴옥시-2-브로모-3-플루오로-벤젠 (C9H8OBrF, MW = 231.06) 의 합성
아세톤 (25 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로페놀 (2.01 g, 10.5 mmol, 1.00 당량) 및 무수 칼륨 카르보네이트 (1.60 g, 11.6 mmol, 1.10 당량) 의 혼합물에, 알릴 브로마이드 (0.97 mL, 11.1 mmol, 1.05 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물 (150 mL) 에 부었다. 상기 혼합물을 DCM (2 x 200 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 마스터 (유속 : 40 mL/분, 헵탄에서 헵탄 + AcOEt) 로 정제하여 상기 보호된 페놀을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 이온화되지 않음
2-브로모-3-플루오로페놀로부터 출발한 것을 제외하고는 상기 동일한 절차에 따라, 1-알릴옥시-2-브로모-3-플루오로-벤젠을 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 이온화되지 않음
(±)-1-(2- 알릴옥시 -4- 플루오로 - 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카르복실산 벤질 에스테르 (C26H24NO3F, MW = 417.48) 및 (±)-1-(2-알릴옥시-6-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C26H24NO3F, MW = 417.48) 의 합성
N2 하에서, -20 ℃ 에서 냉각된 THF (2 mL) 중의 2-알릴옥시-1-브로모-4-플루오로-벤젠 (462 mg, 2.00 mmol, 2.0 당량) 의 용액에, THF 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 - 리튬 클로라이드 착물 (1:1) (THF 중의 약 14% (320 mg, 2.20 mmol, 2.2 당량)) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 -20 ℃ 에서 30 분 동안, 추가로 0 ℃ 에서 2 시간 동안 및 추가로 상온에서 6 시간 동안 교반하였다.→ 그리냐드 (Grignard) 용액 A
THF (5 mL) 중의 3,4-디히드로-이소퀴놀린 (131 mg, 1.00 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (0.15 mL, 1.00 mmol, 1.0 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 상기 그리냐드 용액 A 를 적가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 및 추가로 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 주의하여 1M 수성 NH4Cl (50 mL) 및 AcOEt (50 mL) 로 주의하여 켄칭하였다. 상기 수득한 현탁액 셀라이트를 통하여 여과하고, 상기 여과 케이크를 물 및 AcOEt 로 세척하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 AcOEt (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1 x 50 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다.
상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼 Waters X-bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
LC-MS 2: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 417.8
1-알릴옥시-2-브로모-3-플루오로-벤젠으로부터 출발한 것을 제외하고는 상기 동일한 절차에 따라, (±)-1-(2-알릴옥시-6-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 417.9
(±)-1-(5- 시아노 -2- 에톡시카르보닐메톡시 - 페닐 )-6,7- 디플루오로 -3,4- 디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C28H24N2O5F2, MW = 506.50) 의 합성
N,N-디메틸아세트아미드 (0.45 mL) 중의 (±)-1-(5-브로모-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-6,7-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (126 mg, 0.23 mmol, 1.00 당량) 의 용액에, 폴리(메틸히드록실록산) (5 μL) 을 상온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120 ℃ 로 가열하고, 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (4.5 mg, 0.005 mmol, 0.002 당량) 및 이이서 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 (3.4 mg, 0.006 mmol, 0.027 당량) 을 첨가하였다. 그 후, 아연 시아니드 (6.6 mg, 0.056 mmol, 0.25 당량) 을 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 마이크로파 하 150 ℃ 에서 25 분 동안 교반하였다. 아연 시아니드 (3.3 mg, 0.028 mmol, 0.13 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (2.3 mg, 0.002 mmol, 0.001 당량) 및 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 (1.7 mg, 0.003 mmol, 0.014 당량) 을 다시 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 마이크로파 하 150 ℃ 에서 25 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 상기 여과액을 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CC (SiO2, 용리액 :Hept/AcOEt) 로 정제하여 상기 니트릴 유도체를 담황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS 2: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 507.3
구조 10 의 에스테르의 일반적인 합성 방법
에틸 브로모아세테이트 (0.44 mL, 3.97 mmol, 1.5 당량) 를 상온에서 DMF (9 mL) 중의 페놀 13 (2.65 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3 (1.10 g, 7.95 mmol, 3.0 당량) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 AcOEt 및 물로 희석하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 AcOEt 로 추출하였다 (2x). 상기 조합한 유기상을 물 및 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 CC (SiO2, Hept./AcOEt) 로 정제하여 상기 목적하는 에틸 에스테르를 수득하였다.
출발 물질로서 해당 테트라히드로이소퀴놀린 13 을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 구조 10 의 에스테르를 하기 표 40 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00130
Figure 112013009886009-pct00131
Figure 112013009886009-pct00132
(±)-1-(5- 클로로 -2- 에톡시카르보닐메톡시 - 페닐 )-6- 플루오로 -3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C27H25NO5ClF, MW = 497.95)
DCM (30 mL) 중의 (±)-[4-클로로-2-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (900 mg, 2.25 mmol, 1.0 당량) 및 DIPEA (1.16 mL, 6.75 mmol, 3.0 당량) 의 얼음 냉각된 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (0.43 mL, 2.92 mmol, 1.3 당량) 를 적가하였다. 상기 첨가가 완결되면, 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 1M 시트르산 수용액 (25 mL) 으로 켄칭하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 DCM (3 x 50 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 마스터 (컬럼 : 50 g, 유속 : 40 mL/분, 헵탄 + 10 % EtOAc 에서 헵탄 + 50 % EtOAc) 로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 498.4
구조 10 의 에스테르의 일반적인 합성 방법
단계 1: (S)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-프로피온산 메틸 에스테르 (C11H14O5S, MW = 258.29)
MeCN (25 mL) 중의 메틸 (S)-(-)-락테이트 (4.6 mL, 47.07 mmol, 1.0 당량) 의 얼음-냉각된 용액에, 트리메틸아민 히드로클로라이드 (450 mg, 4.71 mmol, 0.1 당량) 및 트리에틸아민 (7.35 mL, 52.81 mmol, 1.1 당량) 을 첨가하였다. MeCN (25 mL) 중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (9.06 g, 47.07 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 0 ℃ 에서 40 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 N2 하 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeCN 으로 세정하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시킨 후, 물 (30 mL) 로 희석하고, Et2O (3 x 60 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 상기 토실레이트를 황색 액체로서 수득하였다. 상기 생성물을 미정제 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS 2: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 259.1
메틸 (R)-(+)-락테이트로부터 출발하여, (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-프로피온산 메틸 에스테르 (C11H14O5S, MW = 258.29) 를 수득하였다.
단계 2: MeCN (5 mL) 중의 (±)-1-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (500 mg, 1.33 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 토실레이트 (1.33 mmol, 1.0 당량) 및 무수 칼륨 카르보네이트 (366 mg, 2.65 mmol, 2.0 당량) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 65 ℃ 로 18 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, Et2O (2x) 로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 FC (SiO2, 용리액 : Hept/AcOEt) 로 정제하여 상기 에스테르를 2 가지 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
출발 물질로서 해당 테트라히드로이소퀴놀린 13 및 해당 토실레이트를 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 구조 10 의 에스테르를 하기 표 41 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00133
구조 2 의 아민 또는 해당 히드로클로라이드 염의 일반적인 합성 방법
방법 A: N2 하에서, EtOH 중의 (±)-1-(2-에톡시카르보닐메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (760 mg, 1.64 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 활성 탄소 상의 팔라듐 (10 중량%, 76 mg) 을 첨가하였다. 상기 플라스크를 주의하여 배기하고, H2 (3x) 로 재충전하였다. 상기 검은 현탁액을 H2-분위기 하 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 검은색 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 상기 셀라이트를 EtOH 로 세척하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 혼합물을 디옥산 중의 4M HCl (10 mL) 중에 용해시켰다. 상기 수득한 용액을 상온에서 30 분 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 상기 새로운 미정제 염을 EtOH 중에 용해시키고, 진공에서 농축시켜 (3 회) 상기 목적하는 염을 수득하였다.
출발 물질로서 구조 10 의 해당 Cbz-보호 테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 구조 2 의 히드로클로라이드 염을 하기 표 42 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00134
방법 B: DCM (5 mL) 중의 (±)-1-(5-클로로-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.27 g, 2.84 mmol, 1.0 당량) 의 얼음-냉각된 용액에, 디옥산 중의 4M HCl (12 mL) 을 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 7 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 EtOH (3x) 와 함께 동시에 증발시켰다. 상기 생성물을 Et2O/펜탄으로 가루화하여 상기 표제 염을 수득하였다.
