MX2014007688A - Derivados de heterociclilo y su uso como moduladores del receptor d2 de prostaglandina. - Google Patents

Derivados de heterociclilo y su uso como moduladores del receptor d2 de prostaglandina.

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MX2014007688A
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de heterociclilo sustituidos con fenilo, de la fórmula (I): (ver Fórmula) en donde Z, n, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la descripción; y su uso como moduladores del receptor de prostaglandina, más en particular, como moduladores del receptor de prostaglandina D2, en el tratamiento de diversos trastornos y enfermedades mediados por la prostaglandina; a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos; y a procesos para su preparación.

Description

DERIVADOS DE H ETEROCIC Ll LO Y SU USO COMO MODULADORES DEL RECEPTOR D2 DE PROSTAGLANDINA Campo de la Invención.
La presente invención se refiere a derivados de heterociclilo de la fórmula (I) y a su uso como moduladores del receptor de prostaglandina, más en particular, como moduladores del receptor de prostaglandina D2 ("receptor DP"), en el tratamiento de diversos trastornos y enfermedades mediados por la prostaglandina; a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos; y a procesos para su preparación. En particular, tales derivados pueden usarse solos o en composiciones farmacéuticas para el tratamiento tanto de enfermedades y trastornos alérgicos e inmunitarios crónicos como agudos, como asma, asma alérgica, asma eosinófila, asma severa, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia a veneno de insecto, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos de mastocitos sistémicos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD por sus siglas en inglés), enfermedad intestinal inflamatoria y artritis reumatoide; enfermedades relacionadas con eosinófilos, que comprenden vasculitis de los vasos pequeños como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangiitis microscópica (y sus subgrupos específicos de órganos), síndromes hipereosinófilos como neumonía eosinófila, esofagitis eosinófila, esofagitis de reflujo, endocarditis eosinófila (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fasciitis eosinófila, foliculitis pustular eosinófila (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinófilas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE por sus siglas en inglés), celulitis eosinófila (síndrome de Wells), leucemia eosinófila crónica y síndrome de DRESS (exantema por fármacos, con eosinofilia y síntomas sistémicos); y enfermedades relacionadas con basófilos, que comprenden leucemia basófila y leucocitosis basófila.
Antecedentes de la Invención.
Como una respuesta a la exposición a alérgenos en afecciones alérgicas, los mastocitos son activados, y liberan mediadores como histamina, tromboxano A2 (T x A2), cisteinil leucotrienos (CysLTs) y prostaglandina D2 (PGD2). Estos mediadores interactúan con sus respectivos receptores y causan efectos fisiológicos como mayor permeabilidad vascular, edema, prurito, congestión nasal y pulmonar, broncoconstricción y secreción de moco. Una mayor permeabilidad vascular, por ejemplo, permite la excesiva infiltración de leucocitos eosinófilos y basófilos en el tejido, y en consecuencia, amplía la respuesta alérgica.
Los tratamientos actuales de las enfermedades alérgicas comprenden agentes que pueden bloquear o interrumpir de otro modo tales interacciones, por ejemplo, antihistamínicos (antagonistas del receptor H1 de histamina), antagonistas del receptor de leucotrieno, agonistas del receptor beta-adrenérgico y corticosteroides. En general, los tratamientos con antihistamínicos y antagonistas de leucotrieno tienen limitada eficacia, y el uso a largo plazo de los corticosteroides con frecuencia se asocia con efectos secundarios indeseados.
El PGD2 es un agonista que se conoce actúa sobre dos receptores acoplados a proteína G: el receptor PGD2 DP1 y el recientemente identificado receptor CRTH2 (molécula homóloga al receptor quimioatrayente expresada en células Th2) (también referido como "receptor DP2").
Se considera que las elevadas concentraciones de PGD2 causan inflamación, como se observa en enfermedades alérgicas como rinitis alérgica, asma alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica y similares. Por lo tanto, el bloqueo de la interacción de PGD2 con sus receptores se considera una estrategia terapéutica de utilidad para el tratamiento de tales enfermedades.
La Patente Británica GB 2388540 describe el uso de ramatrobano (ácido (3R)-3-(4-fluorbenceno-sulfonamido)-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-propiónico), un antagonista del receptor TxA2 (también denominado el "receptor TP"), con actividad antagonista adicional sobre CRTH2, para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades alérgicas como asma, rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica. En la referencia de T. Ishizuka et al., Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22 (2), 71-90, se describen los efectos de ramatroban sobre la inflamación de fase tardía. Adicionalmente, se han informado la biodisponibilidad oral del ramatroban y su capacidad para inhibir la migración de eosinófilos inducida por D2 in vitro (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305 (1), pp. 347-352 (2003)). Recientemente, se ha descrito que un antagonista diferente del receptor CRTH2 tiene efectos clínicos positivos en el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica (F. Horak et al., Allergy, 2012, 67 (12), 1572-9) y el asma (N. Barnes et al.. Clin. Exp. Allergy, 2012, 42 (1), 38-48).
Los antagonistas del receptor CRTH2 que contienen un resto ácido bifenil-acético se han descrito, por ejemplo, en las Solicitudes Internacionales WO 2009/099901, WO 2009/099902, WO 2009/108720, WO 2010/042652 y WO 2011/017201. Los derivados de ácido bifeniloxi-acético como antagonistas del receptor CRTH2 se han descrito en la Solicitud Internacional WO 2009/089192. Los derivados de heterociclilo sustituidos con fenilo se han descrito en la Solicitud Internacional WO 2012/004722.
Descripción Detallada de la Invención. 1) La presente invención se refiere a derivados de heterociclilo sustituidos con fenilo, de fórmula (I): (l) en donde: R1 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o ciano; R2 representa hidrógeno o halógeno; uno de R3, R4 y R5 representa carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi-ciclopropilo o carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y los otros dos representan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R6 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R7 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilmetoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, metoxi-etoxi, di-[alquilo de 1 a 2 átomos de carbono]-amino, fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R6 y R7 juntos representan metilendioxi o etilendioxi; R8 representa alquilo de 2 a 5 átomos de carbono; alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que está mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, -NR9R10, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroaríloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido; alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que está no sustituido, mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con metilo; mono-sustituido con oxo; mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; o mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido; o heterociclilo que está opcionalmente mono-sustituido con oxo; R9 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R10 representa difenilmetilo opcionalmente sustituido; n representa 1 o 2; m representa 1 o 2; y Z representa -NH-, -O- o un enlace; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la modalidad 1) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un doble enlace pueden presentarse en la configuración (Z) o (E), a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la fórmula (I), por lo tanto, pueden presentarse como mezclas de estereoisómeros o, preferentemente, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de manera conocida por el experto en la técnica.
Cabe destacar que los compuestos de la fórmula (I) pueden presentarse como atropisómeros, es decir, pueden tener la conformación representada en la fórmula (Un) o como se representa en la fórmula ( I st2) - Los atropisómeros pueden tener una barrera rotacional suficientemente alta para ser estable respecto de la conformación, a una temperatura de alrededor de t. a. En tal caso, las mezclas de atropisómeros pueden separarse en isómeros individuales. Debe entenderse que la fórmula (I) comprende mezclas de atropisómeros (especialmente, racematos) al igual que atropisómeros separados de la fórmula (Isti) y de la fórmula ( l St2 ) - En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son aquirales, o se presentan como mezclas de atropisómeros. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son aquirales o atropisómeros de la fórmula (Un)- Aun en otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son aquirales, o son atropisómeros de la fórmula ( l st2> · ( tl) ( t2) En esta solicitud de patente, pueden usarse enlaces variablemente unidos para los sustituyentes o grupos. En tal caso, se tiene el propósito de que el sustituyente o grupo se una a cualquiera de los átomos ligados por el enlace en el cual el enlace variablemente unido está trazado. Por ejemplo, la fórmula (I) contempla las siguientes dos fórmulas: (1-1) (I-2) Los párrafos que siguen proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención (excepto para los compuestos de la fórmula lP que tienen sus propias definiciones), y tienen el propósito de aplicarse de manera uniforme a través de toda la especificación y las reivindicaciones, a menos que una definición contraria expresamente expuesta proporcione una definición más amplia o más estrecha. Es bien entendido que una definición o definición preferida de un término define y puede reemplazar el respectivo término independientemente de cualquier definición o definición preferida (o en combinación con ellas) de cualquiera o de la totalidad de los otros términos que se definen en esta solicitud.
El término "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene uno a cinco átomos de carbono. El término "(Cx-Cy) alquilo" (donde x e y son números enteros, de manera independiente), se refiere a un grupo alquilo como se define con anterioridad, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono contiene de uno a cinco átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, rere-butilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, 2-metil-but-1-ilo, 3-metil-but-1 -ilo, 2-metil-but-2-ilo, 3-metil-but-2-ilo y 2,2-dimetil-prop-1 -ilo. El grupo alquilo puede estar no sustituido o sustituido, como se define de manera explícita.
En el caso de que "R1" represente "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se definen anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo. Se prefiere metilo.
En el caso de que "R7" represente "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo. Se prefieren metilo, n-propilo e /so-propilo.
En el caso de que "R8" represente "alquilo de 2 a 5 átomos de carbono", el término significa grupos alquilo de 2 a 5 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo, rere-butilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, 2-metil-but-1 -ilo, 3-metil-but-1-ilo, 2-metil-but-2-ilo, 3-metil-but-2-ilo y 2,2-dimetil-prop-1 -ilo. Se prefieren etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /so-butilo, 2-metil-but-1 -ilo, 3-metil-but-1 -ilo y 2,2-dimetil-prop-1 -ilo.
En el caso de que "R8" represente mono- o di-sustituido alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, el término "alquilo de 1 a 5 átomos de carbono" significa alquilo de 1 a 5 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, 2-met¡l-but-1 -ilo, 3-metil-but-1 -¡lo, 2-met¡l-but-2-¡lo, 3-metil-but-2-ilo y 2,2-dimetil-prop-1-ilo. Se prefieren metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo e /so-butilo.
En el caso de que "R9" represente "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo. Se prefiere metilo.
En el caso de que "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" es un sustituyente para un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un ariloxi, un heteroariloxi o un arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y rere-butilo. Se prefiere metilo.
El término "carboxi-(Cx-Cy) alquilo" (donde x e y son números enteros, de manera independiente) se refiere a un grupo alquilo como se define con anterioridad, que contiene x a y átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con -COOH. Por ejemplo, un grupo carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono contiene en el grupo alquilo de uno a tres átomos de carbono donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con -COOH. Ejemplos representativos de grupos carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono incluyen carboxi-metilo, 1 -carboxi-etilo, 2-carboxi-etilo, 1 -carboxi-propilo, 2-carboxi-propilo y 3-carboxi-propilo. Se prefieren carboxi-metilo y 1 -carboxi-etilo.
El término "(Cx-Cy) fluoralquilo" (donde x e y son números enteros, de manera independiente) se refiere a un grupo alquilo como se define con anterioridad, que contiene x a y átomos de carbono donde uno o más (y posiblemente, todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Por ejemplo, un grupo fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono contiene de uno a cuatro átomos de carbono donde uno a nueve átomos de hidrógeno ha sido reemplazado con flúor.
En el caso de que "R1" represente "fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa un grupo fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos representativos de tales grupos son difluormetilo, trifluormetilo, 2,2-difluoretilo y 2,2,2-trifluoretilo. Se prefiere trifluormetilo.
En el caso de que "R7" represente "fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa un grupo fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos representativos de tales grupos son difluormetilo, trifluormetilo, 2,2-difluoretilo y 2,2,2-trifluoretilo. Se prefiere trifluormetilo.
En el caso de que "fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono" es un sustituyente para un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un ariloxi, un heteroariloxi o un arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, el término "fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son difluormetilo, trifluormetilo, 2,2-difluoretilo y 2,2,2-trifluoretilo. Se prefiere trifluormetilo.
El término "(Cx-Cy) alquenilo" (donde x e y son números enteros, de manera independiente) se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono contiene de dos a tres átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono incluyen etenilo y propenilo. Se prefiere etenilo. El grupo alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono está sustituido como se define de manera explícita. Un grupo alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono contiene de tres a cinco átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono incluyen propenilo, butenilo y pentenilo. Se prefieren 3-metil-2-butenilo y 3-metil-3-butenilo.
El término "(Cx-Cy) alquinilo" (donde x e y son números enteros, de manera independiente) se refiere a un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono contiene de tres a cinco átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono incluyen propinilo, butinilo y pentinilo. Se prefiere 3-butinilo.
El término "alcoxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo-O- en donde el grupo alquilo es como se define con anterioridad. El término "(Cx-Cy) alcoxi" (donde x e y son números enteros, de manera independiente) se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi.
En el caso de que "R1" represente "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, /7-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Se prefiere metoxi.
En el caso de que "R3" represente "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Se prefiere metoxi.
En el caso de que "R4" represente "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, ?-propox¡, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Se prefiere metoxi.
En el caso de que "R6" represente "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Se prefiere metoxi.
En el caso de que "R6" represente "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, 7-propoxi, /so-propoxi, /?-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Se prefiere metoxi.
En el caso de que "R7" represente "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, p-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /'so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Se prefieren metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, /so-butoxi y ferc-butoxi.
En el caso de que "R8" represente "alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que está sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", el término "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, rí-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Se prefiere metoxi.
En el caso de que "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" es un sustituyente para un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un ariloxi, un heteroariloxi o un arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, el término "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, /7-butoxi, /'so-butoxi, sec-butoxi y rerc-butoxi. Se prefiere metoxi.
El término "arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono" se refiere a un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono como se define anteriormente, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo arilo como se define a continuación. Ejemplos de grupos arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono son arilo-metoxi , 1 -arilo-etoxi y 2-arilo-etoxi. Se prefiere arilo-metoxi.
El término "carboxi-(Cx-Cy) alcoxi" (donde x e y son números enteros, de manera independiente) se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente, que contiene x a y átomos de carbono, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con -COOH. Por ejemplo, un grupo carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono contiene en el grupo alcoxi de uno a tres átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con -COOH. Ejemplos representativos de grupos carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono incluyen carboxi-metoxi, 1-carboxi-etoxi, 2-carboxi-etoxi, 1 -carboxi-propoxi, 2-carboxi-propoxi y 3-carboxi-propoxi. Se prefiere carboxi-metoxi.
El término "(Cx-Cy) fluoralcoxi" (donde x e y son números enteros, de manera independiente) se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente, que contiene x a y átomos de carbono donde uno o más (y posiblemente, todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Por ejemplo, un grupo fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono contiene de uno a cuatro átomos de carbono, en donde uno a nueve átomos de hidrógeno ha sido reemplazado con flúor.
En el caso de que "R7" represente "fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa un grupo fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos representativos de tales grupos son difluormetoxi, trifluormetoxi, 2-fluoretoxi, 2,2-difluoretoxi y 2,2,2-trifluoretoxi. Se prefieren trifluormetoxi, 2,2-difluoretoxi y 2,2,2-trifluoretoxi.
En el caso de que "fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" sea un sustituyente para un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un ariloxi, un heteroariloxi o un arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, el término "fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" significa grupos fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos representativos de tales grupos son difluormetoxi, trifluormetoxi, 2,2-difluoretoxi y 2,2,2-trifluoretoxi. Se prefiere trifluormetoxi.
El término "alquilsulfonilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo-S(0)2- en donde el grupo alquilo es como se define con anterioridad, que está unido al resto de la molécula por medio del átomo de azufre. El término "(Cx-Cy) alquilsulfonilo" (donde x e y son números enteros, de manera independiente) se refiere a un grupo alquilsulfonilo como se define anteriormente, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilsulfonilo incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, /so-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, /'so-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y ferc-butilsulfonilo.
En el caso de que "R1" represente "alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, /'so-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, /so-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y ferc-butilsulfonilo. Se prefiere metilsulfonilo.
En el caso de que "R7" represente "alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, /'so-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, /'so-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y ferc-butilsulfonilo. Se prefiere metilsulfonilo.
El término "di-[alquilo de 1 a 2 átomos de carbonoj-amino" se refiere a un grupo amino que está sustituido con dos alquilo de 1 a 2 átomos de carbono como se define anteriormente, en donde los dos grupos alquilo de 1 a 2 átomos de carbono pueden ser ¡guales o diferentes. Ejemplos de grupos d i-[alq ui lo de 1 a 2 átomos de carbono]-amino incluyen dimetilamino, metil-etil-amino y dietilamino. Se prefiere dimetilamino.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
En el caso de que "R1" represente "halógeno", el término significa flúor, cloro o bromo; y preferentemente, flúor o cloro.
En el caso de que "R2" represente "halógeno" el término significa flúor o cloro y preferentemente, flúor.
En el caso de que "R3" represente "halógeno", el término significa flúor o cloro y preferentemente, flúor.
En el caso de que "R4" represente "halógeno", el término significa flúor o cloro y preferentemente, cloro.
En el caso de que "R5" represente "halógeno", el término significa flúor o cloro y preferentemente, flúor.
En el caso de que "R6" represente "halógeno", el término significa flúor, cloro o bromo; y preferentemente, flúor o cloro.
En el caso de que "R7" represente "halógeno", el término significa flúor, cloro o bromo; y preferentemente, flúor o cloro.
En el caso de que "halógeno" sea un sustituyente para un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un ariloxi, un heteroariloxi o un arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, el término significa flúor, cloro, bromo o yodo; y preferentemente, flúor o cloro.
El término "oxo" significa un átomo de oxígeno que está unido a un átomo de carbono por medio de un doble enlace.
El término "cicloalquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene tres a seis átomos de carbono. El término "(Cx-Cy) cicloalquilo" (donde x e y son números enteros, de manera independiente), se refiere a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono contiene de tres a seis átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo que contiene cuatro, cinco o seis átomos de carbono puede estar anillado de manera opcional a un anillo benceno o un anillo piridina, en donde el anillo benceno está opcionalmente mono-sustituido con metoxi. Ejemplos de grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono son ciclopropilo, ciclobutilo, biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trienilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo. El grupo cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido, como se define de manera explícita.
En el caso de que "R8" representa "alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que está sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido" el término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" significa cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos representativos de tales grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo. Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo, ¡ndanilo, ciclohexilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo. Los grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono están no sustituidos o mono-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; hidroxi; o fenilo que está no sustituido o mono-sustituido con halógeno (en especial, flúor). Ejemplos preferidos de grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos son ciclopropilo, 1-fenil-ciclopropilo, 1 -(2-fluor-fenil)-ciclopropilo, 1 - (3-fluor-fenil)-ciclo propilo, 1 - (4-fluor-fenil)-ciclopropilo, ciclopentilo, indan-1-ilo, indan-2-ilo, ciclohexilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilo, 1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilo.
En el caso de que "R8" representa "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono", el término significa grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos representativos de tales grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trienilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, que se encuentra en la parte aromática no sustituido o mono-sustituido con metoxi. Se prefiere ciclopropilo. Los grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono pueden estar no sustituidos o sustituidos, como se define de manera explícita.
El término "carboxi-ciclopropilo" se refiere a un grupo ciclopropilo en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con -COOH. Ejemplos de grupos carboxi-ciclopropilo incluyen 1 -carboxi-ciclopropilo y 2-carboxi-ciclopropilo. Se prefiere 1 -carboxi-ciclopropilo.
El término "cicloalquilmetoxi de 3 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo metoxi en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono como se define con anterioridad. Ejemplos representativos de grupos cicloalquilmetoxi de 3 a 6 átomos de carbono son ciclopropilo-metoxi, ciclobutil-metoxi , ciclopentil-metoxi y ciclohexil-metoxi. Se prefiere ciclopropilo-metoxi.
El término "cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-O-en donde el grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono es como se define con anterioridad. Ejemplos de grupos cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono son ciclopropiloxi , ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. Se prefiere ciclopropiloxi.
El término "arilo", usado solo o en cualquier combinación, significa un grupo fenilo o un grupo naftilo. Se prefiere un grupo fenilo. Un grupo "arilo opcionalmente sustituido" significa un grupo arilo como se define con anterioridad que está no sustituido o sustituido como se define de manera explícita.
En el caso de que "R8" representa "alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que está sustituido con arilo opcionalmente sustituido", el término "arilo opcionalmente sustituido" significa los grupos mencionados con anterioridad, en donde tales grupos, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri- sustituidos, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren los grupos fenilo donde tales grupos, de manera independiente, están no sustituidos, mono- o di-sustituidos, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos de tales grupos arilo opcionalmente sustituidos son fenilo, 2-fluor-fenilo, 3-fluor-fenilo, 4-fluor-fenilo, 2,3-difluor-fenilo, 2,4-difluor-fenilo, 2,5-difluor-fenilo, 2-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-fluor-5-cloro-fenilo, 2-metil-fenilo y 2-metoxi-fenilo. En una modalidad preferida, en el caso de que Z representa -NH-, el término "arilo opcionalmente sustituido", preferentemente, significa un grupo fenilo que está no sustituido o mono-sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de halógeno o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, en el caso de que Z representa -O-, el término "arilo opcionalmente sustituido", preferentemente, significa un grupo fenilo que está no sustituido, mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono (y preferentemente, un grupo fenilo que está no sustituido o mono- o di-sustituido con halógeno). Aun en otra modalidad preferida, en el caso de que Z representa un enlace, el término "arilo opcionalmente sustituido" significa un grupo fenilo, en donde tal grupo, de manera independiente, está no sustituido, mono- o disustituido, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono (y preferentemente, un grupo fenilo, en donde tal grupo está no sustituido o mono-sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono).
En el caso de que "R8" representa "alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido", el término "arilo opcionalmente sustituido" significa los grupos mencionados con anterioridad, en donde tales grupos, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Un ejemplo de tal grupo arilo es fenilo.
En el caso de que "R8" representa "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido", el término "arilo opcionalmente sustituido" significa los grupos mencionados con anterioridad, en donde tales grupos, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un grupo fenilo que está no sustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos arilo opcionalmente sustituido son fenilo, 2-fluor-fenilo, 3-fluor-fenilo, 4-fluor-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-metil-fenllo, 4-metoxi-fenil y 2-trifluormetil-fenilo.
El término "difenilmetilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo metilo que está sustituido con dos grupos fenilo, en donde tales grupos fenilo, de manera independiente, están no sustituidos o mono-sustituidos con halógeno. Un ejemplo es 1-(4-cloro-fenil)-1 -feni l-metilo.
El término "ariloxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo-O- en donde el grupo arilo es como se define con anterioridad. Un grupo "ariloxi opcionalmente sustituido" significa un grupo ariloxi como se define con anterioridad que está no sustituido o sustituido como se define de manera explícita.
En el caso de que "R representa "alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que está sustituido con ariloxi opcionalmente sustituido", el término "ariloxi opcionalmente sustituido" significa un grupo feniloxi o naftiloxi, en donde tales grupos, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un grupo feniloxi que está no sustituido o mono-sustituido con halógeno. Ejemplos de tales grupos ariloxi opcionalmente sustituidos son fenoxi y 4-fluor-fenoxi.
El término "arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono como se define anteriormente, en donde el grupo arilo está no sustituido o sustituido como se define de manera explícita.
En el caso de que "R8" representa "alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que está sustituido con arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido" el término "arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido" significa los grupos mencionados con anterioridad, en donde el término "arilo" significa un grupo fenilo o un grupo naftilo. Los grupos arilo, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo arilo preferido es un grupo fenilo que está no sustituido o mono-sustituido con halógeno. Un ejemplo de tal grupo arilo es 2-cloro-fenilo.
El término "heteroarilo", usado solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Se prefiere un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, y de manera opcional, un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de tales grupos heteroarilo son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo[2, 1 ,3]oxadiazolilo, benzo[2, 1 , 3 ]ti a d i azo I i I o , benzo[1 , 2 , 3]ti ad i azol i I o , quinolinilo, isoquinolinilo, c i n o I i n i lo , quinazolinilo, quinoxalinilo y ftalazinilo. Un grupo "heteroarilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroarilo como se define con anterioridad que está no sustituido o sustituido como se define de manera explícita.
En el caso de que " 8" representa "alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que está sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido", el término "heteroarilo" significa los grupos mencionados con anterioridad. Ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son tiazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo y benzisoxazolilo. Un ejemplo preferido, en el caso de que Z representa -N-, es piridilo (en especial, piridin-2-il). Ejemplos preferidos, en el caso de que Z representa -O-, son tiazolilo (en especial, tiazol-4-ilo y tiazol-5-il), pirazolilo (en especial, pirazol-5-il), piridilo (en especial, piridin-2-il), pirimidilo (en especial, pirimidin-5-il) y pirazinilo (en especial, pirazin-2-il). Ejemplos preferidos, en el caso de que Z representa un enlace, son tiazolilo (en especial, tiazol-2-il), piridilo (en especial, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-il), pirimidilo (en especial, pirimidin-2-il), pirazinilo (en especial, pirazin-2-il), indolilo (en especial, i ndol-1 -i lo y indol-3-il), indazolilo (en especial, indazol-1 -ilo e indazol-3-il) y benzisoxazolilo (en especial, bencisoxazol-3-il) . Los grupos heteroarilo, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente, los grupos heteroarilo de manera independiente, están no sustituidos, mono- o di-sustituidos, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos son tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-metil-t¡azol-5-ilo, 4-metil-tiazol-5-ilo, 1-metil-pirazol-5-ilo, 1 ,3-dimetil-pirazol-5-ilo, piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 3-metoxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-¡lo, 3-fluor-5-metil-piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazln-2-ilo, 3-metil-indol-1 -ilo, 1-metil-indol-3-ilo, 2-metil-indol-3-ilo, 5-metoxi-indol-3-ilo, índazol-1 -ilo, 3-metil-indazol-1 -ilo, 5-fluor-indazol-1 -ilo, indazol-3-ilo, bencisoxazol-3-ilo y 5-metoxi-bencisoxazol-3-ilo.
En el caso de que "R8" representa "alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono que está mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido", el término "heteroarilo" significa los grupos mencionados con anterioridad. Ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son tiazolilo (en especial, tiazol-5-ll), pirazolilo (en especial, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo y pirazol-5-il), piridilo (en especial, piridin-2-ilo y piridin-3-il) y benzotiazolilo (en especial, benzotiazol-2-il). Los grupos heteroarilo de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos preferidos heteroarilo, de manera independiente, están no sustituidos, mono- o di-sustituidos, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos son 2,4-dimetil-t¡azol-5-ilo, 1 -metil-pirazol-3-ilo, 1 -metil-pirazol-4-ilo, 1 ,3-dimetil-pirazol-5-¡lo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo y benzotiazol-2-ilo.
En el caso de que "R8" representa "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que está mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido", el término "heteroarilo" significa los grupos mencionados con anterioridad. Un ejemplo preferido de tal grupo heteroarilo es piridilo (en especial, piridin-2-il). Los grupos heteroarilo, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo preferido heteroarilo está no sustituido. Un ejemplo de tal grupo heteroarilo opcionalmente sustituido es piridin-2-ilo.
El término "heteroariloxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilo-O- en donde el grupo heteroarilo es como se define con anterioridad. Un grupo "heteroariloxi opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroariloxi como se define con anterioridad que está no sustituido o sustituido como se define de manera explícita.
En el caso de que "R8" representa "alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que está sustituido con heteroariloxi opcionalmente sustituido", el término "heteroariloxi opcionalmente sustituido" significa los grupos mencionados con anterioridad. Se prefieren grupos heteroariloxi monocíclicos de 5 o 6 miembros que contienen en el resto heteroarilo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de tales grupos heteroariloxi son furaniloxi, oxazoliloxi, isoxazoliloxi, oxadiazoliloxi, tieniloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi , tiadiazoliloxi, pirroliloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi, t r i a z o I i I o x i , piridiloxi, pirimidiloxi, piridaziniloxi y pirazin iloxi. Un ejemplo preferido de tal grupo heteroariloxi es piridiloxi (en especial, piridin-3-iloxi). Los grupos heteroariloxi, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo preferido heteroarilo está no sustituido. Un ejemplo de tal grupo heteroariloxi opcionalmente sustituido es piridin-3-iloxi.
El término "heterociclilo", usado solo o en combinación, se refiere a un resto monocíclico saturado de 5 a 7 miembros de anillo que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde se entiende que un grupo heterociclilo no contiene 2 átomos de azufre. El átomo de azufre de un grupo heterociciilo puede presentarse en una forma oxidada, es decir, como un sulfóxido o un sulfonilo. Un grupo heterociciilo puede estar opcionalmente anillado a un anillo benceno o a un anillo piridina, en donde el anillo benceno está opcionalmente mono-sustituido con flúor. Un grupo "heterociciilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heterociciilo como se define con anterioridad que está no sustituido o sustituido como se define de manera explícita.
En el caso de que "R8" representa "heterociciilo", el término significa los grupos mencionados con anterioridad. Se prefieren grupos heterociciilo con 5 o 6 miembros de anillo que contienen 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno y oxígeno (preferido), que están anillados a un anillo benceno. Ejemplos de tales grupos heterociciilo son pirrolidinilo, ¡midazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidro-isobenzofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, cromanilo, ¡socromanilo, dihidrobenzooxazinilo, dihidro enzotiazinilo, dihidrobenzodioxinilo y 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo. Ejemplos preferidos son cromanilo (en especial, croman-2-ilo, croman-3-ilo y croman-4-il) e isocromanilo (en especial, isocroman-1 -ilo e isocroman-3-il). Los grupos heterociciilo, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, oxo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos preferidos heterociclilo están no sustituidos. Ejemplos de tales grupos heterociclilo opcionalmente sustituido son croman-2-ilo, croman-3-ilo, croman-4-ilo, isocroman-1 -ilo e isocroman-3-ilo.
En el caso de que "R8" representa "alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que está sustituido con heterociclilo opcionalmente sustituido", el término "heterociclilo" significa los grupos mencionados con anterioridad. Se prefieren grupos heterociclilo con 5 o 6 miembros de anillo que contienen 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno y oxígeno, que están anillados a un anillo benceno o a un anillo piridina, en donde el anillo benceno está opcionalmente mono-sustituido con flúor. Ejemplos de tales grupos heterociclilo son pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, cromanilo, isocromanilo, dihidrobenzooxazinilo, dihidrobenzotiazinilo, dihidrobenzodioxinilo y 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo. Ejemplos preferidos son tetrahidrofuranilo (tetrahidrofuran-2-il), indolinilo (en especial, indolin-1 -il), dihidrobenzofuranilo (en especial, dihidrobenzofuran-3-il), dihidroisobenzofuranilo (en especial, dihidroisobenzofuran- 1-il), cromanilo (en especial, croman-3-ilo y croman-4-il), isocromanilo (en especial, ¡socroman-1 -ilo e isocroman-4-il), tetrahidroquinolinilo (en especial, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il), tetrahidroisoquinolinilo (en especial, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il) y 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo (en especial, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il). Los grupos heterociclilo, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, oxo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos heterociclilo opcionalmente sustituidos son tetrahidrofuran-2-ilo, indolin-1-ilo, dihidrobenzofuran-3-ilo, dihidroisobenzofuran-1-ilo, croman-3-ilo, croman-4-ilo, 6-fluor-croman-4-ilo, 7-fluor-croman-4-ilo, 8-fluor-croman-4-¡lo, 2,2-dimetil-croman-4-ilo, isocroman-1-ilo, isocroman-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -ilo, 2-metil-1 ,2,3,4-tetra idroisoquinolin-1 -ilo y 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-ilo.
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos de la fórmula lP, y tienen la intención de aplicarse a tales compuestos, a menos que una definición contraria expresamente establecida proporcione una definición más amplia o más estrecha.
El término "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene uno a cinco átomos de carbono. El término "(Cx-Cy) alquilo" (donde x e y son números enteros, de manera independiente), se refiere a un grupo alquilo como se define con anterioridad, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, r/-butilo, /'so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo. Ejemplos representativos de grupos alquilo de 2 a 5 átomos de carbono incluyen etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo, (ere-butilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, 2-metil-but-1-ilo, 3-metil-but-1 -ilo, 2-metil-but-2-ilo, 3-metil-but-2-ilo y 2,2-dimetil-prop-1 -ilo. El grupo alquilo puede estar no sustituido o sustituido, como se define de manera explícita.
En el caso de que "R " representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, r/-butilo, /so-butilo, sec-butilo y íerc-butilo. Se prefieren metilo y etilo, y con mayor preferencia, metilo.
En el caso de que "R7" representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo. Se prefieren metilo y etilo, y más preferentemente, metilo.
En el caso de que "R8" representa "alquilo de 2 a 5 átomos de carbono", el término significa grupos alquilo de 2 a 5 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo, rere-butilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, 2-metil-but-1 -ilo, 3-metil-but-1-ilo, 2-metil-but-2-ilo, 3-metil-but-2-ilo y 2,2-dimetil-prop-1-ilo. Se prefieren etilo, n-propilo, /'so-propilo, /so-butilo, rerc-butllo y 2,2-dimetil-prop-1-ilo.
En el caso de que "R8" representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono mono- o di-sustituido, el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo y rere-butilo. Se prefieren metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo y sec-butilo; con mayor preferencia, metilo y etilo. El grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está sustituido como se define de manera explícita.
En el caso de que "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" es un sustituyente para un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un ariloxi, un heteroariloxi o un arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo y rere-butilo. Se prefieren metilo y etilo; con mayor preferencia, metilo.
El término "carboxi-(Cx-Cy)alquilo" (donde x e y son números enteros, de manera independiente) se refiere a un grupo alquilo como se define con anterioridad, que contiene x a y átomos de carbono, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con -COOH. Por ejemplo, un grupo carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono contiene de uno a tres átomos de carbono, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con -COOH. Ejemplos representativos de grupos carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono incluyen carboxi-metilo, 1 -carboxi-etilo, 2-carboxi-etilo, 1 -carboxi-propilo, 2-carboxi-propilo y 3-carboxi-propilo. Se prefieren carboxi-metilo y 1 -carboxi-etilo, y con mayor preferencia, carboxi-metilo.
El término "(Cx-Cy)fluoralquilo" (donde x e y son números enteros, de manera independiente) se refiere a un grupo alquilo como se define con anterioridad, que contiene x a y átomos de carbono donde uno o más (y posiblemente, todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Por ejemplo, un grupo fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono contiene de uno a cuatro átomos de carbono, en donde uno a nueve átomos de hidrógeno ha sido reemplazado con flúor.
En el caso de que "R1" representa "fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa un grupo fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son difluormetilo, trifluormetilo, 2,2-difluoretilo y 2,2,2-trifluoretilo. Se prefiere trifluormetilo.
En el caso de que "R7" representa "fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa un grupo fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son difluormetilo, trifluormetilo, 2,2-difluoretilo y 2,2,2-trifluoretilo. Se prefiere trifluormetilo.
En el caso de que "fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono" es un sustituyeme para un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un ariloxi, un heteroariloxi o un arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, el término "fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son difluormetilo, trifluormetilo, 2,2-difluoretilo y 2,2,2-trifluoretilo. Se prefiere trifluormetilo.
El término "alquenilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada alquenilo que contiene dos a tres átomos de carbono. El término "(Cx-Cy) alquenilo" (donde x e y son números enteros, de manera independiente), se refiere a un grupo alquenilo como se define anteriormente, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono contiene de dos a tres átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono incluyen etenilo y propenilo. Se prefiere etenilo. El grupo alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono está sustituido como se define de manera explícita.
El término "alcoxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo-O- donde el grupo alquilo es como se define con anterioridad. El término "(Cx-Cy) alcoxi" (donde x e y son números enteros, de manera independiente) se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butox¡, sec-butoxi y rerc-butoxi.
En el caso de que "R1" representa "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /'so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Se prefiere metoxi.
En el caso de que "R3" representa "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /'so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Se prefiere metoxi.
En el caso de que "R4" representa "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, r?-propox¡, /'so-propoxi, r?-butox¡, /'so-butoxi, sec-butoxi y rerc-butoxi. Se prefiere metoxi.
En el caso de que "R6" representa "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y íerc-butoxi. Se prefiere metoxi.
En el caso de que "R6" representa "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /'so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y rerc-butoxi. Se prefiere metoxi.
En el caso de que "R7" representa "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Se prefieren metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi e /so-butoxi. Se prefieren aún más metoxi, etoxi y n-propoxi, y con mayor preferencia, metoxi.
En el caso de que "R8" representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", el término "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y rerc-butoxi. Se prefieren metoxi y etoxi, con mayor preferencia, etoxi.
En el caso de que "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" es un sustituyente para un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un ariloxi, un heteroariloxi o un arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, el término "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, /'so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Se prefiere metoxi.
El término "arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono" se refiere a un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono como se define anteriormente en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo arilo como se define a continuación. Ejemplos de grupos arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono son arilo-metoxi, 1 -arilo-etoxi y 2-arilo-etoxi. Se prefiere arilo-metoxi.
El término "carboxi-(Cx-Cy)alcoxi" (donde x e y son números enteros, de manera independiente) se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente, que contiene x a y átomos de carbono, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con -COOH. Por ejemplo, un grupo carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono contiene de uno a tres átomos de carbono, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con -COOH. Ejemplos representativos de grupos carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono incluyen carboxi-metoxi, 1 -carboxi-etoxi, 2-carboxi-etoxi, 1 -carboxi-propoxi, 2-carboxi-propoxi y 3-carboxi-propoxi. Se prefieren carboxi-metoxi y 3-carboxi-propoxi, y con mayor preferencia, carboxi-metoxi.
El término "(Cx-Cy) fluoralcoxi" (donde x e y son números enteros, de manera independiente) se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente, que contiene x a y átomos de carbono donde uno o más (y posiblemente, todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Por ejemplo, un grupo fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono contiene de uno a cuatro átomos de carbono, en donde uno a nueve átomos de hidrógeno ha sido reemplazado con flúor.
En el caso de que "R7" representa "fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa un grupo fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son difluormetoxi, trifluormetoxi, 2,2-difluoretoxi y 2,2,2-trifluoretoxi. Se prefiere trifluormetoxi.
En el caso de que "fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" es un sustituyente para un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un ariloxi, un heteroariloxi o un arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, el término "fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" significa grupos fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son difluormetoxi, trifluormetoxi, 2,2-difluoretoxi y 2,2,2-trifluoretoxi. Se prefiere trifluormetoxi.
El término "alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo-S(0)2- en donde el grupo alquilo es como se define con anterioridad, que está unido al resto de la molécula por medio del átomo de azufre. El término "(Cx-Cy) alquilsulfonilo" (donde x e y son números enteros, de manera independiente) se refiere a un grupo alquilsulfonilo como se define anteriormente, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilsulfonilo incluyen metiisulfonilo, etiisulfonilo, n-propilsulfonilo, /so-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, /so-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
En el caso de que "R " representa "alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metiisulfonilo, etiisulfonilo, n-propiisulfonilo, /so-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, /so-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y rerc-butilsulfonilo. Se prefiere metiisulfonilo.
En el caso de que "R7" representa "alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono", el término significa grupos alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son metiisulfonilo, etiisulfonilo, n-propilsulfonilo, /'so-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, /so-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y rerc-butilsulfonilo. Se prefieren metiisulfonilo y etiisulfonilo; aún más, se prefiere metiisulfonilo.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
En el caso de que "R1" representa "halógeno", el término significa, preferentemente, flúor, cloro o bromo; más preferentemente, flúor o cloro; y más preferentemente flúor.
En el caso de que "R2" representa "halógeno", el término significa, preferentemente, flúor o cloro, más preferentemente, flúor.
En el caso de que "R3" representa "halógeno", el término significa, preferentemente, flúor o cloro, y más preferentemente, flúor.
En el caso de que "R4" representa "halógeno", el término significa, preferentemente, flúor o cloro, y más preferentemente, cloro.
En el caso de que "R6" representa "halógeno", el término significa, preferentemente, flúor o cloro, y más preferentemente, flúor.
En el caso de que "R6" representa "halógeno", el término significa, preferentemente, flúor, cloro o bromo; más preferentemente, flúor o cloro; y más preferentemente, flúor.
En el caso de que "R7" representa "halógeno", el término significa, preferentemente, flúor, cloro o bromo; más preferentemente, flúor o cloro; y más preferentemente, cloro.
En el caso de que "halógeno" es un sustituyente para un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un arito, un heteroarilo, un heterociclilo, un ariloxi, un heteroariloxi o un arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, el término significa flúor, cloro, bromo o yodo; preferentemente, flúor o cloro; y más preferentemente, flúor.
El término "oxo" significa un átomo de oxígeno que está unido a un átomo de carbono por medio de un doble enlace.
El término "cicloalquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene tres a seis átomos de carbono. El término "(Cx-Cy) cicloalquilo" (donde x e y son números enteros, de manera independiente), se refiere a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono contiene de tres a seis átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo que contiene cuatro, cinco o seis átomos de carbono puede estar anillado de manera opcional a un anillo benceno. Ejemplos de grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono son ciclopropilo, ciclobutilo, biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trienilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo. El grupo cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido, como se define de manera explícita.
En el caso de que "R8" representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido", el término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" significa cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo. Se prefieren indanilo, ciclohexilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo; más preferentemente, indanilo y ciclohexilo; y con mayor preferencia, indanilo (en especial, indan-2-il). Los grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono están no sustituidos o mono-sustituidos con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o hidroxi (preferentemente, hidroxi).
En el caso de que "R8" representa "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono", el término significa grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos de tales grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trienilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. Se prefieren ciclopropilo, biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trienilo, indanilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo; se prefieren más ciclopropilo, indanilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo; y con mayor preferencia, ciclopropilo. Los grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono pueden estar no sustituidos o sustituidos, como se define de manera explícita.
El término "arilo", usado solo o en cualquier combinación, significa un grupo fenilo o un grupo naftilo. Se prefiere un grupo fenilo. Un grupo "arilo opcionalmente sustituido" significa un grupo arilo como se define con anterioridad que está no sustituido o sustituido como se define de manera explícita.
En el caso de que "R8" representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido con arilo opcionalmente sustituido", el término "arilo opcionalmente sustituido" significa los grupos mencionados con anterioridad (preferentemente fenilo), en donde tales grupos, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferentemente, no sustituidos, mono- o di-sustituidos, y más preferentemente, no sustituidos o mono-sustituidos), en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente, los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Más preferentemente, los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferentemente, de halógeno. Ejemplos de tales grupos arilo opcionalmente sustituido son fenilo, 2-fluor-fenilo, 3-fluor-fenilo, 4-fluor-fenilo, 2,3-difluor-fenilo, 2-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-metil-fenilo y 2-metoxi-fenilo. En una modalidad preferida, en el caso de que Z representa -NH-, el término "arilo opcionalmente sustituido" preferentemente significa un grupo fenilo que está no sustituido o mono-sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de halógeno o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente, de flúor, cloro o metoxi). En otra modalidad preferida, en el caso de que Z representa -O-, el término "arilo opcionalmente sustituido" preferentemente significa un grupo fenilo que está no sustituido, mono-, di- o tri-sustituido (preferentemente, no sustituido, mono- o di-sustituido), en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y preferentemente, de halógeno (en especial, flúor). Aun en otra modalidad preferida, en el caso de que Z representa un enlace, el término "arilo opcionalmente sustituido" significa un grupo fenilo, en donde tal grupo, de manera independiente, está no sustituido, mono- o di-sustituido (preferentemente no sustituido o mono-sustituido), en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y preferentemente, de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en especial, de flúor, cloro y metilo).
En el caso de que "R8" representa "alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido", el término "arilo opcionalmente sustituido" significa los grupos mencionados con anterioridad (preferentemente, fenilo), en donde tales grupos, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferentemente, no sustituidos o mono-sustituidos y más preferentemente, no sustituidos), en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente, los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Un ejemplo de tal grupo arilo opcionalmente sustituido es fenilo.
En el caso de que "R8" representa "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido", el término "arilo opcionalmente sustituido" significa los grupos mencionados con anterioridad (preferentemente, fenilo), en donde tales grupos, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferentemente no sustituidos, mono- o di-sustituidos, y más preferentemente, no sustituidos o mono-sustituidos), en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente, los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos arilo opcionalmente sustituido son fenilo, 2-fluor-fenilo, 3-fluor-fenilo, 4-fluor-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-metil-fenilo, 4-metoxi-fenil y 2-trifluormetil-fenilo (y en especial, fenilo, 2-fluor-fenilo, 3-fluor-fenilo, 4-fluor-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-metil-fenilo y 2-trifluormetil-fenilo).
El término "ariloxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo-O- en donde el grupo arilo es como se define con anterioridad. Un grupo "ariloxi opcionalmente sustituido" significa un grupo ariloxi como se define con anterioridad que está no sustituido o sustituido como se define de manera explícita.
En el caso de que "R8" representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido con ariloxi opcionalmente sustituido", el término "ariloxi opcionalmente sustituido" significa los grupos mencionados con anterioridad (preferentemente, fenoxi), en donde tales grupos, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferentemente, no sustituidos o mono-sustituidos, y más preferentemente, mono-sustituidos), en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente, los sustituyentes se seleccionan, de modo independiente, de halógeno (en especial, flúor). Ejemplos de tales grupos ariloxi opcionalmente sustituido son fenoxi y 4-fluor- fenoxi.
El término "arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono como se define anteriormente en donde el grupo arilo está no sustituido o sustituido como se define de manera explícita.
En el caso de que "R8" representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido con arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido", el término "arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido" significa los grupos mencionados con anterioridad, en donde el término "arilo" significa un grupo fenilo o un grupo naftilo (preferentemente, un grupo fenilo). Los grupos arilo, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferentemente, no sustituidos o mono-sustituidos, y más preferentemente, mono-sustituidos), en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente, los sustituyentes se seleccionan, de modo independiente, de halógeno (especialmente, cloro). Un ejemplo de tal grupo arilo es 2-cloro-fenilo.
El término "heteroarilo", usado solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (preferentemente, 1, 2 o 3 heteroátomos, más preferentemente, 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de tales grupos heteroarilo son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazoiilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo[2, 1 ,3]oxadiazolilo, benzo[2, 1,3] tiadiazolilo, benzo[1,2,3]tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y ftalazinilo. Ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son tiazolilo (en especial, tiazol-4-ilo y tiazol-5-il), pirazolilo (en especial, pirazol-5-il), piridilo (en especial, piridin-2-ilo y piridin-3-il), pirimidilo (en especial, pirimidin-2-ilo y pirimidin-5-il), indolilo (en especial, indol-1-ilo e indol-3-il), indazolilo (en especial, indazol-1 -No e indazol-3-il), benzisoxazolilo (en especial, bencisoxazol-3-il) y benzotiazoiilo (en especial, benzotiazol-2-il). Un grupo "heteroarilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroarilo como se define con anterioridad que está no sustituido o sustituido como se define de manera explícita.
En el caso de que "R8" representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido", el término "heteroarilo" significa los grupos mencionados con anterioridad. Ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son tiazolilo (en especial, tiazol-4-ilo y tiazol-5-il), pirazolilo (en especial, pirazol-5-il), piridilo (en especial, piridin-2-ilo y piridin-3-il), pirimidilo (en especial, pirimidin-2-ilo y pirimidin-5-il), indolilo (en especial, indol-1-ilo e indol-3-il), indazolilo (en especial, indazol-1 -ilo e indazol-3-il) y benzisoxazolilo (en especial, bencisoxazol-3-il). Ejemplos más preferidos son tiazolilo (en especial, tiazol-4-ilo y tiazol-5-il), pirazolilo (en especial, pirazol-5-il), indolilo (en especial, indol-1-ilo e indol-3-il) e indazolilo (en especial, indazol-1 -ilo e indazol-3-il). Ejemplos preferidos, en el caso de que X representa -O-, son tiazolilo (en especial, tiazol-4-ilo y tiazol-5-il), pirazolilo (en especial, pirazoi-5-il) y pirimidilo (en especial, pirimidin-5-il). Ejemplos preferidos, en el caso de que X representa un enlace, son piridilo (en especial, piridin-2-ilo y piridin-3-il), pirimidilo (en especial, pirimidin-2-il), indolilo (en especial, indol-1-ilo e indol-3-il), indazolilo (en especial, indazol-1 -ilo e indazol-3-il) y benzisoxazolilo (en especial, bencisoxazol-3-il); más preferentemente, en el caso de que X representa un enlace, son indolilo (en especial, indol-1 -ilo e indol-3-il) e indazolilo (en especial, indazol-1 -ilo e indazol-3-il). Los grupos heteroarilo, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferentemente, no sustituidos, mono- o disustituidos, y más preferentemente, no sustituidos o mono-sustituido), en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente, los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Más preferentemente, los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos son 2-metil-tiazol-4-¡lo (preferido), 2-metil-tiazol-5-ilo (preferido), 4-metil-tiazol-5-ilo, l-metil-pirazol-5-ilo, 1,3-dimetil-pirazol-5-ilo (preferido), piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, 3-metil-indol-1-ilo, 1 -metil-indol-3-ilo (preferido), 2-metil-indol-3-ilo (preferido), 5-metoxi-indol-3-ilo, indazol-1 -ilo, 3-metil-indazol-1 -ilo, 5-fluor-¡ndazol-1-ilo (preferido), indazol-3-ilo, bencisoxazol-3-ilo y 5-metoxi-bencisoxazol-3-ilo.
En el caso de que "R8" representa "alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono que está mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido", el término "heteroarilo" significa los grupos mencionados con anterioridad. Ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son tiazolilo (en especial, tiazol-5-il), pirazolilo (en especial, pirazol-5-?), piridilo (en especial, piridin-3-il) y benzotiazolilo (en especial, benzotiazol-2-il) . Un ejemplo de mayor preferencia es benzotiazolilo (en especial, benzotiazol-2-il). Los grupos heteroarilo, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferentemente, no sustituidos, mono- o di-sustituidos, y más preferentemente, no sustituidos), en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente, los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos son 2,4-dimetil-tiazol-5-ilo, 1 ,3-dimetil-pirazol-5-ilo, piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo y benzotiazol-2-ilo (preferido).
El término "heteroariloxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilo-O- en donde el grupo heteroarilo es como se define con anterioridad. Un grupo "heteroariloxi opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroariloxi como se define con anterioridad que está no sustituido o sustituido como se define de manera explícita.
En el caso de que "R8" representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido con heteroariloxi opcionalmente sustituido", el término "heteroariloxi opcionalmente sustituido" significa los grupos mencionados con anterioridad. Se prefieren grupos heteroariloxi monocíclicos de 5 o 6 miembros que contienen, en el resto heteroarilo, 1, 2 o 3 heteroátomos (preferentemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de tales grupos heteroariloxi monocíclicos de 5 o 6 miembros son furaniloxi, oxazoliloxi, isoxazoliloxi, oxadiazoliloxi, tieniloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi, tiadiazoliloxi, pirroliloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi, triazoliloxi, piridiloxi, pirimidiloxi, piridaziniloxi y piraziniloxi. Un ejemplo preferido de tal grupo heteroariloxi es piridiloxi (en especial, piridin-3-iloxi). Los grupos heteroariloxi, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferentemente, no sustituidos, mono- o disustituidos, y más preferentemente, no sustituidos), en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente, los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Un ejemplo de tal grupo heteroariloxi opcionalmente sustituido es piridin-3-iloxi.
El término "heterociclilo", usado solo o en combinación, se refiere a un resto monocíclico saturado de 5 a 7 miembros de anillo que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde se entiende que un grupo heterociclilo no contiene 2 átomos de azufre. El átomo de azufre de un grupo heterociclilo puede presentarse en una forma oxidada, es decir, como un sulfóxido o un sulfonilo. Un grupo heterociclilo puede estar opcionalmente anillado a un anillo benceno. Un grupo "heterociclilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heterociclilo como se define con anterioridad que está no sustituido o sustituido como se define de manera explícita.
En el caso de que "R8" representa "heterociclilo", el término significa los grupos mencionados con anterioridad. Se prefieren grupos heterociclilo con 5 o 6 miembros de anillo que contienen 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno y oxígeno (preferido), que están anillados a un anillo benceno. Ejemplos de tales grupos heterociclilo son pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, cromanilo, dihidrobenzooxazinilo, dihidrobenzotiazinilo y dihidrobenzodioxinilo. Un ejemplo preferido es cromanilo (en especial, croman-2-ilo y croman-3-il). Los grupos heterociclilo, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferentemente, no sustituidos, mono- o di-sustituidos, y más preferentemente, no sustituidos), en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, oxo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos heterociclilo opcionalmente sustituidos son croman-2-ilo y croman-3-ilo.
En el caso de que "R8° representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido con heterociclilo opcionalmente sustituido", el término "heterociclilo" significa los grupos mencionados con anterioridad. Se prefieren grupos heterociclilo con 5 o 6 miembros de anillo que contienen 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno (preferido) y oxígeno, que están anillados a un anillo benceno. Ejemplos de tales grupos heterociclilo son pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinllo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, cromanilo, dihidrobenzooxazinilo, dihidrobenzotiazinilo y dihidrobenzodioxinilo. Ejemplos preferidos son indolinilo (en especial, indolin-1 -il) y tetrahidroquinolinilo (en especial, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il). Los grupos heterociclilo, de manera independiente, están no sustituidos, mono-, di- o t r i -sustituidos (preferentemente, no sustituidos, mono- o disustituidos, y más preferentemente, no sustituidos), en donde los sustituyentes, de manera independiente, se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, oxo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos heterociclilo opcionalmente sustituidos son indolin-1 -ilo y 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo. 2) Una modalidad adicional de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la modalidad 1), que son, además, los compuestos de la fórmula (lP): en donde: R1 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o ciano; R2 representa hidrógeno o halógeno; uno de R3, R4 y R5 representa carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y los otros dos representan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R6 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R7 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilometoxi, metoxi-etoxi, fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R6 y R7 juntos representan metilendioxi o etilendioxi; R8 representa alquilo de 2 a 5 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido o ariialcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido; alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que está no sustituido, mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con metilo; mono-sustituido con oxo; o mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; o heterociclilo que está opcionalmente mono-sustituido con oxo; n representa 1 o 2; m representa 1 o 2; y Z representa -NH-, -O- o un enlace; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 3) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) o 2), en donde: R1 representa hidrógeno, metilo, trifluormetilo, halógeno o ciano; R2 representa hidrógeno o halógeno; uno de R3, R4 y R5 representa carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, otro de R3, R4 y R5 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, y el tercero de R3, R4 y R5 representa hidrógeno; R6 representa hidrógeno, metoxi o halógeno; R7 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, trifluormetoxi, halógeno o metilsulfonilo; o R6 y R7 juntos representan metilendioxi o etilendioxi; R8 representa: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido; alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; n representa 1 o 2; m representa 1 o 2; y Z representa -NH-, -O- o un enlace; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 4) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) o 2), en donde: R1 representa hidrógeno o halógeno; R2 representa hidrógeno o halógeno (preferentemente hidrógeno o flúor); uno de R3, R4 y R5 representa carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (preferentemente, carboxi-metilo, 1 -carboxi-etilo o carboxi-metoxi), y los otros dos representan hidrógeno; R6 representa hidrógeno, metoxi o halógeno (preferentemente, hidrógeno, flúor o cloro); R7 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, trifluormetoxi, halógeno o metilsulfonilo (preferentemente, hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno); R8 representa: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; n representa 1 o 2; m representa 1 o 2; y Z representa -NH-, -O- o un enlace; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, 5) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en donde: R1 representa hidrógeno, flúor, cloro o ciano; R2 representa hidrógeno o flúor; uno de R3, R4 y R5 representa carboxi-metilo, 1 -carboxi-etilo o carboxi-metoxi y los otros dos representan hidrógeno; R6 representa hidrógeno; R7 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilo-metoxi, ciclopropiloxi, metoxi-etoxi o fluoraicoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R8 representa: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; o mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido; n representa 1 ; m representa 1 o 2; y Z representa -NH-, -O- o un enlace; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 6) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en donde: R1 representa flúor; R2, R3 y R6 representan hidrógeno; uno de R4 y R5 representa carboxi-metilo, y el otro representa hidrógeno; R7 representa metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, iso-butoxi, ferc-butoxi, ciclopropilo-metoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, 2-fluoretoxi, 2,2-difluoretoxi o 2,2,2-trifluoretoxi; R8 representa un grupo metilo, etilo o n-propilo, en donde tales grupos, de manera independiente, están mono-sustituidos con: fenilo, en donde el fenilo está no sustituido o mono-sustituido con flúor, cloro o metoxi; o piridin-2-ilo, en donde el piridin-2-ilo está no sustituido, mono-sustituido con metilo, o di-sustituido con metilo y flúor; n representa 1 ; m representa 2; y Z representa -O- o un enlace; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 7) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) o 2), en donde: R1 representa hidrógeno o halógeno (preferentemente, hidrógeno o flúor); R2 representa hidrógeno; R3 representa carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (preferentemente, carboxi-metilo, carboxi-metoxi o carboxi-propoxi); R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; R6 representa hidrógeno o halógeno (preferentemente, flúor o cloro); R7 representa hidrógeno o metoxi (en especial, hidrógeno); R8 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferentemente, metilo) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; n representa 1 ; m representa 2; y Z representa -NH-, -O- o un enlace (preferentemente -O-); y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 8) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en donde: R representa flúor; R2, R4 y R6 representan hidrógeno; R3 representa hidrógeno o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 representa carboxi-metilo o 1 -carboxi-etilo; R7 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R8 representa: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o ciclopropilo que está mono-sustituido con fenilo o piridilo; n representa 1 ; m representa 2; y Z representa -NH-, -O- o un enlace; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 9) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) o 2), en donde: R1 representa hidrógeno o halógeno; R2 representa hidrógeno o flúor (preferentemente, hidrógeno); R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; R5 representa carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (preferentemente, carboxi-metilo o carboxi-metoxi); R6 representa hidrógeno o halógeno; R7 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno (preferentemente, hidrógeno, metoxi o halógeno); R8 representa: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; n representa 1 o 2 (preferentemente 1); m representa 1 o 2 (preferentemente 2); y Z representa -NH-, -O- o un enlace; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 10) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) o 2), en donde: R1 representa hidrógeno o halógeno (preferentemente flúor); R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; R5 representa carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (preferentemente carboxi-metilo o carboxi-metoxi); R6 representa hidrógeno, flúor o cloro (preferentemente, hidrógeno o cloro); R7 representa hidrógeno, metoxi o halógeno (preferentemente, hidrógeno, metoxi, flúor o cloro); R8 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferentemente, metilo) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; n representa 1 ; m representa 2; y Z representa -O- o un enlace (preferentemente, -O-); y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 11) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) o 2), en donde: R representa flúor; R2, R3, R4 y R6 representan hidrógeno; R5 representa carboxi-metilo o 1 -carboxi-etilo; R7 representa metoxi, etoxi, isopropoxi o 2,2,2-trifluoretoxi; R8 representa un grupo metilo, etilo o /7-propilo, en donde tales grupos, de manera independiente, están mono-sustituidos con: fenilo, en donde el fenilo está no sustituido, mono-sustituido con flúor, cloro, metilo o metoxi, di-sustituido con flúor, o di-sustituido con flúor y cloro; o piridin-2-ilo, en donde el piridin-2-ilo está no sustituido, mono-sustituido con metilo, o di-sustituido con metilo y flúor; n representa 1 ; m representa 2; y Z representa -O- o un enlace; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 12) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en donde: R1 representa hidrógeno, flúor, cloro o ciano; R2 representa hidrógeno o flúor; R3 representa hidrógeno o flúor; R4 representa carboxi-metilo, 1 -carboxi-etilo, carboxi-ciclopropilo o carboxi-metoxi; R5 representa hidrógeno, metoxi, flúor o cloro; R6 representa hidrógeno, metoxi, flúor o cloro; R7 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilo-metoxi, ciclopropiloxi, metoxi-etoxi, dimetilamino, trifluormetilo, difluormetoxi, trifluormetoxi, 2-fluoretoxi, 2,2-difluoretoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, flúor, cloro o metilsulfonilo; o R6 y R7 juntos representan metilendioxi o etilendioxi; R8 representa: n-butilo, /'so-butilo, 2-metil-but- 1 -ilo y 3-metil-but-1 -ilo; alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que está mono-sustituido con hidroxi, metoxi, etoxi, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido; - 3-metil-2-butenilo y 3-metil-3-butenilo; etenilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; 3-butinlio; o ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; n representa 1 o 2; m representa 1 o 2; y Z representa -NH-, -O- o un enlace; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 13) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) o 2), en donde: R1 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o ciano; R2 representa hidrógeno o halógeno; R3 representa hidrógeno o halógeno; R4 representa carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R6 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R7 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilometoxi, metoxi-etoxi, fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R6 y R7 juntos representan metilendioxi o etilendioxi; R8 representa: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido; alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que está no sustituido, mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con metilo; mono-sustituido con oxo; o mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; o heterociclilo; n representa 1 o 2; m representa 1 o 2; y Z representa -NH-, -O- o un enlace; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 14) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) o 2), en donde: R1 representa hidrógeno, metilo, metoxi, trifluormetilo, halógeno o ciano (preferentemente, hidrógeno, flúor o cloro); R2 representa hidrógeno o flúor; R3 representa hidrógeno o flúor; R4 representa carboxi-metilo, 1 -carboxi-etilo o carboxi-metoxi; R5 representa hidrógeno, metoxi, flúor o cloro; R6 representa hidrógeno, metoxi, flúor o cloro; R7 representa hidrógeno, metilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilometoxi, metoxi-etoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, flúor, cloro o metilsulfonilo; o R6 y R7 juntos representan metilendioxi o etilendioxi; R8 representa: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido; alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; n representa 1 o 2; m representa 1 o 2; y Z representa -NH-, -O- o un enlace; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 15) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) o 2), en donde: 1 representa flúor, cloro o ciano; R2, R3, R5 y R6 representan hidrógeno; R4 representa carboxi-metilo o 1 -carboxi-etilo; R7 representa metoxi, etoxi, n-propoxi, so-propoxi, iso-butoxi, ferc-butoxi, ciclopropilo-metoxi, metoxi-etoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, 2-fluoretoxi, 2,2-difluoretoxi o 2,2,2-trifluoretoxi; R8 representa un grupo metilo, etilo o n-propilo, en donde tales grupos, de manera independiente, están mono-sustituidos con: fenilo, en donde el fenilo está no sustituido, mono-sustituido con flúor, cloro o metoxi, di-sustituido con flúor, o disustituido con flúor y cloro; o piridin-2-ilo, en donde el piridin-2-ilo está no sustituido, mono-sustituido con metilo, o di-sustituido con metilo y flúor; n representa 1 ; m representa 2; y Z representa -O- o un enlace; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 16) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 2), 13 o 14), en donde: R1 representa hidrógeno, metilo, trifluormetilo, halógeno o ciano; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 17) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), 7), 9), 10) o 12) a 14), en donde: R representa hidrógeno, flúor o cloro; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 18) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 15), en donde: R1 representa flúor; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 19) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), 13) o 16) a 18), en donde: R2 representa hidrógeno o flúor; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 20) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 18), en donde: R2 representa hidrógeno; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 21) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 20), en donde: uno de R3, R4 y R5 representa carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (preferentemente, carboxi-metilo o 1-carboxi-etilo, y más preferentemente, carboxi-metilo); y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 22) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 20), en donde: R4 representa carboxi-metilo; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 23) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 20), en donde: R5 representa carboxi-metilo; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 24) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 20), en donde: uno de R3, R4 y R5 representa carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (preferentemente, carboxi-metoxi o 3-carboxi-propoxi, y más preferentemente, carboxi-metoxi); y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 25) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 20), en donde: R4 representa carboxi-metoxi; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 26) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), 7), 9), 10), 12) a 14) o 16) a 20), en donde: uno de R3, R4 y R5 representa carboxi-metilo, 1 -carboxi-etilo o carboxi-metoxi; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 27) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) o 16) a 20), en donde: R3 representa carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (preferentemente, carboxi-metilo, carboxi-metoxi o 3-carboxi-propoxi); y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 28) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) o 16) a 20), en donde: R4 representa carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (preferentemente, carboxi-metilo, 1 -carboxi-etilo o carboxi-metoxi); y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 29) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) o 16 a 20), en donde: R5 representa carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (preferentemente, carboxi-metilo o carboxi-metoxi, y más preferentemente, carboxi-metilo) ; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 30) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 29), en donde: uno o dos de R3, R4 y R5 representan hidrógeno; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 31) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3) , 13) o 16) a 30), en donde: uno de R3, R4 y R5 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno (preferentemente, metoxi, flúor o cloro); y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 32) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4) , 13) o 16) a 31), en donde: R6 representa hidrógeno, metoxi, flúor o cloro (y preferentemente, metoxi); y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 33) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 31 ), en donde: R6 representa hidrógeno; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 34) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4) , 13) o 16) a 33), en donde: R7 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, trifluormetoxi, halógeno o metilsulfonilo; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 35) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) , 8), 12) a 14) o 16) a 33), en donde: R7 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o trifluormetoxi (preferentemente, metoxi, /'so-propoxi o trifluormetoxi); y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 36) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4), 9), 12) a 14) o 16) a 33), en donde: R7 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno (preferentemente, hidrógeno, metoxi, flúor o cloro); y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 37) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4), 7), 9), 10), 12) a 14) o 16) a 22), en donde: R7 representa hidrógeno; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 38) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 2), 13) o 16) a 37), en donde: Z representa -NH- y R8 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferentemente, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; o Z representa -O- y R8 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferentemente, metilo) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o Z representa un enlace y R8 representa: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido; alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que está no sustituido o mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 39) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), 5), 9), 12) a 14) o 16) a 37), en donde: Z representa -O- y R8 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferentemente, metilo) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o Z representa un enlace y R8 representa: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido o arilo-metoxi opcionalmente sustituido; o ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 40) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), 13), 14) o 16) a 37), en donde: R8 representa: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido; alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 41) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), 9), 12) a 14) o 16) a 37), en donde: R8 representa: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 42) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), 9), 12) a 14) o 16) a 37), en donde: R8 representa: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 43) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), 8), 9), 12) a 14) o 16) a 39), en donde: R8 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido (preferentemente, mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido); y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 44) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), 9), 12) a 14) o 16) a 37), en donde: R8 representa ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 45) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3) , 5), 8), 12) a 14) o 16) a 37), en donde: R8 representa metilo que está mono-sustituido con un grupo 2,3-dihidrobenzofuranilo, un cromanilo o un isocromanilo, en donde tales grupos se presentan en la porción aromática opcionalmente mono-sustituidos con flúor, y en la porción no aromática, opcionalmente di-sustituidos con metilo; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 46) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 45), en donde: n representa 1 ; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 47) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4) , 9), 12) a 14) o 16) a 45), en donde: n representa 2; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 48) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) , 9), 12) a 14) o 16) a 47), en donde: m representa 1 ; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 49) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 47), en donde: m representa 2; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 50) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), 7) a 9), 12) a 14), 16) a 38) o 40) a 49), en donde: Z representa -NH- o -O-; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 51) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 49), en donde: Z representa -O- o un enlace; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 52) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), 7) a 9), 12) a 14), 16) a 38) o 40) a 49), en donde: Z representa -NH-; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 53) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 49), en donde: Z representa -O-; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 54) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 49), en donde: Z representa un enlace; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 55) Los compuestos preferidos de la fórmula (I) como se definen en la modalidad 1) se seleccionan del grupo que consiste de: ácido (3-{5-fluor-2-[frans-2-(4-fluor-fenil)-ciclopropanocarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{2-[rrans-2-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido ( 3-{2-[rrans-2-(2-cl oro-fe ni I) -ciclo p ropa nocarboni l]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{2-[rrans-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-5- flúor- 1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acét¡co; ácido (3-{5-fluor-2-[fra7S-2-(2-fluor-fenil)-ciclopropanocarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(írans-2-o-tolil-ciclopropanocarbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-trifluormetil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-cloro-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-fluor-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-4-cloro-fenil)-5-fluor-3,4-d¡hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-4-fluor-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-4-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-5-fluor-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-5-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-2-fluor-fenil)-5- fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 6-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-9-fluor-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-3-carboxílico; éster bencílico del ácido 4-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-7-flúor- 1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-5-cloro-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metanosulfonil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-iso quino lina -2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-trifluormetoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-isopropoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-fluor-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-metanosulfonil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; ácido {3-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-trifluormetoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-isopropoxi-fenil}-acético; ácido {4-cloro-3-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}- acético; ácido {3-[5-fluor-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metanosulfonil-fenil}-acético; éster bencílico del ácido 8-(2-carboximetil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)- 5.6- difluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-6-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; ácido {3-[6-fluor-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[7-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)- 1.2.3.4- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[9-fluor-3-(frans-2-fenil-ciclopropanocarbonil)- 2.3.4.5- tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-6-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-t7-fluor-2-(irans-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5,7-difluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenilj-acético; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)- 5.7- difluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-3-cloro-fenil)-5- fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenoxi)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-fenoxi-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(4-fluor-fenoxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[4-(2-fluor-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[2-(2-etoxi-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-rerc-butoxi-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[rrans-2-(3-fluor-fenil)-ciclopropanocarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(5-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-piridin-3-il-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido [3-(2-ciclopropanocarbonil-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro- ¡soquinol¡n-8-¡l)-4-metoxi-fen¡l]-acético; ácido {3-[2-(3-3,4-dihidro-2H-quinoMn-1-il-propionil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-8-¡l]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-fenil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2,2-dimetil-ciclopropanocarbonil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acét¡co; ácido {3-[5-fluor-2-(3-o-tolil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(3-metil-indol-1 - i I ) - p rop i on i I ]- ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acet¡l]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1-il-propionil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(írans-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(2-metil-1 H-indol-3-il)-propionil]- 1 ,2, 3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-propionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-propionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{2-[(1R,2R)-2-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[(1R,2R)-2-(3-fluor-fenil)-c¡clopropanocarbonil]-1 , 2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[(1R,2R)-2-(2-fluor-fenil)-ciclopropanocarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-indazol-1 -il-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-cloro-2-[(1R,2R)-2-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-cloro-2-[(1R,2R)-2-(3-fluor-fenil)-ciclopropanocarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-cloro-2-[(1R,2R)-2-(2-fluor-fenil)-ciclopropanocarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-cloro-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-cloro-2-(3-indazol-1-il-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-cloro-2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-cloro-2-[4-(2-fluor-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-cloro-2-[3-(1 -metí 1-1 H-indol-3-il)-propionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-cloro-2-(3-fenil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-cloro-2-(3-3,4-di idro-2H-quinolin-1-il-propionil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-cloro-2-(3-2,3-dihidro-indol-1-ii-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-cloro-2-[3-(2-metil-1 H-indol-3-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; cido {3-[5-fluor-2-((1 S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido [3-(2-ciclopropanocarbonil-5-trifluormetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético; ácido {4-metoxi-3-[2-(írans-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-5-trifluormetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[5,6-difluor-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[(E)-(3-fenil-acriloil)]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[(E)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-acriloil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{2-[(E)-3-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-acriloil]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoqu¡nolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[2-((E)-3-benzotiazol-2-il-acriloil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((E)-3-piridin-3-il-acriloil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{2-[(E)-3-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-acriloil]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-pirimidin-2-il-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(piridin-3-iloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[írans-2-(2-trifluormetil-fenil)-ciclopropanocarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[fra/7S-2-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarbonil]-1 , 2,3, 4-tetrahidro-isoqui noli n-8-il}-4-metoxi -fenil)-acético; ácido (3-{2-[3-(4-cloro-fenil)-3-fenil-propionil]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{2-[í/"aAJS-2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]- 5-fl uor- 1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinol¡n-8-¡l}-4-metox¡-fenil)-acét¡co; ácido {3-[8-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinol¡n-5-il]-4-metoxi-fen¡l}-acét¡co; ácido {3-[8-fluor-2-(4-fenil-butiril)- 1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[8-fluor-2-(3-fenil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[8-fluor-2-(3-fenoxi-propionil)-1 ^.S^-tetrahidro-isoquinoMn-S-ill^-metoxi-fenilJ-acético; ácido (3-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[2-(3-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il-propionil)-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{8-fluor-2-[3-(1-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((R)-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((S)-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-metil-3-feni I-pro pión i l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(indano-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ii]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-indan-2-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinol¡n-8-¡l]-4-metox¡-fen¡l}-acético¡ ácido {3-[5-fluor-2-(indano-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3- [2-(croman-3-carbon i l)-5-fl uor- 1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2 carbón i l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(croman-2-carbonil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(biciclo[4.2.0]octa-1 (6),2,4-triene-7-carbonil)-5 fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(4-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(4-oxo-4-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acét¡co; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-acetil]-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido 2-{3-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil) 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-propiónico; ácido {3-[2-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-oxo-indano-1-carbonil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-1H-indazol-3-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-¡l]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(3-metil-indazol-1 -i I ) - p rop i o n i I ]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(5-fluor-indazol-1-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[2-(2-ciclohexil-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(1 -hidroxi-ciclohexil)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[2-(3,3-dimetil-butiril)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}- acético; ácido {3-[5-fluor-2-(4-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido [3-(5-fluor-2-fenetilcarbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético¡ ácido {3-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4- tetrahidro-¡soquinolin-8-¡l]-4-metoxi-fenil}-acét¡co; ácido [3-(2-bencilcarbamoil-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético; ácido [3-(5-fluor-2-propilcarbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético; éster 3-fluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 4-fluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metox¡-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 2-fluor-bencílico del ácido 8-[5-(1 -carboxi-etil)-2-metoxi-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster etílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metox¡-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster isobutílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster isopropílico de ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 2-fluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 2,3-difluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 2-metil-2H-pirazol-3-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 2-metil-tiazol-4-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2- carboxílico; éster 2-metil-tiazol-5-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilico; éster pirimidin-5-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-cloro-3,4-d¡hidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2 -carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-3,4-di idro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxíl¡co; éster bencílico del ácido 5-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-8- fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; ácido {3-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fen¡l-ciclopropanocarbon¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-trifluormetoxi-fenoxi}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-isopropoxi-fenoxi}-acético; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetoxi-2-trifluormetox¡-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetoxi-2-isopropox¡-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-fluor-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-cloro-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(6-carboximetil-benzo[1 ,3]dioxol-4-¡l)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(7-carboximetil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-ciano-3,4-dihidro-1H-isoquinolina -2 -carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-[5-(1 -carboxi-etil)-2-metoxi-fenil]- 5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetoxi-fenil)-5-fluor 3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(2-carboximetoxi-5-fluor-fenil) 3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-[2-(3-carboxi-propoxi)-5-fluor fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetoxi-fenil)-5-fluor 3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetoxi-2-cloro-fenil)-5 fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetoxi-2-metoxi-fenil) 5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetoxi-2-cloro-fenil)-5 cloro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetoxi-2-cloro-fenil)-5 metil-3,4-d¡hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetoxi-2-cloro-fenil)-5 trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetoxi-2-cloro-fenil) 3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; ácido {3-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil) 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenoxi}-acético; ácido (4-{5-fluor-2-[3-(1-metil-1 H-indol-3-il)-propionil] 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-3-metoxi-fenil)-acético; ácido {4-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-metoxi-fenil}-acético; ácido (4-{5-fluor-2-[4-(2-fluor-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-3-metoxi-fenil)-acético; ácido (4-{5-fluor-2-[3-(2-metil-1 H-indol-3-il)-propionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-3-metoxi-fenil)-acético; ácido {4-[5-fluor-2-(4-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-metoxi-fenil}-acético; ácido {4-[5-fluor-2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-metoxi-fenil}-acético; ácido {4-[5-fluor-2-((R)-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-8-il]-3-metoxi-fenil}-acético; ácido (4-{5-fluor-2-[3-(5-fluor-indazol-1 - i I ) - p ro p i on i I ] - 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-3-metoxi-fenil)-acético; ácido {4-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1-il-propionil)-5-fluor- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-metoxi-fenil}-acético; ácido (4-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenoxi)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-3-metoxi-fenil)-acético; ácido (4-{2-[2-(2-cl oro-be nciloxi)-acetil]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-3-metoxi-fenil)-acético; ácido {4-[5-fluor-2-(3-o-tolil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-metoxi-fenil}-acético; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2- ciclopropilometoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-propoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-isobutoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; y éster bencílico del ácido 8-[5-carboximetil-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; o sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos; debe entenderse para cualquiera de los compuestos mencionados con anterioridad, que un centro estereogénico, que no está específicamente asignado, puede presentarse en la configuración absoluta (R) o absoluta (S), y que un enlace doble, que no está específicamente asignado, puede presentarse en la configuración (E) o (Z); en especial, debe entenderse para cualquier compuesto citado con anterioridad, que puede ser separado en atropisómeros, que el compuesto puede ser un respectivo atropisómero de la fórmula ( I Sti ) , un respectivo atropisómero de la fórmula (I st2) o cualquiera de sus mezclas. 56) Los compuestos de la fórmula (I) adicionalmente preferidos como se definen en la modalidad 1) se seleccionan del grupo que consiste de: ácido {4-[2-((S)-2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-metoxi-fenil}-acético; ácido {4-[2-((R)-2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-8-¡l]-3-metoxi-fenil}-acético; ácido 8-[4-(1 -carboxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, bencil éster; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((S)-3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((R)-3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-((S)-2-isocroman-1-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-((R)-2-isocroman-1 -il-acetil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-[(S)-2,3-dihidro-benzofuran-3-il]-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-etoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-[(R)-2,3-dihidro-benzofuran-3-il]-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-etoxi-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((S)-2-isocroman-4-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((R)-2-isocroman-4-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-¡l]-fenil}-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[(S)-3-(4-fluor-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[(R)-3-(4-fluor-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((S)-2-metil-3-fenil-propionil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etox¡ -3-[5-fluor-2-(( R)-2-metil-3-fen¡ l-pro pión i I)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-propil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-isopropil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico¡ éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-isopropox¡-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2,6-dimetoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(2-indan-1-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((R)-3-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[2-(1 -fenil-ciclopropilo)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenil)-3-metil-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(2-isocroman-1-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-croman-4-il-acet¡l)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-etox¡-fen¡l}-acético; ácido {3-[2-(2-2,3-dihidro-benzofuran-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-etoxi-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(2-isocroman-4-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(2-isocroman-1-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético¡ ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[2-( 1 -fenil-ciclopropilo)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbon¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(2-isocroman-4-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(2-indan-1-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-((R)-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-[2-(2-2,3-dihidro-benzofuran-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-etoxi-fenil}-acético; ácido {4-[2-(2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-etoxi-fenil}-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenil)-3-metil-butiril]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-¡l}-fen¡l)-acét¡co; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4 tetrah¡dro-isoquinolin-8-¡l]-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{2-[2-(2,2-dimetil-croman-4-il)-acetil]-5-fluor 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(8-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2 carbón i l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-croman-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(7-fluor-croman-4-il)-acetil]-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(6-fluor-croman-4-il)-acetil]-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[2-(3-ciclopropil-butiril)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(8-fluor-croman-4-il)-acetil]-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(6-metoxi-piridin-2-il)-butiril]-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido ( 3-{5-f luor-2-[3-(6- metí l-piridin-2-il) -bu ti ril]-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(1-fenil-ciclobutil)-acetil]-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido [3-(5-fluor-2-{2-[1 -(4-fluor-fenil)-ciclobutil]-acetil} 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(3-fluor-fenil)-3-metil-butiril]-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[2-(2-{[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-metil-amino} acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-ciclopropil-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((R)-2-fenil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-hidrox¡-3-feni!-butiril)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-isocroman-1-il-acetil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(1-fenil-ciclopropil)-acetil]-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin 1 -il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-acetil) 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-8-¡l]-4-metoxi-fenil}-acét¡co; ácido {3-[5-fluor-2-(2-indan-1 -il-acet¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nol¡n-8-¡l]-4-metoxi-fen¡l}-acét¡co; ácido {3-[2-(2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(4-metil-3-fenil-pentanoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-piridin-3-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-piridin-4-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-fenil-pentanoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((R)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1 -carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-2,3-dihidro-benzofuran-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-isocroman-4-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(croman-4-carbonil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro- ¡soquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(isocroman-1-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(isocroman-3-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido [4-etoxi-3-(5-fluor-2-{2-[1-(3-fluor-fenil)-ciclopropil]-aceti I}- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-fenil]-acético; ácido [4-etoxi-3-(5-fluor-2-{2-[1-(2-fluor-fenil)-ciclopropil]-aceti I}- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-fenil]-acético; ácido [4-etoxi-3-(5-fluor-2-{2-[1 -(4-fluor-fenil)-ciclopropil]-aceti I}- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-fenil]-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(3-fluor-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-8-il}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(2-fluor-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(3-pirazin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(2-metoxi-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(3-tiazol-2-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{2-[2-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetil]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4- etoxi-fenil)-acético; ácido [4-[2-(2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-8-¡l]-3-(2,2,2-tr¡fluor-etox¡)-fen¡l]-acético; ácido [4-[5-fluor-2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético¡ ácido [4-[5-fluor-2-((S)-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [4-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [4-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fen¡l-c¡clopropanocarbon¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido {3-[2-(2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-isopropoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-isopropoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((R)-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-isopropoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-isopropoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-isopropoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-8-il}-4-isopropoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-isocroman-4-il-acetil)-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinol¡n-8-il]-4-isopropoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-isocroman-1-i'l-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-8-¡l]-4-¡sopropoxi-fen¡l}-acét¡co; ácido {3-[2-(2-2,3-dihidro-benzofuran-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-isopropoxi-fenil}-acético; ácido [3-[2-(2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [3-[5-fluor-2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [3-[5-fluor-2-((R)-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [3-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [3-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [3-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-(2,2,2-tr¡fluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [3-[5-fluor-2-(2-isocroman-4-il-acetil)- ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-8-il]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [3-[5-fluor-2-(2-isocroman-1-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [3-[2-(2-2,3-dihidro-benzofuran-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-pen ta noil)-1, 2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-8-¡l]-fen¡l}-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(3-metoxi-piridin-2-il)' propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-flgor-2-[3-(3-fluor-fenil)-propionil]' 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(2-fluor-fenil)-propionil]' 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-pentanoil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acét¡co; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[3-(3-metoxi-piridin-2-il) propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenil)-propionil] 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[3-(3-fluor-fenil)-propionil] 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[3-(2-fluor-fenil)-propionil] 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-[2-(3-ciclopropil-3-piridin-2-il-propionil)-5-fluor 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-etoxi-fenil}-acético; ácido {4-[2-(3-ciclopropil-3-piridin-2-il-propionil)-5-fluor 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-etoxi-fenil}-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-butiril] 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soqu¡nol¡n-8-¡l}-fenil)-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(íra/?s-2-piridin-2-il-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (4-{2-[2-(2,2-dimetil-croman-4-il)-acetil]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-3-etoxi-fenil)-acético, ácido {4-[2-(2-croman-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-etoxi-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(8-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carbontl)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[2-(1 -metí 1-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[2-(7-fluor-croman-4-il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético¡ ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahídro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(írans-2-piridin-2-il-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{2-[2-(2,2-dimetil-croman-4-il)-acetil]-5-fluor- 1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soqu¡nolin-8-¡l}-4-etoxi-fenil)-acético; ácido {3-[2-(2-croman-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinol¡n-8-il]-4-etoxi-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(8-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro naftaleno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[2-(1 -metí 1-1 ,2,3,4-tetrahidro n afta len- 1 -il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- ¡so quino lin-8-M}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[2-(7-fluor-croman-4-il)-acetil] 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((E)-3-piridin-2-il-acriloil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[(E)-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il) acriloil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-((E)-3-piridin-2-il-acriloil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[(E)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il) acri loil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(2-piridin-2-il-acetil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[(E)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il) acriloil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(2-piridin-2-il-acetil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-metM-3-piridin-3-M-propionil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoqu¡nolin-8-¡l]-4-metox¡-fen¡l}-acét¡co; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-3-isopropoxi-fenil}-acético; ácido [4-[5-fluor-2-((R)-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido {4-etox¡-3-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-propionil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-¡l]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-propionil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(2-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(2-metil-3-piridin-2-il-propionil) 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(2-metil-3-piridin-2-il-propionil) 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-[2-(2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-3-isopropoxi-fenil}-acético; ácido {4-[5-fluor-2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-3-isopropoxi-fenil}-acético; ácido {4-[5-fluor-2-((S)-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro ¡soquinol¡n-8-il]-3-isopropoxi-fenil}-acét¡co; ácido {4-[5-fluor-2-((R)-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-isopropoxi-fenil}-acético; ácido {4-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-isopropoxi-fenil}-acético; ácido (4-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenil)-3-metil-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-3-metoxi-fenil)-acético; ácido {4-[2-(2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 , 2,3,4-tetrahidro-isoquinolin- 8- il]-3-metoxi-fenil}- acético; ácido {4-[5-fluor-2-(2-indan-1 - i l-acetil ) - 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(frans-2-piridin-2-il-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-1 ,3-dihidro-isobenzofuran-1 - i l-acetil )-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenil)-3-metil-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; éster (R)-l-fenil-etílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster pirazin-2-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 3-fluor-5-metil-pirid¡n-2-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 2-metil-2H-pirazol-3-ilmetílico del ácido 8-(5- carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxNico; éster (S)-1 -fenil-etílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster ciclopentilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoqginolina-2-carboxílico; éster 3-metil-butílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 6-metil-piridin-2-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster ciclopropilometílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster fenetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster (R)-2-fenil-propílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 3-metil-but-2-enílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster butílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster isobutílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 2-metoxi-etílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 3-metil-but-3-enílico del ácido 8-(5-carboximetil-2- etox¡-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoqui noli na-2-carboxíl ico; éster 2-metil-butílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster but-3-inílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil) 5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 3-hidroxi-3-metil-butílico del ácido 8-(5-carboximetil-2 etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2 -carboxílico; éster 3-metoxi-3-metil-butílico del ácido 8-(5-carboximetil-2 etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster tetra idro-furan-2-ilmetílico del ácido 8-(5 carboximet¡l-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster (R)-l-fenil-etílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster pirazin-2-ilmetílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 3-fluor-5-metil-piridin-2-ilmetílico del ácido 8-(4 carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 2-metil-2H-pirazol-3-ilmetílico del ácido 8-(4 carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster (S)-l-fenil-etílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 6-metil-piridin-2-ilmetílico del ácido 8-(4-carboximetil 2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster ciclopropilometílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etox¡-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster ciclopentilmetílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 3-metil-butílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster piridin-2-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster piridin-2-ilmetílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster ciclohexilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster ciclohexilmetílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etox¡-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 4-fluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 3-fluor-benc(lico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etox¡-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 2-fluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 2,5-difluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 5-cloro-2-fluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 2,4-difluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 4-fluor-bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etox¡-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 3-fluor-bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dih¡dro-1 H-isoquino lina- 2-car box í Meo; éster 2-fluor-bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 2,5-difluor-bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 5-cloro-2-fluor-bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster 2,4-difluor-bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-[4-carboximetil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-difluormetoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico¡ éster bencílico del ácido 8-[5-carboximetil-2-(2,2-difluor-etoxi)-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico¡ éster bencílico del ácido 8-[5-(1 -carboxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-[5-(1 -carboxi-propoxi)-2-metoxi- fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(2-carboximetil-5-cloro-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoqui noli na-2-carbox Mico; éster bencílico del ácido 8-(2-carboximetoxi-6-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(2-carboximetil-6-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(2-rerc-Butoxi-5-carboximetil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-dimetilamino-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-[5-carboximetil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-[5-carboximetil-2-(2-fluor-etox¡)-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-díhidro-1H-¡soquinol¡na-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetoxi-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-[4-( 1 -carboxi-etil)-2-etoxi-fenil]- 5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; ácido [3-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido {4-(2-fluor-etoxi)-3-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenii- ciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-íerc-butoxi-3-[5-fluor-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido 1-{3-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-ciclopropanocarboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-ciclopropoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-isopropox¡-fenil)-5-ciano-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(2-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(3-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(4-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido [4-etoxi-3-(5-fluor-2-fenetilcarbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-fenil]-acético; ácido {3-[2-(2-cl oro-be nci lea rbamoil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-etoxi-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido [3-(2-bencilcarbamoil-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-8-¡l)-4-etoxi-fen¡l]-acético; ácido [4-etoxi-3-(5-fl uor-2-prop ¡lea rbamoi 1-1 ,2,3, 4-tetrah id ro-isoquinolin-8-il)-fenil]-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(2-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(3-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; cido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(4-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido [3-etoxi-4-(5-fluor-2-fenetilcarbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-fenil]-acético; ácido {4-[2-(2-cl oro-be nci lea rbamoi l)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-etoxi-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4- [5-fluor-2- (2-metoxi-bencilca rbamoi I)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido [4-(2-bencilcarbamoil-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-3-etoxi-fenil]-acético¡ ácido [3-etoxi-4-(5-fluor-2-propilcarbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-fenil]-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[(piridin-2-ilmetil)-carbamoil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; y ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[(piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; o sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos; debe entenderse para cualquiera de los compuestos mencionados con anterioridad, que un centro estereogénico, que no está específicamente asignado, puede presentarse en la configuración absoluta (R) o absoluta (S), y que un enlace doble, que no está específicamente asignado, puede presentarse en la configuración (£) o (Z); en especial, debe entenderse para cualquier compuesto citado con anterioridad, que puede ser separado en atropisómeros, que el compuesto puede ser un respectivo atropisómero de la fórmula (Un), un respectivo atropisómero de la fórmula (I St2> o cualquiera de sus mezclas.