출발 물질로서 구조 10 의 해당 Boc-보호 테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 구조 2 의 히드로클로라이드 염을 하기 표 43 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00135
Figure 112013009886009-pct00136
방법 C: AcOH (10 mL) 중의 구조 10 의 Cbz-보호 테트라히드로이소퀴놀린 (1.04 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 아세트산 중의 33% 히드로브롬산 (2.5 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 마스터 (컬럼: 100 g, 유속 : 45 mL/분, 헵탄에서 10% 의 NEt3 를 포함한 AcOEt) 로 정제하였다. 상기 수득한 아민을 EtOH (20 mL) 중에 용해시키고, 아세틸 클로라이드 (0.11 mL, 1.48 mmol, 1.4 당량) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 2 시간 동안 환류시킨 후, 상온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
출발 물질로서 구조 10 의 해당 Cbz-보호 테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 구조 2 의 히드로클로라이드 염을 하기 표 44 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00137
방법 D: (±)-[4-클로로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (C19H20NO3Cl, MW = 345.83): AcOH (30 mL) 중의 (±)-1-(5-클로로-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (1.03 g, 2.15 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 아세트산 중의 33% 히드로브롬산 (7.5 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 마스터 (컬럼 : 100 g, 유속 : 45 mL/분, 헵탄에서 10% 의 NEt3 를 포함한 AcOEt) 로 정제하여 상기 표제 아민을 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 346.3
방법 E: (±)-[4-플루오로-2-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (C19H19NO3F2, MW = 347.36): DMF (1 mL) 중의 (±)-5-브로모-6-플루오로-1-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (50 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량) 및 Cs2CO3 (104 mg, 0.32 mmol, 3.0 당량) 의 용액에, 에틸 브로모아세테이트 (18 μL, 0.16 mmol, 1.5 당량) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 혼합물을 물에 붓고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 추출물을 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. N2 하에서, EtOH (4 mL) 중의 상기 잔류물의 용액에, 활성 탄소 상의 팔라듐 (10 중량%, 10 mg) 을 첨가하였다. 상기 플라스크를 배기하고, H2 (3x) 로 재충전하였다. 상기 검은색 현탁액을 H2-분위기 하 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 상기 셀라이트를 EtOH 로 세척하고, 상기 여과액을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters X-bridge, 19x50 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하여 상기 표제 아민을 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 348.2
((S)-4- 클로로 -2-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-1-일- 페녹시 )-아세트산 에틸 에스테르 (C19H20NO3Cl, MW = 345.83) 의 합성
DCM (3 mL) 중의 (S)-1-(5-클로로-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (790 mg, 1.77 mmol, 1.0 당량) 의 얼음-냉각된 용액에, 디옥산 중의 4M HCl (7.4 mL) 을 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 EtOH (3x) 와 함께 동시증발시켰다. EtOH (2 mL) 중의 상기 잔류물의 용액에, 농축 H2SO4 (0.18 mL) 를 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 및 5% NaOH 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O (3 x 10 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 생성물을 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 346.1
[4- 클로로 -2-((S)-6- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-1-일)- 페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (C19H19NO3ClF, MW = 363.82) 의 합성
EtOH (2.5 mL) 중의 (S)-1-(5-클로로-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (640 mg, 1.38 mmol, 1 당량) 의 얼음-냉각된 용액에, 디옥산 중의 4M HCl (5.5 mL) 을 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 AcOEt 및 NaHCO3 포화 수용액 사이에 분배하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 AcOEt 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 진공에서 농축시켜 상기 유리 아민을 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 364.2
(±)-[2-(1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-1-일)- 페녹시 ]-아세트산 에틸 에스테르 (C19H21NO3, MW = 311.15) 의 합성
N2 하에서, EtOH (4.8 mL) 중의 (±)-1-(5-클로로-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (446 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 활성 탄소 상의 팔라듐 (10 중량%, 106 mg) 을 첨가하였다. 상기 플라스크를 주의하여 배기하고, H2 (3x) 로 재충전하였다. 상기 검은색 현탁액을 H2-분위기 하 50 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 검은색 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 상기 셀라이트를 EtOH 로 세척하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켰다. DCM (1.8 mL) 중의 상기 잔류물의 얼음-냉각된 용액에, 디옥산 중의 4M HCl (2.6 mL) 을 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 EtOH (3x) 와 함께 동시증발시켰다. DMF (2 mL) 중에 재용해된 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 19x30 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 상기 목적하는 아민을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 312.1
(±)-1-(2- 알릴옥시 -5- 클로로 - 페닐 )-6- 플루오로 -3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C26H23NO3ClF, MW = 451.92) 의 합성
단계 1: 아세톤 (0.7 mL) 중의 (±)-5-브로모-1-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (150 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3 (43 mg, 0.31 mmol, 1.10 당량) 의 혼합물에, 알릴 브로마이드 (26 μL, 0.29 mmol, 1.05 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉한 바이알에서 60 ℃ 로 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물 (4 mL) 에 부었다. 상기 혼합물을 DCM (2 x 5 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 마스터 (컬럼: 10 g, 유속: 15 mL/분, 헵탄에서 헵탄 + 10 % AcOEt) 로 부분적으로 정제하여 (±)-1-(2-알릴옥시-5-클로로-페닐)-5-브로모-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: N2 하에서, THF (0.28 mL) 중의 (±)-1-(2-알릴옥시-5-클로로-페닐)-5-브로모-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (90 mg, 0.14 mmol, 1.00 당량) 의 -20 ℃ 에서 냉각된 용액에, THF 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 - 리튬 클로라이드 착물 14% (0.32 mL, 0.14 mmol, 1.00 당량) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 교반하고, 천천히 2.5 시간에 걸쳐 상온으로 가온하였다. 상기 반응액을 주의하여 1M NH4Cl 수용액 (10 mL) 및 AcOEt (10 mL) 으로 켄칭하였다. 상기 수득한 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 상기 여과 케이크를 물 및 AcOEt 로 세척하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 AcOEt (2 x 10 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1 x 10 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다.
상기 잔류물을 플래시 마스터 (컬럼: 10 g, 유속: 15 mL/분, 헵탄에서 헵탄 + 10 % AcOEt) 로 정제하여 (±)-1-(2-알릴옥시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 452.1
(±)-1-(5- 클로로 -2- 에톡시카르보닐메톡시 - 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-브로모-벤질 에스테르 (C27H25NO5BrCl, MW = 558.85) 의 합성
DCM (30 mL) 중의 (±)-[4-클로로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (836 mg, 2.00 mmol, 1.0 당량) 및 DIPEA (0.86 mL, 5.00 mmol, 2.5 당량) 의 용액에, 카르본산 2-브로모-벤질 에스테르 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 (787 mg, 2.40 mmol, 1.2 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 1M 시트르산 수용액 (30 mL) 으로 켄칭하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 DCM (3x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. EtOH (1.1 mL) 중의 상기 혼합물의 용액에, 농축 H2SO4 (0.10 mL) 를 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 및 5% NaOH 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM (3x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 560.0
비닐 아미드 8 의 일반적인 합성
DCM (43 mL) 중의 (±)-[4-클로로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (4.57 g, 10.6 mmol, 1.0 당량) 의 얼음-냉각된 용액에, 아크릴로일 클로라이드 (0.98 mL, 11.7 mmol, 1.1 당량) 및 DIPEA (3.99 mL, 23.3 mmol, 2.2 당량) 를 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 DCM (200 mL) 및 1M 시트르산 수용액 (1 x 200 mL) 으로 희석하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 DCM (2x 200 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1 x 200 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 마스터 (컬럼: 100 g, 유속 : 45 mL/분, 헵탄 + 20% AcOEt 에서 헵탄 + 52% AcOEt) 로 정제하여 상기 목적하는 비닐 아미드 유도체를 수득하였다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 아민을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 비닐 아미드 8 을 하기 표 45 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00138
카르보네이트 5 의 일반적인 합성 방법
MeCN/DCM 1:1 (45 mL) 중의 2-브로모벤질 알코올 (2.83 g, 15.0 mmol, 1.0 당량) 및 DMAP (916 mg, 7.5 mmol, 0.5 당량) 의 용액에, N, N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (3.84 g, 15.0 mmol, 1.0 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O (1 x 45 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1 x 45 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 iPrOH 로부터 재결정하였다.
출발 물질로서 해당 벤질 알코올 6 을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 카르보네이트 5 를 하기 표 46 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00139
Figure 112013009886009-pct00140
이소인돌린 28 의 일반적인 합성 방법
-78 ℃ 에서 냉각된 THF (15 mL) 중의 2-브로모벤질 클로라이드 (424 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 헥산 중의 2.5M 부틸리튬 용액 (0.80 mL, 2.0 mmol, 1.0 당량) 을 첨가하였다. 상기 수득한 황색 용액을 -78 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중의 (±)-2-메틸-프로판-2-술핀산 1-(2-알릴옥시-5-클로로-페닐)-메틸리덴아미드 (600 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 -78 ℃ 에서 적가하였다. 상기 진한 황색 용액을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 및 추가로 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. H2O (20 mL) 를 첨가하고, 상기를 층분리 하였다. 상기 수성층을 Et2O (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1 x 20 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 마스터 (컬럼 : 100 g, 유속 : 45 mL/분, 헵탄에서 헵탄 + 30% AcOEt) 로 정제하여 상기 목적하는 이소인돌린 28 을 베이지색 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 해당 2-브로모벤질 클로라이드 유도체 26 을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 이소인돌린 28 을 하기 표 47 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00141
(±)-2- 메틸 -프로판-2- 술핀산 1-(2- 알릴옥시 -5- 클로로 - 페닐 )- 메틸리덴아미드 (C14H18NO2ClS, MW = 299.82) 의 합성
단계 1: DMF (100 mL) 중의 5-클로로살리실알데히드 (8.20 g, 52.37 mmol, 1.00 당량) 및 무수 칼륨 카르보네이트 (8.69 g, 62.85 mmol, 1.20 당량) 의 혼합물에, 알릴 브로마이드 (4.7 mL, 54.99 mmol, 1.05 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃ 로 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물 (150 mL) 에 부었다. 상기 혼합물을 DCM (2 x 200 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2-알릴옥시-5-클로로-벤즈알데히드를 수득하였다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: THF (200 mL) 중의 2-알릴옥시-5-클로로-벤즈알데히드 (8.55 g, 43.48 mmol, 1.0 당량) 및 2-메틸-2-프로판술핀아미드 (6.86 g, 56.64 mmol, 1.3 당량) 의 혼합물에, 티타늄 (IV) 에톡시드 (52.3 mL, 49.84 mmol, 1.1 당량) 을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (1000 mL) 및 DCM (300 mL) 으로 희석하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 DCM (2 x 200 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 물 (1 x 250 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1 x 150 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS 3: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 300.0
이소인돌린 29 의 일반적인 합성 방법
MeOH (10 mL) 중의 1-(2-알릴옥시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-2-(2-메틸-프로판-2-술피닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (230 mg, 0.56 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 디옥산 중의 4M HCl (2 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. DCM (10 mL) 중의 상기 잔류물 및 DIPEA (0.30 mL, 1.69 mmol, 3.0 당량) 의 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (0.10 mL, 0.68 mmol, 1.2 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M 시트르산 수용액 (10 mL) 으로 희석하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 DCM (2 x 10 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1 x 10 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 이소인돌린을 수득하였다.
출발 물질로서 해당 이소인돌린 유도체 28 을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 이소인돌린 29 를 하기 표 48 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00142
(±)-1-(2- 알릴옥시 -5- 클로로 - 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (C22H24NO3Cl, MW = 385.89) 의 합성
MeOH (300 mL) 중의 (±)-1-(2-알릴옥시-5-클로로-페닐)-2-(2-메틸-프로판-2-술피닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (10.77 g, 27.6 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 디옥산 중의 4M HCl (40.0 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. DCM (300 mL) 중의 상기 잔류물 및 DIPEA (14.5 mL, 82.9 mmol, 3.0 당량) 의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.23 g, 33.1 mmol, 1.2 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M 수성 시트르산 (100 mL) 으로 희석하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 DCM (2 x 100 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1x 100 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 마스터 (컬럼: 340 g, 유속 : 90 mL/분, 헵탄에서 헵탄 + 20% AcOEt) 로 정제하여 상기 목적하는 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 386.1
이소인돌린 30 의 일반적인 합성 방법
N2 하에서, MeOH (300 mL) 중의 (±)-1-(2-알릴옥시-5-클로로-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.35 g, 26.8 mmol, 1.00 당량), 1,3-디메틸바르비투르산 (8.38 g, 53.6 mmol, 2.00 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (1.55 g, 1.34 mmol, 0.05 당량) 의 혼합물을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 AcOEt (250 mL) 및 물 (250 mL) 사이에 분배하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 AcOEt (2 x 100 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1 x 250 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 마스터 (컬럼: 340 g, 유속 : 90 mL/분, 헵탄에서 헵탄 + 50 % AcOEt) 로 정제하여 상기 목적하는 페놀 30 을 수득하였다.
출발 물질로서 해당 이소인돌린 유도체 29 를 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 이소인돌린 30 을 하기 표 49 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00143
Figure 112013009886009-pct00144
구조 10 의 이소인돌린의 일반적인 합성
아세톤 (400 mL) 중의 (±)-1-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.47 g, 21.6 mmol, 1.0 당량) 및 무수 칼륨 카르보네이트 (4.48 g, 32.4 mmol, 1.5 당량) 의 혼합물에, 에틸 브로모아세테이트 (2.63 mL, 23.8 mmol, 1.1 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (150 mL) 에 부었다. 상기 혼합물을 AcOEt (2 x 200 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 마스터 (컬럼: 340 g, 유속: 90 mL/분, 헵탄에서 헵탄 + 50 % EtOAc) 로 정제하여 상기 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
출발 물질로서 해당 이소인돌린 유도체 30 을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 구조 10 의 이소인돌린을 하기 표 50 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00145
[2-(2-아크릴로일-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -1-일)-4- 클로로 - 페녹시 ]-아세트산 에틸 에스테르 (거울상 이성질체 1) (C21H20NO4Cl, MW = 385.85) 의 합성
DCM (100 mL) 중의 (S)-1-(5-클로로-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.16 g, 5.0 mmol, 1.0 당량) 의 얼음-냉각된 용액에, 디옥산 중의 4M HCl (25 mL) 을 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. DCM (100 mL) 중의 상기 잔류물 및 NEt3 (3.48 mL, 25 mmol, 5.0 당량) 의 용액에, 아크릴로일 클로라이드 (0.45 mL, 5.5 mmol, 1.1 당량) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 마스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/분, 헵탄 + 20% AcOEt 에서 헵탄 + 70% AcOEt) 로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 385.9
1-(5-클로로-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (거울상 이성질체 2) 로부터 출발한 것을 제외하고는 상기 동일한 절차에 따라, [2-(2-아크릴로일-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-4-클로로-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (거울상 이성질체 2) 를 제조하였다.