Debe ser bien entendido que la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1); o de acuerdo con la modalidad 1) limitada por las características de una modalidad dependiente de la modalidad 1; o de acuerdo con la modalidad 1) limitada por los rasgos de una cascada de modalidades dependientes, por ejemplo, en forma de la "modalidad 9) dependiente de la modalidad 2) dependiente de la modalidad 1)". En el caso de una modalidad dependiente de más de una modalidad, se entiende que cada combinación se describe de manera específica. Además, en el caso de que una modalidad sea dependiente de más de una modalidad, y una o más de tales modalidades son en sí mismas dependientes de una o más modalidades adicionales, se entiende que cada combinación es específicamente descrita si puede obtenerse con respecto a las dependencias proporcionadas y múltiples dependencias. En especial, las modalidades resultantes de las cascadas de más de tres modalidades dependientes entre sí pueden interpretarse bajo la observación de las dependencias proporcionadas y múltiples dependencias, y por lo tanto, tienen el propósito de ser específicamente descritas. Ejemplos representativos de modalidades que son posibles sobre la base de las dependencias de las modalidades 1) a 56) como se describen con anterioridad, y que por lo tanto, tienen la intención de ser específicamente descritas en forma individualizada son: 1, 2+1, 3+1, 3+2 + 1, 4+1, 4 + 2+1, 5+1, 6+1, 7 + 1, 7 + 2 + 1, 8+1, 9+1, 9+2+1, 10+1, 10+2+1, 11+1, 11+2+1, 12+1, 13+1, 13+2+1, 14+1, 14+2+1, 15+1, 15+2+1, 16+1, 16+2+1, 17+1, 17+2+1, 17+14+1, 17+14+2+1, 18+1, 18+2+1, 18+3+1, 18+3+2+1, 18+4+1, 18+4+2+1, 18+5+1, 18+9+1, 18+9+2+1, 18+10+1, 18+10+2+1, 18+12+1, 18+13+1, 18+13+2+1, 18+14+1, 18+14+2+1, 18+15+1, 18+15+2+1, 19+1, 20+1, 20+2+1, 20+14+1, 20+14+2+1, 20+18+1, 20+18+2+1, 20+18+3+1, 20+18+3+2+1, 20+18+4+1, 20+18+4+2+1, 20+18+5+1, 20+18+9+1, 20+18+9+2+1, 20+18+10+1, 20+18+10+2+1, 20+18+12+1, 20+18+13+1, 20+ 8+13+2+1, 20+18+14+1, 20+18+14+2+1, 20+18+15+1, 20+18+15+2+1, 21+1, 21+2+1, 21+3+1, 21+3+2+1, 21+4+1, 21+4+2+1, 21+5+1, 22+1, 22+2+1, 22+3+1, 22+3+2+1, 22+4+1, 22+4+2+1, 22+5+1, 22+6+1, 22+12+1, 22+13+1, 22+13+2+1, 22+14+1, 22+14+2+1, 22+15+1, 22+15+2+1, 22+18+1, 22+18+2+1, 22+18+3+1, 22+18+3+2+1, 22+18+4+1, 22+18+4+2+1, 22+18+5+1, 22+18+9+1, 22+18+9+2+1, 22+18+10+1, 22+18+10+2+1, 22+18+12+1, 22+18+13+1 22+18+13+2+1, 22+18+14+1, 22+18+14+2+1, 22+18+15+1 22+18+15+2+1, 22+20+1, 22+20+2+1, 22+20+14+1 22+20+14+2+1, 22+20+18+1, 22+20+18+2+1, 22+20+18+3+1 22+20+18+3+2+1, 22+20+ 8+4+1, 22+20+ 8+4+2+1 22+20+18+5+1, 22+20+18+9+1, 22+20+18+9+2+1 22+20+18+10+1, 22+20+18+10+2+1, 22+20+18+12+1 22+20+18+13+1, 22+20+18+ 13+2+1, 22+20+18+14+1 22+20+18+14+2+1, 22+20+18+15+1, 22+20+18+15+2+1, 23+1 23+2+1, 23+3+1, 23+3+2+1, 23+4+1, 23+4+2+1, 23+5+1, 23+6+1 23+8+1, 23+9+1, 23+9+2+1, 23+10+1, 23+10+2+1, 23+11+1 23+11+2+1, 23+18+1, 23+18+2+1, 23+18+3+1, 23+18+3+2+1 23+18+4+1, 23+18+4+2+1, 23+18+5+1, 23+18+9+1, 23+18+9+2+1 23+18+10+1, 23+18+10+2+1, 23+18+12+1, 23+18+13+1 23+18+13+2+1, 23+18+14+1, 23+18+14+2+1, 23+18+15+1 23+18+15+2+1, 23+20+1, 23+20+2+1, 23+20+14+1 23+20+14+2+1, 23+20+18+1, 23+20+18+2+1, 23+20+18+3+1 23+20+ 18+3+2+1, 23+20+ 8+4+1, 23+20+18+4+2+1 23+20+18+5+1, 23+20+18+9+1, 23+20+ 18+9+2+1 23+20+18+10+1, 23+20+18+10+2+1, 23+20+18+12+1 23+20+18+13+1, 23+20+18+13+2+1, 23+20+18+1 +1 23+20+18+14+2+1, 23+20+18+15+1, 23+20+18+ 15+2+1, 24+1 24+2+1, 24+3+1, 24+3+2+1, 24+4+1, 24+4+2+1, 24+5+1, 25+1 25+2+1, 25+3+1, 25+3+2+1, 25+4+1, 25+4+2+1, 25+5+1 25+12+1, 25+13+1, 25+13+2+1, 25+14+1, 25+14+2+1, 26+1 27+1, 28+1, 28+2+1, 28+3+1, 28+3+2+1, 28+4+1, 28+4+2+1, 28+5+1, 29+1, 29+2+1, 29+3+1, 29+3+2+1, 29+4+1, 29+4+2+1, 29+5+1, 30+1, 31+1, 32+1, 33+1, 33+2+1, 33+3+1, 33+3+2+1, 33+4+1, 33+4+2+1, 33+9+1, 33+9+2+1, 33+10+1, 33+10+2+1, 33+11+1, 33+11+2+1, 33+12+1, 33+13+1, 33+13+2+1, 33+14+1, 33+14+2+1, 33+20+1, 33+20+2+1, 33+20+14+1, 33+20+14+2+1, 33+20+18+1, 33+20+18+2+1, 33+20+18+3+1, 33+20+18+3+2+1, 33+20+18+4+1, 33+20+18+4+2+1, 33+20+18+5+1, 33+20+18+9+1, 33+20+18+9+2+1, 33+20+18+10+1, 33+20+18+10+2+1, 33+20+18+12+1, 33+20+18+13+1, 33+20+18+13+2+1, 33+20+18+14+1, 33+20+18+ 14+2+1, 33+20+18+15+1, 33+20+18+15+2+1, 34+1, 35+33+1, 35+33+2+1, 35+33+3+1, 35+33+3+2+1, 35+33+4+1, 35+33+4+2+1, 35+33+9+1, 35+33+9+2+1, 35+33+10+1, 35+33+10+2+1, 35+33+11+1, 35+33+11+2+1, 35+33+12+1, 35+33+13+1, 35+33+13+2+1, 35+33+14+1, 35+33+14+2+1, 35+33+20+1, 35+33+20+2+1, 35+33+20+14+1, 35+33+20+14+2+1, 35+33+20+18+1, 35+33+20+18+2+1, 35+33+20+18+3+1, 35+33+20+ 18+3+2+1, 35+33+20+18+4+1, 35+33+20+18+4+2+1, 35+33+20+18+5+1, 35+33+20+18+ 9+1, 35+33+20+18+9+2+1, 35+33+20+18+ 0+1, 35+33+20+18+10+2+1, 35+33+20+18+ 12+1, 35+33+20+18+13+1, 35+33+20+18+13+2+1, 35+33+20+18+14+1, 35+33+20+18+ 14+2+1, 35+33+20+18+15+1, 35+33+20+18+15+2+1, 36+1, 37+1, 38+1, 39+1, 39+2+1, 39+3+1, 39+3+2+1, 39+5+1, 39+9+1, 39+9+2+1, 39+12+1, 39+13+1, 39+13+2+1, 39+14+1, 39+14+2+1, 39+35+33+1, 39+35+33+2+1, 39+35+33+3+1, 39+35+33+3+2+1, 39+35+33+4+1, 39+35+33+4+2+1, 39+35+33+9+1, 39+35+33+9+2+1, 39+35+33+10+1, 39+35+33+10+2+1, 39+35+33+11+1, 39+35+33+11+2+1, 39+35+33+12+1, 39+35+33+ 13+1, 39+35+33+13+2+1, 39+35+33+14+1, 39+35+33+14+2+1, 39+35+33+20+1, 39+35+33+20+2+1, 39+35+33+20+14+1, 39+35+33+20+14+2+1 , 39+35+33+20+ 18+ 1 , 39+35+33+20+18+2+ , 39+35+33+20+ 18+3+ 1 , 39+35+33+20+18+3+2+1, 39+35+33+20+ 18+4+1, 39+35+33+20+18+4+2+1, 39+35+33+20+18+5+1, 39+35+33+20+ 8+9+1 , 39+35+33+20+18+9+2+1 , 39+35+33+20+18+10+1, 39+35+33+20+18+10+2+1, 39+35+ 33+20+18+12+1 , 39+35+33+20+ 18+ 13+ 1 , 39+35+33+20+18+13+2+1, 39+35+33+20+ 18+14+1, 39+35+33+20+18+14+2+1, 39+35+33+20+ 8+15+1, 39+35+33+20+18+15+2+1, 40+1, 41+1, 42+1, 43+1, 43+2+1, 43+3+1, 43+3+2+1, 43+4+1, 43+4+2+1, 43+5+1, 43+8+1, 43+9+1, 43+9+2+1, 43+12+1, 43+13+1, 43+13+2+1, 43+14+1, 43+14+2+1, 43+35+33+1, 43+35+33+2+1, 43+35+33+3+1, 43+35+33+3+2+1, 43+35+33+4+1, 43+35+ 33+4+2+1, 43+35+33+9+1, 43+35+33+9+2+1, 43+35+33+10+1, 43+35+33+10+2+1, 43+35+33+11+1, 43+35+33+11+2+1, 43+35+33+12+1, 43+35+33+13+1, 43+35+33+ 13+2+1, 43+35+33+14+1, 43+35+33+14+2+1, 43+35+33+20+1, 43+35+33+20+2+1, 43+35+33+20+14+1, 43+35+33+20+14+2+1, 43+35+33+20+18+1, 43 + 35 + 33 + 20 + 18 + 2+1 , 43 + 35 + 33 + 20+ 18 + 3+ 1 , 43+35+33+20+18+3+2+1, 43+35+33+20+18+4+1, 43+35+33+20+ 18+4+2+1, 43+35+33+20+18+5+1, 43+35+33+20+18+9+1, 43 + 35 + 33 + 20+18 + 9 + 2 + 1, 43 + 35 + 33 + 20+ 18 + 10+ 1 , 43+35+33+20+18+10+2+1, 43+35+33+20+18+12+1, 43+35+33+ 20+18+13+1, 43+35+33+20+18+13+2+1, 43+35+33+20+18+14+1, 43+35+33+20+18+ 14+2+1, 43+35+33+20+18+15+1, 43+35+33+20+18+15+2+1, 44+1, 44+2+1, 44+3+1, 44+3+2+1, 44+4+1, 44+4+2+1, 44+5+1, 44+9+1, 44+9+2+1, 44+12+1, 44+13+1, 44+13+2+1, 44+14+1, 44+14+2+1, 45+1, 45+2+1, 45+3+1, 45+3+2+1, 45+5+1, 45+8+1, 45+12+1, 45+13+1, 45+13+2+1, 45+14+1, 45+14+2+1, 45+35+33+1, 45+35+33+2+1, 45+35+33+3+1, 45+35+33+3+2+1, 45+35+33+4+1, 45+35+33+4+2+1, 45+35+33+9+1, 45+35+33+9+2+1, 45+35+33+10+1, 45+35+33+10+2+1, 45+35+33+11+ , 45+35+33+11+2+1, 45+35+33+12+1, 45+35+33+13+1, 45+35+33+13+2+1, 45+35+33+14+1, 45+35+33+14+2+1, 45+35+33+20+1, 45+35+33+20+2+1, 45+35+33+20+14+1, 45+35+33+20+14+2+1 , 45+35+33+20+18+1 , 45+35+33+20+18+2+1, 45+35+33+20+18+3+1, 45+35+33+20+18+3+2+1, 45+35+33+20+18+4+1, 45+35+33+20+ 18+4+2+1, 45+35+33+20+18+5+1, 45+35+33+20+18+9+1, 45+35+33+20+18+9+2+1 , 45+35+33+20+ 18+ 10+ 1 , 45+35+33+20+18+10+2+1, 45+35+33+20+18+12+1, 45+35+33+ 20+18+13+1, 45+35+33+20+18+13+2+1, 45+35+33+20+18+14+1, +35+33+20+18+ 14+2+1, 45+35+33+20+18+15+1 +35+33+20+18+15+2+1, 46+1, 47+1, 48+1, 49+1, 50+1, 51+1 +2+1, 51+3+1, 51+3+2+1, 51+4+1, 51+4+2+1, 51+5+1, 51+7+1 +7+2+1, 51+8+1, 51+9+1, 51+9+2+1, 51+12+1, 51+13+1 +13+2+1, 51+14+1, 51+14+2+1, 52+1, 53+1, 53+2+1, 53+3+1 +3+2+1, 53+4+1, 53+4+2+1, 53+5+1, 53+6+1, 53+7+1 +7+2+1, 53+8+1, 53+9+1, 53+9+2+1, 53+10+1, 53+10+2+1 +11+1, 53+11+2+1, 53+12+1, 53+13+1, 53+13+2+1, 53+14+1 +14+2+1, 53+15+1, 53+15+2+1, 53+22+1, 53+22+2+1 +22+3+1, 53+22+3+2+1, 53+22+4+1, 53+22+4+2+1, 53+22+5+1 +22+6+1, 53+22+12+1, 53+22+13+1, 53+22+13+2+1 +22+14+1, 53+22+14+2+1, 53+22+15+1, 53+22+15+2+1 +22+18+1, 53+22+18+2+1, 53+22+18+3+1, 53+22+18+3+2+1 +22+18+4+1, 53+22+18+4+2+1, 53+22+18+5+1, 53+22+18+9+1 +22+18+9+2+1, 53+22+18+10+1, 53+22+18+10+2+1 +22+18+12+1, 53+22+18+ 13+1, 53+22+18+13+2+1 +22+18+14+1, 53+22+18+14+2+1, 53+22+18+15+1 +22+18+15+2+1, 53+22+20+1, 53+22+20+2+1, 53+22+20+14+1 +22+20+14+2+1, 53+22+20+18+1, 53+22+20+18+2+1 +22+20+18+3+1, 53+22+20+18+3+2+1, 53+22+20+18+4+1 +22+20+18+4+2+1, 53+22+20+18+5+1, 53+22+20+18+9+1 +22+20+18+9+2+1, 53+22+20+18+10+1, 53+22+20+18+10+2+1 +22+20+18+12+1, 53+22+20+18+ 3+1, 53+22+20+18+13+2+1 +22+20+18+14+1, 53+22+20+18+ 4+2+1, 53+22+20+18+15+1 +22+20+18+15+2+1, 53+23+1, 53+23+2+1, 53+23+3+1 53+23+3+2+1, 53+23+4+1, 53+23+4+2+1, 53+23+5+1, 53+23+6+1 53+23+8+1, 53+23+9+1, 53+23+9+2+1, 53+23+10+1 53+23+10+2+1, 53+23+11+1, 53+23+ 1+2+1, 53+23+18+1 53+23+18+2+1, 53+23+18+3+1, 53+23+18+3+2+1, 53+23+18+4+1 53+23+18+4+2+1, 53+23+18+5+1, 53+23+18+9+1 53+23+18+9+2+1, 53+23+18+10+1, 53+23+18+10+2+1 53+23+18+12+1, 53+23+ 8+13+1, 53+23+18+13+2+1 53+23+18+14+1, 53+23+18+14+2+1, 53+23+18+15+1 53+23+18+15+2+1, 53+23+20+1, 53+23+20+2+1, 53+23+20+14+1 53+23+20+14+2+1, 53+23+20+18+1, 53+23+20+18+2+1 53+23+20+18+3+1, 53+23+20+18+3+2+1, 53+23+20+18+4+1 53+23+20+18+4+2+1, 53+23+20+18+5+1, 53+23+20+18+9+1 53+23+20+18+9+2+1, 53+23+20+18+10+1, 53+23+20+18+ 0+2+1 53+23+20+18+12+1, 53+23+20+18+13+1, 53+23+20+18+13+2+1 53+23+20+18+14+1, 53+23+20+18+14+2+1, 53+23+20+18+15+1 53+23+20+18+15+2+1, 53+43+1, 53+43+2+1, 53+43+3+1 53+43+3+2+1, 53+43+4+1, 53+43+4+2+1, 53+43+5+1, 53+43+8+1 53+43+9+1, 53+43+9+2+1, 53+43+12+1, 53+43+13+1 53+43+13+2+1, 53+43+14+1, 53+43+14+2+1, 53+43+35+33+1 53+43+35+33+2+1, 53+43+35+33+3+1, 53+43+35+33+3+2+1 53+43+35+33+4+1, 53+43+35+33+4+2+1, 53+43+35+33+9+1 53+43+35+33+9+2+1, 53+43+35+33+10+1, 53+43+35+33+10+2+1 53+43+35+33+11+1, 53+43+35+33+11+2+1, 53+43+35+33+12+1 53+43+35+33+13+1, 53+43+35+33+13+2+1, 53+43+35+33+14+1 53+43+35+33+14+2+1, 53+43+35+33+20+1 53 + 43 + 35 + 33 + 20 + 2+1 , 53 + 43 + 35 + 33 + 20+1 +1 53+43+35+33+20+ 14+2+1, 53+43+35+33+20+18+1 53 + 43 + 35 + 33 + 20 + 18 + 2+1 , 53 + 43 + 35 + 33 + 20+18 + 3+1 53+43+35+33+20+18+3+2+1, 53+43+35+33+20+18+4+1 53+43+35+33+20+18+4+2+1, 53+43+35+33+20+18+5+1 53+43+35+33+20+18+9+1, 53+43+35+33+20+18+9+2+1 53+43+35+33+20+18+10+1 , 53+43+35+33+20+18+10+2+1 53+43+35+33+20+18+12+1 , 53+43+35+33+20+18+13+1 53+43+35+33+20+18+13+2+1 , 53+43+35+33+20+18+ 4+1 53+43+35+33+20+18+14+2+1, 53+43+35+33+20+18+15+1 53+43+35+33+20+18+15+ 2+1, 54+1, 54+2+1, 54+3+1, 54+3+2+1 54+4+1, 54+4+2+1, 54+5+1, 54+6+1, 54+7+1, 54+7+2+1, 54+8+1 54+9+1, 54+9+2+1, 54+10+1, 54+10+2+1, 54+11+1, 54+11+2+1 54+12+1, 54+13+1, 54+13+2+1, 54+14+1, 54+14+2+1, 54+15+1 54+15+2+1, 54+22+1, 54+22+2+1, 54+22+3+1, 54+22+3+2+1 54+22+4+1, 54+22+4+2+1, 54+22+5+1, 54+22+6+1, 54+22+12+1 54+22+13+1, 54+22+13+2+1, 54+22+14+1, 54+22+14+2+1 54+22+15+1, 54+22+15+2+1, 54+22+18+1, 54+22+18+2+1 54+22+18+3+1, 54+22+18+3+2+1, 54+22+18+4+1 54+22+18+4+2+1, 54+22+18+5+1, 54+22+18+9+1 54+22+18+9+2+1, 54+22+18+ 0+1, 54+22+18+10+2+1 54+22+18+12+1, 54+22+18+ 13+1, 54+22+18+13+2+1 54+22+18+14+1, 54+22+18+14+2+1, 54+22+18+15+1 54+22+18+15+2+1, 54+22+20+1, 54+22+20+2+1, 54+22+20+14+1 54+22+20+14+2+1, 54+22+20+18+1, 54+22+20+18+2+1 54+22+20+18+3+1, 54+22+20+18+3+2+1, 54+22+20+18+4+1 54+22+20+18+4+2+1, 54+22+20+18+5+1, 54+22+20+18+9+1 54+22+20+18+9+2+1, 54+22+20+ 8+10+1, 54+22+20+18+10+2+1 54+22+20+18+12+1, 54+22+20+18+13+1, 54+22+20+18+13+2+1 54+22+20+18+14+1, 54+22+20+18+14+2+1, 54+22+20+18+15+1 54+22+20+18+15+2+1, 54+23+1, 54+23+2+1, 54+23+3+1 54+23+3+2+1, 54+23+4+1, 54+23+4+2+1, 54+23+5+1, 54+23+6+1 54+23+8+1, 54+23+9+1, 54+23+9+2+1, 54+23+10+1 54+23+10+2+1, 54+23+11+1, 54+23+ 1+2+1, 54+23+18+1 54+23+18+2+1, 54+23+18+3+1, 54+23+18+3+2+1, 54+23+18+4+1 54+23+18+4+2+1, 54+23+18+5+1, 54+23+18+9+1 54+23+18+9+2+1, 54+23+18+10+1, 54+23+18+10+2+1 54+23+18+12+1, 54+23+18+13+1, 54+23+18+13+2+1 54+23+18+14+1, 54+23+18+14+2+1, 54+23+18+15+1 54+23+18+15+2+1, 54+23+20+1, 54+23+20+2+1, 54+23+20+14+1 54+23+20+14+2+1, 54+23+20+18+1, 54+23+20+18+ 2+1 54+23+20+18+3+1, 54+23+20+18+3+2+1, 54+23+20+18+4+1 54+23+20+18+4+2+1, 54+23+20+18+5+1, 54+23+20+18+9+1 54+23+20+18+9+2+1, 54+23+20+18+10+1, 54+23+20+18+10+2+1 54+23+20+18+12+1, 54+23+20+18+13+1, 54+23+20+18+13+2+1 54+23+20+18+14+1, 54+23+20+18+14+2+1, 54+23+20+18+15+1 54+23+20+18+15+2+1, 54+43+1, 54+43+2+1, 54+43+3+1 54+43+3+2+1, 54+43+4+1, 54+43+4+2+1, 54+43+5+1, 54+43+8+1 54+43+9+1, 54+43+9+2+1, 54+43+12+1, 54+43+13+1 54+43+13+2+1, 54+43+14+1, 54+43+14+2+1, 54+43+35+33+1 +43+35+33+2+1, 54+43+35+33+3+1, 54+43+35+33+3+2+1 +43+35+33+4+1, 54+43+35+33+4+2+1, 54+43+35+33+9+1 +43+35+33+9+2+1, 54+43+35+33+10+1, 54+43+35+33+10+2+1 +43+35+33+11+1, 54+43+35+33+11+2+1, 54+43+35+33+12+1 +43+35+33+13+1, 54+43+35+33+13+2+1, 54+43+35+33+14+1 +43+35+33+ 4+2+1 , 54+43+35+33+20+1 + 43 + 35 + 33 + 20 + 2+ , 54 + 43 + 35 + 33 + 20 + 14+1 +43+35+33+20+14+2+1, 54+43+35+33+20+18+1, 54+43+35+ +20+18+2+1 , 54+43+35+33+20+18+3+1 +43+35+33+20+18+3+2+1, 54+43+35+33+ 20+18+4+1 +43+35+33+20+18+4+2+1, 54+43+35+33+20+18+5+1 +43+35+33+20+ 18+9+1, 54+43+35+33+20+18+9+2+1 +43+35+33+20+18+10+1, 54+43+35+33+20+ 18+10+2+1 +43+35+33+20+18+12+1 , 54+43+35+33+20+18+13+1 +43+35+33+20+ 18+13+2+1, 54+43+35+33+20+18+14+1 +43+35+33+20+18+14+2+1, 54+43+35+33+ 20+18+15+1 +43+35+33+20+18+15+2+1, 54+44+1, 54+44+2+1, 54+44+3+1 +44+3+2+1, 54+44+4+1, 54+44+4+2+1, 54+44+5+1, 54+44+9+1 +44+9+2+1, 54+44+12+1, 54+44+13+1, 54+44+13+2+1 +44+14+1, 54+44+14+2+1, 54+45+1, 54+45+2+1, 54+45+3+1 +45+3+2+1, 54+45+5+1, 54+45+8+1, 54+45+12+1, 54+45+13+1 +45+13+2+1, 54+45+14+1, 54+45+14+2+1, 54+45+35+33+1 +45+35+33+2+1, 54+45+35+33+3+1, 54+45+35+33+3+2+1 +45+35+33+4+1, 54+45+35+33+4+2+1, 54+45+35+33+9+1 +45+35+33+9+2+1, 54+45+35+33+10+1, 54+45+35+33+10+2+1 54+45+35+33+11+1, 54+45+35+33+11+2+1, 54+45+35+33+12+1, 54+45+35+33+13+1, 54+45+35+33+13+2+1, 54+45+35+33+14+1, 54+45+35+33+14+2+1 , 54+45+35+33+20+1 , 54+45+35+33+20+2+1, 54+45+35+33+20+14+1, 54+45+35+33+ 20+14+2+1, 54+45+35+33+20+18+1, 54+45+35+33+20+18+2+1, 54+45+35+33+20+18+ 3+1, 54+45+35+33+20+18+3+2+1, 54+45+35+33+20+18+4+1, 54+45+35+33+20+18+4+ 2+1, 54+45+35+33+20+18+5+1 , 54+45+35+33+20+ 18+9+ 1 , 54+45+35+33+20+18+9+2+1 , 54+45+35+33+20+18+10+1, 54+45+35+33+20+18+10+2+1, 54+45+35+33+20+18+12+1, 54+45+35+33+20+18+13+1 , 54+45+35+33+20+18+13+2+1 , 54+45+35+33+20+18+14+1 , 54+45+35+33+20+ 18+ 14+2+ 1 , 54+45+35+33+20+18+15+1, 54+45+35+33+20+18+15+ 2+1, 55+1, 56+1; en donde el listado anterior no debe ser interpretado como una limitación con respecto a otras modalidades que también son posibles sobre la base de las dependencias de las modalidades 1) a 56) como se describen anteriormente, y que también se proponen. En el listado anterior, los números se refieren a las modalidades de acuerdo con su numeración proporcionada con anterioridad, mientras que el signo " + " indica la dependencia de otra modalidad. Las diferentes modalidades individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "9 + 2+1", por ejemplo, se refiere a la modalidad 9) dependiente de la modalidad 2) dependiente de la modalidad 1); es decir, la modalidad "9+2 + 1" corresponde a la modalidad 1) adicionalmente limitada por los rasgos de las modalidades 2) y 9).
A menos que se establezca explícitamente lo contrario, los nombres y términos generales usados con anterioridad y a continuación en esta solicitud, preferentemente, tienen, dentro del contexto de esta invención, los siguientes significados.
Cuando se usa la forma plural para los compuestos, las sales, las composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, esta tiene la intención de significar además un solo compuesto, una sola sal, composición farmacéutica, enfermedad, o similares.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de base y/o ácido no tóxicos, inorgánicos u orgánicos. Puede hacerse referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 56), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de enfermedades y trastornos alérgicos e inmunitarios crónicos y agudos, que comprenden asma, asma alérgica, asma eosinófila, asma severa, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia a veneno de insecto, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos de mastocitos sistémicos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad intestinal inflamatoria y artritis reumatoide; enfermedades relacionadas con eosinófilos, que comprenden vasculitis de los vasos pequeños como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangiitis microscópica (y sus subgrupos específicos de órganos), síndromes hipereosinófilos como neumonía eosinófila, esofagitis eosinófila, esofagitis de reflujo, endocarditis eosinófila (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fasciitis eosinófila, foliculitis pustular eosinófila (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinófilas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), celulitis eosinófila (síndrome de Wells), leucemia eosinófila crónica y síndrome de DRESS (exantema por fármacos, con eosinofilia y síntomas sistémicos); y enfermedades relacionadas con basófilos, que comprenden leucemia basófila y leucocitosis basófila.
En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 56), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de asma, asma alérgica, asma eosinófila, asma severa, rinitis alérgica, angioedema, alergia a veneno de insecto, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, alergia a alimentos, trastornos de mastocitos sistémicos, choque anafiláctico, urticaria, eczema.
En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 56), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de enfermedades relacionadas con eosinófilos, que comprenden vasculitis de los vasos pequeños como el síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangiitis microscópica (y sus subgrupos específicos de órganos), síndromes hipereosinófilos como neumonía eosinófila, esofagitis eosinófila, esofagitis de reflujo, endocarditis eosinófila (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fasciitis eosinófila, foliculitis pustular eosinófila (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinófilas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE, por sus siglas en inglés), celulitis eosinófila (síndrome de Wells), leucemia eosinófila crónica y síndrome de DRESS (exantema por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos).
En aun otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 56), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de enfermedades relacionadas con basófilos, que comprenden leucemia basófila y leucocitosis basófila.
En una modalidad más preferida, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 56), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de asma, asma alérgica, asma eosinófila, asma severa y rinitis alérgica.
En otra modalidad más preferida, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 56), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención y/o el tratamiento de la esofagitis eosinófila.
Aun en otra modalidad más preferida, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 56), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención y/o el tratamiento de la dermatitis atópica.
La invención además se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 56), para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención se refiere además a sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones farmacéuticas y formulaciones de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 56).
Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene por lo menos un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 56) (o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) como el ingrediente activo, y en forma opcional, portadores, diluyentes y coadyuvantes.
Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 56) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral (por ejemplo, en especial, oral) o parenteral (que incluye aplicación tópica o inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas puede llevarse a cabo de manera conocida por el experto en la técnica (ver, por ejemplo, la referencia de Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicada por Lippincott Williams & Wilkins]), mediante la preparación de los compuestos de la fórmula (I) descritos o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma opcional, en combinación con otras sustancias de valor terapéutico, como una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, coadyuvantes farmacéuticos habituales.
La presente invención se refiere además a un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno mencionado en la presente solicitud, que comprende la administración a un sujeto, de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 56), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención además incluye compuestos de la fórmula (I) isotópicamente marcados, en especial, marcados con 2H (deuterio), en donde tales compuestos son idénticos a los compuestos de la fórmula (I), excepto que se han reemplazado independientemente uno o dos átomos con un átomo que tiene el mismo número atómico, si bien una masa atómica diferente de la masa atómica hallada habitualmente en la naturaleza. Los compuestos de la fórmula (I) isotópicamente marcados, en especial, marcados con 2H (deuterio), y sus sales se encuentran dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a la mayor estabilidad metabólica, de modo de lograr, por ejemplo, mayor semivida in-vivo o menores requerimientos de dosificación; o puede conducir a la menor inhibición de enzimas de citocromo P450, a fin de lograr, por ejemplo, el mejorado perfil de seguridad. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (I) no están isotópicamente marcados, o están marcados solo con uno o más átomos de deuterio. En una submodalidad, los compuestos de la fórmula (I) no están isotópicamente marcados con nada. Los compuestos de la fórmula (I) isotópicamente marcados pueden prepararse en forma análoga a los métodos que se describen a continuación, aunque usando la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales iniciales adecuados.
Se entiende que cualquier referencia a un compuesto de la fórmula (I), (lP), (lSti)> (lst?), (1-1) o (I-2) en este texto se refiere también a las sales (y, en especial, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, de acuerdo con lo apropiado y conveniente. Las preferencias indicadas para los compuestos de la fórmula (I), naturalmente, se aplican, mutatis mutandis, a los compuestos de la fórmula (lP), los compuestos de la fórmula (Un), los compuestos de la fórmula ( I St2 ) , los compuestos de la fórmula (1-1) y los compuestos de la fórmula (I-2), al igual que a las sales y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I), de la fórmula (lP), de la fórmula (lSti). de la fórmula ( I st2> . de la fórmula (1-1) y de la fórmula (I-2). Lo mismo se aplica a estos compuestos como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como principios activos, y a los usos de estos compuestos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades de acuerdo con esta invención.
Excepto en el uso respecto de temperaturas, el término "aproximadamente" (o alternativamente, "alrededor de") colocado antes de un valor numérico "X" se refiere, en la presente solicitud, a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferentemente, a un intervalo que se extiende de X menos 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de temperaturas, el término "aproximadamente" (o alternativamente, "alrededor de") colocado antes de un valor de temperatura "Y" se refiere, en la presente solicitud, a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C hasta Y más 10°C, y preferentemente, a un intervalo que se extiende desde Y menos 5°C hasta Y más 5°C. Además, el término "temperatura ambiente" (t. a.), de acuerdo con la presente invención, se refiere a una temperatura de aproximadamente 25°C.
Cada vez que se usa el término "entre" para la descripción de un intervalo numérico, debe entenderse que los puntos de extremo del intervalo indicado se incluyen explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si se describe que un intervalo de temperatura es entre 40°C y 80°C, esto significa que los puntos de extremo de 40°C y 80°C están incluidos en el intervalo, o que si una variable se define como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3, o 4.
Como se menciona con anterioridad, los compuestos de la fórmula (I) modulan la activación de PGD2 del receptor CRTH2. El efecto biológico de tales compuestos puede evaluarse en una diversidad de ensayos in vitro, ex vivo e in vivo. La capacidad de los compuestos de la fórmula (I) para la unión al receptor CRTH2 puede medirse por métodos similares a aquellos descritos en la literatura (Arimura A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298 (2), 411-419; y Sawyer N. et al., Br. J. Pharmacol, 2002, 137, 1163-1172, respectivamente), y por los ensayos que se describen a continuación, en la parte experimental.
Un aspecto adicional de la invención es un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia de reacciones que se representa en los esquemas a continuación, en donde Z, n, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen para la Fórmula (I). Otras abreviaturas usadas se definen en la sección experimental. En algunos casos, los grupos genéricos Z, n, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 podrían ser incompatibles con el montaje ilustrado en los Esquemas de Reacción que siguen, y por lo tanto, requerirán el uso de grupos protectores (PG, por sus siglas en inglés). Por ejemplo, puede ser necesario proteger grupos reactivos funcionales como grupos hidroxi, amino, ¡mino, tio o carboxi, en donde estos se desean en el producto final, a fin de evitar su participación indeseada en las reacciones. El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (ver, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, P. G. M., Wuts, Wiley-lnterscience, 1999). Se asumirá que tales grupos protectores son de acuerdo con lo necesario en el sitio. En la siguiente descripción, por ejemplo, "PG", usado como grupo protector de amino, preferentemente, se refiere a un grupo tal como ferc-?i/rox/carbonilo, benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo o bencilo, más preferentemente, benciloxicarbonilo. Además, "L" se refiere a un grupo de salida, tal como un grupo hidroxi activado (por ejemplo, como mesilato, tosilato, éster activo, etcétera), un grupo hidroxi activado ??-situ (como se usa, por ejemplo, en reacciones de Mitsunobu), o un halógeno, en particular, cloro o bromo. Adicionalmente, "R" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente, metilo, etilo o ferc-butilo.
En general, todas las transformaciones químicas pueden efectuarse de acuerdo con metodologías convencionales bien conocidas, como se describe en la literatura o como se describe en los procedimientos a continuación. Los compuestos obtenidos además pueden convertirse en sus sales farmacéuticamente aceptables de manera conocida per se.
Generalmente, los compuestos de la fórmula (I) (o de la fórmula (lP)), se obtienen a partir de un éster de la Estructura 1, en donde uno de RA, RB y Rc representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-ciclopropilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y los otros dos representan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, mediante la hidrólisis del grupo éster usando procedimientos de rutina. Por ejemplo, un derivado metilo- o etilo-éster de la Estructura 1 puede ser saponificado con una solución acuosa de LiOH, NaOH, o KOH, en un cosolvente orgánico tal como un alcohol (como MeOH o EtOH), THF, acetona, eCN, o DMF; alternativamente, un derivado rerc.-butil-éster de la Estructura 1 puede ser disociado con un ácido como TFA. Éster de la estructura 1 Un intermediario de la Estructura 1, por ejemplo, se obtiene mediante la reacción de un intermediario de la Estructura 2, o una de sus sales, por ejemplo, una sal de clorhidrato, con un reactivo de la fórmula L-C(0)Z-R8, en donde Z y R8 se definen como para la Fórmula (I) (o para la Fórmula (lP)) y L es un grupo de salida tal como un halógeno (en particular, cloro), en presencia de una base como NEt3, DIPEA, /V-etil-morfolina, N-metilpiperidina, o piridina, en un solvente adecuado tal como THF, o DCM. El material inicial L-C(0)Z-R8 puede ser un cloroformiato; un anhídrido de acilo; o un haluro de acilo como un cloruro ácido o un bromuro ácido. El haluro de acilo puede ser comercial, conocido en la técnica, o puede obtenerse in situ a partir del correspondiente ácido carboxílico comercial o conocido, en una reacción con un reactivo de halogenación como cloruro de oxalilo u oxicloruro de fósforo, en condiciones conocidas por el experto en la técnica.
Estructura 2 En otro aspecto, un intermediario de la Estructura 2 se hace reaccionar con un isocianato comercial o conocido, en presencia de una base como NEt3 o DIPEA, a fin de formar un intermediario de la Estructura 1.
En un aspecto adicional, un intermediario de la Estructura 2 se condensa con un ácido carboxílico comercial o conocido, en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como EDC, TBTU, diisopropilcarbodiimida, HATU, DCC, reactivo de Ghosez o similar, en presencia de una base como NEt3, DIPEA, o piridina, a fin de formar un intermediario de la Estructura 1.
En otro aspecto, un intermediario de la Estructura 2 se hace reaccionar con un carbonato 3, en donde RD representa arilo opcionalmente sustituido, en presencia de una base como NEt3 o DIPEA, a fin de obtener un intermediario de la Estructura 1-A (Esquema de Reacción 1). Un carbonato 3 se prepara mediante la reacción de un alcohol bencílico 4 con /,?/'-disuccinimidilo carbonato en presencia de una base como DMAP.
Estructura 2 DCM, base, t. a., 3 horas Estructura 1-A Esquema de Reacción 1. Síntesis de un intermediario de la Estructura 1-A.
Alternativamente, un intermediario de la Estructura 2 es condensado con 4-nitrofenil cloroformiato en presencia de una base como NEt3 o DIPEA, a fin de obtener un carbamato 5 (Esquema de Reacción 2). El carbamato 5 entonces se trata con un alcohol REOH, en donde RE representa alquilo de 2 a 5 átomos de carbono; alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que está mono-sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono; o alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono en presencia de íerc-butóxido de potasio, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (l-A). En estas condiciones específicas, la saponificación del grupo éster de RA, RB, o Rc y la sustitución tienen lugar durante la misma reacción.
Estructura 2 REOH, tercBuOK THF, t. a., 18 horas Fórmula I-A Esquema de Reacción 2. Síntesis de un compuesto de la fórmula l-A.
Un intermediario de la Estructura 2 se obtiene después de la eliminación de un grupo protector (PG) de un intermediario de la Estructura 6, y la aplicación de condiciones de reacción conocidas por el experto en la técnica. Preferentemente, PG es un grupo tal como ferc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Un grupo protector de benciloxicarbonilo es eliminado por medio de la hidrogenólisis o el tratamiento con un ácido; un grupo terc-butoxicarbonilo es disociado en condiciones ácidas. PG además puede ser un grupo protector de bencilo, que puede ser disociado por medio de la hidrogenólisis.