LC-MS 3: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 385.9
(S)-1-(5- 클로로 -2- 에톡시카르보닐메톡시 - 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2- 카르복실산 벤질 에스테르 (C26H24NO5Cl, MW = 465.93) 의 합성
DCM (5 mL) 중의 (S)-1-(5-클로로-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (86 mg, 0.2 mmol, 1.00 당량) 의 얼음-냉각된 용액에, 디옥산 중의 4M HCl (5 mL) 을 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. DCM (5 mL) 중의 상기 잔류물 및 NEt3 (0.14 mL, 1.0 mmol, 5.00 당량) 의 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (30 μL, 0.21 mmol, 1.05 당량) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 18x50 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고 진공에서 농축시켰다.
LC-MS 3: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 465.9
(±)-1-(5-클로로-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 출발한 것을 제외하고는 상기 동일한 절차에 따라, (±)-1-(5-클로로-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르를 제조하였다.
LC-MS 3: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 466.9
(±)-[4- 클로로 -2-(2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -1-일)- 페녹시 ]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (C18H18NO3Cl, MW = 331.10) 의 합성
EtOH (100 mL) 중의 (±)-1-(5-클로로-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.26 g, 5.23 mmol, 1.0 당량) 의 얼음-냉각된 용액에, 디옥산 중의 4M HCl (25 mL) 을 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 냉각한 메틸 tert-부틸 에테르 (50 mL) 로 가루화하고, 여과하고, 냉각한 메틸 tert-부틸 에테르 (20 mL) 로 세척하여 상기 목적하는 염을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 332.2
(±)-[4- 클로로 -2-(5- 플루오로 -2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -1-일)- 페녹시 ]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (C18H17NO3ClF, MW = 349.09) 의 합성
AcOH (3.0 mL) 중의 (±)-1-(5-클로로-2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르 (165 mg, 0.34 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 아세트산 중의 33% 히드로브롬산 (3.0 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 에탄올 중의 1.25M HCl (5.0 mL) 중에서 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 염을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 350.1
(±)-1-(5- 플루오로 -2-히드록시- 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2- 카르복실산 벤질 에스테르 (C22H18NO3F, MW 363.39) 의 합성
단계 1: DMF (60 mL) 중의 5-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (5.0 g, 35.69 mmol, 1.00 당량) and 칼륨 카르보네이트 (7.97 g, 57.10 mmol, 1.60 당량) 의 혼합물에, 벤질 브로마이드 (4.54 mL, 37.47 mmol, 1.05 당량) 를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 후, 상온으로 냉각시키고, 100 mL 의 찬물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 10% NaOH 수용액 및 NaCl 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 마스터 (컬럼: 100 g, 유속 : 45 mL/분, 헵탄에서 헵탄 + 30% AcOEt) 로 정제하여 2-벤질옥시-5-플루오로-벤즈알데히드를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: N2 하에서, -78 ℃ 에서 냉각된 THF (20 mL) 중의 메틸 2-요오도벤조에이트 (1.0 g, 3.82 mmol) 의 용액에, THF 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 - 리튬 클로라이드 착물 (1:1) (THF 중의 약 14% (554 mg, 3.82 mmol, 1.0 당량)) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 및 추가로 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. → 그리냐드 용액 A
상기 그리냐드 용액에, -78 ℃ 로 냉각된 THF (10 mL) 중의 2-벤질옥시-5-플루오로-벤즈알데히드 (879 mg, 3.82 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 및 추가로 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 주의하여 1M NH4Cl 수용액 (50 mL) 으로 켄칭하고, AcOEt (100 mL) 를 첨가하였다. 상기 수득한 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 상기 여과 케이크를 물 및 AcOEt 로 세척하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성상을 AcOEt (2 x 150 mL) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1 x 100 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 마스터 (컬럼: 100 g, 유속 : 45 mL/분, 헵탄에서 헵탄 + 45% AcOEt) 로 정제하여 (±)-3-(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-3H-이소벤조퓨란-1-온을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: THF (30 mL) 중의 리튬 알루미늄 히드라이드 (170 mg, 4.49 mmol, 1.5 당량) 의 얼음-냉각 및 교반된 현탁액에, THF (20 mL) 중의 (±)-3-(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (1.0 g, 2.99 mmol, 1.0 당량) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 및 추가로 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 0 ℃ 로 냉각시키고, 주의하여 iPrOH (15 mL) 및 2M 수성 NaOH (6 mL) 의 적가에 의해 가수분해하였다. 상기 수득한 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 상기 여과 케이크를 THF 로 세척하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 2M HCl 수용액 (150 mL) 및 DCM (150 mL) 으로 희석하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 DCM (2 x 50 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 물 (1 x 150 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1 x 50 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (±)-(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-(2-히드록시메틸-페닐)-메탄올을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: DCM (30 mL) 중의 (±)-(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-(2-히드록시메틸-페닐)-메탄올 (500 mg, 1.48 mmol, 1.00 당량) 및 DMAP (9 mg, 0.07 mmol, 0.05 당량) 의 얼음-냉각된 용액에, NEt3 (0.82 mL, 5.91 mmol, 4.00 당량) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.24 mL, 3.10 mmol, 2.10 당량) 를 적가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 및 추가로 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O (50 mL) 및 DCM (50 mL) 으로 희석하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 DCM (2 x 50 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 물 (1 x 150 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1x 50 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (±)-메탄술폰산 2-[(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-메탄술포닐옥시-메틸]-벤질 에스테르를 수득하였다.
단계 5: DMF (15 mL) 중의 (±)-메탄술폰산 2-[(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-메탄술포닐옥시-메틸]-벤질 에스테르 (650 mg, 1.31 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 벤질아민 (0.19 mL, 1.71 mmol, 1.3 당량) 및 DIPEA (0.69 mL, 3.94 mmol, 3.0 당량) 를 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 2 일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 여과한 후, 제조용 HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 (±)-2-벤질-1-(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 수득하였다.
단계 6: N2 하에서, EtOH (20 mL) 중의 (±)-2-벤질-1-(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (181 mg, 0.44 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 활성 탄소 상의 팔라듐 (10 중량%, 60 mg) 을 첨가하였다. 상기 플라스크를 배기하고, H2 (3x) 로 재충전하였다. 상기 검은색 현탁액을 H2-분위기 하 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 상기 셀라이트를 EtOH 로 세척하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 여과한 후, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 (±)-2-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-4-플루오로-페놀을 수득하였다.
단계 7: DCM (2 mL) 중의 (±)-2-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-4-플루오로-페놀 (13 mg, 0.055 mmol, 1.00 당량) 및 DIPEA (37 μL, 0.218 mmol, 4.00 당량) 의 얼음 냉각된 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (8 μL, 0.057 mmol, 1.05 당량) 를 적가하였다. 상기 첨가가 완결되면, 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 1M 시트르산 수용액 (5 mL) 으로 켄칭하였다. 상기를 층분리하였다. 상기 수성상을 DCM (3 x 2 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 (±)-1-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 364.1
(±)-1-(5- 클로로 -2- 시아노메톡시 - 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카르복실산 벤질 에스테르 (C25H21N2O3 Cl, MW = 432.91) 의 합성
DMSO (1.5 mL) 중의 (±)-1-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (1.9 g, 5.00 mmol, 1.00 당량) 및 클로로아세토니트릴 (0.34 mL, 5.19 mmol, 1.04 당량) 의 혼합물을 DMSO (1.5 mL) 중의 칼륨 카르보네이트 (980 mg, 7.09 mmol, 1.42 당량) 의 현탁액에 첨가하였다 (발열). 상기 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 상기 얼음이 녹은 후, 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과 케이크를 물로 세척하였다. 상기 수득한 황색 검 (gum) 을 hv 하에서 건조시켰다 상기 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS 3: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 433.1
(S)-1-(5- 클로로 -2- 히드라지노카르보닐메톡시 - 페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C25H24N3O4Cl, MW = 465.94) 의 합성
DMF (0.9 mL) 중의 (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (165 mg, 0.36 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, TBTU (138 mg, 0.43 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA (0.19 mL, 1.08 mmol, 3.0 당량) 를 순서대로 첨가하였다. 상기 수득한 반응 혼합물을 상온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 무수 THF 중의 1M 히드라진 (1.99 mL, 1.99 mmol, 5.6 당량) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다 (발열). 상기 수득한 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM 으로 희석한 후, NaHCO3 포화 수용액으로 세정하였다. 상기 수성상을 DCM 으로 1 회 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 상기 목적하는 생성물을 갈색 발포체로서 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 466.3
(±)-1-[5- 클로로 -2-(N- 히드록시카르밤이미도일메톡시 )- 페닐 ]-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C25H24N3O4Cl, MW = 465.94) 의 합성
EtOH (25 mL) 중의 (±)-1-(5-클로로-2-시아노메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (866 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 물 (6 mL), 히드록실아민 히드로클로라이드 (542 mg, 7.6 mmol, 3.8 당량) 및 칼륨 카르보네이트 (485 mg, 3.5 mmol, 1.8 당량) 를 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 잔류물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 상기를 층분리하고, 상기 수성층을 DCM (3x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. DMF (5 mL) 중에 재용해된 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 상기 표제 생성물을 을 백색 발포체로서 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 466.2
(±)-5-[4- 클로로 -2-(1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-1-일)- 페녹시메틸 ]-이속사졸-3-올 (C19H17N2O3Cl, MW = 356.81) 의 합성
단계 1: DCM (5.1 mL) 중의 (3-벤질옥시-이속사졸-5-일)-메탄올 (500 mg, 2.44 mmol, 1.00 당량, [R. Riess et al . Eur. J. Org. Chem. 1998, 473-479] 에 기재된 바와 같이 제조함) 의 얼음-냉각된 용액에, NEt3 (0.39 mL, 2.8 mmol, 1.15 당량), DMAP (3 mg, 0.02 mmol, 0.01 당량) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.22 mL, 2.8 mmol, 1.15 당량) 를 순서대로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 메탄술폰산 3-벤질옥시-이속사졸-5-일메틸 에스테르를 수득하였다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: MeCN (0.8 mL) 중의 (±)-1-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (159 mg, 0.4 mmol, 1 당량) 의 용액에, 칼륨 카르보네이트 (166 mg, 1.2 mmol, 3 당량) 및 메탄술폰산 3-벤질옥시-이속사졸-5-일메틸 에스테르 (113 mg, 0.4 mmol, 1 당량) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 MeCN/H2O 1:1 (1 mL) 로 희석하고, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 (±)-1-[2-(3-벤질옥시-이속사졸-5-일메톡시)-5-클로로-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
단계 3: 아세트산 중의 33% 히드로브롬산 (0.64 mL) 중의 (±)-1-[2-(3-벤질옥시-이속사졸-5-일메톡시)-5-클로로-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (70 mg, 0.12 mmol, 1 당량) 의 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하였다. MeCN/MeOH 중에 재용해된 상기 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 (genevac) (±)-5-[4-클로로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시메틸]-이속사졸-3-올을 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 357.2
페닐 부티르산 45 의 일반적인 합성 방법
N2 하에서, THF (10 mL) 중의 브로모벤젠 43 (5.00 mmol, 1.00 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (289 mg, 0.25 mmol, 0.05 당량) 의 용액에, THF 중의 4-에톡시-4-옥소부틸아연 브로마이드 0.5N (20 mL, 10.00 mmol, 2.00 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 마스터 (컬럼 : 100 g, 유속 : 45 mL/분, 헵탄에서 헵탄 + AcOEt) 로 정제하여 상기 목적하는 페닐 프로피오닉 에스테르를 수득하였다. THF (8 mL) 및 MeOH (2 mL) 중의 상기 에스테르의 용액에, 1M 수성 NaOH (4 mL) 를 첨가하였다. 상기 담황색 용액을 50 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 상기 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 수득한 수성층을 주의하여 2N 수성 HCl 로 산성화하였다. 상기 혼합물을 DCM (3 x 20 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 산을 수득하였다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
출발 물질로서 해당 브로모벤젠 43 을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 페닐 부티르산 45 를 하기 표 51 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00146
Figure 112013009886009-pct00147
시클로프로판카르복실산 유도체 49 의 일반적인 합성 방법
단계 1: DMF (60 mL) 중의 2-클로로신남산 (1.84 g, 10.0 mmol, 1.0 당량) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (995 mg, 10.0 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 4-(디메틸아미노)피리딘 (4.89 g, 40.0 mmol, 4.0 당량) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N' -에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.88 g, 15.0 mmol, 1.5 당량) 로 처리하고, 상기 수득한 용액을 상온에서 62 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 AcOEt (1 L) 로 희석하였다. 상기 희석된 용액을 1N HCl 수용액 (3 x 400 mL), NaHCO3 포화 수용액 (3 x 400 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1 x 400 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS 3: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 226.2
단계 2: N2 하에서, 상온으로 유지된 물 배쓰 내 DMSO (10 mL) 중의 트리메틸술폭소늄 (2.20 g ,10.0 mmol, 2.0 당량) 의 용액에, 나트륨 히드라이드 (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 400 mg, 10.0 mmol, 2.0 당량) 를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 수득한 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. DMSO (5 mL) 중의 (E)-3-(2-클로로-페닐)-N-메톡시-N-메틸-아크릴아미드 (1.14 g g, 5.0 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 19 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (50 mL) 에 붓고, DCM (3 x 50 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 NaCl 포화 수용액 (1 x 50 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CC (SiO2, Hept/AcOEt) 로 정제하여 상기 목적하는 시클로프로필을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS 2: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 240.2
단계 3: Et2O (30 mL) 중의 (±)-(트랜스)-2-(2-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (1.00 g, 4.20 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, tert-부톡시드 (2.54 g, 22.66 mmol, 5.4 당량) 및 H2O (0.15 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 H2O 중에 용해시키고, 상기 용액을 주의하여 농축 HCl 으로 산성화하였다. 상기 혼합물을 DCM (3 x 20 mL) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 산을 무색 오일로서 수득하고, 이를 방치시켜 고체화하였다. 상기 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
출발 물질로서 해당 α,β-불포화산 46 을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 시클로프로필 산 49 를 하기 표 52a 및 52b 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00148
Figure 112013009886009-pct00149
Figure 112013009886009-pct00150
{4- 클로로 -2-[(S)-2-( 트랜스 -2- 페닐 - 시클로프로판카르보닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 (C29H28NO4Cl, MW = 490.00) 의 합성
DMF (8 mL) 중의 상기 아민 ((S)-4-클로로-2-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 (456 mg, 1.31 mmol, 1.0 당량) 및 (±)-(트랜스)-2-페닐시클로프로판-1-카르복실산 (219 mg, 1.31 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 DMAP (240 mg, 1.97 mmol, 1.5 당량) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (377 mg, 1.97 mmol, 1.5 당량) 로 처리하고, 상기 수득한 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 AcOEt (150 mL) 로 희석하였다. 상기 희석된 용액을 1N 수성 HCl (3 x 50 mL), NaHCO3 포화 수용액 (3 x 50 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1 x 50 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 아미드를 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 490.0
시클로프로판카르복실산 49 및 ((S)-4- 클로로 -2-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-1-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 사이의 아미드 커플링 및 뒤이은 비누화의 일반적인 방법
DMF (3 mL) 중의 상기 아민 ((S)-4-클로로-2-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (210 mg, 0.50 mmol, 1.0 당량) 및 (±)-(트랜스)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산 (116 mg, 0.50 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 DMAP (490 mg, 4.00 mmol, 8.0 당량) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (288 mg, 1.50 mmol, 3.0 당량) 로 처리하고, 상기 수득한 용액을 상온에서 96 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 AcOEt (50 mL) 로 희석하였다. 상기 희석된 용액을 1N 수성 HCl (3 x 20 mL), NaHCO3 포화 수용액 (3 x 20 mL), NaCl 포화 수용액 (1 x 20 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. THF (2 mL) 중의 상기 잔류물의 용액에, 1M 수성 NaOH (0.64 mL) 를 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 물 및 AcOEt 로 세정하였다. 상기 수성상을 2N 수성 HCl 로 산성화하였다. 상기 혼합물을 DCM 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 상기 목적하는 산을 수득하였다.
출발 물질로서 해당 산을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 53 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00151
(±)-{2-[2-(2- 브로모 -아세틸)-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-1-일]-4- 플루오로-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 (C21H21NO4BrF, MW = 450.30) 의 합성
N2 하에서, DCM (13 mL) 중의 (±)-[4-플루오로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (2.0 g, 5.2 mmol, 1.0 당량) 의 얼음-냉각된 용액에, N-에틸디이소프로필아민 (2.7 mL, 15.6 mmol, 3.0 당량) 을 첨가하였다. DCM (5 mL) 중의 브로모아세틸 브로마이드 (0.5 mL, 5.7 mmol, 1.1 당량) 의 용액을 적가하였다. 상기 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 갈색 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 AcOEt (170 mL) 로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (1 x 90 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1 x 90 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 마스터 (컬럼: 100 g, 유속: 35 mL/분, 헵탄에서 헵탄 + AcOEt) 로 정제하여 상기 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS 2: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 449.6
(±)-{2-[2-(2- 벤질옥시카르보닐아미노 -아세틸)-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 (C29H29N2O6F, MW = 520.56) 의 합성
DMF (30 mL) 중의 N-카르보벤질옥시글리신 (1.07 g, 5.00 mmol, 1.0 당량) 및 (±)-[4-플루오로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.93 g, 5.00 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 4-(디메틸아미노)피리딘 (2.44 g, 20.00 mmol, 4.0 당량) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.44 g, 7.50 mmol, 1.5 당량) 로 처리하고, 상기 수득한 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 AcOEt (500 mL) 로 희석하였다. 상기 희석된 용액을 1N HCl 수용액 (3 x 200 mL), NaHCO3 포화 수용액 (3 x 200 mL), NaCl 포화 수용액 (1 x 200 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 플래시 마스터 (컬럼: 100 g, 유속: 35 mL/분, 헵탄에서 헵탄 + AcOEt) 로 정제하여 상기 표제 생성물을 을 백색 발포체로서 수득하였다.
LC-MS 2: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 521.1
(±)-{2-[2-(2-아미노-아세틸)-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-1-일]-4- 플루오로-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (C21H24N2O4ClF, MW = 422.88) 의 합성
N2 하에서, EtOH (17 mL) 중의 (±)-{2-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 (1.81 g, 3.48 mmol, 1.0 당량) 의 용액에, 활성 탄소 상의 팔라듐 (10 중량%, 181 mg) 을 첨가하였다. 상기 플라스크를 주의하여 배기하고, H2 (3x) 으로 재충전하였다. 상기 검은색 현탁액을 H2-분위기 하 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 검은색 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 상기 셀라이트를 EtOH 로 세척하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 디옥산 중의 4M HCl (20 mL) 에 용해시켰다. 상기 수득한 용액을 상온에서 30 분 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 염을 EtOH 중에 용해시키고, 진공에서 농축시켜 (3 회) 상기 표제 염을 담황색 발포체로서 수득하였다.
LC-MS 2: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 387.2
인다졸 9 의 일반적인 합성 방법
DME (5 mL) 중의 4'-클로로-2'-플루오로아세토페논 (0.7 mL, 5 mmol, 1 당량) 의 용액에, 히드라진 모노히드레이트 (5 mL, 5 mmol, 1 당량) 를 상온에서 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 밀봉된 마이크로파 바이알에서 24 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 물을 첨가하였다. 상기 수득한 현탁액을 여과해내고, 상기 고체를 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 증발시켜 상기 목적하는 인다졸을 백색 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 해당 2'-플루오로아세토페논을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 인다졸 9 를 하기 표 54 에 나열하였다.
Figure 112013009886009-pct00152
Figure 112013009886009-pct00153
카이랄 분리
카이랄 고정상을 통해서 제조용 HPLC 에 의해 분리한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 하기 표 55 에 나열하였다. 상기 분리 조건은 하기와 같다:
방법 CS1: 컬럼 DaiCel ChiralPak IB (20x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 90% 헵탄 및 용리액 B 10% EtOH, 유속 16 mL/분.
방법 CS2: 컬럼 DaiCel ChiralPak IB (20x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 95% 헵탄 및 용리액 B 15% EtOH, 유속 16 mL/분.
방법 CS3: 컬럼 DaiCel ChiralPak OD (20x250 mm, 10 ㎛), 용리액 A 95% 헵탄 및 용리액 B 5% EtOH, 유속 16 mL/분.
방법 CS4: 컬럼 DaiCel ChiralPak AD-H (20x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 60% 헵탄 및 용리액 B 40% EtOH, 유속 16 mL/분.
방법 CS5: 컬럼 DaiCel ChiralPak AD-H (20x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 95% 헵탄 및 용리액 B 5% EtOH, 유속 16 mL/분.
방법 CS6: 컬럼 DaiCel ChiralPak OD-H (20x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 85% 헵탄 및 용리액 B 15% EtOH, 유속 16 mL/분.
방법 CS7: 컬럼 DaiCel ChiralPak AD-H (20x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 85% 헵탄 및 용리액 B 15% EtOH, 유속 16 mL/분.
방법 CS8 : 컬럼 DaiCel ChiralPak AD-H (20x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 80% 헵탄 및 용리액 B 20% EtOH, 유속 16 mL/분.
방법 CS9: 컬럼 DaiCel ChiralPak AD-H (30x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 90% 헵탄 및 용리액 B 10% EtOH, 유속 34 mL/분.
Figure 112013009886009-pct00154
Figure 112013009886009-pct00155
Figure 112013009886009-pct00156
입체화학의 결정
반응식 20 에 기재된 절차에 따라 수득한 화합물 50 의 X-ray 분석에 의해 상기 테트라히드로이소퀴놀린의 절대 배열을 평가하였다. 상기 라세믹 페놀 51 을 입체이성질적으로 순수한 토실레이트 52 (해당 시판되는 알코올을 NEt3 및 트리에틸아민 히드로클로라이드의 존재 하에서 토실 클로라이드로 처리하여 수득함) 를 이용하여 알킬화하였고, 상기 알킬화는 반전 (inversion) 을 통해 진행되는 것으로 추측하였다. 상기 수득한 부분입체 이성질체 53 의 혼합물을 카이랄 제조용 HPLC (조건: 컬럼 Daicel ChiralPak OD (20x250 mm, 10 ㎛), 용리액 A 95% 헵탄 및 용리액 B 5% EtOH, 유속 16 mL/분) 로 분리하여, 2 가지 거울상 이성질체적으로 순수한 에스테르를 수득하였고, 이를 산 50 및 54 로 비누화하였다. 상기 산 50 이 CRTH2 결합 검정에서 활성이 더 우수하였으며; DCM 중의 용액을 천천히 증발시켜 이를 결정화하고, X-ray 분석을 위해 사용하였다.