Estructura 6 Un intermediario de la Estructura 6 se obtiene por medio de una de las vías de síntesis que se describen a continuación. Por ejemplo, un intermediario de la Estructura 6 se obtiene mediante la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki entre un compuesto de la Estructura 7, en donde RF representa bromo, cloro, o triflato, y un derivado de ácido borónico o éster borónico 8, en donde RG representa hidroxi o pinacol, en presencia de una base como Na2C03 o K3P04, y un catalizador de paladio como Pd(PPh3)4, o Pd(OAc)2 y (S)-Phos (Esquema de Reacción 3). Si no puede ser obtenido comercialmente, el derivado de éster borónico 8 puede obtenerse a partir de los correspondientes compuestos 9, en donde RH representa cloro, bromo o triflato (preferentemente, bromo), mediante el tratamiento con bis(pinacolato)diboro 10 en presencia de una base como acetato de potasio y un catalizador de paladio como Pd(PPh3)4 o Pd(dppf)CI2. Alternativamente, un compuesto de la Estructura 7 puede convertirse en un derivado de éster borónico 11 mediante el tratamiento con bis(pinacolato)diboro 10 en presencia de una base como acetato de potasio y un catalizador de paladio como Pd(PPh3)4 o Pd(dppf)CI2. El éster borónico resultante 11 puede pasar por una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con el compuesto 9, en donde RH representa cloro, bromo o triflato (preferentemente, bromo), en presencia de una base como Na2C03 o K3PO4, y un catalizador de paladio como Pd(PPh3)4, o Pd(OAc)2 y (S)-Phos a fin de obtener un compuesto de la Estructura 6. 11 Esquema de Reacción 3. Síntesis de un compuesto de la Estructura 6.
Alternativamente, un compuesto de la Estructura 7 puede hacerse reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con un ácido borónico 12, en donde uno de R', RJ y RK representa hidroxi, y los otros dos representan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, en presencia de una base como Na2C03 o K3PO4, y un catalizador de paladio como Pd(PPh3)4, o Pd(OAc)2 y (S)-Phos. El fenol resultante 13 puede entonces ser alquilado con un electrófilo L-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-C02R, en donde R representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y L es un grupo de salida tal como bromuro o tosilo que se une a cualquier átomo de carbono del grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en presencia de una base como Cs2C03 o K2C03 para obtener un intermediario de la Estructura 6-A (Esquema de Reacción 4).
Estructura 7 12 RK 13 L-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono C02 , Base Estructura 6-A Esquema de Reacción 4. Síntesis de un compuesto de la Estructura 6-A.
(R representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) En otro aspecto, un compuesto de la Estructura 2-A, en donde n representa 1 y m representa 2 (una tetrahidroisoquinolina) puede obtenerse por medio de la hidrogenación catalítica de una isoquinolina 14 en presencia de un catalizador de platino, en una atmósfera de hidrógeno (Esquema de Reacción 5). Una isoquinolina 14 se obtiene por medio de una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki entre una isoquinolina 15 y un ácido borónico o éster borónico 8 en presencia de una base como Na2C03 o K3P04, y un catalizador de paladio como Pd(PPh3)4, o Pd(OAc)2 y (S)-Phos.
Pt02, H2, AcOEt, t. a., 18 horas i Estructura 2— A Esquema de Reacción 5. Síntesis de un compuesto de la Estructura 2-A.
Un intermediario de la Estructura 7, en donde n representa 1 y m representa 2, o n representa 2 y m representa 1 (una tetrahidroisoquinolina) se obtiene mediante una de las vías de síntesis que se describen a continuación (Esquemas de Reacción 6 a 9). Por ejemplo, una 3,4-dihidroisoquinolina 16, en donde RL representa cloro o bromo, puede reducirse usando, por ejemplo, NaBH4, a fin de lograr la tetrahidroisoquinolina 17, que puede tratarse con un precursor de grupo protector PGL tal como di-rerc-butilo dicarbonato o un cloroformiato (como cloroformiato de bencilo) en presencia de una base como NEt3 o DIPEA a fin de obtener un compuesto de la Estructura 7-A. Las 3,4-dihidroisoquinolinas necesarias 16 se preparan a partir de las correspondientes fenetilaminas 18 (o las correspondientes sales de clorhidrato) usando una reacción modificada de Bischler-Napieralski. En consecuencia, la reacción de una fenetilamina 18 con formiato de etilo logra la correspondiente formamida, que es transformada en un intermediario de oxazolo mediante el tratamiento con cloruro de oxalilo y cloruro de hierro (III). El tratamiento del derivado oxazol con metanol en presencia de un ácido como ácido sulfúrico logra 3,4-dihidroisoquinolina 16. Si no puede obtenerse comercialmente, las fenetilaminas 18 pueden sintetizarse mediante la reducción de los correspondientes derivados nitro a, ß-insaturados 19, que se preparan a partir de los aldehidos 20 mediante una reacción de Henry (Esquema de Reacción 6).
Esquema de Reacción 6. Síntesis de las tetrahidroisoquinolinas de la Estructura 7-A.
Alternativamente, una fenetilamina 21, preparada a partir del correspondiente aldehido 22 siguiendo la secuencia representada en el Esquema de Reacción 6, es transformada en una formamida, que después se calienta en un ácido fuerte como PPA a fin de obtener la 3,4-dihidroisoquinolina 23 (Esquema de Reacción 7). El Compuesto 23 entonces puede ser desmetilado en presencia de tricloruro de aluminio, seguido de la reducción con NaBH y el tratamiento con un precursor de grupo protector PGL tal como di-ferc-butilo dicarbonato o un cloroformiato (como cloroformiato de bencilo) en presencia de una base como NEt3 o DIPEA a fin de obtener una tetrahidroisoquinolina 24. Con el tratamiento de cianuro de zinc en presencia de un catalizador de paladio y poli(metilhidrosiloxano), el bromuro 24 puede ser transformado en un nitrilo, que después puede transformarse en un triflato de la Estructura 7-B con el tratamiento con anhídrido trifluormetanosulfónico en presencia de una base como NEt3.
Esquema de Reacción 7. Síntesis de un compuesto de la Estructura 7-B.
En otro aspecto, un bromuro 25, preparado siguiendo la secuencia de síntesis representada en el Esquema de Reacción 6, puede transformarse en la correspondiente sulfona de la Estructura 7-C usando el derivado sulfinato MeS(0)ONa en presencia de un catalizador de cobre como Cul y un ligando como prolinato (Esquema de Reacción 8). 25 Estructura J¿Q Esquema de Reacción 8. Síntesis de un compuesto de la Estructura 7-C.
Siguiendo la vía de síntesis que se representa en el Esquema de Reacción 6, pero iniciando a partir del correspondiente aldehido 26, puede prepararse un intermediario de la Estructura 7-D, en donde n representa 2 y m representa 1 (una tetrahidroisoquinolina) (Esquema de Reacción 9). 26 Estructura 7-D Esquema de Reacción 9. Síntesis de las tetrahidroisoquinolinas 7-D.
Un intermediario de la Estructura 7-E, en donde n representa 1 y m representa 1 (una isoindolina) puede obtenerse mediante la vía de síntesis que se describe en el Esquema de Reacción 10. En consecuencia, un derivado de dimetilbenceno 27, en donde RM representa bromo o cloro, es bromado con, por ejemplo, NBS, en presencia de un iniciador de radicales como peróxido de benzoilo, a fin de obtener el dibromuro 28. El dibromuro 28 puede entonces reaccionar con una amina primaria protegida, como bencilamina, en presencia de una base como carbonato de potasio, a fin de obtener una isoindolina de la Estructura 7-E, en donde PG representa bencilo.
Estructura 7-E Esquema de Reacción 10. Síntesis de las isoindolinas de la Estructura 7-E.
Un intermediario de la Estructura 7-F, en donde n representa 2 y m representa 2 (una benzazepina) puede obtenerse por medio de la vía de síntesis que se describe a continuación (Esquema de Reacción 11). Por lo tanto, una fenetilamlna 29, preparada siguiendo la secuencia representada en el Esquema de Reacción 6, pasa por una condensación con glioxal dimetil acetal en un solvente como MeOH. La imina resultante después se reduce en presencia de NaBH4 a fin de obtener la amina 30. La protección de la amina 30 con anhídrido trifluoracético, el ciclado mediado por TFA y la posterior hidrogenación catalítica conducen a la benzazepina 31. La desmetilación usando, por ejemplo, BBr3 seguida de la disociación de resto trifluoracetamida con una base como NaOH proporciona la benzazepina 32, que puede tratarse con un precursor de grupo protector precursor PGL tal como di-rerc-butilo dicarbonato o un cloroformiato como cloroformiato de bencilo en presencia de una base como NEt3 o DIPEA a fin de obtener la benzazepina 33. El fenol resultante 33 puede convertirse en un triflato de la Estructura 7-F mediante el tratamiento con anhídrido trifluormetanosulfónico en presencia de una base como 1) TFAA. -15 °C hártate. luego.TFA, 40 "C 2) Pd/C, H2, EtOHAcOet,ta.
Esquema de Reacción 11. Síntesis de las benzazepinas de la Estructura 7-F.
Las isoquinolinas 15 se preparan como se describe en el Esquema de Reacción 12. Los aldehidos 34, en donde RN representa bromo, cloro, o metoxi, sufren una aminación reductora con la amina 35 para obtener la amina secundaria 36, que puede convertirse con cloruro de tosilo en una sulfonamida 37 en presencia de una base como NEt3. En el caso de que RN represente bromo o cloro, la sulfonamida 37 se convierte en la isoquinolina 15-A mediante el tratamiento con tricloruro de aluminio. En el caso de que RN representa metoxi, se obtiene una isoquinolina 38 mediante el tratamiento de 37 con tricloruro de aluminio. La isoquinolina 38 después se convierte en el triflato 15-B mediante el tratamiento con anhídrido trifluormetanosulfónico en presencia de una base como NEt3.
Esquema de Reacción 12. Síntesis de las isoquinolinas 15-A y 15-B.
Si no pueden ser obtenidos comercialmente, los derivados halogenados 9-A donde R° representa cloro o bromo pueden prepararse a partir del correspondiente ácido benzoico 39, en donde uno de Rp, RQ y RR representa carboxi y los otros dos representan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, por medio de una halogenación de Arndt-Eistert. Los derivados de ácido benzoico 39 primero se convierten en cloruros de acilo, por ejemplo, mediante el tratamiento con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de DMF (Esquema de Reacción 13). Los resultantes cloruros de acilo después se convierten en derivados de diazoetanona mediante el tratamiento con trimetilsililo diazometano. Los derivados de diazoetanona después sufren una redisposición de Wolff en presencia de un alcohol como EtOH, una base como NEt3, y una sal de plata como benzoato de plata, a fin de obtener los compuestos halogenados 9-A, en donde uno de RA, RB o Rc representa el respectivo resto alcoxi-carbonil- metilo.
Esquema de Reacción 13. Síntesis de compuestos halogenados 9-A.
(R representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) Alternativamente, los derivados halogenados 9-B pueden prepararse mediante la alquilación de fenoles 40, en donde uno de Rs, RT y Ru representa hidroxi y los otros dos representan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, con un electrófilo L-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-C02R, en donde R representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y L es un grupo de salida tal como bromuro o tosilo que está unido a cualquier átomo de carbono del grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en presencia de una base como Cs2C03 o K2C03 (Esquema de Reacción 14).
Esquema de Reacción 14. Síntesis de compuestos halogenados 9-B.
(R representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) En otro aspecto, puede prepararse un compuesto 9-C mediante la alquilación de un fenol 41 con L-Rv, en donde L representa un grupo de salida como yoduro, bromuro, cloruro o triflato, y Rv representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o metoxi-etilo en presencia de una base como carbonato de potasio (Esquema de Reacción 15). En forma análoga, la alquilación tanto del grupo hidroxi como carboxi del fenol 42 con L-Rv en presencia de una base como carbonato de potasio y la posterior saponificación del éster obtenido con una solución acuosa de NaOH, KOH, o LiOH en presencia de un cosolvente como THF o EtOH proporciona un ácido benzoico 39-A. Alternativamente, el ácido 42 puede ser selectivamente esterificado, por ejemplo, mediante el tratamiento con HCI en un solvente como EtOH. El fenol resultante puede después ser alquilado con L-Rv en presencia de una base como carbonato de potasio. Una saponificación final con una solución acuosa de NaOH, KOH, o LiOH en presencia de un cosolvente como THF o EtOH logra un ácido benzoico 39-A.
Esquema de Reacción 15. Alquilación de fenoles 41 o 42.
Los derivados ácidos usados en el acoplamiento de amida con compuestos de la Estructura 2 pueden obtenerse en el mercado, son conocidos en la técnica, o pueden obtenerse de acuerdo con los Esquemas de Reacción 16, 17, 18 o 19. Un ácido cinámico 43, en donde Rw y Rx representan, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno, se convierte en la amida de Weinreb 44 usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales como EDC en presencia de una base como DMAP en un solvente como DMF. La ciclopropanación de Corey-Chaykovsky proporciona el ciclopropano (±)-45, que es hidrolizado hasta el correspondiente ácido carboxílico (±)-46 con una base como terc-butóxido de potasio (Esquema de Reacción 16). o, Esquema de Reacción 16. Síntesis de derivados ácidos (±)-46.
El ácido fenilciclopropilo carboxílico ópticamente puro (R,R)-47 puede prepararse siguiendo la secuencia de síntesis representada en el Esquema de Reacción 17. Un derivado de estireno 48, en donde Rw y Rx representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno, se convierte en epóxido (S)-49 por medio de la dihidroxilación de Sharpless usando mezcla AD-a n(J. Org. Chem. 1992, 57, 2768-2771), seguida de la transformación del resultante diol en el respectivo epóxido usando un protocolo desarrollado por Sharpless et al. (Tetrahedron 1992, 48, 10515-10530). El epóxido (S)-49 sufre una ciclopropanación de Horner-Emmons en presencia de trietil fosfonoacetato y una base como nBuLi a fin de obtener el éster (R,R)-50, que es hidrolizado hasta el correspondiente ácido fenilciclopropilo carboxílico (R,R)-47 (Esquema de Reacción 17).
Etfc Esquema de Reacción 17. Síntesis de derivados de ácido fenilciclopropílico (R,R)-47. ácido piridina carboxílico (±)-52 puede preparares siguiendo la síntesis del Esquema de Reacción 18. Una olefinación de Horner-Emmons entre un derivado de piridina 53 (donde RY representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y Rz y RAA de manera independiente representan hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono) y dimetil(benciloxicarbonil)metilo fosfonato, en presencia de una base como NaH, proporciona el éster a, ß-insaturado 54. Los isómeros cis- y trans pueden separarse por medio de la cromatografía de columna o pueden usarse como una mezcla en la siguiente hidrogenación catalítica. Por lo tanto, con el tratamiento con Pd/C en una atmósfera de H2 en un solvente como THF, el éster a, ß-insaturado 54 es transformado en el ácido carboxílico racémico (±)-52 (Esquema de Reacción 18). En forma análoga, iniciando a partir de una piridina sustituida anillada a una ciclohexanona, por ejemplo 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona, puede obtenerse el correspondiente derivado de ácido carboxílico, por ejemplo, ácido (±)-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)acético.
Esquema de Reacción 18. Síntesis de derivados de ácido piridinacarboxílico (±)-52.
La síntesis de derivados de ácido carboxílico (±)-55 se representa en el Esquema de Reacción 19. Una olefinación de Horner-Emmons entre una cetona 56 (donde RAB y RAC de manera independiente representan hidrógeno o halógeno, uno de Q y T representa -O- o -CH2- y el otro está ausente o representa -CH2-o -C(Me)2-) y un fosfonoacetato, como trietil fosfonoacetato, en presencia de una base como NaH, logra el éster a,ß-insaturado 57. Los isómeros cis y trans pueden ser separados mediante la cromatografía de columna o pueden ser usados como una mezcla en la siguiente hidrogenación catalítica. El ácido racémico (±)-55 se obtiene a través de la hidrogenación catalítica del éster a,ß-insaturado 57 en presencia de Pd/C bajo una atmósfera de H2, en un solvente como EtOH, y una posterior hidrólisis de éster con una solución acuosa de NaOH en un cosolvente THF o EtOH (Esquema de Reacción 19).
Esquema de Reacción 19. Síntesis de los derivados de ácido carboxílico (±)-55.
Cada vez que los compuestos de la fórmula (I) se obtienen en forma de mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros, los enantiómeros o diastereoisómeros pueden separarse usando métodos conocidos por el experto en la técnica; por ejemplo, mediante la formación y separación de sales diastereómeras, o mediante la HPLC [cromatografía líquida de alto rendimiento, según su sigla en inglés] sobre una fase estacionaria quiral tal como una columna ChiralPak AD-H (5 µ??), una columna ChiralPak AY-H (5 µp?), una columna ChiralPak IA (5 µ?t?), una columna ChiralPak IB (5 µ??), o una Regís (R,R)-Whelk-01 (5 µ??). Las condiciones típicas de la HPLC quiral son una mezcla ¡socrática de eluyente A (EtOH o DCM, en presencia o ausencia de una base como NEt3 y/o dietilamina, o de un ácido como TFA) y eluyente B (heptano).
Sección experimental.
Abreviaturas (usadas en el presente documento).
AcOEt Acetato de etilo AcOH Ácido acético ac. acuoso Bdg Unión BSA Albúmina sérica bovina Bu n-butilo ca. circa (latín) - aproximadamente Cbz Benciloxicarbonilo CC Cromatografía de columna en gel de sílice CDI Carbonildiimidazol comb. combinado conc. Concentrado dba Dibencilidenoacetona DBU 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC 1,3-diciclohexilcarbodiimida DCM Diclorometano DIPEA v,A-diisopropilet ¡lamina DMAC Dimetilacetamida DMAP /V,/v-dimetil-4-aminopiridina DME 1 ,2-dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido dpm descomposiciones por minuto DPPF 1 , 1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno EDTA Ácido etilendiamina tetraacético EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ee exceso enantiómero eq. Equivalente EtOH etanol ESI-EM Espectroscopia de masa de ionización por electropulverización Reactivo de Ghosez 1-cloro-/V,A/,2-trimetilo-1-propenilamina h hora(s) HATU 0-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3- tetrametiluronio hexafluorfosfato Hept Heptano HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento HSA Albúmina sérica humana h. v. alto vacío Pr isopropilo I litros LAH hidruro de litio aluminio LC-EM Cromatografía líquida - Espectroscopia de masa M molaridad [mol I"1] Me Metilo MeCN Acetonitrilo Mel Yoduro de metilo MeOH Metanol mesilo Metanosulfonilo Met. Método min minuto(s) EM Espectroscopia de masa o tamices moleculares MW Peso molecular N Normalidad de solución NBS N-bromo-succinimida NEt3 Trietilamina RMN Resonancia magnética nuclear org. orgánico PBS Solución salina regulada con fosfato PG Grupo protector Ph Fenilo PGD2 Prostaglandina D2 (S)-Phos 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo PMSF Fluoruro de fenilmetilsulfonilo PPA Ácido polifosfórico prep. preparatoria t. a. temperatura ambiente s segundo(s) sat. saturado Si-carbonato Carbonato soportado en polímero Si-DEA Dietilamina soportada en polímero soln. Solución sust. Sustituido TBTU 0-(benzotr¡azol-1-il)-/V,/V,/V',N'- tetrametiluronio fBu rere-Butilo ter. Terciario Tf Triflato TFA Ácido trifluoracético TFAA Anhídrido trifluoracético THF Tetrahidrofurano TMS Trimetilsililo tosil Toluensulfonilo tR tiempo de retención Tris amortiguador Tris- (hidroximetilo)aminometano Ts Tosilo Química.
Observaciones generales.
Todos los solventes y reactivos se usan tal como se obtienen de las fuentes comerciales, a menos que se indique lo contrario.
Las temperaturas se indican en grados Celsius (°C). A menos que se indique lo contrario, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente (t. a.).
En las mezclas, las relaciones de partes de solvente o eluyente o las mezclas de reactivos en forma líquida se proporcionan como relaciones de volumen (v/v), a menos que se indique lo contrario.
Las condiciones de HPLC analítica son como las usadas en los Ejemplos que siguen.
LC-EM 1.
Condiciones de LC-EM: Analítica. Bomba: Waters Acquity Binary Solvent Manager, MS: Waters SQ Detector, DAD: Acquity UPLC PDA Detector, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Columna: Acquity UPLC BEH C18 1.7 mm 2.1 x 50 mm D. I. de Waters, termoequilibrada en la columna Acquity UPLC Columna Manager a 60°C. Eluyentes: A: H20 + 0.05% ácido fórmico o TFA; B: MeCN + 0.05% ácido fórmico o TFA. Método: Gradiente: 2% B a 98% B durante 2.00 minutos. Caudal: 1.2 ml/minutos. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se proporciona en minutos.
LC-EM 1FA: Eluyentes: A: H20 + 0.05% ácido fórmico; B: eCN + 0.045% ácido fórmico.
LC-EM 1TFA: Eluyentes: A: H20 + 0.05% TFA; B: MeCN + 0.045% TFA.
LC-EM 2 a LC-EM 4.
Los análisis de HPLC/EM se realiza en un instrumento Ultímate 3000RS Dionex HPLC, equipado con un detector de serie de fotodiodo Dionex Ultímate 3000 RS Photodiode Array Detector, una bomba Dionex Ultímate 3000RS y un espectrómetro de masa Dionex MSQ + .
Los tiempos de retención de la LC se obtienen usando las siguientes condiciones de elución.
- LC-EM 2: HPLC analítica en una columna Waters X-Bridge C18 (4.6 x 30 mm, 2.5 µp?, Waters); gradiente lineal de agua/ 0.04% de TFA (A) y MeCN (B) de 5% a 95% B durante 1.5 minutos; caudal de 4.5 ml/minutos, detección a 215 nm.
- LC-EM 3: HPLC analítica en una columna Zorbax® SB-AQ (4.6 x 50 mm, 3.5 µ?t?, Agilent); gradiente lineal de agua/0.04% TFA (A) y MeCN (B) de 5% a 95% B durante 1.5 minutos; caudal de 4.5 ml/minutos, detección a 215 nm.
- LC-EM 4: HPLC analítica en una columna Waters Atlantis T3 (4.6 x 30 mm, 5 µ??, Waters); gradiente lineal de agua/ 0.04% de TFA (A) y MeCN (B) de 5% a 95% B durante 1.5 minutos; caudal de 4.5 ml/minutos, detección a 215 nm.
LC-EM 5 a LC-EM 12 (análisis auirah.
- LC-EM 5: HPLC Analítica, columna ChiralPak AD-H (4.6 x 250 mm, 5 µ??), eluyente A 80% Heptano y eluyente B 20% EtOH + 0.1% TFA, caudal 0.8 ml/minutos. Detección a 210 nm.
- LC-EM 6: HPLC Analítica, columna ChiralPak AD-H (4.6 x 250 mm, 5 µ??), eluyente A 50% Heptano y eluyente B 50% EtOH + 0.1% TFA, caudal 0.8 ml/minutos. Detección a 210 nm.
- LC-EM 7: HPLC Analítica, columna (R,R) Whelk-01 (4.6 x 250 mm, 5 µ??), eluyente A 70% Heptano y eluyente B 30% EtOH + 0.1% TFA, caudal 1.6 ml/minutos. Detección a 210 nm.
- LC-EM 8: HPLC Analítica, columna (R,R) Whelk-01 (4.6 x 250 mm, 5 µ?t?), eluyente A 50% Heptano y eluyente B 50% EtOH + 0.1% TFA, caudal 0.8 ml/minutos. Detección a 210 nm.
- LC-EM 9: HPLC Analítica, columna ChiralPak AS-H (4.6 x 250 mm, 5 µp?), eluyente A 80% Heptano y eluyente B 20% EtOH + 0.1% TFA, caudal 1.0 ml/minutos. Detección a 210 nm.
- LC-EM 10: HPLC Analítica, columna ChiralPak AY-H (4.6 x 250 mm, 5 µp?), eluyente A 80% Heptano y eluyente B 20% EtOH + 0.1% TFA, caudal 1.0 ml/minutos. Detección a 210 nm.
- LC-EM 11: HPLC Analítica, columna (R,R) Whelk-01 (4.6 x 250 mm, 5 µ??), eluyente A 80% Heptano y eluyente B 20% EtOH + 0.1% TFA, caudal 0.8 ml/minutos. Detección a 210 nm.
- LC-EM 12: HPLC Analítica, columna ChiralPak IC (4.6 x 250 mm, 5 µ??), eluyente A 95% Heptano y eluyente B 5% EtOH + 0.1% TFA, caudal 1.0 ml/minutos. Detección a 210 nm.
LC-EM 13.
HPLC Analítica en una columna Supelco Ascentis Express C18 (5 x 2.1 mm, 2.7 µ?t?, Supelco); Gradiente lineal de agua/0.05% de ácido fórmico (A) y MeCN (B) de 5% a 95% B durante 2.5 minutos; caudal de 1.8 ml/minutos. Detección a 214 y 254 nm.
Las purificaciones de la HPLC/EM preparatoria se realizan en un sistema Gilson HPLC, equipado con un sacamuestras automático Gilson 215, bombas Gilson 333/334, un sistema detector Finnigan AQA MS y un detector Dionex UV, usando una columna Waters Xbridge C18 o una columna Waters Atlantis T3, con un gradiente lineal de agua/ácido fórmico al 0.02% (A) y MeCN (B) (condiciones ácidas) o agua/amoníaco al 0.02% (A) y MeCN (B) (condiciones básicas).
Síntesis de los Compuestos de la Fórmula (I).
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos de la invención, si bien no limitan su alcance de modo alguno. Cada vez que se utilicen en la parte experimental, las Estructuras genéricas 1, 2, 3, etcétera se refieren a las respectivas Estructuras descriptas en la descripción general precedente de la preparación de los compuestos de la fórmula (I).
Método General para la Preparación de los Compuestos de la Fórmula (?.
Saponificación.
A una solución de éster etílico del ácido (±)-(3-{5-fluor-2- [rrans-2-(4-fluor-fenil)-c¡clopropanocarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-8-¡l}-4-metox¡-fenil)-acético en DMF (1 mi), se agregó NaOH ac, 2M (1 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 18 horas. La solución se neutralizó con ácido fórmico (ca. 1 mi), se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 18 x 50 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentró al vació a fin de obtener el ácido deseado en forma de un sólido de color blanco.
Se citan en la Tabla 1 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I) preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con el correspondiente compuesto de la Estructura 1 como material inicial.
Tabla 1.
Acoplamiento de Amida v Posterior Saponificación.
Método A: A una solución de ácido 3-(4-fluorfenoxi)propiónico (22 mg, 0.12 mmoles, 1,2 eq.) en DCM/DMF 1:1 (1.00 mi), se agregaron en forma sucesiva TBTU (39 mg, 0.12 mmoles, 1.2 eq.) y Si-DEA (238 mg, 0.30 mmoles, 3.0 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 30 minutos. Se agregó una solución de clorhidrato del éster etílico del ácido [3-(5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético (38 mg, 0.10 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (0.25 mi), y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 1 hora. La mezcla se filtró, se enjuagó el sólido con DCM (3 mi), y el producto filtrado se concentró al vacío. A una solución del residuo en THF (1.0 mi), se agregó NaOH ac, 1 M (1.0 mi). La mezcla se agitó a t a. durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó a fin de obtener el ácido deseado en forma de un sólido de color blanco.
En la Tabla 2 a continuación se citan ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 2 y el correspondiente ácido como materiales iniciales.
Tabla 2.
Método B: Una solución de ácido (1 R,2R)-2-(4-cloro-fenil)- ciclopropanocarboxílico (20 mg, 0.10 mmoles, 1.0 eq.) y clorhidrato del éster etílico del ácido [3-(5-fluor-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético (38 mg, 0.10 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (1.2 mi) se trató con 4- (dimetilamino)piridina (37 mg, 0.30 mmoles, 3.0 eq.) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (29 mg, 0.15 mmoles, 1.5 eq.), y la solución resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. Se agregó soln. acuosa, 1M, de NaOH (0.6 mi). La solución se agitó a t. a. durante 1 hora. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla bruta se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de una espuma de color blanco.
Se citan en la Tabla 3 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 2 y el correspondiente ácido como materiales iniciales.
Tabla 3.
Método C: A una solución de ácido (R)-3-fenilbutírico (19 mg, 0 12 mmoles, 1 eq.) en DCM (2 mi), se agregaron en forma sucesiva DI PEA (0.1 mi, 0.58 mmoles, 5 eq.) y TBTU (37 mg, 0.12 mmoles, 1 eq.). La solución resultante se agitó a t. a. durante 30 minutos. A continuación, se agregó éster etílico del ácido [3-(5- fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético (40 mg, 0.12 mmoles, 1 eq.), y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en DMF (0.8 mi). Se agregó NaOH ac, 1 M (1 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 3 horas. La solución se neutralizó cuidadosamente con ácido fórmico (0.5 mi), se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado.
Se citan en la Tabla 4 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 2 y el correspondiente ácido como materiales iniciales.
Tabla 4.
Método D: A una solución de ácido 2-(1 ,2-bencisoxazol-3- il)acético (24 mg, 0.13 mmoles, 1 eq.) en DCM (1 mi), se agregaron en forma sucesiva 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (18 mg, 0.13 mmoles, 1 eq.) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil- N'-etilcarbodiimida (26 mg, 0.13 mmoles, 1 eq.). La solución resultante se agitó a t. a. durante 2 minutos. A continuación, se agregó una solución de éster etílico del ácido [3-(5-fluor-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoqu¡nolin-8-il)-4-metoxi-fen¡l]-acét¡co (46 mg, 0.13 mmoles, 1 eq.) y NEt3 (37 µ?, 0.27 mmoles, 2 eq.) en DCM (1 mi), y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en DMF (0.8 mi). Se agregó NaOH ac, 1M (1 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 3 horas. La solución se neutralizó cuidadosamente con ácido fórmico (0.5 mi), se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/E , condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado.
Se citan en la Tabla 5 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 2 y el correspondiente ácido como materiales iniciales.
Tabla 5.
Formación de Urea v Posterior Saponificación.
A una solución de clorhidrato del éster etílico del ácido [3-(5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético (57 mg, 0.15 mmoles, 1.00 eq.) y trletilamina (63 µ?, 0.45 mmoles, 3.00 eq.) en MeCN (1.0 mi), se le agregó una solución de 2-fluorbencilo isocianato (25 mg, 0.16 mmoles, 1.05 eq.) en MeCN (1.0 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 18 horas, y se agregó NaOH ac, 1M (0.8 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 18 horas, y se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla después se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un espuma de color blanco.
Se citan en la Tabla 6 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 2 y el correspondiente isocianato como materiales iniciales.
Tabla 6.
Formación de Carbamato v Posterior Saponificación.
Método A: A una solución de clorhidrato del éster etílico del ácido [3-(5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético (38 mg, 0.10 mmoles, 1.0 eq.) y DI PEA (42 µ?, 0.25 mmoles, 2.5 eq.) en DCM (1.5 mi), se agregó éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -ilo del ácido 3-fluor-bencilo carbónico (32 mg, 0.12 mmoles, 1.2 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 1 hora. La reacción se apagó con soln. de ácido cítrico acuoso, 1 M (1.5 mi). Se separaron las capas sobre separadores de fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. A una solución del residuo en DMF (0.4 mi), se agregó NaOH ac, 1M (0.5 mi). La solución se agitó a t. a. durante 18 horas. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La solución resultante se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un espuma de color blanco.
Se citan en la Tabla 7 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 2 y el correspondiente carbonato 3 como materiales iniciales.
Tabla 7.
Método B: A una solución de clorhidrato del éster etílico del ácido [3-(5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-¡l)-4-metoxi- fenil]-acético (38 mg, 0.10 mmoles, 1.0 eq.) y DIPEA (42 µ?, 0.25 mmoles, 2.5 eq.) en DCM (1.5 mi), se le agregó cloroformiato de etilo (12 µ?, 0.12 mmoles, 1.2 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 1 hora. La reacción se apagó con soln. de ácido cítrico acuoso, 1M (1.5 mi). Se separaron las capas sobre separadores de fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. A una solución del residuo en DMF (0.4 mi), se agregó NaOH ac, 1 M (0.5 mi). La solución se agitó a t. a. durante 18 horas. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La solución resultante se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un espuma de color blanco.
Se citan en la Tabla 8 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 2 y el correspondiente cloroformiato como materiales iniciales.
Tabla 8.
Formación de Carbamato y Saponificación Concomitante.
A una solución de 4-nitro-fenil éster de ácido 8-(5-etoxicarbon¡lmetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (56 mg, 0.1 mmoles, 1 eq.) y alcohol 2-fluorbencilo (38 mg, 0.3 mmoles, 3 eq.) en THF (1.7 mi), se agregó ferc-butóxido de potasio (33.7 mg, 0.3 mmoles, 3 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 2 horas. Se eliminó el solvente al vacío. Se disolvió el residuo en MeCN/H20 1:1 (1.0 mi), Se agregó ácido fórmico (0.2 mi), seguido de DMF (0.5 mi). La solución resultante se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/E , condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de una espuma de color amarillo pálido.
Se citan en la Tabla 9 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente nitrofenil carbamato 5 y el correspondiente alcohol como materiales iniciales.
Tabla 9.
Acoplamiento Cruzado de Suzuki y Posterior Saponificación.
Método A: A una mezcla bajo N2 de éster bencílico del ácido 8-bromo-5-cloro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carbox(Mco (214 mg, 0.50 mmoles, 1.00 eq.), se agregaron éster etílico del ácido [4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético (203 mg, 0.50 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (212 mg, 2.00 mmoles, 4.00 eq.) en tolueno/MeOH/agua 20:4:1 (10.0 mi); se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (29 mg, 0.03 mmoles, 0.05 eq.), y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre AcOEt (20 mi) y agua (20 mi). Se separaron las capas. La fase org. se lavó con soln. ac. sat. de NaCI (1 x 10 mi), se secó sobre MgS0 l y se filtró a través de Celite. El producto filtrado se concentró al vacío. A una solución del residuo en DMF (2.2 mi), se le agregó una soln. de NaOH ac, 1 M (0.6 mi). La solución se agitó a t. a. durante 18 horas. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La solución resultante se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un espuma de color blanco.
Se citan en la Tabla 10 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 7 como material inicial.
Tabla 10.
Método B: A una mezcla bajo N2 de [5-fluor-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-d¡hidro-1 H-isoquinolin-2-il]-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropilo)-metanona (53 mg, 0.125 mmoles, 1.00 eq.), se agregaron éster etílico del ácido (3-bromo-4-trifluormetoxi-fenoxi)-acético (43 mg, 0.125 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (66 mg, 0.63 mmoles, 5.00 eq.) en tolueno/EtOH/agua 20:4:1 (1.9 mi); se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (7.2 mg, 0.006 mmoles, 0.05 eq ), y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., se filtró a través de Celite, y concentró al vacío. El residuo se redisolvió en DMF (0.6 mi), y se agregó NaOH ac, 1 M (0.25 mi). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 30 minutos. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla bruta se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado.
Se citan en la Tabla 11 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto halogenado 9 como material inicial.
Tabla 11.
Método C: A una mezcla bajo N2 de éster bencílico del ácido 5-fluor-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolina-2-carboxílico (52 mg, 0.125 mmoles, 1.00 eq.), éster etílico del ácido (3-bromo-4-trifluormetoxi-fenoxi)-acético (43 mg, 0.125 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (66 mg, 0.63 mmoles, 5.00 eq.) en tolueno/EtOH/agua 20:4:1 (1.9 ml), se le agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (7.2 mg, 0.006 mmoles, 0.05 eq.), y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., se filtró sobre Celite, y concentró al vacío. El residuo se redisolvió en DMF (0.6 ml), y se agregó NaOH ac, 1M (0.25 ml). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 30 minutos. Se agregó ácido fórmico (0.2 ml). La mezcla bruta se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado.
Se citan en la Tabla 12 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto halogenado 9 como material inicial.
Tabla 12.
Método D: Una mezcla bajo N2 de paladio (II) acetato (0.2 mg, 0.001 mmoles, 0.01 eq.), 2-d¡ciclohex¡lfosfino-2',6'- dimetoxibifenilo (0.8 mg, 0.002 mmoles, 0.02 eq.), éster bencílico del ácido 5-fluor-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-¡l)- 3,4-dihidro-1 H-¡soquinolina-2-carboxílico (86.4 mg, 0.150 mmoles, 1.50 eq.) y fosfato de potasio (42.5 mg, 0.200 mmoles, 2.00 eq.) en tolueno (0.3 mi) y agua (20 µ?) se agitó a t. a. durante 2 minutos. Se agregó una solución de éster etílico del ácido (7- cloro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-acético (24.3 mg, 0.100 mmoles, 1.00 eq.) en tolueno (0.3 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 66 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., se filtró a través de Celite y concentró al vacío. Se disolvió el residuo en DMF (0.5 mi), y se agregó NaOH ac, 2M (0.2 mi). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla bruta se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío.
Se citan en la Tabla 13 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto halogenado 9 como material inicial.
Tabla 13.
Ejemplo 169: Éster Bencílico del Ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-ciano-3.4-dihidro-1 H-isoauinolina-2-carboxíHco (C27H24N2Q5. MW = 456.17).
A una suspensión helada de éster bencílico del ácido 5-ciano-8-hidroxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (73 mg, 0.24 mmoles, 1.0 eq.) en DCM (4.4 mi), se agregaron trietilamina (99 µ?, 0.71 mmoles, 3.0 eq.) y anhídrido trifluormetanosulfónico (61 µ?, 0.355 mmoles, 1.5 eq.) en forma sucesiva. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y adicionalmente, a t. a., durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con DCM (10 mi) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró al vacío. A una mezcla bajo N2 del triflato, éster etílico del ácido [4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético (97 mg, 0.24 mmoles, 1.0 eq.) y carbonato de sodio (100 mg, 0.95 mmoles, 4.0 eq.) en tolueno/EtOH/agua 20:4:1 (4.8 mi), se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (14 mg, 12 µp???, 0.05 eq.). La mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre AcOEt (10 mi) y agua (10 mi). Se separáron las capas. La fase org. se lavó con soln. ac. sat. de NaCI (1 x 5 mi), se secó sobre MgS0 y se filtró a través de Celite. El producto filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 25 g, caudal: 30 ml/minutos, 27 fracciones de 30 mi; heptano + 10% AcOEt a Heptano + 40% AcOEt). A una solución del residuo en DMF (1 mi), se agregó soln., acuosa, 1M, de NaOH (0.5 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 18 horas. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color blanco.
LC-EM 1FA: tR = 1.00 minutos; [M + H]+ = 457.3.
Ejemplo 170: Ester Bencílico del Ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-3.4-dihidro-1 H-isoauinolina-2-carboxílico (C26H25NQ5. MW = 431.17).
A una solución helada de éster bencílico del ácido 8-hidroxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (113 mg, 0.40 mmoles, 1.00 eq.) en DCM (1 mi), se agregaron N Et3 (0.17 mi, 1.20 mmoles, 3.00 eq.) y anhídrido trifluormetanosulfónico (0.10 mi, 0.60 mmoles, 1.50 eq.) en forma sucesiva. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y adícionalmente, a t. a. durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con DCM (50 mi) y se lavó con soln. ac. sat. de NaHC03 (2 x 25 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 y concentró al vacío. A una mezcla bajo N2 del triflato, éster etílico del ácido [4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[ ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético (128 mg, 0.40 mmoles, 1.00 eq.), y carbonato de sodio (170 mg, 1.60 mmoles, 4.00 eq.) en tolueno/EtOH/agua 20:4:1 (2.5 mi), se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (23 mg, 0.02 mmoles, 0.05 eq.). La mezcla se agitó a 100°C durante 17 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre AcOEt (20 mi) y agua (10 mi). Se separaron las capas. La fase org. se lavó con soln. ac. sat. de NaCI (1 x 10 mi), se secó sobre MgS04, y concentró al vacío. El residuo se purificó parcialmente por medio de la CC (Si02, Hept/AcOEt 8:2 a 7:3) a fin de obtener un aceite amarillo. Se disolvió el residuo en THF (3 mi), y se agregó NaOH ac, 1 M (0.6 mi). La solución resultante se agitó a t. a. durante 68 horas. Se eliminó el solvente orgánico al vacío. El residuo se diluyó con agua (10 mi) y se acidificó con HCI ac, 1M. La mezcla se extrajo con DCM /THF 3:1 (3 x 5 mi). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un sólido de color blanco.
LC-EM 1FA: tR = 1.03 minutos; [M + H]+ = 432.3.
Ejemplo 171: Ester Bencílico del Ácido (±)-B-f5-(1-carboxi-etil)-2-metoxi-fenin-5-fluor-3.4-dihidro-1H-isoauinolina-2-carboxílico (C27H26NQ5F. MW = 463.18).
A una mezcla bajo N2 de éster bencílico del ácido 5-fluor-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (82 mg, 0.20 mmoles, 1.00 eq.), éster etílico del ácido (±)-2-(3-bromo-4-metoxi-fenil)-propiónico (63 mg, 0.20 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (85 mg, 0.80 mmoles, 4.00 eq.) en tolueno/MeOH/agua 20:4:1 (4 mi), se le agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (12 mg, 0.01 mmoles, 0.05 eq.), y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre AcOEt (10 mi) y agua (10 mi). Se separaron las capas. La fase org. se lavó con soln. ac. sat. de NaCI (1 x 5 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró a través de Celite. El producto filtrado se concentró al vacío. A una solución del residuo anterior en DMF (0.9 mi), se agregó soln. ac, 1M, de NaOH (1.3 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se redisolvió en THF (2 mi) y agua (2 mi). Se agregó hidróxido de litio, monohidrato (23 mg, 0.54 mmoles, 2.71 eq.), y la mezcla se agitó a 50°C durante 18 horas. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La solución se diluyó con DCM. Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío.
El residuo se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 19 x 30 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido en forma de un sólido de color amarillo pálido.
LC-EM 1FA: tR = 1.11 minutos; [M + H]+ = 464.3.
Ejemplo 172: Éster Bencílico del Ácido 8-(4-carboximetoxi-fenil)-5-fluor-3.4-dihidro-1 H-isoauinolina-2-carboxílico (C25H22N05F. MW = 435.15).
A una mezcla bajo N2 de éster bencílico del ácido 8-bromo-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (72.8 mg, 0.2 mmoles, 1.0 eq.), ácido 4-hidroxibencenoborónico (41.4 mg, 0.3 mmoles, 1.5 eq.) y carbonato de sodio (127.2 mg, 1.2 mmoles, 6.0 eq.) en tolueno/MeOH/agua 20:4:1 (4 mi), se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (17.4 mg, 0.015 mmoles, 0.08 eq), y la mezcla se agitó a reflujo a 100°C durante 72 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre AcOEt (10 mi) y agua (10 mi). Se separaron las capas. La fase org. se lavó con soln. ac. sat. de NaCI (1 x 5 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró a través de Celite. El producto filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 25 g, caudal: 30 ml/minutos, 30 fracciones de 30 mi, Heptano 100% a Heptano + 40 % AcOEt) a fin de obtener un aceite incoloro. A una solución del aceite incoloro y K2C03 (82.9 mg, 0.6 mmoles, 3.0 eq.) en DMF (0.7 mi), se agregó bromoacetato de etilo (66 µ?, 0.6 mmoles, 3.0 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 2 horas. Se agregó soln. ac, 1M, de NaOH (0.54 mi), y la mezcla se agitó t. a. durante 18 horas. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla ácida resultante se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo.
LC-EM 1FA: tR = 1.10 minutos; [ + H]+ = 436.2.
Alguilación y Posterior Saponificación.
Método A: A una solución de éster bencílico del ácido 8-(5-fluor-2-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (50 mg, 0.13 mmoles, 1.0 eq.) y carbonato de potasio anhidro (55 mg, 0.40 mmoles, 3.0 eq.) en DMF (1.5 mi), se agregó bromoacetato de etilo (22 µ?, 0.20 mmoles, 1.5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) y AcOEt (20 mi). Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 10 mi), soln. ac. sat. de NaCI (1 x 10 mi), se secaron sobre MgS04, y concentraron al vacío. A una solución del residuo en THF (1 mi), se agregó NaOH ac, 1M (0.2 mi). La solución resultante se agitó a t. a. durante 4 horas. Se eliminó el solvente orgánico al vacío. El residuo se diluyó con agua (2 mi) y se acidificó con HCI ac, 1M.
La mezcla se extrajo con DCM/THF 2:1 (3 x 6 mi). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por medio de la HPLC prep. (columna : Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un espuma de color blanco.
Se citan en la Tabla 14 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con los correspondientes fenoles 13 como material inicial.
Tabla 14.
Método B: A una solución de éster bencílico del ácido 5-fluor-8-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (84 mg, 0.22 mmoles, 1.0 eq.) y carbonato de potasio (91 mg, 0.66 mmoles, 3.0 eq.) en DMF (0.7 mi), se le agregó bromoacetato de etilo (36 µ?, 0.33 mmoles, 3.0 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y agua. Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, soln. ac. sat. de NaCI, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentró al vacío. A una solución del residuo en DMF (1.0 mi), se agregó soln. ac, 1M, de NaOH (0.3 mi). La solución se agitó a t. a. durante 18 horas. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La solución resultante se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 19 x 30 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un espuma de color blanco.
Se citan en la Tabla 15 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente fenol 13 como material inicial.
Tabla 15.
Acoplamiento de Amida y Posterior Saponificación.
A una solución de ácido 3-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-propiónico (26 mg, 0.13 mmoles, 1.1 eq.) en DCM (2 mi), se agregaron DIPEA (80 µ?, 0.47 mmoles, 4.0 eq.) y TBTU (41 mg, 0.13 mmoles, 1.1 eq.) en forma sucesiva. La solución resultante se agitó a t. a. durante 30 minutos. A continuación, se agregó 2-(4-(5-fluor- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)-3-metoxifenil)acetato de etilo (40 mg, 0.12 mmoles, 1.0 eq.), y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en DMF (0.8 mi), y se agregó NaOH ac, 1 M (1 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 3 horas. La solución se neutralizó cuidadosamente con ácido fórmico (0.5 mi), se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado.
Se citan en la Tabla 16 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente ácido como material inicial.
Tabla 16.
Acoplamiento Cruzado de Suzuki y Posterior Saponificación.
A una mezcla bajo N2 de éster bencílico del ácido 5-fluor-8- (4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dih¡dro-1 H- isoquinolina-2-carboxílico (97 mg, 0.20 mmoles, 1.00 eq.), éster etílico del ácido (3-bromo-4-etoxi-fenil)-acético (57 mg, 0.20 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (106 mg, 1.00 mmoles, 5.00 eq.) en tolueno/EtOH/agua 20:4:1 (3 mi), se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (11.6 mg, 0.01 mmoles, 0.05 eq.), y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., se filtró sobre Celite, y concentró al vacío. El residuo, redisuelto en MeCN/H20 1:1 (2 mi) y ácido fórmico (0.2 mi), se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío. El residuo se redisolvió en DMF (1 mi), y se agregó NaOH ac, 2M (0.4 mi). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla bruta se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el producto deseado.
Se citan en la Tabla 17 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto 9 como material inicial, Tabla 17.
Saponificación Método A: A una solución de éster etílico del ácido {4-[2-(2- c román -4-il-a ce til)-5-fluor- 1,2,3, -tetrahid ro-isoquinolin- 8- i I ] - 3 - metoxi-fenil}-acético (enantiómero 1) (73 mg, 0.14 mmoles, 1 eq.) en DMF (0.5 mi), se agregó soln. ac, 2M, de NaOH (0.5 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 18 horas. La solución se neutralizó con ácido fórmico (0.3 mi) y después se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 18 x 50 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un sólido de color blanco.
Se citan en la Tabla 18 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 1 como material inicial.
Tabla 18.
Método B: Se agregó lentamente TFA (0.49 mi) a una solución helada de éster bencílico del ácido 8-(5-ferc-butoxicarbon¡lmetil-2-propil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H- isoquinolina-2-carboxílico (110 mg, 0.21 mmoles, 1 eq.) en DCM (0.55 mi). La mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío sin calentamiento, y el residuo se redisolvió en MeCN (0.8 mi). La mezcla bruta se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó a fin de obtener el ácido deseado en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Se citan en la Tabla 19 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 1 como material inicial.
Tabla 19.
Ejemplo 218: Éster Bencílico del Ácido 8-(4-carboximetil-2.6-dimetoxi-fenil)-5-fluor-3.4-dihidro-1 H-isoauinolina-2-carboxílico (C27H26N06F. MW = 479.17).
A una solución de éster bencílico del ácido 8-(4-etoxicarbonilmetil-2,6-dimetoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (9.5 mg, 0.02 mmoles, 1 eq.) en DMF (0.1 mi), se agregó soln. ac, 2M, de NaOH (68 µ?). La solución se agitó a t. a. durante 18 horas. Se agregó ácido fórmico (0.1 mi). La solución ácida resultante se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 19 x 30 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó a fin de obtener el ácido deseado en forma de un sólido de color blanco.
LC-E 1TFA: tR = 1.13 minutos; [M + H]+ = 480.3.
Acoplamiento de Amida y Posterior Saponificación.
Método A: A una solución de ácido (±)-indan-1 -il-acético (22 mg, 0.12 mmoles, 1,2 eq.) en DCM/DMF 1:1 (1.00 mi), se agregaron TBTU (39 mg, 0.12 mmoles, 1.2 eq.) y Si-DEA (238 mg, 0.30 mmoles, 3.0 eq.) en forma sucesiva. La mezcla se agitó a t. a. durante 1 hora. Se agregó una solución de éster etílico del ácido [4-etoxi-3-(5-fluor- ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-fenil]-acético (36 mg, 0.10 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (0.25 mi), y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 1 hora. La mezcla se filtró, el sólido se enjuagó con DCM (3 mi), y el producto filtrado se concentró al vacío. A una solución del residuo en THF (0.5 mi), se le agregó NaOH ac, 1 M (1.0 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones acidas) y se evaporó a fin de obtener el ácido deseado en forma de un sólido de color blanco.
Se citan en la Tabla 20 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 2 y el correspondiente ácido como materiales iniciales.
Tabla 20.
Método B: Una solución de ácido (±)-(1 -metil-1 ,2,3,4- tetrahidro-naftalen-1-il)-acético (22 mg, 0.12 mmoles, 1.2 eq.) y éster etílico del ácido [3-(5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8- il)-4-metoxi-fenil]-acético (34 mg, 0.10 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (1.2 mi) se trató con 4-(d¡met¡lamino)p¡rid¡na (37 mg, 0.30 mmoles, 3.0 eq) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (29 mg, 0.15 mmoles, 1.5 eq), y la solución resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. Se agregó soln., 1M, ac, de NaOH (1.0 mi). La solución se agitó a t. a. durante 2 horas. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla bruta se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un espuma de color blanco.
Se citan en la Tabla 21 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 2 y el correspondiente ácido como materiales iniciales.
Tabla 21.
Método C: Una solución de ácido (±)-croman-4-il-acético (7.5 mg, 39 µ????ße, 1.0 eq.) y éster ferc-butílico del ácido [4-(5- flúor- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-3-isopropoxi-fenil]-acético (16 mg, 39 µ????ße, 1.0 eq.) en MeCN (0.5 mi) se trató con 4- (dimetilamino)piridina (7.2 mg, 59 µ?t???ße, 1,5 eq.) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (11.3 mg, 59 µ????ßß, 1.5 eq.), y la solución resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla bruta se concentró al vacío. A una solución helada del residuo en DCM (0.1 mi), se agregó lentamente TFA (0.13 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío sin calentamiento. El residuo se redisolvió en MeCN (1 mi) y se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó a fin de obtener el ácido deseado en forma de un espuma de color blanco.
Se citan en la Tabla 22 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 2 y el correspondiente ácido como materiales iniciales.
Tabla 22.
Método D: A una solución de ácido 3-(4-fluor-fenil)-3-metil- butírico (22 mg, 0.11 mmoles, 1.1 eq.) en DCM (2 mi), se agregaron DIPEA (70 µ?, 0.41 mmoles, 4 eq.) y TBTU (36 mg, 0.11 mmoles, 1.1 eq.) en forma sucesiva. Las soluciones resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se agregó éster etílico del ácido [4-(5-fluor-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-8-il)-3-metoxi-fenil]-acético (35 mg, 0.10 mmoles, 1.0 eq.), y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en DMF (0.8 mi), y se agregó NaOH ac, 1 M (1 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 3 horas. La solución se neutralizó cuidadosamente con ácido fórmico (0.5 mi), se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un sólido de color blanco.
Se citan en la Tabla 23 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 2 y el correspondiente ácido como materiales iniciales.
Tabla 23.
Ejemplo 363: ácido (3-{5-fluor-2-r3-(4-fluor-fen¡l)-3-metil- butirill-1.2.3.4-tetrahidrO'isoauinolin-8-il}-4-metoxi- fenil)- acético (C29H29NQ4F2. MW = 493.21).
A una solución de ácido 3-(4-fluor-fenil)-3-metil-butírico (20 mg, 0.1 mmoles, 1.0 eq.) en DCM (1 ml), se agregaron hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) (14 mg, 0.1 mmoles, 1.0 eq.) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (19 mg, 0.1 mmoles, 1.0 eq.) en forma sucesiva. La solución resultante se agitó a t. a. durante 2 minutos. A continuación, se agregó una solución de éster etílico del ácido [3-(5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético (34 mg, 0.1 mmoles, 1.0 eq.) y trietilamina (42 µ?, 0.3 mmoles, 3.0 eq.) en DCM (1 mi), y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en DMF (0.8 mi), y se agregó NaOH ac, 1M (1 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 3 horas. La solución se neutralizó cuidadosamente con ácido fórmico (0.5 mi), se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una sólido de color blanco.
LC-EM 3: tR = 0.92 minutos; [M + H]+ = 494.3.
Formación de Carbamato v Saponificación Concomitante.
A una solución de éster 4-nitro-fenil del ácido 8-(2-etoxi-5-etoxicarbonilmetil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (40 mg, 0.08 mmoles, 1 eq.) y alcohol (R)-( + )-sec-fenetilo (28 mg, 0.23 mmoles, 3 eq.) en THF (2 mi), se agregó ferc-butóxido de potasio (27 mg, 0.23 mmoles, 3 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 3 horas. La mezcla de reacción se apagó con ácido fórmico (6 eq.), y se abrió el matraz y se dejó reposar a t. a. a fin de permitir la evaporación del solvente (2 días). Se disolvió el residuo en MeCN/H20 1:1 (1 mi) y DMF (0.2 mi). La solución resultante se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 18 x 50 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un sólido de color blanco.
Se citan en la Tabla 24 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente nitrofenil carbamato 5 y el correspondiente alcohol como materiales iniciales.
Tabla 24.
Formación de Carbamato v Posterior Saponificación.
Método A: A una solución de éster etílico del ácido [4-etox¡- S-ÍS-fluor-I.Z.S^-tetrahidro-isoquinolin-e-i -fenMl-acétlco (72 mg, 0.20 mmoles, 1.0 eq.) y DIPEA (46 µ?, 0.50 mmoles, 2.5 eq.) en DCM (3 mi), se agregó éster 4-fluor-bencílico del ácido 2,5-dioxo- pirrolidin-1 -ilo carbónico (65 mg, 0.24 mmoles, 1.2 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 1 hora. La reacción se apagó con soln. de ácido cítrico acuoso, 1M (3 mi). Se separaron las capas sobre separadores de fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. A una solución del residuo en DMF (0.9 mi), se agregó NaOH ac, 2M (0.5 mi). La solución se agitó a t. a. durante 2 horas. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi), La solución resultante se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un espuma de color blanco.
Se citan en la Tabla 25 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 2 y el correspondiente carbonato 3 como materiales iniciales.
Tabla 25.
Método B: A una solución helada de éster etílico del ácido [3-etoxi-4-(5-fluor- ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-fenil]-acético (112 mg, 0.3 mmoles, 1.0 eq.) y DIPEA (0.15 ml, 0.9 mmoles, 3.0 eq.) en D F (3.6 ml), se le agregó por goteo cloroformiato de bencilo (50 µ?, 0.33 mmoles, 1.1 eq.). Al completarse la adición, se extrajo el baño enfriante, y la suspensión se agitó a t. a. durante 48 horas. Se agregó ácido fórmico (0.2 ml). La solución ácida resultante se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó. A una solución del éster previo en D F (3.6 ml), se agregó soln. ac, 2M, de NaOH (1.8 ml). La solución se agitó a t. a. durante 1 hora. Se agregó ácido fórmico (0.2 ml). La solución ácida resultante se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó (Genevac) a fin de obtener el ácido deseado en forma de un espuma de color blanco.
Se citan en la Tabla 26 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 2 como material inicial.
Tabla 26.
Acoplamiento Cruzado de Suzuki v Posterior Saponificación.
Método A: A una mezcla bajo N2 de éster etílico del ácido (3-bromo-4-difluormetoxi-fenil)-acético (32 mg, 0.10 mmoles, 1.00 eq.), éster bencílico del ácido 5-fluor-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-3,4-dih¡dro-1H-isoqu¡nol¡na-2-carboxílico (49 mg, 0.10 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (42 mg, 0.40 mmoles, 4.00 eq) en tolueno/MeOH/agua 20:4:1 (2.0 mi), se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (5.8 mg, 5 µ?t???, 0.05 eq.), y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., se filtró sobre Celite, y concentró al vacío. El residuo, redisuelto en DMF (1 mi) y ácido fórmico (0.2 mi), se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó. El éster resultante se redisolvió en DMF (0.5 mi), y se agregó soln. ac, 2M, de NaOH (0.2 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 1 hora. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi), y la solución ácida resultante se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó a fin de obtener el ácido deseado en forma de un espuma de color blanco.
Se citan en la Tabla 27 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto halogenado 9 como material inicial.
Tabla 27.
Método B: Una mezcla bajo N2 de paladio (II) acetato (0.4 mg, 2 µ????, 0.01 eq.), 2-d¡c¡clohexilfosfino-2\6'-dimetoxib¡fenilo (1.7 mg, 4 µ?t???, 0.02 eq.), éster bencílico del ácido 5-fluor-8- (4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H- isoquinolina-2-carboxílico (82.3 mg, 0.2 mmoles, 1.00 eq.) y fosfato de potasio (84.9 mg, 0.4 mmoles, 2.00 eq.) en tolueno (0.6 mi) y agua (35 µ?) se agitó a t. a. durante 2 minutos. Se agregó una solución de éster etílico del ácido (2-bromo-3-metoxi-fenox¡)- acético (64 mg, 0.2 mmoles, 1.00 eq.) en tolueno (0.6 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., se filtró a través de Celite, y concentró al vacío. El residuo, redisuelto en MeCN/H20 (1.8 mi) y ácido fórmico (0.2 mi), se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó. El residuo se redisolvió en DMF (1.0 mi), y se agregó soln. ac, 2M, de NaOH (0.4 mi). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 60 horas. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla bruta se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó a fin de obtener el ácido deseado en forma de un espuma de color blanco.
Se citan en la Tabla 28 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto halogenado 9 como material inicial.
Tabla 28.
Método C: Una mezcla bajo N2 de paladio (II) acetato (0.44 mg, 2 µ????ße, 0.01 eq.), 2-dic¡clohexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenilo (1.64 mg, 4 µmol, 0.02 eq.), [5-fluor-8-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- il]-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropilo)-metanona (95.4 mg, 0.2 mmoles, 1.00 eq.) y fosfato de potasio (85 mg, 0.4 mmoles, 2.00 eq.) en tolueno (0.6 mi) y agua se agitó a t. a. durante 2 minutos. Se agregó una solución de éster etílico del ácido [3-bromo-4-(2,2,2- trifluor-etoxi)-fenil]-acético (68.2 mg, 0.2 mmoles, 1.00 eq.) en tolueno (0.6 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 48 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., se filtró a través de Celite, y concentró al vacío. El residuo bruto, redisuelto en MeCN (1.3 mi) y ácido fórmico (0.2 mi), se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó. A una solución del éster previo en DMF (1 mi), se le agregó soln. ac, 2M, de NaOH (0.4 mi). La solución resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 19 x 30 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó a fin de obtener el ácido deseado en forma de un aceite incoloro.
Se citan en la Tabla 29 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto halogenado 9 como material inicial.
Tabla 29.
Ejemplo 430: Ester Bencílico del Ácido 8-(S-carboximetil-2- ciclooroDoxi-fenil)-5-fluor-3.4-d¡hidro-1 H-isoauinolina-2- carboxílico ÍC28H26NQ5F. MW = 475.18).
Una mezcla bajo N2 de paladio (II) acetato (0.4 mg, 2 µ?t???ße, 0.01 eq.), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (1.7 mg, 4 µGp??ße, 0.02 eq.), éster bencílico del ácido 5-fluor-8- (4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H- ¡soquinolina-2-carboxílico (82.3 mg, 0.2 mmoles, 1.00 eq.) y fosfato de potasio (84.9 mg, 0.4 mmoles, 2.00 eq.) en tolueno (0.6 mi) y agua (35 µ?) se agitó a t. a. durante 2 minutos. Se agregó una solución de éster íerc-butílico del ácido (3-cloro-4-ciclopropoxi-fenil)-acético (57 mg, 0.2 mmoles, 1.00 eq.) en tolueno (0.6 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., se filtró a través de Celite, y concentró al vacío. El residuo, redisuelto en MeCN (1.8 mi) y ácido fórmico (0.2 mi), se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/E , condiciones ácidas) y se evaporó. Se agregó ácido trifluoracético (0.23 mi), lentamente, a una solución helada del éster terc-butílico previo en DCM (0.23 mi). La mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 1.5 horas. La mezcla se concentró al vacío sin calentamiento, y el residuo se redisolvió en DMF (1.3 mi). Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla bruta se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color blanco.
LC-EM 1FA: tR = 1.20 minutos; [M + H]+ = 476.4.
Ejemplo 431: Éster Bencílico del Ácido 8-(5-carboximetil-2-isoDroDoxi-fenil)-5-ciano-3.4-dihidro-1 H-isoauinolina-2-carboxílico ÍC29H28N2Q5. MW = 484.20).
Una mezcla bajo N2 de paladio(ll) acetato (0.21 mg, 0.9 µ????, 0.01 eq.), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0.78 mg, 1.9 mmoles, 0.02 eq.), éster etílico del ácido [4-isopropoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[ ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético (34 mg, 94.3 µ????, 1.00 eq.) y fosfato de potasio (40 mg, 0.19 mmoles, 2.00 eq.) en tolueno (0.3 mi) y agua (0.04 mi) se agitó a t. a. durante 2 minutos. Se agregó una solución de éster bencílico del ácido 8-cloro-5-ciano-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (32.1 mg, 94.3 µ????, 1.00 eq.) en tolueno (0.3 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 48 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., se filtró a través de Celite, y concentró al vacío. El residuo, redisuelto en MeCN/H20 (1.6 mi) y ácido fórmico (0.2 mi), se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó. El residuo se redisolvió en D F (0.45 mi), y se agregó soln. ac, 2M, de NaOH (0.2 mi). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 1 hora. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla bruta se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite turbio.
LC-EM 1FA: tR = 1.17 minutos; [M + H]+ = 485.4.
Formación de Urea v Posterior Saponificación.
Método A: A una solución de éster etílico del ácido [4-etoxi-3-(5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-fenil]-acético (40 mg, 0.11 mmoles, 1.00 eq.) y NEt3 (47 µ?, 0.34 mmoles, 3.00 eq.) en MeCN (1 mi), se agregó isocianato de 2-fluorbencilo (18 mg, 0.12 mmoles, 1.05 eq.) en MeCN (1 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 18 horas, y se agregó soln. ac, 2M, de NaOH (0.50 mi).
La mezcla se agitó a t. a. durante 18 horas. La solución se neutralizó con ácido fórmico (1 mi) y después se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/E , condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un sólido de color blanco.
Se citan en la Tabla 30 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 2 y el correspondiente isocianato como materiales iniciales.
Tabla 30.
Método B: Se disolvió 2-(aminometilo)piridina (15 µ?, 0.14 mmoles, 1.00 eq.) en MeCN (1 mi). Se agregó N- etildiisopropilamina (72 µ?, 0.42 mmoles, 3.00 eq.) seguida de 1 , 1 '-carbonildiimidazol (24 mg, 0.15 mmoles, 1.05 eq.). La mezcla resultante se agitó a 45°C durante 3 horas. Se agregó éster etílico del ácido [3-etoxi-4-(5-fluor- ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin- 8-il)-fenil]-acético (50 mg, 0.14 mmoles, 1.00 eq.), y la mezcla se calentó hasta 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó parcialmente por medio de la HPLC prep. (columna: Water X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones básicas) y concentró al vacío. A una solución del residuo en DMF (0.50 mi), se agregó soln. ac, 2M, de NaOH (0.50 mi). La solución resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. La solución se neutralizó con ácido fórmico (1.00 mi), se filtró y después se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un sólido de color blanco.
Se citan en la Tabla 31 a continuación ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 2 como material inicial.
Tabla 31.
Síntesis de Precursores e Intermediarios.
Método General para la Síntesis de los Nitroestirenos 19.
Se disolvió 5-cloro-2-(trifluormetil)benzalde ído (10.75 g, 50.0 mmoles, 1.00 eq.) en nitrometano (30 mi). Se agregaron tamices moleculares (4A 961 mg), butilamina (0.59 mi, 5.9 mmoles, 0.12 eq.) y ácido acético (0.58 mi, 10.2 mmoles, 020 eq.), y la mezcla se agitó a 95°C durante 1 hora. La mezcla se transfirió a un nuevo matraz a fin de eliminar los tamices moleculares. Se eliminó el solvente al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 40 ml/minutos, 30 fracciones de 40 mi, Heptano a Heptano + 12 % AcOEt) de manera de lograr el nitroestireno deseado en forma de un aceite marrón.
Se citan en la Tabla 32 a continuación los nitroestirenos 19, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente benzaldehído 20, 22, o 26 como material inicial.
Tabla 32.
Método General para la Preparación de las Fenetilaminas (o la correspondiente sal de clorhidrato) 18.
Se agregó ácido sulfúrico (1.78 mi) por goteo a una suspensión agitada de LiAIH (2.66 g, 66.55 mmoles, 4.46 eq.) en THF (100 mi) con enfriamiento de hielo. Después de agitar durante 20 minutos, se agregó una solución de 4-cloro-2-((E)-2- n i tro- vi n i t )- 1 -trifluormetil-benceno (4.02 g, 14.91 mmoles, 1.00 eq.) en THF (10.5 mi), por goteo, dentro de los 20 minutos, con enfriamiento de hielo. Después de 10 minutos, se extrajo el baño enfriante, y la mezcla se entibió lentamente usando una pistola de calor hasta que la mezcla hirvió moderadamente. Después de 5 minutos, la mezcla se enfrió nuevamente hasta 0°C y se hidrolizó cuidadosamente por medio de la adición por goteo de /'PrOH (11 mi), y después, soln. ac, 2M, de NaOH (8.2 mi). La suspensión resultante se separó mediante la filtración, y la torta filtro se enjuagó con THF. El producto filtrado se concentró al vacío, a fin de obtener la fenetilamina deseada.
Se disolvió la amina libre en Et20 (54 mi) y /'PrOH (2.1 mi) y se acidificó con HCI, 2M, en solución de Et20 (29 mi). La suspensión se separó mediante la filtración, y la torta filtro se enjuagó con Et20. El sólido de color blanco resultante se secó bajo alto vacío. La sal de HCI se usó sin otra purificación.
Se citan en la Tabla 33 a continuación las fenetilaminas 18 o los clorhidratos de fenetilamina 18, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con los correspondientes nitroestirenos 19 como material inicial.
Tabla 33.
Método General para la Síntesis de las 3.4-dihidroisoauinolinas 16.
Una mezcla de clorhidrato de 2-(5-bromo-2-fluor-fenil)-etilamina (7.65 g, 27.2 mmoles, 1.0 eq.) y formiato de etilo (2.91 mi, 36.2 mmoles, 1.1 eq.) se agitó a 70°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta t. a., y se fraccionó entre AcOEt (150 mi) y agua (150 mi). Se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con agua (1x 150 mi), soln. ac. sat. de NaCI (1 x 150 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y concentró al vacío a fin de obtener la correspondiente formamida.
La formamida se disolvió en DCM (272 mi). Se agregó cloruro de oxalilo (2.59 mi, 30.0 mmoles, 1.1 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 30 minutos, y después se enfrió hasta -10°C. Se agregó cloruro de hierro (III) anhidro (5.3 g, 32.7 mmoles, 1.2 eq.) a la mezcla fría. La mezcla resultante se dejó entibiar lentamente hasta t. a. y se agitó a t. a. durante 4 horas. La reacción se apagó con soln. ac. de HCI, 2M (272 mi), y el sistema bifásico se agitó a t. a. durante 1 hora. Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM (1x 150 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con soln. ac. sat. de NaCI (1x 150 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentró al vacío a fin de obtener el intermediario oxazolo.
El intermediario oxazolo se disolvió en MeOH (310 mi) y H2S04 conc. (16.4 mi). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre agua (150 mi) y AcOEt (150 mi). Se separaron las capas. La fase orgánica se extrajo con soln. ac. de HCI, 2M (2 x 70 mi). Las tres fases acuosas ácidas combinadas se basificaron con 25% NH3 y se extrajeron con DCM (3 x 150 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con soln. ac. sat. de NaCI (1 x 150 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 mi, Heptano + 5% AcOEt a Heptano + 30% de AcOEt) a fin de lograr la 3,4-dihidroisoquinolina deseada en forma de un aceite de color amarillo.
Se citan en la Tabla 34 a continuación las 3,4-dihidroisoquinolinas 16, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con las correspondientes fenetilaminas 18 o las sales de clorhidrato de fenetilaminas 18 como material inicial.
Tabla 34.
Síntesis de 5-bromo-8-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolina (C10H10NOBr. MW = 239.00).
Una mezcla de clorhidrato de 2-(2-bromo-5-metoxi-fenil)-etilamina (1.50 g, 4.07 mmoles, 1.00 eq.) y trietilamina (1.14 mi, 8.16 mmoles, 2.01 eq.) en formiato de etilo (28 mi) se sometió a reflujo durante 2 horas. Se eliminó el solvente al vacío, y el residuo se fraccionó entre AcOEt (20 mi) y agua (20 mi). Se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con agua (1 x 20 mi), soln. ac. sat. de NaCI (1 x 20 mi), se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró al vacío a fin de obtener la formamida deseada.
El residuo se agitó a 140°C en ácido polifosfórico (22 g) durante 3 horas. Después de enfriar hasta t. a., la mezcla se basificó con soln. ac. de NaOH, 2M, y se extrajo con DC . La capa orgánica entonces se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 23 fracciones de 45 mi, Heptano + 50% AcOEt a heptano + 70% AcOEt) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color anaranjado que se solidificó con el reposo.
LC-E 3: tR = 0.50 minutos; [M + H]+ = 240.2.
Método General para la Síntesis de la Tetrahidroisoquinolina (o la correspondiente sal de clorhidrato) 17.
A una solución helada de 8-bromo-5-fluor-3,4-dihidro-isoquinolina (3.56 g, 15.5 mmoles, 1 eq.) en MeOH (156 mi), se le agregó NaBH4 (1.22 g, 31.0 mmoles, 2 eq.). La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre agua y AcOEt. Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentró al vacío a fin de obtener el producto deseado tetrahidroisoquinolina.
La amina libre se disolvió en HCI, 4M, en dioxano (60 mi). El precipitado sólido resultante se filtró, se lavó con Et20 y se secó bajo alto vacío, a fin de lograr la sal de tetrahidroisoquinolina en forma de un sólido de color blanco.
Se citan en la Tabla 35 a continuación las tetrahidroisoquinolinas 17 y los clorhidratos de tetrahidroisoquinolina 17, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con las correspondientes 3,4-dihidroisoquinolinas 16 como material inicial.
Tabla 35.
Método General para la Síntesis de Tetrahidroisoquinolinas Boc-protegidas 7-A.
A una solución de 8-cloro-5-trifluormetil-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina (908 mg, 3.69 mmoles, 1.00 eq.) y trietilamina (0.51 mi, 3.69 mmoles, 1.00 eq.) en DCM (11.5 mi), se le agregó una solución de di-rerc-butilo dicarbonato (821 mg, 3.76 mmoles, 1.02 eq.) en DCM (11.5 mi) bajo N2. La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. Se eliminó el solvente al vacío, y el residuo se fraccionó entre AcOEt y agua. La capa orgánica se lavó una vez con agua, se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró al vacío a fin de obtener las tetrahidroisoquinolinas Boc-protegidas en forma de un aceite de color amarillo, que se solidificó con el reposo. El producto se usó sin otra purificación.
Se citan en la Tabla 36 a continuación las tetrahidroisoquinolinas Boc-protegidas 7-A, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con las correspondientes tetrahidroisoquinolinas 17 (o la correspondiente sal de clorhidrato) como material inicial.
Tabla 36. ¦310 Método General para la Síntesis de Tetrahidroisoquinolinas Cbz-protegidas 7-A.
A una solución helada de 8-bromo-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (2.53 g, 10.6 mmoles, 1.0 eq.) y trietilamina (4.43 mi, 31.8 mmoles, 3.0 eq.) en DCM (284 mi), se le agregó cloroformiato de bencilo (1.75 mi, 11.7 mmoles, 1.1 eq.) por goteo. Al completarse la adición, se extrajo el baño enfriante, y la suspensión se agitó a t. a. durante 2 horas. La reacción se apagó con soln. de ácido cítrico acuoso, 1M (265 mi). Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 25 fracciones de 45 mi, Heptano 100% a Heptano + 15% de AcOEt) a fin de lograr las tetrahidroisoquinolinas Cbz-protegidas en forma de un aceite amarillo.
Se citan en la Tabla 37 a continuación las tetrahidroisoquinolinas Cbz-protegidas 7-A, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con las correspondientes tetrahidroisoquinolinas (o la correspondiente sal de clorhidrato) 17 como material inicial.
Tabla 37.
Fórmula Método Datos EM Intermediarios 7-A MW LC-EM miz ÍR [minutos] [M + H]+ éster bencílico del ácido 8- C17H15 0.98 364 1 bromo-5-fluor-3,4-dihldro-1H- N02BrF LC-EM 3 isoquinolina-2-carboxílico 363.03 éster bencílico del ácido 8- C18H18 1.00 376 1 bromo-5-metoxi-3,4-d¡h¡dro-1H- N03Br LC-EM 3 isoquinolina-2-carboxílico 375.05 éster bencílico del ácido 8- C17H15 1.02 380 0 bromo-5-cloro-3.4-dihidro-1H- N02BrCI LC-EM 3 isoquinolina-2-carboxílico 379.00 éster bencílico del ácido 8- C18H18 1.01 360. 1 bromo-5-met¡l-3,4-dih¡dro-1H- N02Br LC-EM 3 isoquinolina-2-carboxílico 359.05 éster bencílico del ácido 8- C18H15 1.03 369 8 cloro-5-trifluormetil-3,4-dihidro- N02CIF3 LC-EM 3 1H-isoquinolina-2-carboxilico 369.07 éster bencílico del ácido 5- C17H15 1.02 380 0 bromo-8-cloro-3,4-dihidro-1H- N02BrCI LC-EM 3 isoquinolina-2-carboxílico 379.00 éster bencílico del ácido 5- C17H15 0.99 364 1 bromo-8-fluor-3,4-dihidro-1 H- N02BrF LC-EM 3 isoquinolina-2-carboxllico 363.03 Síntesis de Éster Bencílico del Ácido 8-hidroxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (C17H17NQ3. MW - 283.1) A una suspensión enfriada con hielo de clorhidrato de 8- hidroxi-1 ,2,3,4-tetra idroisoquinolina (746 mg, 5.0 mmoles, 1.0 eq.) y trietilamina (2.13 mi, 15.0 mmoles, 3.0 eq.) en DC (25 mi), se agregó cloroformiato de bencilo (0.83 mi, 5.5 mmoles, 1.1 eq.) por goteo. La solución se agitó a 0°C durante 1 hora, y adicionalmente, a t. a., durante 4 horas. La reacción se apagó con soln. de ácido cítrico acuoso, 1 (50 mi). Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron al vacío. Se disolvió el residuo en THF (20 mi), y se agregó solución de NaOH ac, 1 M (6 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 68 horas. Se eliminó el solvente orgánico al vacío. La capa acuosa resultante se acidificó con solución de HCI ac, 2N, y se extrajo con DCM (3 x 25 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por CC (Si02, Hept/AcOEt 8:2 a 7:3) a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color blanco.
LC-EM 2: tR = 0.78 minutos; [M + H]+ = 284.1.
Síntesis de Ester Bencílico del Ácido 5-bromo-8-hidroxi-3.4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (C17H16NQ3Br. MW = 361.03).
Una solución de 5-bromo-8-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolina (312 mg, 1.3 mmoles, 1.0 eq.) en clorobenceno (18.4 mi) se trató con cloruro de aluminio (520 mg, 3.9 mmoles, 3.0 eq.) y se agitó a 130°C durante 1 hora. Después de enfriar hasta t. a., se agregó soln. ac. sat. de NaHC03, y la mezcla se extrajo con AcOEt (2 x).
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron al vacio. El residuo se purificó parcialmente por medio de la Flashmaster (columna: 25 g, caudal: 30 ml/minutos, 25 fracciones de 30 mi, AcOEt + 10% MeOH) a fin de obtener un aceite de color amarillo. A una solución helada del residuo en MeOH (13.1 mi), se agregó NaBH (98 mg, 2.6 mmoles, 2.0 eq.). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre agua y AcOEt. Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. A una solución helada del residuo y trietilamina (0.54 mi, 3.9 mmoles, 3.0 eq.) en DCM (36 mi), se le agregó cloroformiato de bencilo (0.21 mi, 1.43 mmoles, 1.1 eq.), por goteo. Al completarse la adición, se extrajo el baño enfriante, y la suspensión se agitó a t. a. durante 4 horas. La reacción se apagó con soln. de ácido cítrico acuoso, 1 M (36 mi). Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 25 g, caudal: 30 ml/minutos, 27 fracciones de 30 mi, Heptano 100% a Heptano + 20% AcOEt). Se disolvió el residuo en THF (5 mi), y se agregó soln. de NaOH ac, 1M (5 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 18 horas. Se eliminó el solvente orgánico al vacío. La capa acuosa resultante se acidificó con soln. ac. de HCI, 2N, y se extrajo con DCM (3 x 10 mi), Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color beige.
LC-EM 3: tR = 0.90 minutos; [M + H]+ = 362.2.
Síntesis de Ester Bencílico del Ácido 5-ciano-8-hidroxi-3.4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (C18H16N2Q3, MW = 308.12).
A una solución de éster bencílico del ácido 5-bromo-8-hidroxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (123 mg, 0.31 mmoles, 1.0 eq.) en DMAC (0.62 mi), se le agregaron cianuro de zinc (18 mg, 0.16 mmoles, 0.5 eq.), tris(dibencilidenoacetona) dipaladio(O) (6.2 mg, 7 µ????ßß, 0.02 eq.), , 1 '-bis-(difenilfosfino)-ferroceno (4.7 mg, 8 µ????, 0.03 eq.) y poli(metilhidrosiloxano) (6 µ?). La mezcla resultante se agitó a 150°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, y se agregó agua. Se separaron las capas, y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró sobre Celite, y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 10 g, caudal: 15 ml/minutos, 25 fracciones de 15 mi, Heptano + 5% AcOEt a heptano + 40% AcOEt) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color beige.
LC-EM 3: tR = 0.84 minutos; [M + H]+ = 309.1.
Síntesis de Éster Bencílico del Ácido 8-cloro-5-ciano-3.4-dihidro-1 H-isoauinolina-2-carboxílico (C 18H 15N2Q2C I. MW = 326.08).
A una solución de éster bencílico del ácido 5-bromo-8-cloro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (381 mg, 1.00 mmoles, 1.00 eq.) en DMAC (2 mi), se le agregaron cianuro de zinc (59 mg, 0.50 mmoles, 0.50 eq.), tris(dibencilidenoacetona) dipaladio(O) (20 mg, 0.02 mmoles, 0.02 eq.), 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno (15 mg, 0.03 mmoles, 0.03 eq.) y poli(metilhidrosiloxano) (20 µ?). La mezcla resultante se agitó a 150°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a. A la mezcla anterior, se le agregaron cianuro de zinc (59 mg, 0.50 mmoles, 0.50 eq.), tris(dibencilidenoacetona) dipaladio(O) (20 mg, 0.02 mmoles, 0.02 eq ), 1 , 1 '-bis-(difenilfosfino)-ferroceno (15 mg, 0.03 mmoles, 0.03 eq.) y poli(metilhidrosiloxano) (20 µ?). La mezcla resultante se agitó a 150°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, y se agregó agua. Se separaron las capas, y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró sobre Celite, y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 25 g, caudal: 30 ml/minutos, 40 fracciones de 30 mi, Heptano + 5% AcOEt a Heptano + 30% AcOEt) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo.
LC-EM 3: tR = 0.95 minutos; [M + H]+ = 327.0.
Síntesis de Éster Bencílico del Ácido 8-cloro-5-metanosulfonil-3.4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (C18H18NQ4CIS. MW = 379.07).
Una mezcla bajo Ar de éster bencílico del ácido 5-bromo-8-cloro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (190 mg, 0.5 mmoles, 1.0 eq.), metanosulfinato de sodio (72 mg, 0.6 mmoles, 1.2 eq.), L-prolina (12 mg, 0.1 mmoles, 0.2 eq.), soln. ac. de NaOH, 1M (0.1 mi, 0.1 mmoles, 0.2 eq.) y yoduro de cobre (I) (10 mg, 0.05 mmoles, 0.1 eq.) en DMSO (5 mi) se agitó a 150°C con irradiaciones de microondas durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y se fraccionó entre AcOEt (125 mi) y H20 (125 mi), Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 125 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/E , condiciones acidas) y se evaporó a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 0.89 minutos; [M + H]+ = 380.1.
Síntesis de (8-bromo-5-f luor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-fMR.2R)-2-fenil-ciclopropilo)-metanona C19H17NOBrF. MW = 373.05).
A una solución de ácido (1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (389 mg, 2.4 mmoles, 1.2 eq.) en DCM (10 mi), se agregaron DIPEA (1.37 mi, 8 mmoles, 4.0 eq.) y TBTU (771 mg, 2.4 mmoles, 1.2 eq.), en forma sucesiva. La solución resultante se agitó a t. a. durante 30 minutos. A continuación, se agregó clorhidrato de 8-bromo-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (533 mg, 2.0 mmoles, 1.0 eq.), y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 mi), La mezcla se extrajo con DCM (2 x 30 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 mi, Heptano a Heptano + 50 % AcOEt) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo.
LC-EM 3: tR = 0.96 minutos; [M + H]+ = 374.0.
Método General para la Síntesis de Sulfonamidas 37.
Etapa 1: Una mezcla de 2-cloro-4-fluorbenzaldehído (3.17 g, 20 mmoles, 1.0 eq.) y aminoacetaldehído dimetilo acetal (2.18 mi, 20 mmoles, 1.0 eq.) en tolueno (50 mi) se agitó a 130°C con la eliminación concomitante de H20 (Dean-Stark) durante 2.5 horas. La mezcla se concentró al vacío y se secó bajo alto vacío. Se disolvió el residuo en EtOH (100 mi). La solución se enfrió hasta 0°C, y se agregó NaBH (1.14 g, 30 mmoles, 1.5 eq.), en porciones. Se extrajo el baño enfriante, y la solución se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla de reacción resultante se apagó con soln. ac. sat. de NaHC03 (150 mi). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con soln. ac. sat. de NaCI (1 x 50 mi), se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío a fin de obtener (2-cloro-4-fluor-bencil)-(2,2-dimetoxi-etil)-amina en forma de un aceite de color amarillo. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.52 minutos; [M + H]+ = 248.2.
Etapa 2: A una suspensión de (2-cloro-4-fluor-bencil)-(2,2-dimetoxi-etil)-amina (4.90 g, 19.8 mmoles, 1.0 eq.) y NEt3 (8.3 mi, 59.3 mmoles, 3.0 eq.) en DCM (100 mi), se le agregó una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (4.15 g, 21.8 mmoles, 1.1 eq.) en DCM (25 mi), por goteo. La solución se agitó a t. a. durante 18 horas. La reacción se apagó con soln. ac. sat. de NaHC03 (150 mi). Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 40 fracciones de 45 mi, Heptano a Heptano + 45% AcOEt) a fin de obtener la sulfonamida deseada en forma de un aceite incoloro.
Se citan en la Tabla 38 a continuación las sulfonamidas 37, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente aldehido 34 como material inicial.
Tabla 38.
Método General para la Síntesis de Isoquinolinas 15-A.
A una suspensión de cloruro de aluminio (3.32 g, 24.9 mmoles, 5 eq.) en DCM (40 mi), se le agregó una solución de N-(2-cloro-4-fluor-bencil)-N-(2,2-dimetoxi-etil)-4-metil-bencenosulfonamida (2.00 g, 4.98 mmoles, 1 eq.) en DCM (15 mi), por goteo, a t. a. La mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (300 g). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con soln. sat. ac. de NaHC03 (150 mi) y soln. ac. sat. de NaCI (1 x 100 mi), se secaron sobre MgS04, y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 50 g, caudal: 40 ml/minutos, 30 fracciones de 40 mi, Heptano a Heptano + 50% AcOEt) a fin de obtener la isoquinolina deseada en forma de un sólido de color marrón.
Se citan en la Tabla 39 a continuación las isoquinolinas 15-A, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con las correspondientes sulfonamida 37 como material inicial.
Tabla 39.
Síntesis de 5.7-d if I uor-isoq u i nol i ?-8-ol (C9H5NOF2. MW = 181.03).