Figure 112013009886009-pct00157
상기 페닐시클로프로필 고리 상의 절대 배열의 평가는 [Charette et al. (JACS 1998, 120, 11943-11952)] 에 의해 개발된 비대칭 합성에 따라 수행하였다. 상기 시판되는 신남산 55 를 에스테르화하고, 환원시켜 호모알릴릭 알코올 56 을 수득하고, 이를 화학량론적 양의 리간드 57 의 존재 하에서 비대칭 시몬스-스미스 (Simmons-Smith) 시클로프로판화에 적용시켰다. 그 후, 상기 수득한 알코올을 산화시켜 상기 목적하는 산 58 을 수득하였다. 상기 산 58 을 88% 의 ee 로 수득하고, 상기 (S,S)-지정을 [S. J. Cho et al . J. Med. Chem. 2009, 52, 1885-1902] 에 출판된 데이터와 비교하여 확인하였다. 활성화제로서 EDC 및 염기로서 DMAP 의 존재 하에서 산 58 과 아민 59 사이의 아미드 커플링 후, 비누화에 의해 최종 화합물 60 을 수득하였다. 화합물 60 을 96% 의 ee 로 수득하였고, 방사성리간드 변위 (displacement) 검정에서 (하기 기재됨) IC50 = 215 nM 의 길항적 활성을 갖는 것으로 측정하였다. 이와 비교하여, 카이랄 고정상을 통한 제조용 HPLC 에 의한 (조건: 컬럼 Daicel ChiralPak IB (20x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 90% 헵탄 및 용리액 B 10% EtOH, 유속 16 mL/분) 부분입체 이성질 혼합물 61 의 분리로 2 가지 거울상 이성질체적으로 순수한 에스테르를 수득하였다. 상기 수득한 2 가지 에스테르를 1M 수성 NaOH 의 존재 하에서 비누화하여 2 가지 광학적으로 순수한 산 62 및 60 을 수득하였고; 상기와 같이 수득한 산 60 은 중간체 58 및 59 로부터 수득한 산과 동일한 체류 시간을 갖고, 방사성리간드 변위 검정에서 더 낮은 활성을 갖는 이성질체로 나타났다 (62: IC50 = 1.39 nM; 60: IC50 = 1000 nM). 카이랄 크로마토그래피에 의해 수득한, 페닐-시클로프로필-카르보닐 부분을 함유하는 기타 실시예의 입체화학은 유사하게 지정되었고, 이는 더 우수한 활성을 갖는 이성질체는 상기 시클로프로필 고리의 2 개의 입체중심에서 (R,R)-배열을 갖는 것으로 추측됨을 의미하였다.
Figure 112013009886009-pct00158

생물학적 검정:
hCRTH2 수용체 멤브레인의 제조 및 방사성리간드 변위 검정:
우선, 재조합 HEK293-hCRTH2 세포를 고무 찰자 (rubber policeman) 를 사용하여 5 ml 완충액 A/플레이트 (완충액 A: 5 mM 트리스, 1 mM MgCl2-6H2O pH=7.4) 내의 배양 플레이트에서 분리하였다. 그 후, 세포를 원심분리 튜브로 옮기고, 400 g 에서 5 분 동안 원심분리하였다. 상기 세포 펠렛을 상기 동일한 완충액 중에 재현탁하고, 튜브를 -80 ℃ 에서 냉동시켰다. 세포를 해동시키고, 멤브레인 조각을 폴리트론 균질기를 사용하여 균질화시켰다 (30 초). 그 후, 상기 멤브레인 조각을 3000 g 에서 20 분 동안 원심분리하고, 완충액 C (완충액 C: 75 mM 트리스, 25 mM MgCl2, 250 mM 사카로오스 pH 7.4) 중에 재현탁시켰다. 멤브레인 조각의 부분 표본을 -20 ℃ 에서 보관하였다.
결합 검정을 250 ㎕ 의 최종 검정 부피에서 수행하였다. 우선, 결합-완충액 (결합-완충액: 50 mM 트리스-염기, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.1% BSA (프로테아제 유리된 것), 0.01 % NaN3, 10mM MnCl2, pH 7.0) 중에 미리 희석된 25 ㎕ 의 시험 화합물을 각각의 웰 (well) 내에 위치시켰다. 75 ㎕ 의 결합-완충액의 첨가 후, 50 ㎕ 의 방사성리간드 3H-PGD2 (2.5 nM (220.000 dpm/웰) 에서, ANAWA ART0662) 를 각각의 웰에 첨가하였다. 결합 검정은 20 ㎍/웰의 최종 농도에 이르도록 100 ㎕ 의 CRTH2 멤브레인 조각의 첨가에 의해 시작하였다. 비-특이적 결합을 위하여, PGD2 를 10 mM 최종 농도로 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 검정 혼합물을 상온에서 90 분 동안 인큐베이션한 후, 0.5% 폴리에틸렌이민 (PEI) 중에서 3 시간 동안 미리 담가둔 GF/C 여과기 96-웰 플레이트를 통하여 여과하였다. 상기 여과기-웰을 얼음 냉각한 결합-완충액으로 3 회 세정하였다. 그 후, 40 ㎕ 의 Microscint-40 (Packard) 을 각각의 웰에 첨가하고, 상기 보유한 방사능을 Topcount (Packard) 에서 정량화하였다.
예시된 화합물의 길항적 활성을 하기 표에 제시하였다:
Figure 112013009886009-pct00159
Figure 112013009886009-pct00160
Figure 112013009886009-pct00161
Figure 112013009886009-pct00162
Figure 112013009886009-pct00163
Figure 112013009886009-pct00164
Figure 112013009886009-pct00165
Figure 112013009886009-pct00166
Figure 112013009886009-pct00167
Figure 112013009886009-pct00168
Figure 112013009886009-pct00169
Figure 112013009886009-pct00170
Figure 112013009886009-pct00171
Figure 112013009886009-pct00172
Figure 112013009886009-pct00173
Figure 112013009886009-pct00174
Figure 112013009886009-pct00175
Figure 112013009886009-pct00176
Figure 112013009886009-pct00177
Figure 112013009886009-pct00178
Figure 112013009886009-pct00180
Figure 112013009886009-pct00181
Figure 112013009886009-pct00182
Figure 112013009886009-pct00183
Figure 112013009886009-pct00184
Figure 112013009886009-pct00185
Figure 112013009886009-pct00186
Figure 112013009886009-pct00187
Figure 112013009886009-pct00188
Figure 112013009886009-pct00189
Figure 112013009886009-pct00190
Figure 112013009886009-pct00191
Figure 112013009886009-pct00192
Figure 112013009886009-pct00193
Figure 112013009886009-pct00194
Figure 112013009886009-pct00195
Figure 112013009886009-pct00196
Figure 112013009886009-pct00197
Figure 112013009886009-pct00198
Figure 112013009886009-pct00199
방사성리간드 변위 검정-인간 혈청 알부민 ( HSA ):
인간 혈청 알부민 (HSA) 의 존재 하에서의 방사성리간드 변위 검정을 상기 기재된 바와 같이, 하기 변형에 따라 수행하였다. 결합-완충액-HSA: 결합-완충액 + 인간 혈청 A1887 으로부터의 0.5% Sigma 알부민 (0.1% BSA 대신). 결합-완충액-HSA 에 미리 희석된 25 ㎕ 부피의 시험 화합물을 각각의 웰 내에 위치시켰다. 75 ㎕ 의 결합-완충액-HSA 의 첨가 후, 50 ㎕ 의 3H-PGD2 (2.5 nM (220.000 dpm/웰) 에서, ANAWA ART0662) 를 각각의 웰에 첨가하였다. 나머지 프로토콜은 상기 기재된 바와 동일하였다.
참고문헌:
Shimizu T, Yamashita A, Hayaishi O. Specific binding of prostaglandin D2 to rat brain synaptic membranes. J. Biol. Chem. 1982. Vol. 257:13570-13575.
Fortini A, Modesti PA, Abbate R, Gensini GF, Neri Serneri GG. Heparin does not interfere with prostacyclin and prostaglandin D2 binding to platelets. Thromb. Res.1985. Vol. 40:319-328.
Sawyer N, Cauchon E, Chateauneuf A, Cruz RP, Nicholson DW, Metters KM, O'Neill GP, Gervais FG. Molecular pharmacology of the human PGD2 receptor CRTH2. Br. J. of Pharmacol. 2002. Vol. 137:1163-1172
인간 혈장을 이용한 호산구 모양 변화 검정
고지에 입각한 동의를 얻은 후, 스위스 바젤의 윤리 위원회에 의해 승인된 프로토콜에 따라 정맥 천자로 혈액 시료를 채취하였다. 다형핵 백혈구 (호산구, 호염기구 및 호중구 함유) 를 Polymorphprep™ 방법 (Axis-Shield) 을 사용하여 분리하였다. 간략하게, 항응고화된 전혈을 Polymorphprep 구배 (밀도 1.113 g/ml) 상에 적층하고, 500 g 에서 30 분 동안 원심분리하였다. 상기 다형핵 세포 분획을 채취하고, 저장성 염수 용해 (hypotonic saline lysis) 로 적혈구를 고갈시켰다.
상기 다형핵 세포를 검정 완충액 (1 x 0.1 % BSA 보충된 Ca2 +/Mg2 + 을 포함한 PBS, 10 mM HEPES 및 10 mM 글루코오스, pH 7.4) 중에 5 x 106 세포/ml 로 재현탁시키고, 항-CD49d-APC ((APC=알로피코시아닌) 로 상온에서 1 시간 동안 오염시켰다. 각종 농도에서의 시험 화합물을 인간 혈장 (트롬빈 억제제로 항응고화된 것) 에서 10 분 동안 예비인큐베이션하였다. 그 후, 인간 혈장을 다형핵 세포가 최종 검정 부피의 50% 가 되도록 상기 다형핵 세포에 4 x 106 세포/ml 로 첨가하였다. 37 ℃ 에서 10 분 동안 인큐베이션 후, 상기 다형핵 세포를 100 nM 최종 농도로 PGD2 의 첨가에 의해 37 ℃ 에서 5 분 동안 활성화시켰다. 활성화를 0.5 ml 파라포름알데히드 (1%) 의 첨가에 의해 중지시켰다.
파라포름알데히드을 이용한 고정 후 즉시, 상기 시료를 FACSCanto 유세포분석기 (flow cytometer) (BD Biosciences) 로 분석하고, 표적 세포를 이들의 전방-산란 (FSC) 및 측방-산란 (SSC) 특징에 따라 규명하였다. 호산구를 항-CD49d-APC 신호 및 이의 특징적인 측방-산란 (SSC) 프로파일에 따라 규명하였다. 호산구 활성을 가리키는 모양 변화 반응은 증가된 전방-산란을 이용하여 세포의 백분율로서 정량화하였다.