A una suspensión de cloruro de aluminio (3.85 g, 28.9 mmoles, 5 eq.) en DCM (40 mi), se le agregó N-(3,5-difluor-2-metoxi-bencil)-N-(2,2-dimetoxi-etil)-4-met¡l-bencenosulfonamida (2.40 g, 5.78 mmoles, 1 eq.) en DCM (15 mi), por goteo, a t. a. La mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (300 g). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con soln. sat. ac. de NaHC03 (150 mi) y soln. ac. sat. de NaCI (1 x 100 mi). La suspensión resultante se filtró, y el sólido se enjuagó con DCM (20 mi). Se secó el sólido a alto vacío, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.42 minutos; [M + H]+ = 182.2.
Síntesis de 8-bromo-7-f luor-isoqulnolina (C9H5NBrF. MW = 224.96).
Una mezcla de 2-bromo-3-fluorbenzaldehído (4.06 g, 20 mmoles, 1 eq.) y aminoacetaldehído dimetilo acetal (2.18 mi, 20 mmoles, 1 eq.) en tolueno (50 mi) se agitó a 130°C con la eliminación concomitante de H20 (Dean-Stark) durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío y se secó bajo alto vacío. La imina resultante se agregó por goteo en un período de 20 min a H2S04 caliente (20 mi) a 140°C. Después de finalizar la adición, la mezcla se agitó a 130°C durante 30 minutos adicionales. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y se vertió en hielo (1 kg). Se eliminó cierta cantidad de alquitrán negro mediante la filtración sobre Celite. El producto filtrado se basificó mediante la adición de soln. ac. al 32% de NaOH. La mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Water X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado.
LC-E 3: tR = 0.58 minutos; [M + H]+ = 226.1.
Síntesis de ácido 3-bromo-4-isopropoxi -benzoico (C10H11O3Br. MW = 257.99).
Etapa 1: A una mezcla de ácido 3-bromo-4-hidroxibenzoico (4.00 g, 18.1 mmoles, 1.0 eq.) y carbonato de potasio anhidro (5.49 g, 39.7 mmoles, 2.2 eq.) en DMF (50 mi), se agregó 2-yodopropano (4.05 mi, 39.7 mmoles, 2.2 eq.). La mezcla se calentó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 mi). La mezcla se extrajo con AcOEt (2x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío a fin de obtener éster isopropílico de ácido 3-bromo-4-isopropoxi-benzoico. El producto se usó sin otra purificación.
Etapa 2: A una solución de éster isopropílico del ácido 3-bromo-4-isopropoxi-benzoico (5.32 g, 17.7 mmoles, 1 eq.) en EtOH (100 mi), se le agregó soln. de NaOH ac, 1M (80 mi). La solución resultante se calentó a 80°C durante 18 horas, y después se concentró al vacío. La capa acuosa resultante se acidificó cuidadosamente con soln. ac. de HCI, 2N. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío a fin de obtener ácido 3-bromo-4-isopropoxi-benzoico. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.80 minutos; [M + H]+ = 259.3.
Síntesis de ácido 3 -br om ?-4-trifluor metí I -benzoico (C8H4Q2BrF3, MW = 267.94).
Se agregó ácido 3-amino-4-(trifluormetil)benzoico (1.70 g, 8.29 mmoles, 1.0 eq.), en porciones, a una mezcla de bromuro de cobre (II) (2.78 g, 12.43 mmoles, 1.5 eq.) y rere-butilo nitrito (1.48 mi, 12.43 mmoles, 1.5 eq.) en MeCN (100 mi) bajo N2 a t. a. Comenzó una lenta emanación de gas. La mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con soln. de NaOH ac, 1 M (150 mi), y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 10 minutos. La suspensión azul se filtró a través de Celite; el Celite se enjuagó con agua. El producto filtrado se acidificó con soln. ac. de HCI, 2M (150 mi) y se extrajo con DCM (3x 100 mi), Las fases orgánicas combinadas se lavaron con soln. ac. sat. de NaCI (1x 50 mi), se secaron sobre Na2S04 y concentraron al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado. El residuo se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.80 minutos; sin ionización.
Síntesis de ácido 3-bromo-4-trif luormetoxi-benzoico (C8H4Q3BrF3. MW = 283.93).
A una solución helada de 3-bromo-4-(trifluormetoxi)benzaldehído (3.00 g, 11.2 mmoles, 1 eq.) en MeOH (14 mi), se le agregó una solución de peróxido de hidrógeno (solución al 30% en peso en agua, 14 mi, 11.2 mmoles, 1 eq.) en soln. ac. al 15% de NaOH (14 mi), por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y adicionalmente, a t. a., durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de HCI conc. La suspensión se filtró, y la torta filtro se enjuagó con H20. El sólido de color blanco resultante se secó a alto vacío, a fin de obtener el compuesto del enunciado. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.82 minutos; sin ionización.
Método General para la Homologación de Arndt-Eistert de un ácido 39.
Etapa 1: A una mezcla de ácido 3-bromo-4-clorobenzoico (1.51 g, 6.4 mmoles, 1.00 eq.) en DCM (25 mi), enfriada a -5°C, se agregaron cloruro de oxalilo (0.8 mi, 9.6 mmoles, 1.50 eq.) y 4 gotas de DMF. La mezcla de reacción se entibió hasta t. a. durante 20 horas. La mezcla se concentró al vacío. El aceite resultante se disolvió en THF (50 mi) y se enfrió hasta -5°C. Se agregó una solución de (trimetilsilil)diazometano (2.0M en hexanos, 7.2 mi, 14.4 mmoles, 2.25 eq.), y la mezcla se dejó entibiar hasta t. a. durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 60 fracciones de 45 mi, Heptano a Heptano + 20% de AcOEt) a fin de obtener 1-(3-bromo-4-cloro-fenil)-2-diazo-etanona en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: A una solución de 1 -(3-bromo-4-cloro-fenil)-2-diazo-etanona (877 mg, 3.38 mmoles, 1.0 eq.) en MeOH (30 mi), se le agregó una solución de benzoato de plata (464 mg, 2.03 mmoles, 0.6 eq.) en trietilamina (7.0 mi), por goteo. La solución negra resultante se agitó a t. a. durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en AcOEt (100 mi) y se lavó con soln. sat. ac. de NH4CI (3 x 50 mi), soln. ac. sat. de NaCI (2 x 50 mi), se secó sobre MgS04 y concentró al vacío. El producto se purificó por medio de la Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 60 fracciones de 45 mi, Heptano a Heptano + 20% AcOEt) a fin de obtener éster metílico del ácido (3-bromo-4-cloro-fenil)-acético en forma de un sólido de color amarillo.
Se citan en la Tabla 40 a continuación los ésteres de ácido fenilacético 9-A, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente ácido 39 y el correspondiente alcohol (etapa 2) como materiales iniciales.
Tabla 40.
Método General para la Esterificación de un Ácido.
Una solución de ácido (3-bromo-4-metoxi-fenil)-acético (2.5 g, 10 mmoles, 1 eq.) en HCI, 1.25M, en etanol (13 mi) se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre DCM (25 mi) y NaOH ac, 1 M (25 mi). Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 25 mi), se secaron sobre MgS04, y concentraron al vacío a fin de obtener el producto deseado éster en forma de un aceite de color amarillo pálido. El producto se usó sin otra purificación.
Se citan en la Tabla 41 a continuación los ésteres de ácido fenilacético 9, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente ácido como material inicial. Tabla 41.
Método General para la Transesterificación de un Éster.
Una solución de éster metílico del ácido (5-bromo-2-cloro-fenil)-acético (1.04 g, 3.93 mmoles, 1 eq.) en HCI, 1.25M, en etanol (30 mi) se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío. El producto se usó sin otra purificación.
Se citan en la Tabla 42 a continuación los ésteres de ácido fenilacético 9, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente éster como material inicial.
Tabla 42.
Síntesis de Éster Etílico del Ácido 1 -(3-cloro-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (C13H15Q3CI. MW = 254.07).
Etapa 1: A una suspensión de ferc-butóxido de potasio (2.36 g, 20 mmoles, 4 eq.) en THF (15 mi), se le agregó una solución de isocianuro de tosilmetilo (1.95 g, 10 mmoles, 2 eq.) en THF (5 mi), a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos. Se agregó una solución de 3-cloro-4-metoxibenzaldehído (879 mg, 5 mmoles, 1 eq.) en THF (5 mi), por goteo. La mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas a -78°C. A la mezcla de reacción enfriada, se agregó metanol (5 mi). La mezcla después se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se eliminó el solvente al vacío. El residuo se fraccionó entre agua (20 mi) y AcOEt (10 mi). La fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 50 fracciones de 45 mi, Heptano a Heptano + 25% AcOEt) a fin de obtener (3-cloro-4-metoxi-fenil)-acetonitrilo en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se solidificó con el reposo.
LC-EM 3: tR = 0.78 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Etapa 2: Una mezcla de (3-cloro-4-metoxi-fenil)-acetonitrilo (320 mg, 1.76 mmoles, 1.00 eq.), 1 -bromo-2-cloro etano (0.51 mi, 6.05 mmoles, 3.40 eq.) y cloruro de benciltrietilamonio (10 mg, 0.04 mmoles, 0.02 eq.) se calentó a 70°C. Lentamente, se agregó soln. ac. al 50% de NaOH (1.5 mi), y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 18 horas. Se agregaron 1 -bromo-2-cloro etano (0.26 mi, 3.03 mmoles, 1.72 eq.) y una punta de espátula de cloruro de benciltrietilamonio nuevamente, y la mezcla se agitó a 70°C durante 3 horas. Se agregaron soln. ac. al 50% de NaOH (1,5 mi) y agua (5 mi), y la mezcla después se calentó hasta 130°C y se agitó a esta temperatura durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta t. a., se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo una vez con AcOEt (20 mi), y una vez con DCM (20 mi). La capa acuosa básica se acidificó con HCI conc. (pH<1). El precipitado resultante se filtró y se lavó con soln. ac. de HCI, 1M. La torta filtro después se redisolvió en DCM (20 mi) y se lavó con soln. de HCI, 1M (2 x 20 mi) y soln. ac. sat. de NaCI (1 x 20 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró al vacío a fin de obtener ácido 1 -(3-cloro-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico en forma de un sólido de color amarillo. El producto se usó sin otra purificación.
LC-E 3: tR = 0.75 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Etapa 3: Una solución de ácido 1 -(3-cloro-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (250 mg, 0.96 mmoles, 1 eq.) en HCI, 1.25 M, en EtOH (2,4 mi) se agitó a t. a. durante 2 horas, y adicionalmente, a 50°C, durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 25 g, caudal: 30 ml/minutos, 30 fracciones de 30 mi, Heptano 100% a Heptano + 20% AcOEt) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 0.91 minutos; [M + H]+ = 255.2.
Síntesis de Éster Etílico del Ácido (±)-2-(3-bromo-4-metoxi-feniD-propiónico (C12H15Q3Br. MW = 286.02).
A una solución helada de éster etílico del ácido (3-bromo-4-metoxi-fenil)-acético (1.45 g, 5.12 mmoles, 1.00 eq.) en THF (18 mi), se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 225 mg, 5.63 mmoles, 1.10 eq ). La mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 30 minutos. Se agregó yodometano (0.34 mi, 5.38 mmoles, 1.05 eq.), y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. Se agregó agua cuidadosamente; se eliminó el THF al vacío. El residuo se extrajo con AcOEt (2 x). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 50 g, caudal: 40 ml/minutos, 25 fracciones de 40, mi, Heptano 100% a Heptano + 15% AcOEt) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo.
LC-E 3: tR = 0.90 minutos; [M + H]+ = 287.2.
Síntesis de (8-bromo-5-f luor-3.4-dihidro-1 H-isoauinolin-2-iH-((1R.2R)-2-fenil-ciclopropilo)-metanona (C19H17NOBrF. MW = 373.051 Una solución de clorhidrato de 8-bromo-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (200 mg, 0.75 mmoles, 1.0 eq.) y el ácido (1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (122 mg, 0.75 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (9 mi) se trató con 4-(dimetilamino)piridina (367 mg, 3.00 mmoles, 4.0 eq.) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (216 mg, 1.13 mmoles, 1.5 eq.), y la solución resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (70 mi). La solución diluida se lavó con HCI ac, 1N (3 x 30 mi), soln. ac. sat. de NaCI (1 x 30 mi), se secó sobre MgS0 , se filtró, y concentró al vacío a fin de obtener el compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo pálido. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.97 minutos; [M + H]+ = 374.0.
Síntesis de 3-bromo-4-isopropoxi-fenol (C9H11Q2Br. MW = 229.99).
Etapa 1: A una solución de hidroquinona (3.37 g, 30.0 mmoles, 1.00 eq.) y 2-yodopropano (2 mi, 19.8 mmoles, 0.66 eq.) en EtOH (12 mi), se le agregó una solución de KOH (1.68 g, 30.0 mmoles, 1.00 eq.) en agua (6 mi). La solución de color marrón oscuro se sometió a reflujo durante 18 horas. Se eliminó el solvente al vacío, y la fase acuosa remanente se acidificó con soln. ac. de HCI, 2M, y se extrajo con AcOEt (3 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con soln. ac. sat. de NaCI, se secaron sobre gS04, se filtraron y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 340 g, caudal: 90 ml/minutos, 100 fracciones de 45 mi, Heptano a Heptano + 35% AcOEt) a fin de obtener 4-isopropoxi-fenol en forma de un aceite de color anaranjado.
LC-EM 3: tR = 0.67 minutos; [M + H]+ = Sin ionización.
Etapa 2: A una solución de 4-isopropoxi-fenol (800 mg, 5.26 mmoles, 1.0 eq.) y trietilamina (1.47 mi, 10.5 mmoles, 2.0 eq.) en DCM (22 mi), se agregó cloruro de acetilo (0.45 mi, 6.36 mmoles, 1.2 eq.), por goteo. La mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 4 días. Se agregó soln. ac. sat. de NaHC03, y se separaron las capas. La fase orgánica se secó sobre gS04, se filtró, y concentró al vacío a fin de obtener 4-isopropoxi-fenil éster de ácido acético en forma de un aceite de color amarillo. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.83 minutos; [M + H]+ = Sin ionización.
Etapa 3: A una solución de éster 4-isopropoxi-fenil del ácido acético (1.04 g, 5.35 mmoles, 1 eq.) en MeCN (22 mi), se le agregó N-bromosuccinimida (953 mg, 5.35 mmoles, 1 eq.). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. Se eliminó el solvente al vacío. El residuo se fraccionó entre agua y Et20. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró al vacío a fin de obtener éster 3-bromo-4-isopropoxi-fenil del ácido acético en forma de un aceite de color anaranjado. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.90 minutos; [M + H]+ = Sin ionización.
Etapa 4: A una solución de éster 3-bromo-4-isopropoxi-fenil del ácido acético (1.44 g, 4.98 mmoles, 1.00 eq.) en MeOH (20 mi), se le agregó una solución de KOH (303 mg, 5.39 mmoles, 1.08 eq.) en H20 (3 mi). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 45 minutos. Se agregó agua (5 mi), y la mezcla se acidificó con soln. ac. de HCI, 2N, y después se extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color marrón. El producto se usó sin purificación.
LC-EM 3: tR = 0.79 minutos; [M + H]+ = 230.1.
Método General para la Alquilación de un Fenol 40.
A una mezcla de 3-bromo-4-isopropoxi-fenol (1.22 g, 4.86 mmoles, 1.0 eq.) y K2C03 (2.01 g, 14.6 mmoles, 3.0 eq.) en DMF (17.5 mi), se le agregó bromoacetato de etilo (0.81 mi, 7.29 mmoles, 1.5 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se fraccionó entre AcOEt y agua. Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y NaCI ac. sat., se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 mi, Heptano 100% a Heptano + 20% AcOEt) a fin de obtener el producto deseado en forma de un aceite incoloro.
Se citan en la Tabla 43 a continuación los ésteres de ácido fenoxiacético 9-B, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente fenol 40 y el correspondiente bromuro como material inicial.
Tabla 43.
Síntesis de Ester Etílico del Ácido (3-bromo-4-hidroxi-fenil)-acético (C10H11O3Br. MW = 257.90).
A una solución de ácido 3-bromo-4-hidroxifenilacético (1.19 g, 5 mmoles, 1 eq.) en EtOH (15 mi), se le agregó cloruro de tionilo (0.73 mi, 10 mmoles, 2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 1 hora 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre DCM (50 mi) y soln. sat. ac. de NaHC03 (50 mi). Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.76 minutos; [M + H]+ = 259.3.
Método General para la Alquilación de un Fenol.
Método A: A una solución de éster etílico del ácido (3-bromo-4-hidroxi-fenil)-acético (135 mg, 0.5 mmoles, 1.0 eq.) y K2C03 (207 mg, 1.5 mmoles, 3.0 eq.) en DMF (1.8 mi), se le agregó yodoetano (61 µ?, 0.8 mmoles, 1.5 eq.). La mezcla se agitó a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se fraccionó entre DCM y agua. Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío.
Se citan en la Tabla 44 a continuación los compuestos 9-C, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente halógeno como material inicial.
Tabla 44.
Método B: Síntesis de éster etílico del ácido [3-bromo-4- (2,2-difluor-etoxi)-fenil]-acético (C12H 1303BrF2, MW = 322.00): Se agregó hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (80 mg, 2.0 mmoles, 1.0 eq.), en porciones, a una solución helada de éster etílico del ácido (3-bromo-4-hidroxi-fenil)-acético (564 mg, 2.0 mmoles, 1.0 eq.) en THF (9.4 mi). Se eliminó el baño de hielo, y la mezcla se dejó entibiar hasta t. a. y se agitó durante 30 minutos. Se agregó una solución de 2,2-difluoretilo trifluormetanosulfonato (961 mg, 4.4 mmoles, 2.2 eq.) en THF (1 mi), y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en DCM, y se agregó agua. Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con soln. ac. sat. de NaCI, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.90 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Método C: Síntesis de éster etílico del ácido [3-bromo-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético (C 12H 1203BrF3, MW = 339.99): Se agregó 1 , 1 , 1 -trifluor-2-yodoetano (0.15 mi, 1.5 mmoles, 1 eq.) a una solución de éster etílico del ácido (3-bromo-4-hidroxi-fenil)-acético (456 mg, 1.5 mmoles, 1 eq.) y carbonato de potasio (622 mg, 4.5 mmoles, 3 eq.) en DMF (1.5 mi). La mezcla resultante se agitó a 150°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua. Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 50 g, caudal: 30 ml/minutos, 30 fracciones de 30 mi, Heptano 100% a Heptano + AcOEt 20%) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 0.94 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Síntesis de Ester Metílico del Ácido (±)-2-(4-bromo-3-metoxi-fenoxh-propiónico (C11 H 13Q4Br. MW = 288.00).
Se disolvió 4-bromo-3-metoxifenol (209 mg, 1 mmoles, 1 eq.) en MeCN (4 mi). Se agregaron éster metílico del ácido (+)-2-(tolueno-4-sulfoniloxi)-propiónico (258 mg, 1 mmoles, 1 eq.) y K2C03 (276 mg, 2 mmoles, 2 eq.), y la mezcla se agitó a 65°C durante 6 horas, y adicionalmente, a t. a., durante 4 días. La mezcla se fraccionó entre agua y Et20. Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo con Et20 (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por medio de la Flashmaster (columna: 25 g, caudal: 30 ml/minutos, 30 fracciones de 30 mi, Heptano 100% a Heptano + 20 % AcOEt) hasta obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 0.87 minutos; [M + H]+ = 289.0.
Síntesis de Éster ferc-butílico del Ácido (4-cloro-3-isopropoxi-fenin-acético (C15H21Q3CI. MW = 284.12) Etapa 1: A una solución de 5-bromo-2-clorofenol (2.08 g, 10 mmoles, 1.0 eq.) y carbonato de potasio (4.15 g, 30 mmoles, 3.0 eq.) en MeCN (19 mi), se le agregó 2-yodopropano (1.53 mi, 15 mmoles, 1.5 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla se calentó hasta 50°C, y se agitó a esta temperatura durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se fraccionó entre AcOEt y agua. Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y soln. ac. sat. de NaCI, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío a fin de obtener 4-bromo-1 -cloro-2-isopropoxi-benceno en forma de un aceite de color amarillo. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.98 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Etapa 2: A una solución de 4-bromo-1 -cloro-2-isopropoxi-benceno (2.48 g, 9.8 mmoles, 1.0 eq.) y bis(tri-rerc-butilfosfina)paladio (0) (501 mg, 0.98 mmoles, 0.1 eq.) en dioxano (84 mi), se le agregó una solución, 0.5M, de cloruro de 2-terc-butoxi-2-oxoetil zinc en Et20 (35.3 mi, 17.6 mmoles, 1.8 eq.). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 2 días. La mezcla se filtró sobre Celite y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 mi, Heptano 100% a Heptano + 8% AcOEt) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 1.01 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Síntesis de Ester ferc-butílico del Ácido (3-cloro-4-cicloproDOxi-fenin-acético (C15H19Q3CI. MW = 282.10).
Etapa 1: Se agregaron carbonato de potasio (8.29 g, 60 mmoles, 3.0 eq.) y p-toluensulfonato de 2-cloroetilo (5.16 g, 22 mmoles, 1.1 eq.) en forma sucesiva, a una solución de 4-bromo-2-clorofenol (4.19 g, 20 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (25 mi). La mezcla resultante se calentó hasta 60°C y se agitó a esta temperatura durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a. y se fraccionó entre AcOEt (290 mi) y agua (120 mi). Se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con agua (4 x 120 mi), se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró al vacío a fin de obtener 4-bromo-2-cloro-1-(2-cloro-etoxi)-benceno en forma de un aceite incoloro, que se solidificó con el reposo. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.93 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Etapa 2: A una solución de 4-bromo-2-cloro-1 -(2-cloro-etoxi)-benceno (5.84 g, 17.4 mmoles, 1 eq.) en DMF (22 mi), se le agregó hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (1.40 g, 34.9 mmoles, 2 eq.) en porciones a t. a. La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla se fraccionó entre agua (70 mi) y AcOEt (250 mi). Se separaron las capas, y la capa orgánica se lavó con agua (4 x 100 mi), se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró al vacío. A una solución del residuo en DMF (22 mi), se agregó hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (1.40 g, 34.9 mmoles, 2 eq.), en porciones a t. a. La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 48 horas. La mezcla se fraccionó entre agua (70 mi) y AcOEt (250 mi). Se separaron las capas, y la capa orgánica se lavó con agua (4 x 100 ml), se secó sobre MgS0 , se filtró, y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 ml, Heptano 100% a Heptano + 5% AcOEt) a fin de obtener 4-bromo-2-cloro-1-viniloxi-benceno en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 0.93 minutos; [ + H]+ = sin ionización.
Etapa 3: A una solución helada de dietilzinc (1.0M en hexanos) (8.25 ml, 8.25 mmoles, 2.75 eq.) en DCM (15 ml), se le agregó ácido trifluoracético (0.6 ml, 7.80 mmoles, 2.60 eq.), lentamente (emanación de gas). Al completarse la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. Se agregó yoduro de metileno (0.7 ml, 8.70 mmoles, 2.90 eq.), por goteo, y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. Una solución de 4-bromo-2-cloro-1 -viniloxi-benceno (700 mg, 3.00 mmoles, 1.00 eq.) en DCM (5 ml) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y adicionalmente, a t. a., durante 1 hora, y después se apagó con soln. ac. de HCI, 2N, (15 ml) y agua (5 ml). Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (1 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 ml, Heptano a Heptano + 5% AcOEt) a fin de obtener 4-bromo-2-cloro-1 -ciclopropoxi-benceno en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 0.95 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Etapa 4: A una solución de 4-bromo-2-cloro-1 -ciclopropoxi- benceno (610 mg, 2.46 mmoles, 1.00 eq.) en dioxano (20 mi), se le agregaron bis(tri-t-butilfosfina) paladio (0) (193 mg, 0.37 mmoles, 0.15 eq.) y cloruro de 2-rerc-butoxi-2-oxoetil zinc (0.5M en dietiléter) (8.9 mi, 4.44 mmoles, 1.80 eq.), en forma sucesiva. La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas, y adicionalmente, a 60°C, durante 4 horas. La mezcla se dejó enriar hasta t. a. y se filtró a través de Celite. El producto filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 40 fracciones de 45 mi, Heptano a Heptano + 5% AcOEt) a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color blanco.
LC-EM 3: tR = 0.98 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Síntesis de Éster Etílico del Ácido (3-bromo-4-dimetilamino-fenih-acético (C12H16NQ2Br. MW = 285.04).
Etapa 1: A una solución de 4-aminofenilacetato de etilo (1.79 g, 10 mmoles, 1 eq.) en MeCN (50 mi), se le agregó, lentamente, N-bromsuccinimida (1.78 g, 10 mmoles, 1 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre agua (50 mi) y Et20 (50 mi). La fase org. se lavó con soln. ac. sat. de NaCI (1 x 50 mi), se secó sobre MgS0 , y concentró al vacío a fin de obtener éster etílico del ácido (4-amino-3-bromo-fenil)-acético en forma de un aceite de color anaranjado. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.77 minutos; [M + H]+ = 257.9.
Etapa 2: A una solución de éster etílico del ácido (4-amino-3-bromo-fenil)-acético (2.56 g, 9.9 mmoles, 1.0 eq.) en ácido fórmico (1.89 mi, 49.6 mmoles, 5.0 eq.), se le agregó solución acuosa de formaldehído al 37% en peso (1.7 mi, 21.8 mmoles, 2,2 eq ). La mezcla se agitó a 90°C durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a. y se fraccionó entre soln. sat. ac. de NaHC03 (75 mi) y DCM (75 mi). Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con PCM (2 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 40 fracciones de 45 mi, Hept/AcOEt-NEt3 (10% NEt3) 95:5 a Hept/AcOEt-NEt3 (10% N Et3) 8:2) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo.
LC-EM 3: tR = 0.68 minutos; [M + H]+ = 286.1.
Síntesis de Éster Metílico del Ácido (3-bromo-2-metoxi-fenil)-acético (C10H11O3Br. MW = 257.99).
Etapa 1: A una solución de íerc-butilamina (1.74 mi, 16.4 mmoles, 1.50 eq.) en tolueno (54 mi), se le agregó bromo (0.47 mi, 9.2 mmoles, 0.84 eq.), por goteo, a -30°C. La mezcla se agitó a -30°C durante 1 hora, y después se enfrió hasta -78°C, y se agregó lentamente una solución de 2-(2-hidroxifenil)acetato de metilo (1.82 g, 11.0 mmoles, 1.00 eq.) en DCM (10 mi). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. Se agregó agua, y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó a fin de obtener éster metílico del ácido (3-bromo-2-hidroxi-fenil)-acético en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se solidificó con el reposo.
LC-EM 3: tR = 0.74 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Etapa 2: A una solución de éster metílico del ácido (3-bromo-2-hidroxi-fenil)-acético (866 mg, 3.5 mmoles, 1 eq.) y carbonato de potasio (2.44 g, 17.7 mmoles, 5 eq.) en MeCN (9 mi), se le agregó yodometano (0.67 mi, 10.6 mmoles, 3 eq.). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y agua. Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color anaranjado. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.83 minutos; [M + H]+ = 259.1.
Síntesis de Éster Etílico del Ácido (2-cioro-3-metoxí-fen¡l)-acético (C11H13Q3CI. MW = 228.06).
Etapa 1: A una solución de 2-cloro-3-metoxibenzaldehído (1.74 g, 10.0 mmoles, 1.0 eq.) y sulfuro de metilo(metilosulfinil)metilo (1.72 mi, 16.1 mmoles, 1.6 eq.) en THF (9 mi), se le agregó una solución de hidróxido de bencil trimetilamonio en metanol (2.3 mi, 10.0 mmoles, 1.0 eq.). La solución resultante se sometió a reflujo durante 18 horas. Se eliminó el solvente al vacío. El residuo se recogió en AcOEt y se lavó con soln. ac, 1M, de HCI, agua y soln. ac. sat. de NaCI. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal : 45 ml/mínutos, 30 fracciones de 45 mi, Heptano + 20% AcOEt a Heptano + 65% AcOEt) a fin de obtener 2-cloro-1 -((E)-2-metanosulfinil-2-metilosulfanil-vinil)-3-metoxi-benceno en forma de un aceite de color anaranjado pálido.
LC-EM 3: tR = 0.79 minutos; [ + H]+ = 277.1.
Etapa 2: A una solución de 2-cloro-1 -((E)-2-metanosulfinil-2-metilosulfanil-vinil)-3-metoxi-benceno (400 mg, 1.26 mmoles, 1 eq.) en EtOH (2 mi), se le agregó cloruro de hidrógeno, 1.25M, en etanol (2 mi), y la solución resultante se sometió a reflujo durante 2 horas. Se eliminó el solvente al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 50 g, caudal: 40 ml/minutos, 35 fracciones de 40 mi, Heptano 100% a Hept, + 20% AcOEt) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 0.84 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Síntesis de Ester ferc-butílico de Ácido (3-hidroxi-4-propil-fenih-acético (C15H22Q3. MW = 250.16).
Etapa 1: A una suspensión de bromuro de etil trifenilfosfonio (8.44 g, 22 mmoles, 2.2 eq.) en tolueno (60 mi), se le agregó una solución de ferc-butóxido de potasio (2.60 g, 22 mmoles, 2.2 eq.) en THF (15 mi), por goteo. La mezcla de color rojo resultante se agitó a t. a. durante 4 horas. La mezcla después se enfrió hasta -78°C, y se agregó una solución de 4-bromo-2-hidroxibenzaldehído (2.12 mg, 10 mmoles, 1.0 eq.) en tolueno (10 mi), por goteo. La solución resultante se dejó entibiar lentamente hasta t. a., y se agitó adicionalmente a t. a. durante 20 horas. La reacción se apagó con soln. ac. sat. de NH4CI (30 mi). La mezcla se diluyó con agua (30 mi). Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo con Et20 (3 x 30 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 40 fracciones de 45 mi, Heptano a Heptano/AcOEt 8:2) a fin de obtener 5-bromo-2-(propenil)-fenol en forma de un aceite de color amarillo en forma de una mezcla inseparable de isómeros E y Z (ca, 85:15).
LC-E 3: tR = 0.85 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Etapa 2: Una solución de 5-bromo-2-(propenil)-fenol (mezcla de isómeros E y Z ca, 85:15) (1.10 g, 4.99 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (15 mi) se agregó lentamente a hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (261 mg, 6.52 mmoles, 1.3 eq.) a 0°C bajo N2. Al completarse la adición, la mezcla se dejó entibiar hasta t. a. Se agregó bromuro de bencilo (0.61 mi, 4.99 mmoles, 1.0 eq.), y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. Se agregó AcOEt, y la reacción se agitó a t. a. durante 30 minutos. Se agregó agua a la mezcla. Se separaron las capas, y la fase orgánica se lavó con agua y soln. ac. sat. de NaCI, se secó sobre MgS0 , se filtró, y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 mi, Heptano 100% a Heptano + 10% AcOEt) a fin de obtener 2-benciloxi-4-bromo-1 -(propenil)-benceno en forma de un aceite de color amarillo pálido como una mezcla inseparable de isómeros E y Z (ca, 9/1).
LC-EM 3: tR = 1.05 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Etapa 3: Una solución de cloruro de 2-ferc-butoxi-2-oxoetil zinc (12.2 mi, 6.13 mmoles, 1.8 eq.) se agregó a una solución de 2-benciloxi-4-bromo-1 -(propenil)-benceno (mezcla de isómeros E y Z ca, 9:1) (1.17 g, 3.40 mmoles, 1.00 eq.) y bis(tri-rerc-butilfosfina)paladio (0) (266 mg, 0.51 mmoles, 0.15 eq.) en dioxano (27 mi). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y la torta filtro se enjuagó con dioxano. El producto filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 mi, Heptano 100% a Heptano + 12% AcOEt) a fin de obtener éster rerc-butílico de ácido [3-benciloxi-4-(propenil)-fenil]-acético en forma de un aceite de color amarillo pálido.
LC-EM 3: tR = 1.07 minutos; [M + H]+ = 339.1.
Etapa 4: A una solución de éster íerc-butílico del ácido [3-benciloxi-4-(propenil)-fenil]-acético (1.21 g, 3.21 mmoles, 1 eq.) en THF (39 mi) bajo N2, se agregó paladio sobre carbono activado (10% en peso, 121 mg). El matraz se evacuó cuidadosamente y se llenó nuevamente con H2 (3 x). La suspensión de color negro se agitó a t. a. bajo una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión de color negro se filtró a través de Celite, y la torta filtro se enjuagó con THF. El producto filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 50 fracciones de 45 mi, Heptano 100% a Heptano + 20% AcOEt) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 0.93 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Síntesis de Ester ferc-butílico de Ácido (4-hidroxi-3-isopropil-fenih-acético (C15H22Q3. MW = 250.16).
Etapa 1: A una solución de 2-isopropilfenol (1.39 mi, 10 mmoles, 1 eq.) en DCM (8 mi), se agregó bromo (0.52 mi, 10 mmoles, 1 eq.) a t. a. durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de soln. sat. ac. de NaHC03 (25 mi) y hielo. La mezcla resultante se extrajo con AcOEt (2 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua (25 mi) y soln. ac. sat. de NaCI (25 mi), después se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 mi, Heptano 100% a Heptano + 10% AcOEt) a fin de obtener 4-bromo-2-isoprop¡l-fenol en forma de un aceite de color amarillo pálido.
LC-EM 3: tR = 0.87 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Etapa 2: Una solución de 4-bromo-2-isopropil-fenol (1.98 g, 9.1 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (27 mi) se agregó lentamente a hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (476 mg, 11.9 mmoles, 1.3 eq.) a 0°C bajo N2. Al completarse la adición, la mezcla se dejó entibiar hasta t. a. Se agregó bromuro de bencilo (1,1 mi, 9.1 mmoles, 1.0 eq.), y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. Se agregó AcOEt, y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó agua a la mezcla. Se separaron las capas, y la fase orgánica se lavó con agua y soln. ac. sat. de NaCI, se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró al vacío. A una solución del residuo en dioxano (75 mi), se le agregaron una solución de cloruro de 2-rerc-butoxi-2-oxoetil zinc (33.9 mi, 17 mmoles, 1.8 eq.) y bis(tri-rerc-butilfosfina) paladio (0) (739 mg, 1.42 mmoles, 0.15 eq.). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y la torta filtro se enjuagó con dioxano. El producto filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 mi, Heptano 100% a Heptano + 12% AcOEt) a fin de obtener éster ferc-butílico del ácido (4-benciloxi-3-isopropil-fenil)-acético en forma de un aceite incoloro LC-EM 3: tR = 1.08 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Etapa 3: A una solución de éster rerc-butílico del ácido (4-benciloxi-3-isopropil-fenil)-acético (3.04 g, 8.16 mmoles, 1 eq.) en THF (99 mi) bajo N2, se agregó paladio sobre carbono activado (10% en peso, 304 mg). El matraz se evacuó cuidadosamente y se llenó nuevamente con H2 (3 x). La suspensión de color negro se agitó a t. a. bajo una atmósfera de H2 durante 2 días. La suspensión de color negro se filtró a través de Celite, y la torta filtro se enjuagó con THF. El producto filtrado se concentró al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.91 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Método General para la Síntesis de Esteres Borónicos de Pinacol 8 u 11.
A una solución bajo N2 de éster etílico del ácido (3-bromo-4-metoxi-fenil)-acético (10.90 g, 39.9 mmoles, 1.00 eq.) en DMSO (100 mi), se agregaron bis(pinacolato)diboro (12.41 g, 47.9 mmoles, 1.20 eq.), acetato de potasio (11.87 g, 120.0 mmoles, 3.00 eq.) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (2.31 g, 2.0 mmoles, 0.05 eq.) en forma sucesiva. La mezcla de reacción se agitó a 95°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y se fraccionó entre DCM (200 mi) y agua (100 mi). Se separaron las capas. La fase org. se lavó con soln. ac. sat. de NaCI (2 x 50 mi), se secó sobre MgS04, se filtró sobre Celite y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 340 g, caudal: 90 ml/minutos, 90 fracciones de 45 mi, Heptano a Heptano + 40% AcOEt) a fin de obtener el éster borónico de pinacol deseado en forma de un aceite de color amarillo.
Se citan en la Tabla 45 a continuación los ésteres borónicos de pinacol 8 u 11, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con los correspondientes bromuros 9 o la Estructura 7 como material inicial.
Tabla 45.
Método General para la Síntesis de Esteres de la Estructura 6.
Una mezcla bajo N2 de éster bencílico del ácido 5-fluor-8- (4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H- isoquinolina-2-carboxílico (206 mg, 0.5 mmoles, 1.00 eq.), éster etílico del ácido (3-bromo-4-isopropoxi-fenil)-acético (151 mg, 0.5 mmoles, 1.00 eq.), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (29 mg, 0.025 mmoles, 0.05 eq.) y carbonato de sodio (212 mg, 2.0 mmoles, 4.00 eq.) en tolueno/EtOH/agua, 20:4:1 (5 mi), se agitó a 100°C durante 48 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre AcOEt (50 mi) y agua (50 mi). Se separaron las capas. La fase org. se lavó con soln. ac. sat. de NaCI (1 x 50 mi), se secó sobre MgS04 y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 50 fracciones de 45 mi, Heptano a Heptano + 30% AcOEt) a fin de obtener el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro.
Se citan en la Tabla 46 a continuación los ésteres de la Estructura 6, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto halogenado 9 como material inicial.
Tabla 46.
Método General para la Síntesis de Éster de la Estructura 1.
A una mezcla bajo N2 de [5-fluor-8-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H-isoquinol¡n-2-il]-((1 R,2R)- 2-fenil-cicloprop¡lo)-metanona (41 mg, 0.1 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (41 mg, 0.4 mmoles, 4.00 eq.) en tolueno/EtOH/agua, 20:4:1 (3 mi), se le agregaron éster etílico del ácido (3-bromo-4-trifluormetoxi-fenil)-acético (35 mg, 0.11 mmoles, 1.10 eq.) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (5.6 mg, 5 µ????, 0.05 eq.) en forma sucesiva. La mezcla se sometió a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se recogió en DMF, se filtró y se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el producto deseado éster.
Se citan en la Tabla 47 a continuación los esteres de la Estructura 1, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto halogenado 9 como material inicial.
Tabla 47.
Método General para la Formación de un Triflato v el Posterior Acoplamiento Cruzado de Suzuki.
Método A: A una solución helada de éster bencílico del ácido 8-hidroxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (142 mg, 0.50 mmoles, 1.00 eq.) en DCM (1 mi), se agregaron NEt3 (0.21 mi, 1.50 mmoles, 3.00 eq.) y anhídrido trifluormetanosulfónico (0.13 mi, 0.75 mmoles, 1.50 eq.) en forma sucesiva. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y adicionalmente, a t. a., durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con DCM (50 mi) y se lavó con soln. sat. ac. de NaHC03 (2 x 25 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS0 y concentró al vacío. A una mezcla bajo N2 del triflato resultante, ácido 2-benciloxi-5-fluorbencenoborónico (123 mg, 0.50 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (212 mg, 2.00 mmoles, 4.00 eq.) en tolueno/EtOH/agua, 20:4:1 (2.5 mi), se le agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (29 mg, 0.03 mmoles, 0.05 eq.). La mezcla se agitó a 100°C durante 14 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre AcOEt (20 mi) y agua (10 mi). Se separaron las capas. La fase org. se lavó con soln. ac. sat. de NaCI (1x 10 mi), se secó sobre MgS04 y concentró al vacío. Se purificó el residuo por CC (Si02, Hept/AcOEt 8:2) a fin de obtener el producto en forma de un aceite de color amarillo.
Se citan en la Tabla 48 a continuación los intermediarios, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con los correspondientes fenol y ácido borónico o éster borónico como material inicial.
Tabla 48.
Método B: A una solución helada de éster ferc-butílico del ácido (3-hidroxi-4-propil-fenil)-acético (66 mg, 0.26 mmoles, 1.30 eq.) y trietilamina (0.11 mi, 0.78 mmoles, 3.90 eq.) en DCM (1 mi), se le agregó anhídrido trifluormetanosulfónico (68 µ?, 0.39 mmoles, 1.90 eq.), por goteo. La solución resultante se agitó a t. a. durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Una mezcla bajo N2 de éster bencílico del ácido 5-fluor-8- (4,4,5,5-tetramet¡l-[1 ,3,2]dioxa orolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H- isoquinolina-2-carboxílico (91 mg, 0.20 mmoles, 1.0 eq.), el triflato anterior y tetrakis(trifenilfosfina) paiadio (0) (12 mg, 0.01 mmoles, 0.05 eq.) se disolvió en DME/EtOH /Tolueno (9:1:1, 0.7 mi); se agregó soln. ac, 2M, de Na2C03 (0.2 mi), y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas. La mezcla se filtró sobre Celite, y la torta filtro se enjuagó con EtOH. El producto filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó a fin de obtener el producto deseado en forma de un aceite de color marrón.
Se citan en la Tabla 49 a continuación los intermediarios, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con los correspondientes fenol y ácido borónico o éster borónico como material inicial.
Tabla 49.
Método General para la Síntesis de Esteres de la Estructura 6.
Una mezcla bajo N2 de paladio (II) acetato (2.1 mg, 9.4 µ????, 0.01 eq.), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (7.9 mg, 0.02 mmoles, 0.02 eq.), éster etílico del ácido [4-metox¡-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético (525 mg, 1.44 mmoles, 1.50 eq.) y fosfato de potasio (408 mg, 1.92 mmoles, 2.00 eq.) en tolueno (1.9 mi) y agua (0.2 mi) se agitó a t. a. durante 2 minutos. Se agregó éster bencílico del ácido 8-cloro-5-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (355 mg, 0.96 mmoles, 1.00 eq.), y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., se diluyó con Et20 (10 mi), se filtró a través de Celite, se lavó con Et20, y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 50 g, caudal: 40 ml/minutos, 30 fracciones de 40 mi, Heptano + 5% AcOEt a Heptano + 30% AcOEt) a fin de obtener el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Se citan en la Tabla 50 a continuación los ésteres de la Estructura 6, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 7 como material inicial.
Tabla 50.
Método General para la Síntesis de un Éster de la Estructura 6^ A una mezcla bajo N2 de éster etílico del ácido [3-bromo-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético (159 mg, 0.50 mmoles, 1.00 eq.), éster bencílico del ácido 5-fluor-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ll)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (243 mg, 0.50 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (212 mg, 2.00 mmoles, 4.00 eq.) en tolueno/MeOH/agua 20:4:1 (10 mi), se le agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (29 mg, 0.03 mmoles, 0.05 eq.), y la mezcla se agitó a 100°C durante 48 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., se filtró sobre Celite, y concentró al vacío. El residuo, redisuelto en DMF (3 mi) y ácido fórmico (0.2 mi), se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó a fin de obtener el producto deseado en forma de un aceite de color anaranjado.
Se citan en la Tabla 51 a continuación los ésteres de la Estructura 6, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto 9 como material inicial.
Tabla 51.
Síntesis de Éster Bencílico del Ácido 8-(4-<erc- butoxicarbonilmetilo-2-isopropoxi-fenih-5-fluor-3.4-dihidro- 1 H-isoquinolina-2-carboxilico (C32H36NQ5F. MW = 533.26).
Una mezcla bajo N2 de éster íerc-butílico de ácido (4-cloro- 3-isopropoxi-fenil)-acético (142 mg, 0.50 mmoles, 1.00 eq.), éster bencílico del ácido 5-fluor-8-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-M)-3,4-d¡hidro-1 H-¡soquinol¡na-2-carboxíl¡co (232 mg, 0.50 mmoles, 1.00 eq.), bis(di-ferc-butil(4-dimet¡laminofenil)fosfina)dicloropalad¡o (II) (18 mg, 0.03 mmoles, 0.05 eq.) y carbonato de potasio (138 mg, 1.00 mmoles, 2.00 eq.) en tolueno (2.5 mi) y agua (0.25 mi) se agitó a 110°C durante 2 días. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., se filtró a través de Celite, y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 25 g, caudal: 30 ml/minutos, 30 fracciones de 30 mi, Heptano 100% a Heptano + 20% AcOEt) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido.
LC-EM 3: tR = 1.12 minutos; [M + H]+ = 534.2.
Síntesis de Ester Bencílico del Ácido 8-(3-etoxicarbonilmetilo-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (C27H26NQ4F. MW = 447.19).
A una mezcla bajo N2 de éster bencílico del ácido 8-bromo-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (73 mg, 0.20 mmoles, 1.00 eq.), ácido (3-etoxicarbonilmetilo)fenilborónico, éster de pinacol (58 mg, 0.20 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (85 mg, 0.80 mmoles, 4.00 eq.) en tolueno/MeOH/agua, 20:4:1 (4 mi), se le agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (12 mg, 0.01 mmoles, 0.05 eq.), y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre AcOEt (10 mi) y agua (10 mi). Se separaron las capas. La fase org. se lavó con soln. ac. sat. de NaCI (1x 5 mi), se secó sobre MgS04l y se filtró a través de Celite. El producto filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo por CC (Si02, eluyente: Hept, /AcOEt 8:2) a fin de obtener el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo.
LC-EM 3: tR = 1.05 minutos; [M + H]+ = 448.1.
Síntesis de Ester Bencílico del Ácido 5-(5-etoxicarbonilmetilo-2-metoxi-fenil)-8-f luor-3.4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (C28H28NQ5F. MW = 477.20).
A una mezcla bajo N2 de éster bencílico del ácido 5-bromo-8-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (529 mg, 1.45 mmoles, 1.00 eq.), éster etílico del ácido [4-metox¡-3-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético (659 mg, 1.45 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (616 mg, 5.81 mmoles, 4.00 eq.) en tolueno/MeOH/agua 20:4:1 (29 mi), se le agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (84 mg, 0.07 mmoles, 0.05 eq.), y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre AcOEt (60 mi) y agua (60 mi). Se separaron las capas. La fase org. se lavó con soln. ac. sat. de NaCI (1x 60 mi), se secó sobre MgS0 y se filtró a través de Celite. El producto filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 50 g, caudal: 40 ml/minutos, 40 fracciones de 40 mi, Heptano 100% a heptano + 30% AcOEt) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo.
LC-EM 3: tR = 1.03 minutos; [M + H]+ = 478.2.
Síntesis de Éster ferc-butílico de Ácido 8-(5-etoxicarbonilmetilo-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (C25H30NO5F. MW = 443.21).
A una mezcla bajo N2 de éster ferc-butílico del ácido 8-bromo-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoqulnolina-2-carboxílico (1.24 g, 3.75 mmoles, 1.00 eq.), éster etílico del ácido [4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético (1.69 g, 3.75 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (1.59 g, 15.00 mmoles, 4.00 eq.) en tolueno/MeOH/agua 20:4:1 (75 mi), se le agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (217 mg, 0.19 mmoles, 0.05 eq.), y la mezcla se agitó a reflujo a 100'C durante 70 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre AcOEt (150 mi) y agua (150 mi). Se separaron las capas. La fase org. se lavó con soln. ac. sat. de NaCI (1x 75 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró a través de Celite. El producto filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 40 mi, Heptano + 10% AcOEt a heptano + 25 % AcOEt) a fin de obtener el éster deseado en forma de un aceite de color amarillo pálido.
LC-EM 3: tR = 1.02 minutos; [M + H]+ = 444.1.
Síntesis de Éster Etílico del Ácido r3-(5-cloro-1.2.3.4-tetrahidro-isoquinolin-8-in-4-metoxi-fenil1-acético (C20H22NO3CI. MW = 359.13).
A una mezcla bajo N2 de clorhidrato de 8-bromo-5-cloro- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (566 mg, 2.00 mmoles, 1 eq.), éster etílico del ácido [4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético (901 mg, 2.0 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (1.06 g, 10.0 mmoles, 5.00 eq.) en tolueno/MeOH/agua 20:4:1 (40 mi), se le agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (116 mg, 0.1 mmoles, 0.05 eq.), y la mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre AcOEt (75 mi) y agua (75 mi). Se separaron las capas. La fase org. se lavó con soln. ac. sat. de NaCI (1x 50 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró a través de Celite. El producto filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 40 fracciones de 45 mi, AcOEt + MeOH 10%) a fin de obtener el producto del enunciado en forma de un aceite de color anaranjado.
LC-EM 2: tR = 0.69 minutos; [M + H]+ = 360.1.
Síntesis de Éster Bencílico del Ácido (±)-8-G5-(1 -etoxicarbonil-etih-2-metoxi-fen¡H-5-fluor-3.4-dih¡dro-1 H-isoauinolina-2-carboxílico (C29H 30NO5F. MW = 491.21).
Una mezcla bajo N2 de paladio (II) acetato (1.2 mg, 5 µ?t???, 0.02 eq.), 2-diciclohex¡lfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (4.2 mg, 0.01 mmoles, 0.04 eq.), éster etílico del ácido (±)-2-(3-bromo-4-metoxi-fenil)-propiónico (80 mg, 0.26 mmoles, 1 eq.) y fosfato de potasio (109 mg, 0.51 mmoles, 2 eq.) en tolueno (1.9 mi) y agua (0.2 mi) se agitó a t. a. durante 2 minutos. Se agregó éster bencílico del ácido 5-fluor-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H-isoquinoNna-2-carboxílico (147 mg, 0.26 mmoles, 1 eq.), y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., se diluyó con Et20 (10 mi), se filtró a través de Celite, se lavó con Et20, y el producto filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 1.04 minutos; [M + H]+ = 492.2 Síntesis de Ester Bencílico del Ácido 8-(5-fluor-2-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (C23H20NO3F, MW = 377.14).
A una solución bajo N2 de éster bencílico del ácido 8-(2-benciloxi-5-fluor-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (208 mg, 0.45 mmoles, 1.0 eq.) en EtOH (10 mi), se le agregó paladio sobre carbono activado (10% en peso, 21 mg). Se evacuó el matraz, y se llenó nuevamente con H2. La suspensión de color negro se agitó a t. a. bajo una atmósfera de H2 durante 6 horas. La suspensión de color negro se filtró a través de Celite, y el producto filtrado se concentró al vacío a fin de obtener una espuma de color beige. A una suspensión enfriada con hielo del residuo y trietilamina (93 µ?, 0.67 mmoles, 1.5 eq.) en DCM (10 mi), se le agregó cloroformiato de bencilo (67 µ?, 0.45 mmoles, 1.0 eq.), por goteo. Al completarse la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, y adicionalmente, a t. a., durante 4 horas. La reacción se apagó con soln. de ácido cítrico acuoso, 1M (10 ml). Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron al vacío. Se disolvió el residuo en THF (10 ml), y se agregó NaOH ac, 1 M (2 ml). La mezcla se agitó a t. a. durante 64 horas. Se eliminó el solvente orgánico al vacío, y la capa acuosa se acidificó con HCI ac, 2N. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por CC (Si02, Hept/AcOEt 7:3) a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color blanco.
LC-EM 2: tR = 0.90 minutos; [M + H]+ = 378.1.
Síntesis de Ester Bencílico del Ácido (±)-5-fluor-8-r2-metox¡-4-(1 -metoxicarbonil-etoxi)-fenil1-3.4-dihldro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (C28H28NQ6F. MW = 493.19).
Una mezcla bajo N2 de paladio (II) acetato (0.4 mg, 2 µ?t???, 0.01 eq.), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (1.7 mg, 4 µ????, 0.02 eq.), éster bencílico del ácido 5-fluor-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (95 mg, 0.20 mmoles, 1.00 eq.) y fosfato de potasio (85 mg, 0.40 mmoles, 2.00 eq.) en tolueno (0.6 ml) y agua (0.035 ml) se agitó a t. a. durante 2 minutos. Se agregó una solución de éster metílico del ácido (±)-2-(4-bromo-3-metoxi-fenoxi)- propiónico (58 mg, 0.2 mmoles, 1.00 eq.) en tolueno (0.6 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 días. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., se filtró a través de Celite y concentró al vacío. El residuo bruto, redisuelto en MeCN (1,5 mi) y ácido fórmico (0.2 mi), se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 1.03 minutos; [M + H]+ = 494.3.
Método General para la Síntesis de Fenoles 13.
A una mezcla bajo N2 de éster bencílico del ácido 8-bromo-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (146 mg, 0.40 mmoles, 1.00 eq.), ácido 5-hidroxi-2-metoxifenilborónico (69 mg, 0.40 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (170 mg, 1.60 mmoles, 4.00 eq.) en tolueno/MeOH/agua, 20:4:1 (8 mi), se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (23 mg, 0.02 mmoles, 0.05 eq.), y la mezcla se agitó a reflujo a 100°C durante 48 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre AcOEt (20 mi) y agua (20 mi). Se separaron las capas. La fase org. se lavó con soln. ac. sat. de NaCI (1x 10 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró a través de Celite. El producto filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 10 g, caudal: 15 ml/minutos, 30 fracciones de 15 mi, Heptano 100% a heptano + 32 % AcOEt) a fin de obtener el fenol deseado en forma de una espuma de color amarillo pálido.
Se citan en la Tabla 52 a continuación los fenoles 13, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 7 y el correspondiente derivado de ácido borónico como materiales iniciales.
Tabla 52.
Síntesis de r5-fluor-8-(5-hidroxi-2-metoxi-fenil)-3.4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il1-(M R.2R)-2-fen i I -ciclo propilo) -metan o na (C26H24NQ3F. MW = 417.17).
A una mezcla bajo N2 de (8-bromo-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-((1R,2R)-2-fen¡l-c¡clopropilo)-metanona (289 mg, 0.76 mmoles, 1.00 eq.), ácido 5-hldrox¡-2-metoxifen¡lborónico (131 mg, 0.76 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (324 mg, 3.05 mmoles, 4.00 eq.) en tolueno/MeOH/agua 20:4:1 (15 mi), se le agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladlo (0) (44 mg, 0.04 mmoles, 0.05 eq.), y la mezcla se agitó a 100°C durante 62 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se fraccionó entre AcOEt (30 mi) y agua (30 mi). Se separaron las capas. La fase org. se lavó con soln. ac. sat. de NaCI (1 x 15 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró a través de Celite. El producto filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 50 g, caudal: 40 ml/minutos, 28 fracciones de 40 mi, Heptano + 10% AcOEt a heptano + 50% AcOEt) a fin de obtener el producto del enunciado en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 0.91 minutos; [M + H]+ = 417.9.
Método General para la Alquilación de un Fenol 13.
Se agregó bromoacetato de etilo (54 µ?, 0.49 mmoles, 1.5 eq.) a una solución de éster íerc-butílico del ácido 8-(3-cloro-5-hidroxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (124 mg, 0.33 mmoles, 1.0 eq.) y K2C03 (136 mg, 0.99 mmoles, 3.0 eq.) en DMF (1 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se fraccionó entre AcOEt y agua. Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y soln. ac. sat. de NaCI, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío a fin de obtener el producto deseado éster en forma de un aceite de color amarillo. El producto se usó sin otra purificación.
Se citan en la Tabla 53 a continuación los esteres de la Estructura 6-A, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con los correspondientes fenoles 13 como material inicial.
Tabla 53.
Método General para la Preparación de Intermediarios de la Estructura 2.
A una solución helada de éster ferc-butílico del ácido 8-(3-cloro-5-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (173 mg, 0.32 mmoles, 1 eq.) en DCM (0.6 mi), se le agregó HCI, 4M, en dioxano (1.4 mi). La solución resultante se agitó a t. a. durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se coevaporó con EtOH (3 x) a fin de obtener la sal del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. El producto se usó sin otra purificación.
Se citan en la Tabla 54 a continuación los compuestos de la Estructura 2, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con los correspondientes ésteres Boc-protegidos de la Estructura 6 como material inicial.
Tabla 54.
Método General para la Preparación de Intermediarios de la Estructura 2.
Método A: Una solución de éster bencílico del ácido 8-(4-ferc-butoxicarbonilmetil-2-isopropoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (109 mg, 0.20 mmoles, 1 eq.) en THF (4 mi, 0.05M) se hidrogenó a través de un cubo H (parámetros: Cartucho Pd(OH)2/C, Caudal = 1 ml/minutos, Modo Completo H2, t. a.). La solución se estableció en circuito cerrado durante 18 horas. Se eliminó el solvente al vacío a fin de obtener el intermediario de la Estructura 2 en forma de un aceite de color anaranjado pálido. El residuo se usó sin otra purificación.
Se citan en la Tabla 55 a continuación los compuestos de la Estructura 2, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con los correspondientes ésteres Cbz-protegidos de la Estructura 6 como material inicial.
Tabla 55.
Método B: A una solución bajo N2 de éster bencílico del ácido 8-(4-etoxicarbonilmetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolina-2-carboxílico (770 mg, 1.61 mmoles, 1 eq.) en AcOEt (60 mi), se le agregó Pd sobre carbono activado (10% en peso, 80 mg). Se evacuó el matraz, y se llenó nuevamente con H2 (3 x). La suspensión de color negro se agitó a t. a. bajo una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión se filtró a través de Celite; se enjuagó el Celite con AcOEt. El producto filtrado se concentró al vacío a fin de obtener el producto deseado compuesto de la Estructura 2. El producto se usó sin otra purificación.
Se citan en la Tabla 56 a continuación los compuestos de la Estructura 2, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con los correspondientes ésteres Cbz-protegidos de la Estructura 6 como material inicial.
Tabla 56.
Síntesis de Éster Etílico del Ácido r3-(5-fluor-1.2.3.4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-isopropoxi-fenin-acético (C22H26NQ3F. MW = 371.19).
A una solución de éster bencílico del ácido 8-(5-etoxicarbonilmetil-2-isopropoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (1.65 g, 3.17 mmoles, 1 eq.) en EtOH (15.5 mi) bajo N2, se le agregó paladio sobre carbono activado (10% en peso, 165 mg). El matraz se evacuó cuidadosamente y se llenó nuevamente con H2 (3x). La suspensión de color negro se agitó a t. a. bajo una atmósfera de H2 durante 24 horas, y adicionalmente, a 50°C durante 18 horas. La suspensión de color negro se filtró a través de Celite. Se enjuagó el Celite con EtOH. El producto filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 mi, AcOEt a (AcOEt + 10% NEt3) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 0.74 minutos; [M + H]+ = 372.1.
Síntesis de clorhidrato del Ester Etílico del Ácido r3-(8-fluor-1.2.3.4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-4-metoxi-fenil1-acético.
(C20H22NO3F. MW = 343.16).
A una solución de éster bencílico del ácido 5-(5-etoxicarbonilmetil-2-metoxi-fenil)-8-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (760 mg, 1.39 mmoles, 1 eq.) en EtOH (7 mi) bajo N2, se le agregó paladio sobre carbono activado (10% en peso, 76 mg). El matraz se evacuó cuidadosamente y se llenó nuevamente con H2 (3 x). La suspensión de color negro se agitó a t. a. bajo una atmósfera de H2 durante 72 horas, y adicionalmente, a 40°C durante 3 horas. La suspensión de color negro se filtró a través de Celite. Se enjuagó el Celite con EtOH. El producto filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 50 g, caudal: 40 ml/minutos, 50 fracciones de 45 mi, AcOEt a AcOEt + 12% MeOH). El producto deseado se disolvió en HCI, 4M, en dioxano (10 mi). La solución resultante se agitó a t. a. durante 30 minutos, después se concentró al vacío. La sal se disolvió en EtOH y concentró al vacío (3 veces) a fin de lograr la sal del enunciado en forma de un aceite de color amarillo.
LC-EM 3: tR = 0.67 minutos; [ + H]+ = 344.1.
Síntesis de Clorhidrato del Ester Etílico del Ácido r4-metoxi-3-(5-trifluormetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-¡l)-fen¡H-acético. (C21 H22NQ3F3. MW = 393.16).
A una solución de éster bencílico del ácido 8-(5-etoxicarbonilmetil-2-metoxi-fenil)-5-trifluormetil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (426 mg, 0.79 mmoles, 1 eq.) en EtOH (4 mi) bajo N2, se le agregó paladio sobre carbono activado (10% en peso, 43 mg). El matraz se evacuó cuidadosamente y se llenó nuevamente con H2 (3x). La suspensión de color negro se agitó a t. a. bajo una atmósfera de H2 durante 3 horas. La suspensión de color negro se filtró a través de Celite. Se enjuagó el Celite con EtOH. El producto filtrado se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en HCI, 4 M, en dioxano (5 mi). La solución resultante se agitó a t. a. durante 18 horas, después se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en EtOH y concentró al vacío (3 veces) a fin de lograr la sal del enunciado en forma de un sólido de color amarillo pálido.
LC-EM 3: tR = 0.74 minutos; [M + H]+ = 394.3.
Síntesis de 2-(3-(5-fluor-1.2,3.4-tetrahidroisoquinolin-8-il)-4-metoxifenihpropanoato de (±)-etilo (C21H24NQ3F. MW = 357.17).
A una solución bajo N2 de éster bencílico del ácido (±)-8-[5- (1 -etoxicarbonil-etil)-2-metoxi-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-¡soquinolina-2-carboxílico (57 mg, 0.12 mmoles, 1 eq.) en EtOH (40 mi), se le agregó paladio sobre carbono activado (10% en peso, 3,2 mg). Se evacuó el matraz, y se llenó nuevamente con H2 (3 x). La suspensión de color negro se agitó a 50°C bajo una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión se filtró a través de Celite, y se enjuagó el Celite con EtOH. El producto filtrado se concentró al vacío a fin de lograr el producto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.72 minutos; [M + H]+ = 358.1.
Síntesis de 2-(4-(5-fluor-1.2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)-3-metoxifenihacetato de etilo (C20H22NO3F. MW = 343.16).
Etapa 1: Una mezcla bajo N2 de paladio (II) acetato (13 mg, 0.06 mmoles, 0.02 eq.), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (48 mg, 0.12 mmoles, 0.04 eq.), éster bencílico del ácido 5-fluor-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (1.20 g, 2.92 mmoles, 1.00 eq.) y fosfato de potasio (1.24 g, 5.84 mmoles, 2.00 eq.) en tolueno (8 mi) y agua (0.8 mi) se agitó a t. a. durante 2 minutos. Se agregó éster etílico del ácido (4-bromo-3-metoxi-fenil)-acético (797 mg, 2.92 mmoles, 1.00 eq.), y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., se diluyó con Et20 (10 mi), se filtró a través de Celite, se lavó con Et20 y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 mi, Heptano a heptano + 50% AcOEt) a fin de obtener éster bencílico del ácido 8-(4-etoxicarbonilmetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 1.03 minutos; [M + H]+ = 478.3.
Etapa 2: A una solución bajo N2 de éster bencílico del ácido 8-(4-etoxicarbonilmetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (770 mg, 1.61 mmoles, 1 eq.) en AcOEt (60 mi), se le agregó paladio sobre carbono activado (10% en peso, 80 mg). Se evacuó el matraz, y se llenó nuevamente con H2 (3 x). La suspensión de color negro se agitó a t. a. bajo una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión se filtró a través de Celite, se enjuagó el Celite con AcOEt. El producto filtrado se concentró al vacío a fin de obtener 2-(4-(5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)-3-metoxifenil)acetato de etilo en forma de un aceite de color amarillo. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.68 minutos; [M + H]+ = 344.1.
Método General para la Síntesis de Isoquinolinas 14.
Una mezcla bajo N2 de paladio(l l)acetato (11 mg, 51 µ????, 0.01 eq.), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (43 mg, 0.10 mmoles, 0.02 eq.), éster etílico del ácido [4-metoxi-3-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético (3.29 g, 7.78 mmoles, 1.50 eq.) y fosfato de potasio (2.20 g, 10.4 mmoles, 2.00 eq.) en tolueno (10 mi) y agua (1 mi) se agitó a t. a. durante 2 minutos. Se agregó 8-cloro-5,6-difluor-isoquinolina (1.11 g, 5.19 mmoles, 1.00 eq.), y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a. y se diluyó con Et20 (55 mi), se filtró a través de Celite, se lavó con Et20, y concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 mi, Heptano + 5% AcOEt a heptano + 45% AcOEt) a fin de obtener la isoquinolina deseada en forma de un aceite de color amarillo.
Se citan en la Tabla 57 a continuación las isoquinolinas 14, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con las correspondientes isoquinolinas 15 como material inicial. Tabla 57.
Síntesis de Éster Etílico del Ácido í3-(5.7-dif luor-isoauinolin- 8-m-4-metoxi-fen¡n-acético (C20H17NQ3F2. MW = 357.12).
A una suspensión helada de 5,7-difluor-isoquinolin-8-ol (200 mg, 1.10 mmoles, 1.00 eq.) en DCM (10 mi), se agregaron NEt3 (0.46 mi, 3.31 mmoles, 3.00 eq.) y anhídrido trifluormetanosulfónico (0.29 mi, 1.66 mmoles, 1.50 eq.) en forma sucesiva. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y adicionalmente, a t. a., durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con DCM (20 mi) y se lavó con soln. sat. ac. de NaHC03 (2 x 10 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 y concentró al vacío. A una mezcla bajo N2 del triflato resultante, se agregaron éster etílico del ácido [4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético (354 mg, 1.10 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (468 mg, 4.42 mmoles, 4.00 eq.) en tolueno/EtOH/agua, 20:4:1 (10 mi); se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (64 mg, 0.06 mmoles, 0.05 eq.). La mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se recogió en DMF, se filtró, y se purificó por medio de la HPLC prep. (columna Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color marrón.
LC-EM 3: tR = 0.83 minutos; [M + H]+ = 358.0.
Método General para la Hidroqenación Catalítica de Isoquinolinas 14.
A una solución bajo N2 de éster etílico del ácido [3-(7-fluor-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético (75 mg, 0.221 mmoles, 1 eq.) en AcOEt (20 mi), se le agregó óxido de platino (IV), hidrato (80 - 82% Pt) (43 mg). Se evacuó el matraz, y se llenó nuevamente con H2 (3x). La suspensión de color negro se agitó a t. a. bajo una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión se filtró a través de Celite, se enjuagó el Celite con AcOEt. El producto filtrado se concentró al vacío a fin de obtener el producto deseado tetrahidroisoquinolina en forma de un aceite de color amarillo. El producto se usó sin otra purificación.
Se citan en la Tabla 58 a continuación las tetrahidroisoquinolinas 2-A, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con las correspondientes isoquinolinas 14 como material inicial.
Tabla 58.
Método General para la Síntesis de un Nitrofenol Carbamato 5.
A una solución de clorhidrato del éster etílico del ácido [3- (5-fluor-1 ,213,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético, (368 mg, 0.96 mmoles, 1.0 eq.) en DCM (10 mi) y N- etildiisopropilamina (0.41 mi, 2.40 mmoles, 2.5 eq.), se le agregó 4-nitrofenil cloroformiato (232 mg, 1.15 mmoles, 1.2 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 1 hora. La reacción se apagó con soln. de ácido cítrico acuoso, 1 M (10 mi). Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentró al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. El producto se usó sin otra purificación.
Se citan en la Tabla 59 a continuación ejemplos de nitrofenol carbamato 5, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente compuesto de la Estructura 2 (o la correspondiente sal) como material inicial. Tabla 59.
Síntesis de 1 -bromo-2,3-bis-bromometilo-4-f luor-benceno (C8H6Br3F. MW = 357.80).
A una solución de 6-bromo-3-fluor-o-xileno (2.03 g, 10.00 mmoles, 1.00 eq.) en trifluormetilobenceno (40 mi), se agregaron N-bromsuccinimida (3.56 g, 20.00 mmoles, 2.00 eq.) y peróxido de benzoilo (49 mg, 0.15 mmoles, 0.015 eq.) en forma sucesiva. La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., se filtró, y el sólido se enjuagó con heptano. El producto filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 mi, Heptano a heptano + 10 % AcOEt) a fin de obtener el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 0.94 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Síntesis de Ester Etílico del Ácido r3-(2-bencil-7-fluor-2.3-dihidro-1 H-isoindol-4-in-4-metoxi-fenill-acético (C26H26NQ3F. MW = 419.19).
A una mezcla de 1 -bromo-2,3-bis-bromometilo-4-fluor-benceno (3.06 g, 8.48 mmoles, 1.0 eq.) y K2C03 (2.58 g, 18.70 mmoles, 2.2 eq.) en tolueno (350 mi), se le agregó bencilamina (0.94 mi, 8.48 mmoles, 1.0 eq.). La mezcla se sometió a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se vertió en agua (150 mi). La mezcla se extrajo con DC (2 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. El residuo se purificó parcialmente por medio de la Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 mi, Heptano a heptano + 10 % AcOEt).
A una solución bajo N2 del residuo (306 mg, 1.00 mmoles, 1.00 eq.) y carbonato de sodio (424 mg, 4.00 mmoles, 4.00 eq.) en tolueno/EtOH/agua 20:4:1 (10 mi), se agregaron éster etílico del ácido [4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenil]-acético (320 mg, 1.00 mmoles, 1.00 eq.) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (58 mg, 0.05 mmoles, 0.05 eq.) en forma sucesiva. La mezcla se sometió a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se recogió en DMF, se filtró, y después se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado.
LC-EM 3: tR = 0.79 minutos; [M + H]+ = 420.3.
Síntesis de Ester Etílico del Ácido T3-(7-f luor-2,3-d¡hidro-1 H-¡soindol-4-¡l)-4-metoxi-fenill-acético (C19H20NO3F. MW = 329.14).
A una solución bajo N2 de éster etílico del ácido [3-(2-bencil-7-fluor-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il)-4-metoxi-fenil]-acético (246 mg, 0.59 mmoles, 1 eq.) en etanol (40 mi), se le agregó paladio sobre carbono activado (20 mg). Se evacuó el matraz, y se llenó nuevamente con H2 (3x). La suspensión de color negro se agitó a t. a. bajo una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión se filtró a través de Celite, y se enjuagó el Celite con EtOH. El producto filtrado se concentró al vacío a fin de obtener el producto deseado. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 2: tR = 0.59 minutos; [M + H]+ = 330.3.
Síntesis de 2,2.2-trifluor-1 -(6-fluor-9-metox¡-1 ,2.4.5-tetrahidro-benzo rdlazepi n -3-i h-eta nona (C13H13NQ2F4. MW = 291.09).
Etapa 1: A una solución de 2-(2-fluor-5-metoxi-fenil)- etilamina (4.30 g, 25.4 mmoles, 1.0 eq.) en MeOH (100 ml), se agregó glioxal dimetil acetal (60% solución acuosa, 5.73 g, 33.0 mmoles, 1,3 eq.). La solución amarilla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas La solución amarilla se enfrió hasta 0°C, y se agregó borohidruro de sodio (1.44 g, 38.1 mmoles, 1.5 eq.) en porciones. Se extrajo el baño enfriante, y la solución amarilla se agitó a t. a. durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y DCM (100 ml). Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 150 ml), con soln. ac. sat. de NaCI (1x 50 ml), se secaron sobre MgS0 y concentraron al vacío a fin de obtener N-(2-fluor-5-metoxifenetilo)-2,2-dimetoxietanamina. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.54 minutos; [M + H]+ = 258.1.
Etapa 2: Se agregó N-(2-fluor-5-metoxifenetilo)-2,2-dimetoxietanamina (3.0 g, 11.7 mmoles, 1.0 eq.) por goteo a anhídrido trifluoracético (5.2 ml, 37.3 mmoles, 3.2 eq.) a -15°C. La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta t. a. y se agitó durante 25 minutos. A continuación, se agregó ácido trifluoracético (9.2 ml, 120.0 mmoles, 10.3 eq.), y la solución resultante se calentó hasta 40°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua fría (100 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSQ4 y concentraron al vacío. A una solución bajo N2 del residuo en AcOEt/EtOH 1:1 (60 mi), se agregó paladio sobre carbono activado (10% en peso, 400 mg). Se evacuó el matraz, y se llenó nuevamente con H2 (3 x). La suspensión de color negro se agitó a t. a. bajo una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión se filtró a través de Celite, y se enjuagó el Celite con EtOH. El producto filtrado se concentró al vacio. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 mi, Heptano a heptano + 50 % AcOEt) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color blanco.
LC-EM 3: tR = 0.90 minutos; [M + H]+ = 292.2.
Síntesis de 9-f luor-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-benzordlazepin-6-ol (C10H12NOF. MW = 181.09).
A una solución de 2,2,2-trifluor-1-(6-fluor-9-metox¡-1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona (1.22 g, 4.19 mmoles, 1 eq.) en DCM (50 mi), se agregó solución de tribromuro de boro, 1M, en diclorometano (8.38 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 2 horas. La reacción se apagó cuidadosamente con soln. de NaOH ac, 2N (50 mi) y se agitó a t. a. durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con DCM (2 x 50 mi). La capa acuosa se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Water X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones básicas) y concentró al vacío a fin de obtener el producto deseado.
LC-EM 3: tR = 0.41 minutos; [M + H]+ = 182.4.
Síntesis de Ester Bencílico del Ácido 6-fluor-9-hidrox¡-1.2.4.5-tetrahidro-benzordlazepina-3-carboxílico (C18H18NQ3F. MW = 315.13).
A una solución helada de 9-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-6-ol (550 mg, 3.04 mmoles, 1.0 eq.) y DIPEA (1.56 mi, 9.11 mmoles, 3.0 eq.) en una mezcla de DMF/DCM 1:2 (30 mi), se le agregó cloroformiato de bencilo (0.50 mi, 3.34 mmoles, 1.1 eq.), por goteo. Al completarse la adición, se extrajo el baño enfriante, y la solución se agitó a t. a. durante 3 horas. A continuación, se agregó soln. de NaOH ac, 1M (10 mi), y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 1 hora. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color marrón.
LC-EM 3: tR = 0.86 minutos; [M + H]+ = 316.3.
Síntesis de Ester Bencílico del Ácido 6-(5-etoxicarbonilmetilo-2-metoxi-fenil)-9-f luor-1.2.4.5-tetrahidro-benzord1azepina-3-carboxílico (C29H30NO5F. MW = 491.21).
A una suspensión helada de éster bencílico del ácido 6-fluor-9-hidroxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-3-carboxílico (170 mg, 0.54 mmoles, 1.00 eq.) en DCM (10 mi), se agregaron N Et3 (0.23 mi, 1.62 mmoles, 3.00 eq.) y anhídrido trifluormetanosulfónico (0.14 mi, 0.81 mmoles, 1.50 eq.) en forma sucesiva. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y adicionalmente, a t. a., durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con DCM (20 mi) y se lavó con soln. sat. ac. de NaHC03 (2 x 10 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 y concentró al vacío. A una mezcla bajo N2 del trlflato resultante, éster etílico del ácido [4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético (173 mg, 0.54 mmoles, 1.00 eq.), y carbonato de sodio (229 mg, 2.16 mmoles, 4.00 eq.) en tolueno/EtOH/agua 20:4:1 (10 mi), se agregó tetrakis(trifenilfosflna) paladio (0) (31 mg, 0.03 mmoles, 0.05 eq.). La mezcla se agitó a 100°C durante 17 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y concentró al vacío. El residuo se recogió en DMF, se filtró, y se purificó por medio de la HPLC prep. (columna Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color marrón.
LC-EM 3: tR = 1.04 minutos; [M + H]+ = 492.4.
Síntesis de Clorhidrato del Éster Etílico del Ácido T3-(9-fluor-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-benzord1azepin-6-il)-4-metox¡-feniH-acético. (C21H24NQ3F. MW = 357.17).
A una solución bajo N2 de éster bencílico del ácido 6-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-9-fluor-1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-3-carboxílico (80 mg, 0.17 mmoles, 1 eq.) en cloruro de hidrógeno, 1.25M, en etanol (15 mi), se agregó Pd sobre carbono activado (10 mg). Se evacuó el matraz, y se llenó nuevamente con H2 (3x). La suspensión de color negro se agitó a t. a. bajo una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión se filtró a través de Celite, y se enjuagó el Celite con EtOH. El producto filtrado se concentró al vacío a fin de obtener la sal del producto deseado en forma de un aceite incoloro. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.70 minutos; [M + H]+ = 358.3.
Método General para la Síntesis de Derivados de Ácido ciclopropanocarboxílico (±)-46.
Etapa 1: Una solución de ácido 2-clorocinámico (1.84 g, 10.0 mmoles, 1.0 eq.) y clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (995 mg, 10.0 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (60 mi) se trató con 4-(dimetilamino)piridina (4.89 g, 40.0 mmoles, 4.0 eq.) y clorhidrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-/V'-etilcarbodiimida (2.88 g, 15.0 mmoles, 1.5 eq.), y la solución resultante se agitó a t. a. durante 62 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (1 I). La solución diluida se lavó con soln. de HCI ac, 1N (3 x 400 mi), soln. sat. ac. de NaHC03 (3x 400 mi), soln. ac. sat. de NaCI (1 x 400 mi), se secó sobre MgS04, y concentró al vacío a fin de obtener la amida de producto deseado en forma de un aceite de color amarillo pálido. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.80 minutos; [M + H]+ = 226.2.
Etapa 2: A una solución bajo N2 de trimetilosulfoxonio (2.20 g ,10.0 mmoles, 2.0 eq.) en DMSO (10 mi), mantenida a t. a. con un baño de agua, se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 400 mg, 10.0 mmoles, 2.0 eq.) en porciones durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 1 hora. Se agregó una solución de (E)-3-(2-cloro-fenil)-/V-metoxi-/V-metil-acrilamida (1.14 g, 5.0 mmoles, 1.0 eq.) en DMSO (5 mi), y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 19 horas. La mezcla de reacción se vertió en soln. sat. ac. de NH4CI (50 mi) y se extrajo con DCM (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con soln. ac. sat. de NaCI (1 x 50 mi), se secaron sobre MgS04, y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por CC (Si02, Hept/AcOEt) a fin de obtener el producto deseado ciclopropilo en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 2: tR = 0.75 minutos; [M + H]+ = 240.2 Etapa 3: A una solución de metoxi-metil-amida del ácido (±)-(írans)-2-(2-cloro-fenil)-ciclopropanocarboxílico (1.00 g, 4.20 mmoles, 1.0 eq.) en Et20 (30 mi), se agregaron rerc-butóxido (2.54 g, 22.66 mmoles, 5.4 eq.) y H20 (0.15 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en H20, y la solución se acidificó cuidadosamente con HCI, conc. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un aceite incoloro que se solidifica con el reposo. El residuo se usó sin otra purificación.
Se citan en la Tabla 60 a continuación los ácidos de ciclopropi lo (±)-46, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente ácido a,ß-insaturado 43 como material inicial.
Tabla 60.
Síntesis de Ácido (±)-(<rans)-2-piridin-2-il-ciclopropanocarboxilico (C9H9NQ2. MW = 163.06).
Etapa 1: A una suspensión de ácido (E)-3-(piridin-2-i l)acríl ico (1.49 g, 10 mmoles, 1 eq.) y clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (975 mg, 10 mmoles, 1 eq.) en DMF (20 mi), se agregaron 4-dimetilaminopiridina (4.89 mg, 40 mmoles, 4 eq.) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilocarbodiimida (2.30 g, 12 mmoles, 1.2 eq.). La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (300 mi). La solución diluida se lavó con soln. sat. ac. de NaHC03 (2 x 150 mi), soln. ac. sat. de NaCI (1x 150 mi), se secó sobre MgS04, y concentró al vacío. El producto resultante se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.45 minutos; 193.4.
Etapa 2: A una solución bajo N2 de yoduro de trimetilosulfoxonio (3.89 g, 17.7 mmoles, 2 eq.) en DMSO (10 mi) enfriada a t. a. con un baño de agua, se le agregó hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (707 mg, 17.7 mmoles, 2 eq.), en porciones durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a t. a. durante 1 hora. Se agregó una solución de (E)-N-metoxi-N-metil-3-(piridin-2-il)acrilamida (1.70 g, 8.8 mmoles, 1 eq.) en DMSO (5 mi), y la mezcla de reacción se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en soln. sat. ac. de NH4CI (50 mi) y se extrajo con DCM (3x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con soln. ac. sat. de NaCI (1x 50 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 mi, Heptano + 20% AcOEt a heptano + 80% AcOEt) a fin de obtener metoxi-metil-amida del ácido (±)-(írans)-2-piridin-2-il-ciclopropanocarboxílico, en forma de un aceite de color amarillo.
LC-EM 3: tR = 0.40 minutos; 207.4.
Etapa 3: A una solución de metoxi-metil-amida del ácido (±)-(írans)-2-piridin-2-il-ciclopropanocarboxílico, (950 mg, 4.61 mmoles, 1 eq.), en Et20 (30 mi), se agregaron rerc-butóxido de potasio (569 mg, 5.07 mmoles, 1.1 eq.) y H20 (0.4 mi). La mezcla se agitó a t. a. durante 18 horas. Se agregó nuevamente rerc-butóxido de potasio (1.86 g, 16.6 mmoles, 3.6 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en agua (5 mi) y ácido fórmico (3 mi). La solución se purificó dilinealmente por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas, método extremadamente polar) y concentró al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color blanco.
LC-EM 3: tR = 0.27 minutos; 164.2.
Método General para la Síntesis de Derivados de Ácido ciclopropanocarboxílico (R.R)-47.
Etapa 1: Una mezcla de AD-mezcla-alfa (7.0 g) en rBuOH (23 mi) y agua (23 mi) se agitó a t. a. durante 15 minutos. La mezcla después se enfrió hasta 0°C, y se agregó 4-cloroestireno (0.64 mi, 5.0 mmoles, 1.0 eq.). La suspensión heterogénea resultante se agitó vigorosamente a 0°C durante 3 horas. Se agregó Sulfito de sodio (7.5 g, 59.5 mmoles, 11.9 eq.), y la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta t. a. y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se agregó DCM (45 mi), y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. Se disolvió el residuo en DCM (12 mi). Se agregó trimetil ortoacetato (0.85 mi, 6.5 mmoles, 1.3 eq.), y la mezcla se enfrió hasta 0°C. Se agregó clorotrimetilosilano (0.83 mi, 6.5 mmoles, 1.3 eq.) por goteo, y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas. Se eliminó el solvente al vacío, y el residuo se disolvió en MeOH, se trató con K2C03 (0.86 g) y se agitó vigorosamente a t. a. durante 18 horas. La suspensión se filtró, y la torta filtro se lavó con DCM. El producto filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en DCM, y se agregó agua. Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo una vez con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 28 fracciones de 45 mi, Heptano 100% a heptano + 10% AcOEt) a fin de obtener (S)-2-(4-cloro-fenil)-oxirano en forma de un aceite i ncoloro.
LC-EM 3: tR = 0.79 minutos; sin ionización.
Etapa 2: A una solución de trietil fosfonoacetato (1.1 mi, 5.4 mmoles, 2.0 eq.) en DME (11 mi) a t. a., 2.5M, se le agregó solución de n-b uti I litio en hexanos (2.2 mi, 23.9 mmoles, 8.9 eq.) por goteo en un lapso de 5 minutos (la temperatura interna debe permanecer debajo de los 30°C). Después de 15 minutos, se agregó una solución de (S)-2-(4-cloro-fenil)-oxirano (560 mg, 2.7 mmoles, 1.0 eq.) en DME (1 mi) en una porción. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se calentó hasta 130°C y se agitó a esta temperatura durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y se agregó soln. sat. ac. de NH CI (25 mi). La mezcla se extrajo con Et20 (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 50 g, caudal: 40 ml/minutos, 28 fracciones de 40 mi, Heptano 100% a heptano + 10% AcOEt) a fin de obtener éster etílico del ácido (1 R,2R)-2-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarboxílico en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 0.92 minutos; sin ionización.
Etapa 3: A una solución de éster etílico del ácido (1R,2R)-2-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarboxílico (470 mg, 2.1 mmoles, 1 eq.) en THF (6.3 mi) y EtOH (1.7 mi), se le agregó soln. de NaOH ac, 1M (3 mi). La solución se agitó a t. a. durante 18 horas. Se eliminaron los solventes orgánicos al vacío. El residuo se diluyó con agua y se lavó con AcOEt. La fase acuosa se acidificó con soln. ac. de HCI, 2N. La mezcla se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un sólido blanquecino. El producto se usó sin otra purificación.
Se citan en la Tabla 61 a continuación los ácidos de ciclopropilo (R,R)-47, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente estireno 48 como material inicial.
Tabla 61.
Síntesis de Ácido (1 S.2S)-2-fenil-ciclopropanocarboxíllco (C10H10O2. MW = 162.07).
Etapa 1: A una solución de trietilo fosfonoacetato (0.67 mi, 3.29 mmoles, 2.0 eq.) en DME (6.6 mi) a t. a. se agregó solución de n-butil litio, 2.5M, en hexanos (1.35 mi, 14.6 mmoles, 8.9 eq.), por goteo, durante 5 minutos (la temperatura interna debe permanecer debajo de los 30°C). Después de 15 minutos, se agregó (1 R,2R)-(+)-estirenóxido (0.19 mi, 1.65 mmoles, 1.0 eq.), en una porción. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se calentó hasta 130°C y se agitó a esta temperatura durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta t. a., y se agregó soln. sat. ac. de NH4CI (15 mi). La mezcla se extrajo con Et20 (3 x 30 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener éster etílico del ácido (1 S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico en forma de un líquido incoloro.
LC-EM 3: tR = 0.87 minutos; sin ionización.
Etapa 2: A una solución de éster etílico del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (42 mg, 0.22 mmoles, 1.0 eq.) en THF (0.68 mi) y EtOH (0.18 mi), se agregó NaOH ac, 1 (0.32 mi). La solución se agitó a t. a. durante 18 horas. Se eliminaron los solventes orgánicos al vacío. El residuo se diluyó con agua y se lavó con AcOEt. La fase acuosa se acidificó con soln. ac. de HCI, 2N. La mezcla se extrajo con DCM (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.69 minutos; sin ionización.
Síntesis General de Ácido Carboxílico (±)-55.