세포 내 칼슘 이동 검정 ( FLIPR ):
시토메갈로 바이러스 (cytomegalovirus) 조촉매의 조절 하에서 발현 벡터 pcDNA5 (Invitrogen) 의 단일 삽입으로부터 hCRTH2 수용체를 안정적으로 발현하는 세포 (HEK-293) 를 10% 소태아 혈청 (Bioconcept, Switzerland) 이 보충된 DMEM (낮은 글루코오스, Gibco) 배지에서, 표준 포유동물 세포 배양 조건 (37 ℃, 5% CO2 의 습한 분위기) 하에서 컨플루언시 (confluency) 까지 성장시켰다. 세포를 해리 완충액 (PBS 중의 0.02% EDTA, Gibco) 을 사용하여 1 분 동안 배양 디쉬로부터 제거하고, 검정 완충액 (동일한 부의 행크 (Hank) BSS (HBSS, Bioconcept) 및 DMEM (낮은 클루코오스, 페놀 레드 없음, Gibco)) 중에서 상온에서 5 분 동안 200 g 에서 원심분리하여 수집하였다. 검정 완충액 중의 1　μM Fluo-4 및 0.04% Pluronic F-127 (둘 다 Molecular Probes) 및 20 mM HEPES (Gibco) 의 존재 하에서 45 분 동안 인큐베이션 (37 ℃ 및 5% CO2) 후, 상기 세포를 검정 완충액으로 세정하고, 검정 완충액 중에 재현탁시킨 후, 384-웰 FLIPR 검정 플레이트 (Greiner) 상에 50,000 개의 세포에 웰 당 66 μl 로 씨딩 (seeding) 하고, 원심분리에 의해 침전시켰다.
시험 화합물의 저장 용액을 DMSO 중의 10 mM 의 농도로 제조하고, 억제 용량 반응 곡선에 따라 요구되는 농도로 검정 완충액 중에 순차적으로 희석하였다. 프로스타글란딘 D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) 를 작용제로서 사용하였다.
FLIPR Tetra 기기 (Molecular Devices) 를 제조업자의 표준 지시에 따라 작동시키고, DMSO 중에 10 mM 로 용해시키고, 상기 목적하는 최종 농도를 수득하기 위하여 검정 완충액 중에서 실험 전에 희석한 4 ㎕ 의 시험 화합물을 첨가하였다. 그 후, 0.8% 소혈청 알부민 (지방산 함량 <0.02%, Sigma) 이 보충된 검정 완충액 중의 80 nM 프로스타글란딘 D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) 10 ㎕ 를 첨가하여, 각각 10 nM 및 0.1% 의 최종 농도로 수득하였다. 형광의 변화는
λex=488 nm 및 λem=540 nm 에서 시험 화합물의 첨가 전 및 후를 모니터링하였다. 프로스타글란딘 D2 첨가 후 기저 수준 이상의 피크 값을, 기준 선 제거 후 방출하였다. 값들을 기준선 값 제거 후 (프로스타글란딘 D2 가 첨가되지 않음), 고-수준 제어 (시험 화합물이 첨가되지 않음) 로 평준화하였다. 프로그램 XLlfit 3.0 (IDBS) 를 사용하여 상기 데이터를 단일 부위 용량 반응 곡선의 방정식 (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) 으로 피팅하고, IC50 값을 계산하였다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    Figure 112018034076700-pct00202

    [식 중,
    X 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타내고;
    Y 는 (C1-C4)알칸디일을 나타내고;
    Z 는 O 또는 S 를 나타내고;
    n 은 0 또는 1 을 나타내고;
    R1 은:
    - (C4-C6)알킬;
    - (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시, 임의 치환된 헤테로아릴술파닐 또는 -NR8R9 로 단일-치환된 (C1-C4)알킬;
    여기서, 용어 "임의 치환된 아릴" 의 의미는, 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기로서, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)알킬술포닐, 시아노, 페닐 및 5-메틸-테트라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의 치환된 헤테로아릴" 의 의미는, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리로서, 여기서 헤테로아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 페닐은 비치환, 또는 메틸로 단일- 또는 이중-치환된 것이고;
    용어 "임의 치환된 헤테로시클릴" 의 의미는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7 고리 원의 포화 모노시클릭 부분으로서, 헤테로시클릴기는 2 개의 황 원자를 함유하지 않고, 헤테로시클릴기의 황 원자는 술폭시드 또는 술포닐을 포함하는 산화된 형태일 수 있고, 헤테로시클릴기는 벤젠 고리에 어닐링될 수 있는 것으로 이해되고, 여기서 헤테로시클릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의 치환된 아릴옥시" 의 의미는, 아릴-O- 기로서, 여기서 아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기이고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의 치환된 헤테로아릴옥시" 의 의미는, 헤테로아릴-O- 기로서, 여기서 헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고, 여기서 헤테로아릴옥시기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬 (C1-C4)알콕시, 2-히드록시-에톡시, 시아노, -C(O)NH2 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시" 의 의미는, 1 개의 수소 원자가 아릴기로 대체된 (C1-C2)알콕시기로서, 여기서 아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기이고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시" 의 의미는, 1 개의 수소 원자가 헤테로아릴기로 대체된 (C1-C2)알콕시기로서, 여기서 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이고, 여기서 헤테로아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 및
    용어 "임의 치환된 헤테로아릴술파닐" 의 의미는, 헤테로아릴 부분에 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴술파닐기로서, 여기서 헤테로아릴술파닐기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
    - 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C2-C4)알케닐;
    여기서, 용어 "임의 치환된 아릴" 의 의미는, 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기로서, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
    - 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 (C2-C4)알키닐;
    여기서, 용어 "임의 치환된 아릴" 의 의미는, 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기로서, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
    - (C1-C4)알킬로 단일- 또는 이중-치환된, (C1-C4)알콕시로 단일-치환된, 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 단일-치환된 (C3-C6)시클로알킬;
    여기서, 용어 "임의 치환된 아릴" 의 의미는, 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기로서, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의 치환된 헤테로아릴" 의 의미는, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이고, 이들 기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
    - 임의 치환된 아릴;
    여기서, 용어 "임의 치환된 아릴" 의 의미는, 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기로서, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
    또는
    - 테트라히드로나프틸 또는 크로메닐을 나타내고;
    R2 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, 할로겐, (C1-C4)알킬술포닐, 페닐술포닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐아미노를 나타내고;
    R3 은 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
    R4 는 수소, (C1-C4)알콕시, 할로겐, (C1-C4)알킬술포닐, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
    여기서, 용어 "임의 치환된 아릴" 의 의미는, 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기로서, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의 치환된 헤테로아릴" 의 의미는, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이고, 이들 기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
    R5 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, 할로겐, 시아노, -CONH2, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, (C1-C4)알킬술포닐, 페닐술포닐 또는 디메틸아미노-술포닐을 나타내고;
    R6 은 수소 또는 할로겐을 나타내거나;
    R5 및 R6 은 함께 메틸렌디옥시-기를 형성하고;
    여기서, 용어 "임의 치환된 아릴" 의 의미는, 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기로서, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의 치환된 헤테로아릴" 의 의미는, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이고, 이들 기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 메르캅토로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
    R7 은 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R8 은 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R9 는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴술포닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴술포닐을 나타내고;
    여기서, 용어 "임의 치환된 아릴" 의 의미는, 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기로서, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의로 치환된 아릴술포닐" 의 의미는, 아릴-S(O)2- 기로서, 여기서 아릴기는 분자의 나머지에 황-원자를 통해서 부착되는 페닐 또는 나프틸기를 의미하고, 이들 기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의 치환된 헤테로아릴술포닐" 의 의미는, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴술포닐기로서, 헤테로아릴 부분에 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 이들 기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
    및
    R10 은 -C(O)OH, -C(O)NH-CN, -C(O)NH-OH, -C(O)NH-S(O)2CF3 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타내며;
    여기서, 용어 "임의 치환된 헤테로아릴" 의 의미는, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이고, 이들 기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
    단, X 가 -NH- 또는 결합을 나타내는 경우, R1 은 임의 치환된 아릴과 상이함].
  2. 제 1 항에 있어서, 식 중,
    X 는 -O- 또는 결합을 나타내고;
    Y 는 메탄디일을 나타내고;
    Z 는 O 를 나타내고;
    n 은 0 또는 1 을 나타내고;
    R1 은:
    - 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 단일-치환된 (C1-C2)알킬;
    여기서, 용어 "임의 치환된 아릴" 의 의미는, 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기로서, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)알킬술포닐, 시아노, 페닐 및 5-메틸-테트라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의 치환된 헤테로아릴" 의 의미는, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리로서, 여기서 헤테로아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 페닐은 비치환, 또는 메틸로 단일- 또는 이중-치환된 것이고;
    용어 "임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시" 의 의미는, 1 개의 수소 원자가 아릴기로 대체된 (C1-C2)알콕시기로서, 여기서 아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기이고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
    또는
    - 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 시클로프로필을 나타내고;
    여기서, 용어 "임의 치환된 아릴" 의 의미는, 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기로서, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
    R2 는 수소, 트리플루오로메틸 또는 플루오로를 나타내고;
    R3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R4 는 수소를 나타내고;
    R5 는 할로겐 또는 시아노를 나타내고;
    R6 은 수소를 나타내고;
    R7 은 수소를 나타내고; 및
    R10 은 -C(O)OH 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 식 중,
    X 는 -O- 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 식 중,
    X 는 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  5. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중,
    Z 는 O 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  6. 제 5 항에 있어서, 식 중,
    R1 은
    - (C3-C6)시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시 또는 임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시로 단일-치환된 (C1-C4)알킬;
    여기서, 용어 "임의 치환된 아릴" 의 의미는, 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기로서, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)알킬술포닐, 시아노, 페닐 및 5-메틸-테트라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의 치환된 헤테로아릴" 의 의미는, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리로서, 여기서 헤테로아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 페닐은 비치환, 또는 메틸로 단일- 또는 이중-치환된 것이고;
    용어 "임의 치환된 헤테로시클릴" 의 의미는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7 고리 원의 포화 모노시클릭 부분으로서, 헤테로시클릴기는 2 개의 황 원자를 함유하지 않고, 헤테로시클릴기의 황 원자는 술폭시드 또는 술포닐을 포함하는 산화된 형태일 수 있고, 헤테로시클릴기는 벤젠 고리에 어닐링될 수 있는 것으로 이해되고, 여기서 헤테로시클릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의 치환된 아릴옥시" 의 의미는, 아릴-O- 기로서, 여기서 아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기이고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의 치환된 헤테로아릴옥시" 의 의미는, 헤테로아릴-O- 기로서, 여기서 헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이고, 여기서 헤테로아릴옥시기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬 (C1-C4)알콕시, 2-히드록시-에톡시, 시아노, -C(O)NH2 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시" 의 의미는, 1 개의 수소 원자가 아릴기로 대체된 (C1-C2)알콕시기로서, 여기서 아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기이고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의 치환된 헤테로아릴-(C1-C2)알콕시" 의 의미는, 1 개의 수소 원자가 헤테로아릴기로 대체된 (C1-C2)알콕시기로서, 여기서 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이고, 여기서 헤테로아릴기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
    또는
    - (C1-C4)알킬로 단일- 또는 이중-치환된, 임의 치환된 아릴로 단일-치환된 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 단일-치환된 시클로프로필;
    여기서, 용어 "임의 치환된 아릴" 의 의미는, 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 또는 나프틸기로서, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    용어 "임의 치환된 헤테로아릴" 의 의미는, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이고, 이들 기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 여기서 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
    을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  7. 제 5 항에 있어서, 식 중,
    R2 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 또는 할로겐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  8. 제 6 항에 있어서, 식 중,
    R2 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 또는 할로겐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  9. 제 7 항에 있어서, 식 중,
    R4 는 수소 또는 할로겐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  10. 제 8 항에 있어서, 식 중,
    R4 는 수소 또는 할로겐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  11. 제 10 항에 있어서, 식 중,
    R5 는 할로겐 또는 시아노를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  12. 제 11 항에 있어서, 식 중,
    R7 은 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  13. 제 6 항에 있어서, 식 중,
    R10 은 -C(O)OH 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  14. 제 12 항에 있어서, 식 중,
    R10 은 -C(O)OH 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-[2-((S)-1-카르복시-에톡시)-5-플루오로-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(5-브로모-2-카르복시메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    7-브로모-1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-4,5-디플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    5-브로모-1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-[2-((R)-1-카르복시-에톡시)-5-플루오로-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-6,7-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(5-브로모-2-카르복시메톡시-페닐)-6,7-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-시아노-페닐)-6,7-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-[2-((R)-1-카르복시-에톡시)-5-시아노-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-시아노-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-디메틸술파모일-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-시아노-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-이소프로필-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(6-카르복시메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-시아노-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    (S)-1-[2-((R)-1-카르복시-에톡시)-5-플루오로-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    (S)-1-[2-((S)-1-카르복시-에톡시)-5-플루오로-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    {4-플루오로-2-[(S)-2-((트랜스)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-시아노-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-3,5-디플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    5-브로모-1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-7-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5,7-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,7-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-시아노-페닐)-5,7-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    {2-[2-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(2-퀴놀린-7-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(2-퀴놀린-6-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {2-[2-(2-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(3-1H-인돌-3-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (2-{2-[3-(1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
    (2-{2-[3-(2,6-디클로로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[3-(2-플루오로-페녹시)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    [4-플루오로-2-(2-{2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산;
    (2-{2-[3-(6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {2-[2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
    {2-[2-(3-벤조티아졸-2-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
    {2-[2-(2-바이페닐-4-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(2-인돌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {2-[2-(2-1H-벤조이미다졸-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
    {2-[2-(2-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(2-시클로프로필-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(2H-크로멘-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(3-메톡시-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(2-인돌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {2-[2-(2-벤조이미다졸-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-클로로-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(2-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(2-인다졸-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-트랜스-[2-(2-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(4-옥소-2-페닐-티아졸리딘-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    [4-클로로-2-(2-{3-[3-(2,3-디메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-프로피오닐}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산;
    (2-{2-[2-(바이페닐-2-일옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-클로로-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(3-플루오로-페녹시)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(3-p-톨릴옥시-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(4-클로로-페녹시)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(6-메톡시-벤조퓨란-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(3-m-톨릴옥시-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(3-클로로-페녹시)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(4-p-톨릴-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(5-메틸-벤조[d]이속사졸-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(5-메톡시-벤조[d]이속사졸-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(3-o-톨릴-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {2-[2-(2-벤질옥시-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-클로로-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(4-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[4-(3-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(4-m-톨릴-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(4-o-톨릴-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[4-(3-클로로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[4-(2-클로로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[4-(3-메톡시-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[4-(2-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[5-플루오로-2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[5-플루오로-2-(3-o-톨릴-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {2-[2-(2-벤질옥시-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-클로로-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[5-플루오로-2-(4-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[5-플루오로-2-(3-페닐-프로피노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(3-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    [4-플루오로-2-(2-페닐아세틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(2-페녹시-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {2-[2-(2-벤질옥시-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(4-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[3-(2-메톡시-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[3-(3-메톡시-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
    (2-{2-[3-(3-클로로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
    (2-{2-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(3-o-톨릴-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(2-나프탈렌-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(2-o-톨릴옥시-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (2-{2-[2-(2-클로로-페녹시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[3-(2-플루오로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(2-인단-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[(E)-3-(2-플루오로-페닐)-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-((E)-3-o-톨릴-아크릴로일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(5-페닐-펜타노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(3-페녹시-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {2-[2-(3-2,3-디히드로-인돌-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(3-o-톨릴옥시-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[2-(2-플루오로-페녹시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (2-{2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[(트랜스)-2-(3-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-((트랜스)-2-o-톨릴-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[(트랜스)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(2-메톡시-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(3-페닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(3-페닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일술파닐)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-클로로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-클로로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 부틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메톡시-페닐 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 페닐 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-클로로-페닐 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소부틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메톡시-페닐 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-클로로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-클로로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-클로로-페닐 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-7-에탄술포닐-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-메탄술포닐-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(5-벤젠술포닐-2-카르복시메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-에탄술포닐-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5-메탄술포닐-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5-에탄술포닐-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    5-벤젠술포닐-1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-피리미딘-5-일-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(4-카르복시메톡시-4'-플루오로-바이페닐-3-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    (2-{2-[2-(3-클로로-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
    (2-{2-[2-(4-클로로-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[2-(2-메틸-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[2-(3-메틸-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[2-(4-메틸-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[2-(3-메톡시-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[2-(4-메톡시-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[2-(2-메톡시-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    [2-(2-벤질카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-4-플루오로-페녹시]-아세트산;
    [4-플루오로-2-(2-페네틸카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산;
    {4-플루오로-2-[2-(2-메톡시-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(2-메톡시-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {2-[2-(2-클로로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
    (2-{2-[2-(2-클로로-페닐)-에틸카르바모일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
    {2-[2-(2-벤젠술포닐아미노-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-4-플루오로-페녹시}-아세트산;
    (2-{2-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐아미노)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[2-(3-플루오로-벤젠술포닐아미노)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-플루오로-2-{2-[2-(2-플루오로-벤젠술포닐아미노)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (2-{2-[2-(3,4-디플루오로-벤젠술포닐아미노)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
    (2-{2-[2-(N-벤젠술포닐-N-메틸-아미노)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-4-플루오로-페녹시)-아세트산;
    [4-플루오로-2-(2-{2-[N-(3-플루오로-벤젠술포닐)-N-메틸-아미노]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산;
    [2-(2-{2-[N-(3,4-디플루오로-벤젠술포닐)-N-메틸-아미노]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-4-플루오로-페녹시]-아세트산;
    1-(5-카르바모일-2-카르복시메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-[2-카르복시메톡시-5-(5-티옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-4-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-6-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-[2-(3-카르복시-프로폭시)-5-플루오로-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    {4-시아노-2-[2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    1-(2-카르복시메톡시-5-시아노-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    (R)-1-[2-(1-카르복시-에톡시)-5-클로로-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-5-메탄술포닐아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르; 및
    {4-클로로-2-[2-(2-메톡시-벤질티오카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-브로모-벤질 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    {4-클로로-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메톡시-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메톡시-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,4-디클로로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,3-디클로로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,6-디클로로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,6-디메톡시-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,4-디메틸-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,3-디메틸-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,6-디메틸-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,4-디플루오로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,3-디플루오로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,6-디플루오로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,4,6-트리메틸-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-클로로-6-플루오로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,5-디클로로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,3-디메톡시-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,6-디메틸-피리딘-3-일메틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-시아노-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,5-디플루오로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-클로로-2-플루오로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-클로로-5-플루오로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로헥실메틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로펜틸메틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소부틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 부틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로프로필메틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3,5-디메틸-피라졸-1-일메틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-메틸-이속사졸-3-일메틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-클로로-벤질 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 티아졸-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-메틸-티아졸-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-티아졸-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-티아졸-5-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-티아졸-4-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-이속사졸-5-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-이속사졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피라진-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피리미딘-4-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피리미딘-5-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 페네틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(3-플루오로-페닐)-에틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-에틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-피라졸-1-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조티아졸-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조옥사졸-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 인다졸-1-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조[d]이속사졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 티아졸-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-메틸-티아졸-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-티아졸-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-티아졸-5-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-티아졸-4-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-이속사졸-5-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-이속사졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피라진-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피리미딘-4-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 페네틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(3-플루오로-페닐)-에틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-에틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-피라졸-1-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조티아졸-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조옥사졸-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 인다졸-1-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조[d]이속사졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 티아졸-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-메틸-티아졸-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-티아졸-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-티아졸-5-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-티아졸-4-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-이속사졸-5-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-이속사졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피라진-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피리미딘-4-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피리미딘-5-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 페네틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(3-플루오로-페닐)-에틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-에틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-피라졸-1-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조티아졸-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조옥사졸-2-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 인다졸-1-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤조[d]이속사졸-3-일메틸 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-벤질 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,3-디플루오로-벤질 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-벤질 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,3-디플루오로-벤질 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-벤질 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메톡시-벤질 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-벤질 에스테르;
    (S)-1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메틸-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-메톡시-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-플루오로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-클로로-벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-7-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    (4-클로로-2-{2-[3-(5-플루오로-3-메틸-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(6-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(4,6-디메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(4,6-디메톡시-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(3-인돌-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(5-플루오로-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(7-클로로-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(3-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(4-메톡시-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(3-클로로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(6-메틸-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(6-클로로-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(6-플루오로-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(6-메톡시-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{(S)-6-플루오로-2-[3-(5-플루오로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{(S)-6-플루오로-2-[3-(3-메틸-인다졸-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{(S)-2-[3-(6-클로로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(3-클로로-피롤로[2,3-b]피라진-5-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(2-메톡시-페녹시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(4-플루오로-페녹시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(퀴놀린-8-일옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(3-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(트랜스-2-o-톨릴-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[트랜스-2-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(트랜스-2-m-톨릴-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[6-플루오로-2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{6-플루오로-2-[트랜스-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(트랜스-2-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[6-플루오로-2-(트랜스-2-o-톨릴-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시)-아세틸]-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{6-플루오로-2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[6-플루오로-2-(3-o-톨릴-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{6-플루오로-2-[4-(2-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(3-2,3-디히드로-인돌-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(3-메틸-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(3-인다졸-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(3-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(2,4-디메틸-페녹시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(3-1H-인돌-3-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(2,2-디메틸-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(2-클로로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(3-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    [2-(2-벤질카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-4-클로로-페녹시]-아세트산;
    [4-클로로-2-(2-페네틸카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-페녹시]-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(4-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(2-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    1-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    {4-클로로-2-[2-트랜스-(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(4-플루오로-페녹시)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(퀴놀린-8-일옥시)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(3-2,3-디히드로-인돌-1-일-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(3-인다졸-1-일-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(5-메톡시-벤조[d]이속사졸-3-일)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(3-메틸-인돌-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(2-플루오로-페녹시)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-트랜스-[2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-트랜스-[2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[5-플루오로-2-(3-인다졸-1-일-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(5-플루오로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-3-메틸-인다졸-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(6-플루오로-3-메틸-인다졸-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(6-클로로-3-메틸-인다졸-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(3-메틸-인다졸-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(6-플루오로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[3-(7-플루오로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(2-플루오로-벤질카르바모일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(3-플루오로-벤질카르바모일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(4-플루오로-벤질카르바모일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]-페녹시}-아세트산;
    [2-(2-벤질카르바모일-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-4-클로로-페녹시]-아세트산;
    [4-클로로-2-(2-페네틸카르바모일-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-페녹시]-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(2-클로로-벤질카르바모일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]-페녹시}-아세트산;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-4,5-디클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    1-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-4,5-디플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    {4-클로로-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-o-톨릴-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일]-페녹시}-아세트산;
    (4-클로로-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일}-페녹시)-아세트산;
    (S)-1-[5-클로로-2-(2-옥소-2-트리플루오로메탄술포닐아미노-에톡시)-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    (S)-1-[5-클로로-2-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시)-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르; 및
    1-[5-클로로-2-(3-히드록시-이속사졸-5-일메톡시)-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르.
  17. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 15 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물:
    천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 부비동염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 식품 알레르기, 전신 비만세포 장애, 과민성 쇼크, 두드러기, 습진, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 염증성 장질환, 류마티스성 관절염, 처그-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군, 베게너 (Wegener) 육아종증, 미세 다발성혈관염, 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 역류성 식도염, 호산구성 심내막염 (뢰플러 (Loeffler) 심내막염), 호산구성-근육통 증후군, 호산구성 근막염, 호산구성 농포성 모낭염 (오푸지 (Ofuji) 질환), 호산구성 궤양, 호산구 증가증을 동반한 혈관림프 증식증 (ALHE), 호산구성 봉와직염 (웰스 (Wells) 증후군), 만성 호산구성 백혈병, 드레스 (DRESS) 증후군 (호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 발진), 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구 증가증.
  18. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 15 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 부비동염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 식품 알레르기, 전신 비만세포 장애, 과민성 쇼크, 두드러기, 습진, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 염증성 장질환, 류마티스성 관절염, 처그-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군, 베게너 (Wegener) 육아종증, 미세 다발성혈관염, 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 역류성 식도염, 호산구성 심내막염 (뢰플러 (Loeffler) 심내막염), 호산구성-근육통 증후군, 호산구성 근막염, 호산구성 농포성 모낭염 (오푸지 (Ofuji) 질환), 호산구성 궤양, 호산구 증가증을 동반한 혈관림프 증식증 (ALHE), 호산구성 봉와직염 (웰스 (Wells) 증후군), 만성 호산구성 백혈병, 드레스 (DRESS) 증후군 (호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 발진), 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구 증가증.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009073203A1 (en) 2007-12-04 2009-06-11 Amgen Inc. Trp-m8 receptor ligands and their use in treatments
MX2014007688A (es) * 2011-12-21 2014-07-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de heterociclilo y su uso como moduladores del receptor d2 de prostaglandina.
JP6127135B2 (ja) * 2012-07-05 2017-05-10 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ １−フェニル置換ヘテロシクリル誘導体及びプロスタグランジンｄ２受容体調節剤としてのそれらの使用
EP3382391A1 (en) 2012-10-24 2018-10-03 NYU Winthrop Hospital Non-invasive biomarker to identify subjects at risk of preterm delivery
EP3055304A1 (en) * 2013-10-09 2016-08-17 Eli Lilly and Company Novel pyridyloxyacetyl tetrahydroisoquinoline compounds useful as nampt inhibitors
US10457676B2 (en) * 2014-08-29 2019-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Capsazepine analogs for the treatment of cancer and other proliferative diseases
ES2879826T3 (es) 2015-06-15 2021-11-23 Nmd Pharma As Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos neuromusculares
AU2018331400A1 (en) 2017-09-13 2020-04-02 Progenity, Inc. Preeclampsia biomarkers and related systems and methods
TWI780281B (zh) * 2017-12-14 2022-10-11 丹麥商Ｎｍｄ藥品公司 用於治療神經肌肉病症的化合物
US11730714B2 (en) 2017-12-14 2023-08-22 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11591284B2 (en) 2017-12-14 2023-02-28 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US10385028B2 (en) 2017-12-14 2019-08-20 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11147788B2 (en) 2017-12-14 2021-10-19 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
EP4070113A4 (en) 2019-12-04 2023-12-20 Biora Therapeutics, Inc. ASSESSMENT OF PREECAMPSIA USING FREE AND DISSOCIATE PLACENTAL GROWTH FACTOR ASSAYS
CN111960999B (zh) * 2020-07-20 2021-11-02 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种丁苯那嗪中间体的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2388540A (en) 2002-05-17 2003-11-19 Bayer Ag New use of Ramatroban
WO2005087743A1 (en) 2004-03-12 2005-09-22 Analytecon S.A. Tetrahydroisoquinoline-and tetrahydrobenzazepine derivatives as igf-1r inhibitors
WO2005105727A1 (en) 2004-05-04 2005-11-10 Novartis Ag Crth2 receptor antagonists
WO2007052023A2 (en) 2005-11-05 2007-05-10 Astrazeneca Ab Novel compounds

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0768878A4 (en) * 1994-06-20 1999-02-17 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELINE RECEPTOR ANTAGONISTS
US5929106A (en) * 1997-10-27 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
ES2272712T3 (es) 2001-05-23 2007-05-01 Merck Frosst Canada Ltd. Derivados de dihidropirrolo-1,2-aiindol y tetrahidropirido -1,2-aiindol como antagonistas de receptores de prostaglandina d2.
JP4484108B2 (ja) 2002-05-16 2010-06-16 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体拮抗作用を有する化合物
WO2003097042A1 (fr) 2002-05-16 2003-11-27 Shionogi & Co., Ltd. Antagoniste de recepteur de pdg2
AU2003277285B2 (en) 2002-10-04 2007-12-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
JP2006511486A (ja) 2002-10-21 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｃｒｔｈ２拮抗剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体
EP1413306A1 (en) 2002-10-21 2004-04-28 Warner-Lambert Company LLC Tetrahydroquinoline derivatives as CRTH2 antagonists
NZ541234A (en) 2002-12-20 2008-06-30 Amgen Inc Asthma and allergic inflammation modulators
EP1435356A1 (en) 2003-01-06 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Quinoline derivatives as CRTH2 antagonists
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301009D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE316077T1 (de) 2003-04-25 2006-02-15 Actimis Pharmaceuticals Inc Pyrimidin-essigsäure derivate geeignet zur behandlung von crth2-bedingten krankheiten
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
US7750014B2 (en) 2004-01-31 2010-07-06 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-C]pyrimidinylacetic acid derivatives
EP1740547A1 (en) 2004-04-07 2007-01-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
CA2563707A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Inc. Method of treating neuropathic pain using a crth2 receptor antagonsit
NZ551810A (en) 2004-05-29 2010-09-30 7Tm Pharma As CRTH2 receptor ligands for medicinal uses
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0422057D0 (en) 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
GT200500284A (es) 2004-10-15 2006-03-27 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
PL1817282T3 (pl) 2004-11-23 2011-11-30 Astrazeneca Ab Pochodne kwasu fenoksyoctowego użyteczne do leczenia chorób układu oddechowego
AU2006216713A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
GB0510585D0 (en) 2005-05-24 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0510584D0 (en) 2005-05-24 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7956082B2 (en) 2005-07-22 2011-06-07 Shionogi & Co., Ltd Indole derivative having PGD2 receptor antagonist activity
EP1911759A4 (en) 2005-07-22 2010-07-21 Shionogi & Co AZAINDOL DERIVATIVE ANTAGONISTIC EFFECT ON PGD2 RECEPTOR
WO2007029629A1 (ja) 2005-09-06 2007-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
AU2006296004B2 (en) 2005-09-27 2011-11-17 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
EA015358B1 (ru) 2005-09-30 2011-06-30 Пульмаджен Терапьютикс (Эсме) Лимитед Хинолины и их терапевтическое применение
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5155171B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
WO2007062678A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 7Tm Pharma A/S Phenoxyacetic acid derivatives as crth2 receptor ligands
GB0524428D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 7Tm Pharma As Medicinal use of receptor ligands
AR060403A1 (es) 2006-04-12 2008-06-11 Sanofi Aventis Compuestos de amino- pirimidina 2,6- sustituidos -4- monosustituidos como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
BRPI0712301A2 (pt) 2006-06-09 2012-01-17 Icos Corp composto, composição farmacêutica, método de antagonização de um receptor dp-2, e, uso de um composto
JP2009539881A (ja) 2006-06-09 2009-11-19 アイコス コーポレイション Ｄｐ−２アンタゴニストとしての置換フェニル酢酸
GB0611781D0 (en) 2006-06-14 2006-07-26 Argenta Discovery Ltd 2-Oxo-2H-Chromene Compounds
TW200848036A (en) 2006-12-14 2008-12-16 Astellas Pharma Inc Novel oxycarbonyl compound
CN101715441A (zh) 2007-03-29 2010-05-26 阿根塔口腔治疗有限公司 作为crth2受体配体的喹啉衍生物
PT2139881E (pt) * 2007-04-04 2012-01-17 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Quinolinas e a sua utilização terapêutica
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
US8362056B2 (en) 2007-11-05 2013-01-29 Array Biopharma Inc. 4-heteroaryl-substituted phenoxyphenylacetic acid derivatives
GB0722055D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Argenta Discovery Ltd Compounds
US20110136877A1 (en) 2008-01-07 2011-06-09 Ligand Pharmaceuticals Inc. 2-phenyl phenoxyacetic acids useful for treating inflammatory disorders
US8168678B2 (en) 2008-02-01 2012-05-01 Panmira Pharmaceuticals, Inc. N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
EP2257536A4 (en) 2008-02-14 2011-03-23 Amira Pharmaceuticals Inc CYCLIC DIARYL ETHERS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
EP2245022A4 (en) 2008-02-25 2012-02-22 Panmira Pharmaceuticals Llc ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
JP2011518130A (ja) 2008-04-02 2011-06-23 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアミノアルキルフェニルアンタゴニスト
JP5531370B2 (ja) 2008-07-03 2014-06-25 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニスト
JP2012500189A (ja) 2008-08-15 2012-01-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ビアリールアミノテトラリン
CA2732210A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Monoaryl aminotetralines
JP5302398B2 (ja) 2008-08-15 2013-10-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換アミノテトラリン
US8524748B2 (en) 2008-10-08 2013-09-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
CA2740863A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Naphthylacetic acids
US20120129820A1 (en) 2009-02-09 2012-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
AU2010212970A1 (en) 2009-02-12 2011-08-18 Merck Serono S.A. Phenoxy acetic acid derivatives
WO2010102154A2 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Biaryl oxyacetic acid compounds
WO2011002814A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Ligand Pharmaceuticals Inc. Biaryl oxyacetic acid compounds
JP2013500978A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． Ｄｐ２受容体アンタゴニストの眼の医薬組成物
CN102596193A (zh) 2009-07-31 2012-07-18 潘米拉制药公司 Dp2受体拮抗的皮肤调配物
EP2462110A4 (en) 2009-08-05 2013-04-03 Panmira Pharmaceuticals Llc DP2 ANTAGONIST AND USES THEREOF
WO2011055270A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Wyeth Llc Indole based receptor crth2 antagonists
EP2661428B1 (en) 2010-12-23 2017-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoxalines and aza-quinoxalines as crth2 receptor modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2388540A (en) 2002-05-17 2003-11-19 Bayer Ag New use of Ramatroban
WO2005087743A1 (en) 2004-03-12 2005-09-22 Analytecon S.A. Tetrahydroisoquinoline-and tetrahydrobenzazepine derivatives as igf-1r inhibitors
WO2005105727A1 (en) 2004-05-04 2005-11-10 Novartis Ag Crth2 receptor antagonists
WO2007052023A2 (en) 2005-11-05 2007-05-10 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012015082A (es) 2013-02-21
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EP2590944A1 (en) 2013-05-15
TW201201805A (en) 2012-01-16
US8575158B2 (en) 2013-11-05
WO2012004722A1 (en) 2012-01-12
BR112013000254A2 (pt) 2016-05-24
US20130109685A1 (en) 2013-05-02
CA2805452C (en) 2018-07-31

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