Etapa 1: A una suspensión de hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (880 mg, 22 mmoles, 2,2 eq.) en THF (30 mi) a 0°C, se agregó trietil fosfonoacetato (4.4 mi, 22 mmoles, 2.2 eq.) por goteo. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos. Se agregó 4-cromanona (1.53 g, 10 mmoles, 1.0 eq.) en porciones. La mezcla se entibió lentamente hasta t. a. y se agitó a t. a. durante 18 horas (se dejó agotar el baño de hielo). La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 mi) y se extrajo con DCM (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con soln. sat. ac. de NaCI (1 x 50 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 30 fracciones de 45 mi, Heptano 100% a heptano + AcOEt 20%) a fin de obtener éster etílico del ácido croman-(4E)-ilideno-acético en forma de un aceite incoloro (LC-EM 3: tR = 0.90 minutos; 219.2) y éster etílico del ácido croman-(4Z)-ilideno-acético (LC-EM 3: tR = 0.86 minutos; 219.3) en forma de un aceite incoloro (E/Z proporción ca, 3:1).
Etapa 2: A una solución de éster etílico del ácido croman-(4E)-ilideno-acético y éster etílico del ácido croman-(4Z)-ilideno-acético (1.68 g, 7.47 mmoles, 1 eq.) en EtOH (91 mi) bajo N2, se le agregó paladio sobre carbono activado (10% en peso, 168 mg). El matraz se evacuó cuidadosamente y se llenó nuevamente con H2 (3 x). La suspensión de color negro se agitó a 45°C bajo una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión de color negro se filtró a través de Celite. Se enjuagó el Celite con EtOH. El producto filtrado se concentró al vacío a fin de obtener éster etílico del ácido (±)-croman-4-il-acético en forma de un aceite de color gris. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.86 minutos; 221.3.
Etapa 3: A una solución de éster etílico del ácido (±)-croman-4-il-acético (1.74 g, 7.83 mmoles, 1 eq.) en THF (24 mi) y EtOH (6.5 mi), se le agregó NaOH ac, 1 M (11.3 mi). La solución se agitó a t. a. durante 18 horas. Se eliminaron los solventes orgánicos al vacío. La fase acuosa resultante se acidificó con soln. de HCI ac, 6N. La suspensión resultante se mantuvo a 4°C durante 4 horas. La suspensión resultante se filtró. Los sólidos se enjuagaron con agua y se secaron bajo alto vacío, a fin de obtener el ácido deseado en forma de un sólido de color gris. El producto se usó sin otra purificación.
Se citan en la Tabla 62 a continuación los ácidos carboxílicos (±)-55, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente derivado de carbonilo 56 como material inicial.
Tabla 62.
Síntesis de Ácido (í)-isocroman-l -il-acético (C11H12Q3. 192.08).
Etapa 1: A una solución helada de alcohol fenetilo (1.21 mi, 10 mmoles, 1.0 eq.) y 3,3-dietoxi-propionato de etilo (2.59 mi, 12 mmoles, 1.2 eq.) en DCM (5 mi), se agregó solución, 1N, de tetracloruro de titano en DCM (22 mi, 22 mmoles, 2.2 eq.), por goteo. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, y adicionalmente, a t. a., durante 3 horas. La mezcla se vertió sobre hielo y soln. ac. de HCI, 2N, (30 mi). Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 X 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con soln. ac. sat. de NaCI (1 x 50 mi), se secaron sobre Na2SC*4, y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 40 fracciones de 45 mi, Heptano a heptano/AcOEt 85:15) a fin de obtener éster etílico del ácido (±)-isocroman-1 -il-acético en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 0.81 minutos; 221.2.
Etapa 2: A una solución de éster etílico del ácido (±)-isocroman-1 -il-acético (1.90 g, 8.63 mmoles, 1 eq.) en THF (40 mi) y MeOH (10 mi), se agregó soln. de NaOH ac, 1M (17.3 mi, 17.3 mmoles, 2 eq.). La solución de color amarillo pálido se agitó a t. a. durante 2 horas; después, se eliminaron los solventes orgánicos al vacío. La capa acuosa se lavó con AcOEt (1 x 10 mi). La capa acuosa se acidificó con HCI ac, 1N (pH = 1). La emulsión resultante se extrajo con DCM (3 x 25 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro, que se solidifica con el reposo. El producto se usó sin otra purificación.
LC-EM 3: tR = 0.63 minutos; sin ionización.
Síntesis General de Ácido Piridinacarboxíiico (±)-52.
Etapa 1: A una suspensión de hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (480 mg, 12 mmoles, 1.2 eq.) en THF (20 mi) a 0°C, se le agregó dimetil(benciloxicarbonil)metilo fosfonato (2.14 mi, 10 mmoles, 1.0 eq.), por goteo. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos. Se agregó 2-acetilo piridina (1.14 mi, 10 mmoles, 1.0 eq.) por goteo. La mezcla se entibió lentamente hasta t. a. y se agitó a t. a. durante 18 horas (se dejó agotar el baño de hielo). La mezcla de reacción se apagó con soln. sat. ac. de NaHC03 (50 mi). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con soln. ac. sat. de NaCI, se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 40 fracciones de 45 mi, Heptano 100% a heptano + 40% AcOEt) a fin de obtener éster bencílico del ácido (E)-3-piridin-2-il-but-2-enoico, en forma de un sólido de color blanco (LC-EM 3: tR = 0.84 minutos; 254.3), y éster bencílico del ácido (Z)-3-piridin-2-il-but-2-enoico (LC-EM 3: tR = 0.63 minutos; 254.3) en forma de un aceite incoloro (relación E/Z ca, 55:13).
Etapa 2: A una solución bajo N2 de éster bencílico del ácido (E)-3-piridin-2-il-but-2-enoico (1,40 g, 5.53 mmoles, 1.00 eq.) y éster bencílico del ácido (Z)-3-piridin-2-il-but-2-enoico (320 mg, 1.26 mmoles, 0.23 eq.) en THF (50 mi), se le agregó paladio sobre carbono activado (10% en peso, 200 mg). Se evacuó el matraz, y se llenó nuevamente con H2 (3x). La suspensión de color negro se agitó a 50°C bajo una atmósfera de H2 durante 16 horas. La suspensión de color negro se filtró a través de Celite. Se enjuagó el Celite con THF, y el producto filtrado se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en agua (3 mi), MeCN (1 mi) y ácido fórmico (0.5 mi). La solución se purificó dilinealmente por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas, método extremadamente polar) y concentró al vacío a fin de obtener el ácido deseado en forma de un sólido de color blanco.
Se citan en la Tabla 63 a continuación los ácidos piridinacarboxílicos (±)-52, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente derivado de carbonilo 53 como material inicial.
Tabla 63.
Síntesis de Ácido (±)-2-metilo-3-pír¡din-2-il-propiónico (C9H11NQ2. MW = 165.08).
Etapa 1: A una solución de 2-piridina carboxaldehído (0.96 mi, 10 mmoles, 1.0 eq.) en tolueno (17 mi) se agregó una solución de (carbetoxietilideno)trifenilfosforano (6.50 g, 16.1 mmoles, 1.6 eq.) en tolueno (24 mi). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 18 horas. Se eliminó el solvente al vacío. El residuo se suspendió en una cantidad mínima de agua, y se agregó DC . El producto se extrajo con soln. al 5% de HCI. La fase acuosa se enfrió hasta 0°C y se basificó con K2C03 sólido. El producto después se extrajo con DCM (2 x), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 45 fracciones de 45 mi, Heptano 100% a heptano + 25% AcOEt). A una solución del éster resultante a,ß- insaturado en THF (21 mi) bajo N2, se agregó paladio sobre carbono activado (10% en peso, 33 mg). El matraz se evacuó cuidadosamente y se llenó nuevamente con H2 (3x). La suspensión de color negro se agitó a 45°C bajo una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión de color negro se filtró a través de Celite. Se enjuagó el Celite con THF. El producto filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 25 g, caudal: 30 ml/minutos, 30 fracciones de 30 mi, Heptano 100% a heptano + AcOEt 30%) a fin de obtener éster etílico del ácido (±)-2-metil-3-piridin-2-il-propiónico en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 0.44 minutos; 194.3.
Etapa 2: A una solución de éster etílico del ácido (±)-2-metil-3-piridin-2-il-propiónico (250 mg, 1.29 mmoles, 1.0 eq.) en dioxano (8 mi), se agregó hidróxido de litio, monohidrato (67 mg, 1.55 mmoles, 1.2 eq.) en agua (5 mi), en porciones, manteniendo la temperatura por debajo de los 30°C. La solución resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en agua (3 mi), MeCN (1 mi) y ácido fórmico (0.5 mi). La solución se purificó dilinealmente por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas, método extremadamente polar) y concentró al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color blanco.
LC-EM 3: tR = 0.27 minutos; 166.2.
Método General para la Síntesis de Carbonato 3.
A una solución de alcohol 4-fluorbencilo (631 mg, 5.0 mmoles, 1.0 eq.) y DMAP (305 mg, 2.5 mmoles, 0.5 eq.) en MeCN/DCM 1:1 (15 mi), se agregó ?/',?'-disuccinimidilo carbonato (1.28 g, 5.0 mmoles, 1.0 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla se lavó con H20 (1 x 15 mi) y soln. ac. sat. de NaCI (1 x 15 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de /PrOH.
Se citan en la Tabla 64 a continuación los carbonatos 3, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con los correspondientes bencilo alcoholes 4 como materiales iniciales.
Tabla 64.
Método General para la Formación de Carbamato a fin de obtener un Intermediario de la Estructura 1.
A una solución helada de éster etílico del ácido [3-(5,6- difluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético (101 mg, 0.20 mmoles, 1.0 eq.) y trietilamina (84 µ?, 0.60 mmoles, 3.0 eq.) en DCM (5.5 mi), se le agregó cloroformiato de bencilo (33 µ?, 0.22 mmoles, 1,1 eq.) por goteo. Al completarse la adición, se extrajo el baño enfriante, y la suspensión se agitó a t. a. durante 4 horas. La reacción se apagó con soln. de ácido cítrico acuoso, 1 M (5.5 mi). Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters Xbridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó a fin de obtener el producto deseado éster en forma de un aceite incoloro.
Se citan en la Tabla 65 a continuación los intermediarios de la Estructura 1, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente intermediario de la Estructura 2 como material inicial.
Tabla 65.
Síntesis de Éster 4-fluor-bencílico del Ácido 8-(2-etoxi-4- etoxicarbonilmetil-fenil)-5-f luor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2- carboxílico. (C29H29NQ5F2. MW =509.20).
A una solución de éster etílico del ácido [3-etoxi-4-(5-fluor- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-fenil]-acético (1.49 g, 4.2 mmoles, 1.00 eq.) y N-etilodiisopropilamina (3.56 mi, 20.8 mmoles, 5.00 eq.) en DCM (50 mi), se le agregó éster 2,5-dioxo- pirrolidin-1-il del éster 4-fluor-bencílico del ácido carbónico (1.17 g, 4.4 mmoles, 1.05 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 18 horas. La solución se diluyó con soln. sat. ac. de NaHC03 (100 mi). Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron al vacío. Se purificó el residuo por Flashmaster (columna: 100 g, caudal: 45 ml/minutos, 100 fracciones de 45 mi, Heptano 100% a heptano + 40% AcOEt) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 1.06 minutos; 510.2.
Método General para el Acoplamiento de Amida a fin de obtener un Intermediario de la Estructura 1.
Método A: A una solución de ácido (1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (30 mg, 0.19 mmoles, 1.2 eq.) en DMF (1 mi), se agregaron DIPEA (79 µ?, 0.46 mmoles, 3.0 eq.) y TBTU (60 mg, 0.19 mmoles, 1.2 eq.) en forma sucesiva. La solución resultante se agitó a t. a. durante 30 minutos. A continuación, se agregó éster etílico del ácido [3-(6-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético (53 mg, 0.15 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (1 mi), y la mezcla resultante se agitó a t. a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y concentró al vacío a fin de obtener el producto deseado de amida en forma de un aceite de color amarillo.
Se citan en la Tabla 66 a continuación los intermediarios de la Estructura 1, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente intermediario de la Estructura 2 y el correspondiente ácido carboxílico como 5 materiales iniciales.
Tabla 66.
Método B: Una solución de del éster etílico del ácido amina [4-etoxi-3-(5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-fenil]-acético (185 mg, 0.51 mmoles, 1.0 eq.) y ácido (±)-isocroman-4-il-acético (103 mg, 0.51 mmoles, 1.0 eq.) en DMF (6 mi) se trató con 4- (dimetilamino)piridina (94 mg, 0.77 mmoles, 1.5 eq.) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilocarbodiim¡da (147 mg, 0.77 mmoles, 1.5 eq.), y la solución resultante se agitó a t. a. durante 2.5 horas. Se agregó ácido fórmico (0.2 mi). La solución ácida resultante se purificó por medio de la HPLC prep. (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó a fin de obtener el producto deseado intermediario de la Estructura 1 en forma de un aceite incoloro.
Se citan en la Tabla 67 a continuación los intermediarios de la Estructura 1, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente intermediario de la Estructura 2 y el correspondiente ácido carboxílico como materiales iniciales.
Tabla 67.
Separación quiral.
Se citan en la Tabla 68 las mezclas de enantiómeros, que se separaron por medio de la HPCI prep. sobre una fase estacionaria quiral. Las condiciones para la separación son: Método CS 1 : Columna ChiralPak AD-H (20 x 250 mm, 5 µ??), eluyente A 80% Heptano y eluyente B 20% EtOH , caudal 16 ml/minutos. Detección a 210 nm.
Método CS2: Columna ChiralPak AY-H (20 x 250 mm, 5 µ??), eluyente A 80% Heptano y eluyente B 20% EtOH, caudal 20 ml/minutos. Detección a 210 nm.
Método CS3: Columna ChiralPak IA (20 x 250 mm, 5 µ?t?), eluyente A 90% Heptano y eluyente B 10% EtOH/DCM (1:2), caudal 16 ml/minutos. Detección a 218 nm.
Método CS4: Columna Regís (R,R) Whelk-01 (21,1 x 250 mm, 5 µ?p), eluyente A 50% Heptano y eluyente B 50% EtOH, caudal 20 ml/minutos. Detección a 210 nm.
Método CS5: Columna Regís (R, R) Whelk-01 (21.1 x 250 mm, 5 µ?t?), eluyente A 25% Heptano y eluyente B 75% EtOH, caudal 20 ml/minutos. Detección a 210 nm.
Método CS6: Columna Regis (R,R) Whelk-01 (21.1 x 250 mm, 5 µGp), eluyente A 70% Heptano y eluyente B 30% AcOEt+1% DEA, caudal 16 ml/minutos. Detección a 273 nm.
Método CS7: Columna ChiralPak IA (20 x 250 mm, 5 µ? ), eluyente A 50% DCM y eluyente B 50% heptano, caudal 20 ml/minutos. Detección a 281 nm.
Tabla 68.
Ensayos biológicos.
Preparación de membranas del receptor hCRTH2 y ensayo de desplazamiento de radioligando.
En primer lugar, se desprendieron células recombinadas HEK293-hCRTH2 de placas de cultivo en 5 mi de regulador A/placa (Regulador A: Tris, 5 mM, MgCI2, 1 mM-6H20 pH = 7.4) usando una varilla de policía. Las células entonces se transfirieron a tubos de centrifugación y se centrifugaron durante 5 min a 400 g. La miniesfera celular se resuspendió en el mismo regulador, y los tubos se congelaron a -80°C. Se descongelaron las células, y los fragmentos de membrana se generaron por medio de la homogeneización usando un homogeneizador Polytron (30 seg). Los fragmentos de membrana entonces se centrifugaron a 3000 g durante 20 minutos y se resuspendieron en regulador C (Regulador C: Tris, 75 mM, gCI2l 25 mM; sacarosa, 250 mM; pH 7.4). Se almacenaron alícuotas fragmentos de membranas a -20°C.
El ensayo de unión se efectuó en un volumen de ensayo final de 250 µ?. En primer lugar, se colocaron 25 µ? de compuesto de ensayo, previamente diluido en regulador de unión (regulador de unión: Tris, 50 mM-Base; NaCI, 100 mM; EDTA, 1 mM; 0.1% BSA (libre de proteasa), 0.01% NaN3; MnCI2, 10 mM; pH 7.0) en cada receptáculo. Después de la adición de 75 µ? de regulador de unión, se agregaron 50 µ? del radioligando 3H-PGD2 (en una concentración de 2.5 nM (220.000 dpm/receptáculo) de ANAWA ART0662) a cada receptáculo. El ensayo de unión se inició por medio de la adición de 100 µ? de fragmentos de membrana CRTH2, de modo de alcanzar una concentración final de 20 pg/receptáculo. Para la unión no específica, se agregó PGD2 a la mezcla de reacción en una concentración final de 10 mM. Esta mezcla de ensayo se incubó durante 90 minutos a temperatura ambiente, y después se filtró a través de una placa filtro de 96 receptáculos GF/C previamente remojada durante 3 horas en 0.5% de polietilenimina (PEI). Los receptáculos filtro se lavaron tres veces con regulador de unión helado. A continuación, se agregaron 40 µ? de Microscint-40 (Packard) a cada receptáculo, y se cuantificó la radiactividad retenida en un instrumento Topcount (Packard).
Las actividades antagonistas de los compuestos ejemplificados se exhiben en la siguiente Tabla: Ensayo de Cambio de Forma de Eosinófilos con Plasma Humano.
Después de obtener consentimiento informado, se extrajeron muestras de sangre por medio de la punción venosa, de acuerdo con el protocolo aprobado por el comité de ética de Basel, Suiza. Se aislaron leucocitos polimorfonucleares (que contenían eosinófilos, basófilos y neutrófilos) empleando el método Polymorphprep™ (Axis-Shield). En síntesis, la sangre entera anticoagulada se estratificó sobre un gradiente de Polymorphprep (densidad de 1.113 g/ml) y se centrifugó a 500 g durante 30 minutos. La fracción de células polimorfonucleares se cosechó y se agotó en términos de eritrocitos mediante la lisis salina hipotónica.
Las células polimorfonucleares se resuspendieron en regulador de ensayo (1 x PBS, con Ca2+/ g2+ suplementado con BSA al 0.1%; HEPES, 10 mM; y glucosa, 10 mM; pH 7.4) a una densidad de 5 x 106 células/ml, y se tiñeron con anti-CD49d-APC ((APC = Aloficocianina) durante 1 hora a t. a. Los compuestos de ensayo, en diversas concentraciones, se preincubaron 10 min en plasma humano (anticoagulada con un inhibidor de trombina). A continuación, se agregó plasma humano a las células polimorfonucleares hasta 50% de volumen de ensayo final, con las células polimorfonucleares a una densidad de 4 x 106 células/ml. Después de la incubación durante 10 minutos a 37°C, las células polimorfonucleares se activaron durante 5 min a 37°C por medio de la adición de PGD2 en una concentración final de 100 nM. La activación se detuvo mediante la adición de 0.5 mi de paraformaldehído (1%).
Inmediatamente después de la fijación con paraformaldehído, las muestras se analizaron mediante un citómetro de caudal FACSCanto (BD Biosciences), y se identificaron las células blanco por sus características de diseminación delantera (FSC, por sus siglas en inglés) y diseminación lateral (SSC, por sus siglas en inglés). Los eosinófilos se identificaron por la señal anti-CD49d-APC y por su perfil característico de diseminación lateral (SSC). Se cuantificaron las respuestas de cambio de forma, indicativas de la activación de eosinófilos, como el porcentaje de células con una mayor diseminación delantera.
Las actividades antagonistas de los compuestos seleccionados se exhiben en la siguiente Tabla.
Ensayo de Movilización de Calcio Intracelular (FLIPR).
Se cultivaron células (HEK-293), que expresaban de manera estable el receptor hCRTH2 bajo el control del promotor de citomegalovirus de una sola inserción del vector de expresión pcDNA5 (Invitrogen), hasta al confluencia, en medio DMEM (baja glucosa, Gibco) suplementado con 10% suero de ternero fetal (Bioconcept, Suiza), en condiciones de cultivo de células mamíferas convencionales (37°C en una atmósfera humedecida de 5% C02). Se desprendieron las células de los discos de cultivo usando un regulador de disociación (EDTA al 0.02% en PBS, Gibco) durante 1 minutos, y se recogieron mediante la centrifugación a 200 g, a t. a., durante 5 minutos, en regulador de ensayo (partes iguales de solución salina balanceada (BSS, por sus siglas en inglés) de Hank (HBSS, Bioconcept) y DMEM (baja glucosa, sin rojo de fenol, Gibco)). Después de la incubación durante 45 min (37°C y 5% C02) en presencia de Fluo-4, 1 µ?, y Pluronic F-127 al 0.04% (ambos, de Molecular Probes) y HEPES, 20 mM (Gibco) en regulador de ensayo, las células se lavaron y se resuspendieron en regulador de ensayo, y después se sembraron en placas de ensayo de FLIPR de 384 receptáculos (Greiner), a una densidad de 50,000 células en 66 µ? por receptáculo, y se sedimentaron mediante la centrifugación.
Se prepararon soluciones de carga de los compuestos de ensayo en una concentración de 10 mM en DMSO, y se diluyeron serialmente en regulador de ensayo hasta las concentraciones necesarias para las curvas de dosis y respuesta de inhibición. Se usó prostaglandina D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) como agonista.
Se operó un instrumento FLIPR Tetra (Molecular Devices) de acuerdo con las instrucciones convencionales del fabricante, mediante la adición de 4 µ? de compuesto de ensayo disuelto a 10 mM en DMSO, y la dilución antes del experimento en regulador de ensayo, a fin de obtener la concentración final deseada. Después se agregaron 10 µ? de prostaglandina D2, 80 nM (Biomol, Plymouth Meeting, PA) en regulador de ensayo, suplementado con albúmina sérica bovina al 0.8% (contenido de ácido graso de <0.02%, Sigma), de manera de obtener una concentración final de 10 nM y 0.1%, respectivamente. Se controlaron los cambios en la fluorescencia antes y después de la adición de los compuestos de ensayo a ?ß? = 488 nm y Xem = 540 nm. Los valores pico de emisión sobre el nivel de base después de la adición de prostaglandina D2 se exportaron después de la sustracción de línea de base. Los valores se normalizaron hasta el control de alto nivel (sin compuesto de ensayo agregado) después de la sustracción del valor de línea de base (sin la adición de prostaglandina D2). Se usó el programa XLIfit 3.0 (IDBS) a fin de adaptar la información a una curva de dosis y respuesta de un solo sitio de la ecuación (A+((B-A)/(1 + ((C/x)AD)))) y calcular los valores IC5o- Todos los compuestos evaluados en el ensayo de movilización de calcio intracelular han mostrado actividad antagonista.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula (I) (l) en donde: R1 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o ciano; R2 representa hidrógeno o halógeno; uno de R3, R4 y Rs representa carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi-ciclopropilo o carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y los otros dos representan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R6 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R7 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-metoxi, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, metoxi-etoxi, di-[alqu¡lo de 1 a 2 átomos de carbono]-amino, fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R6 y R7 juntos representan metilendioxi o etilendioxi; R8 representa: alquilo de 2 a 5 átomos de carbono; alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que está mono- o di-sustituido donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, -NR9R10, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido; alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que está no sustituido, mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con metilo; mono-sustituido con oxo; mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; o mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido; o heterociclilo que está opcionalmente mono-sustituido con oxo; R9 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R10 representa difenilmetilo opcionalmente sustituido; n representa 1 o 2; m representa 1 o 2; y Z representa -NH-, -O- o un enlace; o una sal de tal compuesto.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 representa hidrógeno o halógeno; R2 representa hidrógeno o halógeno; uno de R3, R4 y R5 representa carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o carboxi-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y los otros dos representan hidrógeno; R6 representa hidrógeno, metoxi o halógeno; R7 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, trifluormetoxi, halógeno o metilosulfonilo; R8 representa: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; n representa 1 o 2; m representa 1 o 2; y Z representa -NH-, -O- o un enlace; o una sal de tal compuesto.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 representa flúor; R2, R3, R4 y R6 representan hidrógeno; R5 representa carboxi-metilo o 1 -carboxi-etilo; R7 representa metoxi, etoxi, isopropoxi o 2,2,2-trifluoretoxi; R8 representa un grupo metilo, etilo o n-propilo, en donde tales grupos, de manera independiente, están mono-sustituidos con: fenilo, en donde el fenilo está no sustituido, mono-sustituido con flúor, cloro, metilo o metoxi, di-sustituido con flúor, o di-sustituido con flúor y cloro; o piridin-2-ilo, en donde el piridin-2-ilo está no sustituido, mono-sustituido con metilo, o di-sustituido con metilo y flúor; n representa 1 ; m representa 2; y Z representa -O- o un enlace; o una sal de tal compuesto.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 representa flúor, cloro o ciano; R2, R3, R5 y R6 representan hidrógeno; R4 representa carboxi-metilo o 1 -carboxi-etilo; R7 representa metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, ¡so-butoxi, rerc-butoxi, ciclopropilo-metoxi, metoxi-etoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, 2-fluoretoxi, 2,2-difluoretoxi o 2,2,2-trifluoretoxi; R8 representa un grupo metilo, etilo o n-propilo, en donde tales grupos, de manera independiente, están mono-sustituidos con: fenilo, en donde el fenilo está no sustituido, mono-sustituido con flúor, cloro o metoxi, di-sustituido con flúor, o disustituido con flúor y cloro; o piridin-2-ilo, en donde el piridin-2-ilo está no sustituido, mono-sustituido con metilo, o di-sustituido con metilo y flúor; n representa 1 ; m representa 2; y Z representa -O- o un enlace; o una sal de tal compuesto.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde: R1 representa hidrógeno, flúor o cloro; o una sal de tal compuesto.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 5, en donde: uno de R3, R4 y R5 representa carboxi-metilo, 1 -carboxi-etilo o carboxi-metoxi ; o una sal de tal compuesto.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 o 6, en donde: R7 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o trifluormetoxi ; o una sal de tal compuesto.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 5 a 7, en donde: Z representa -O- y R8 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o Z representa un enlace, y R8 representa: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido o arilo-metoxi opcionalmente sustituido; o ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; o una sal de tal compuesto.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde: Z representa un enlace; o una sal de tal compuesto.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de: ácido (3-{5-fluor-2-[írans-2-(4-fluor-fenil)-ciclopropanocarbonil]-1 , 2,3, 4-tetrah¡dro- isoqui noli n-8-il}-4-metox¡-fenil)-acético; ácido (3-{2-[frans-2-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{2-[frans-2-(2-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{2-[í-ans-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-5-fluor- ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fl u or-2-[ frans-2- (2-fl uor-f en i I)-ciclopropanocarbonil]-1 , 2,3, 4-tetrah id ro- isoqui noli n-8-il}-4-m etoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(íra/7S-2-o-tolil-ciclopropanocarbonil)- ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-trifluormetil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-cloro-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-fluor-fenil)-5- fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-4-cloro-fen¡l)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-4-fluor-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,¡ éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-4-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-5-fluor-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-5-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-2-fluor-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 6-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-9-flúor- 1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]aze ina-3-carboxílico,; éster bencílico del ácido 4-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-7-fluor-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-5-cloro-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metanosulfonil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-trifluormetoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-isopropoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-fluor-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinol¡na-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-metanosulfonil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; ácido {3-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-trifluormetoxi-fenil}-ac6tico; ácido {3-[5-fluor-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-isopropoxi-fenil}-acético; ácido {4-cloro-3-[5-fluor-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metanosulfonil-fenil}-acético; éster bencílico del ácido 8-(2-carboximetil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5,6-difluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-6-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; ácido {3-[6-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[7-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)- 1.2.3.4- tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[9-fluor-3-(frans-2-fenil-ciclopropanocarbonil)- 2.3.4.5- tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-6-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[7-fluor-2-(írans-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5,7-difluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclo pro pa noca rbonil)-1 ,2, 3, 4-tetrah id ro-isoqui noli n-8-il]-4-metoxi-fenilj-acético; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)- 5,7-difluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-3-cloro-fenil)-5-fluor-3,4-dih¡dro-1H-¡soquinol¡na-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenoxi)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-fenoxi-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(4-fluor-fenoxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-iso uinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[4-(2-fluor-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[2-(2-etoxi-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-terc-butoxi-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-8-¡l]-4-metoxi-fen¡l}-acét¡co; ácido (3-{5-fluor-2-[fra/?s-2-(3-fluor-fenil)-ciclopropanocarbonil]-1 , 2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(5-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-il)-aceti I]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-piridin-3-il-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido [3-(2-ciclopropanocarbonil-5-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético; ácido {3-[2-(3-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il-propionil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-fenil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2,2-dimetil-ciclopropanocarbonil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-o-tolil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(3-metil-indol-1-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-meto i-fenil)-acético; ácido {3-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1-il-propionil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-8-¡l]-4-metox¡-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(írans-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(2-metil-1 H-indol-3-il)-propionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(1-metil-1 H-indol-3-M)-propionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{2-[(1 R,2R)-2-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[(1R,2R)-2-(3-fluor-fenil)-ciclopropanocarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[(1R,2R)-2-(2-fluor-fenil)-ciclopropanocarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-indazol-1 -i l-prop i o n i l)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-cloro-2-[(1R,2R)-2-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-cloro-2-[(1R,2R)-2-(3-fluor-fenil) ciclopropanocarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi- fenil)-acético; ácido (3-{5-cloro-2-[(1R,2R)-2-(2-fluor-fenil)-ciclopropanocarbon¡l]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-8-¡l}-4-metox¡-fen¡l)-acét¡co; ácido {3-[5-cloro-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-cloro-2-(3-indazol-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético¡ ácido (3-{5-cloro-2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-cloro-2-[4-(2-fluor-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-cloro-2-[3-(1-metil-1H-indol-3-il)-propionit]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-cloro-2-(3-fenil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-cloro-2-(3-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 - i I - pro pi o n i I ) -1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-cloro-2-(3-2,3-dihidro-indol-1-il-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-cloro-2-[3-(2-metil-1 H-indol-3-il)-propionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((1S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)- 1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoqu¡nolin-8-¡l]-4-metoxi-fen¡l}-acético; ácido [3-(2-ciclopropanocarbonil-5-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-¡l)-4-metox¡-fenil]-acét¡co; ácido {4-m etox¡-3-[2-( frans-2 -fe ni l-ciclo pro pan oca rbonil)-5-trifluormetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soqu¡nolin-8-il]-fenM}-acético; ácido {3-[5,6-difluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[(E)-(3-fenil-acriloil)]- 1,2,3, 4-tetrahidro-isoqu¡nolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[(E)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-acriloil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{2-[(E)-3-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-acriloil]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[2-((E)-3-benzotiazol-2-il-acriloil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((E)-3-piridin-3-il-acriloil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{2-[(E)-3-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-acriloil]-5-flúor- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-pirimidin-2-il-propionil)-1 ,2,3,4- tetrah¡dro-isoqu¡nolin-8-¡l]-4-metox¡-fen¡l}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(piridin-3-iloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-te trahidro- i soquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil) -acético; ácido (3-{5-fluor-2-[írans-2-(2-trifluormetil-fenil)-ciclopropanocarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[frans-2-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{2-[3-(4-cloro-fenil)-3-fenil-propionil]-5-fluor- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{2-[fra/7s-2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-5-fluor-1 ,2, 3,4-te trahidro- i s oquino lin-8-il}-4-metox i -fe ni I) -acético; ácido {3-[8-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[8-fluor-2-(4-fen¡l-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[8-fluor-2-(3-fenil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[8-fluor-2-(3-fenoxi-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{2-[2-(2-cl oro-be nciloxi)-acetil]-8-fluor-1 ,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-5-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[2-(3-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il-propionil)-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{8-fluor-2-[3-(1 - metí 1-1 H-indol-3-il)-prop¡onil] 1 ,2,3,4-tetrah¡dro-¡soquinol¡n-5-¡l}-4-metoxi-fenil)-acét¡co; ácido {3-[5-fluor-2-((R)-3-fenil-butiri!)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((S)-3-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-metil-3-fenil-propionil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(indano-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-indan-2-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-f luor-2-( i nd a no- 1 -carbón i l)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3- [2- (ero man-3-carbon i l)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetra idro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2 carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(croman-2-carbonil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(biciclo[4.2.0]octa-1 (6),2,4-triene-7-carbonil)-5 flúor- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolln-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(4-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fen¡l}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(4-oxo-4-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(1 -metí 1-1 H-indol-3-il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético¡ ácido 2-{3-[5-fluor-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-propiónico; ácido {3-[2-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-oxo-indano-1 -carbón i l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carbonil)-1,2, 3, 4-tet ra hidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}- acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-1H-indazol-3-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(3-metil-indazol-1-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(5-fluor-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[2-(2-ciclohexil-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(1-hidroxi-ciclohexil)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[2-(3,3-dimetil-butiril)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoqu¡nolin-8-¡l]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3, tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(4-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3, tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido [3-(5-fluor-2-fenetilocarbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético; ácido {3-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-5-fluor-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido [3-(2-bencilcarbamoil-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético; ácido [3-(5-fluor-2-propilcarbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético; éster 3-fluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 4-fluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 2-fluor-bencílico del ácido 8-[5-(1 -carboxi-et¡l)-2 metoxi-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster etílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5 fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,¡ éster isobutílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fen¡l)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoqu¡nolina-2-carboxíl¡co,; éster isopropílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxflico,; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fl uor- 3, 4-dihidro-1 H-isoquinolina-2- carboxílico,; éster 2-fluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 2,3-difluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoq u i no I i na-2 -carboxílico,; éster 2-metil-2H-pirazol-3-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 2,5-dimetilo-2H-pirazol-3-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 2-metil-tiazol-4-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 2-metil-tiazol-5-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster pirimidin-5-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 2-(4-metil-tiazol-5-il)-etílico del ácido 8-(5- carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-cloro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-trifluormetil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster bencílico del ácido 5-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-8-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; ácido {3-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-trifluormetoxi-fenoxi}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-isopropoxi-fenoxi}-acético; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetoxi-2-trifluormetoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetoxi-2-isopropoxi fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-fluor-fenil)-5 fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-cloro-fenil)-5 fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxíl¡co,; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(6-carboximetil-benzo[1 ,3]dioxol-4-il)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilico, ; éster bencílico del ácido 8-(7-carboximetil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-ciano-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-[5-(1-carboxi-etil)-2-metoxi-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetoxi-fenil)-5-fluor- 3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(2-carboximetoxi-5-fluor-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-[2-(3-carboxi-propoxi)-5-fluor-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico.; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetoxi-2-cloro-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetoxi-2-metoxi-fenil)- 5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetoxi-2-cloro-fenil)-5-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetoxi-2-cloro-fenil)-5-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetoxi-2-cloro-fenil)-5-trifluormetil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetoxi-2-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; ácido {3-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenoxi}-acético; ácido (4-{5-fluor-2-[3-(1-metil-1 H-indol-3-il)-propionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-3-metoxi-fenil)-acético; ácido {4-[5-fluor-2-(( 1 R, 2 R)-2-fen i l-ciclo propa noca rbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-metoxi-fenil}-acético; ácido (4-{5-fluor-2-[4-(2-fluor-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-3-metoxi-fenil)-acético; ácido (4-{5-fluor-2-[3-(2-metil-1 H-indol-3-il)-propionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-3-metoxi-fenil)-acético; ácido {4-[5-fluor-2-(4-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-8-il]-3-metoxi-fenil}-acético; ácido {4-[5-fluor-2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-metoxi-fenil}-acético; ácido {4-[5-fluor-2-((R)-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-metoxi-fenil}-acético; ácido (4-{5-fluor-2-[3-(5-fluor-indazol-1-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-3-metoxi-fenil)-acético; ácido {4-[2-(3-2,3-dihidro-¡ndol-1-il-propionil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-metoxi-fenil}-acético; ácido (4-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenoxi)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-3-metoxi-fenil)-acético; ácido (4-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-3-metoxi-fenil)-acético; ácido {4-[5-fluor-2-(3-o-tolil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-metoxi-fenil}-acético; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-ciclopropilometoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-propoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-isobutoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; y éster bencílico del ácido 8-[5-carboximetil-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; o una sal de tal compuesto.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de: ácido {4-[2-((S)-2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4- tetrah¡dro-¡soquinolin-8-il]-3-metox¡-fenil}-acét¡co; ácido {4-[2-((R)-2-croman-4-il-acet¡l)-5-fluor-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-¡l]-3-metox¡-fen¡l}-acét¡co; éster bencílico del ácido 8-[4-(1 -carboxi-etoxi)-2-metoxi fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((S)-3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((R)-3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-{5-fluor-2-((S)-2-isocroman-1 - il-acetil) 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-((R)-2-isocroman-1 - il-acetil) 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-[(S)-2,3-dihidro-benzofuran-3-il]-acetil)-5 fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-etoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-[(R)-2,3-d¡hidro-benzofuran-3-il]-acetil)-5 fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-etoxi-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((S)-2-isocroman-4-il-acetil) 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((R)-2-isocroman-4-il-acetil) ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-8-il]-fenil}-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[(S)-3-(4-fluor-fenil)-butiril] 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[(R)-3-(4-fluor-fenil)-butiril] 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((S)-2-metil-3-fenil-propionil) 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((R)-2-metil-3-fenil-propionil) 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-propil-fenil)-5 flúor- 3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-isopropil-fenil) 5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-isopropoxi fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2,6-dimetoxi fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(2-indan-1-il-acetil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((1R,2R)-2-fenil ciclopropanocarbontl)-1 , 2,3, 4-tetrahidro-isoqui noli n-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((R)-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[2-(1-fenil-ciclopropilo)-acetil] 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-ac0tico; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenil)-3-metil-butiril] 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(2-isocroman-1-il-acetil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-¡l]-fen¡l}-acético¡ ácido {3-[2-(2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-etoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-2,3-dihidro-benzofuran-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-etoxi-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(2-isocroman-4-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(2-isocroman-1 -il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[2-(1-fenil-ciclopropilo)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(2-isocroman-4-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(2-indan-1 -i I - a ce ti I )- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-((R)-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-[2-(2-2,3-dihidro-benzofuran-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-etoxi-fenil}-acético; ácido {4-[2-(2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-etoxi-fenil}-acético; ácido (3-etox¡-4-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenil)-3-metil-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nol¡n-8-¡l}-fen¡l)-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(1 -metí 1-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{2-[2-(2,2-d i metí l-croma n-4-il)-aceti l]-5-f i uor- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(8-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-croman-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(7-fluor-croman-4-il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(6-fluor-croman-4-il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[2-(3-ciclopropil-butiril)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(8-fluor-croman-4-il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(6-metoxi-piridin-2-il)-but¡ril]-1 ,2,3,4- tetrahidro-¡soquinolin-8-¡l}-4-metoxi-fen¡l)-acét¡co; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(6-metM-piridin-2-il)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soqu¡nolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(1-fenil-ciclobutil)-acetil]-1 ,2,3,4-tetra hidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido [3-(5-fluor-2-{2-[1-(4-fluor-fenil)-ciclobutil]-acetil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-4-metoxi-fenil]-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(3-fluor-fenil)-3-metil-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acét¡co; ácido {3-[2-(2-{[(4-cloro-fenil)-fenil-metilo]-metil-amino}-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-ciclopropil-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((R)-2-fenil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-hidroxi-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-isocroman-1 -i l-aceti I)- 1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(1 -fenil-ciclopropilo)-acetil]- ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[2-(2-metil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-isoqui noli n-1 - N)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-¡soquinolin-8-il]-4-metox¡-fen¡l}-acét¡co; ácido {3-[5-fluor-2-(2-indan-1 -i l-a ce til)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-1 ,2, 3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(4-metil-3-fenil-pentanoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-piridin-3-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-piridin-4-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-fenil-pentanoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((R)-1 ,2,3 ,4-tetrahidro-nafta leño- 1 -carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-2,3-dihidro-benzofuran-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-isocroman-4-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(croman-4-carbonil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(isocroman-1 -carbón i l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(isocroman-3-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido [4-etoxi-3-(5-fluor-2-{2-[1 - (3-fluor-fenil)-ciclopropil]-aceti I}- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-fenil]-acético; ácido [4-etoxi-3-(5-fluor-2-{2-[1-(2-fluor-fenil)-ciclopropii]-acetil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-8-il)-fenil]-acético; ácido [4-etoxi-3-(5-fluor-2-{2-[1-(4-fluor-fenil)-ciclopropil]-aceti l}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-fenil]-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(3-fluor-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(2-fluor-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(3-pirazin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(2-metoxi-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(3-tiazol-2-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-{2-[2-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b] iridin-4-¡l)-acet¡l]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-etoxi-fenil)-acético; ácido [4-[2-(2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-8-¡l]-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acét¡co; ácido [4-[5-fluor-2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [4-[5-fluor-2-((S)-3-fenil-butiril)- 1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [4-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [4-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenii-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido {3-[2-(2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-isopropoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-isopropoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-((R)-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin- 8- il]-4-isopropoxi-fenil}- acético; ácido {3-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-isopropoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-isopropoxi-fenil)-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-isopropoxi-fenil)-acético; ácido {3-[5-fluor-2-(2-isocroman-4-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-8-¡l]-4-isopropoxi-fenil}-acét¡co; ácido {3-[5-fluor-2-(2-isocroman-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-isopropoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-2,3-dihidro-benzofuran-3-il-acetil)-5-fluor- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-isopropoxi-fenil}-acético; ácido [3-[2-(2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [3-[5-fluor-2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [3-[5-fluor-2-((R)-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [3-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [3-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [3-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-8-il}-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [3-[5-fluor-2-(2-isocroman-4-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [3-[5-fluor-2-(2-isocroman-1-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-(2,2,2-tr¡fluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido [3-[2-(2-2,3-dihidro-benzofuran-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-8-il]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-pentanoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(3-metoxi-piridin-2-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(3-fluor-fenil)- pro pión ¡I]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(2-fluor-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-pentanoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[3-(3-metoxi-piridin-2-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[3-(3-fluor-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[3-(2-fluor-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-[2-(3-ciclopropil-3-piridin-2-il-propionil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-etoxi-fenil}-acético; ácido {4-[2-(3-ciclopropil-3-piridin-2-il-propionil)-5-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-etoxi-fenil}-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-butiril]- 1 ,2, 3,4-tetrahidro-¡soquinolin-8-il}-fen¡l)-acét¡co; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-¡soquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(frans-2-piridin-2-il-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (4-{2- [2-(2,2-d i metí I -croma n-4-il)-aceti l]-5-fluor- 1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-8-il}-3-etoxi-fenil)-acético; ácido {4-[2-(2-croman-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-etoxi-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(8-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[2-(1 -metí 1-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[2-(7-fluor-croman-4-il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(írans-2-piridin-2-il-ciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fen¡l}-acético; ácido (3-{2-[2-(2,2-dimetil-croman-4-il)-acetil]-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-etoxi-fenil)-acético; ácido {3-[2-(2-croman-3-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-etoxi-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(8-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[2-(1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[2-(7-fluor-croman-4-il)-acet¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-((E)-3-piridin-2-il-acriloil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[(E)-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-a cr i I o i I ] - 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-((E)-3-piridin-2-il-acriloil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-8-il]-fenil}-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[(E)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-acriloil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(2-piridin-2-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[(E)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-acriloil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(2-piridin-2-il-acetil)-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-8-¡l]-fenil}-acét¡co; ácido {3-[5-fluor-2-(2-metil-3-piridin-3-il-propionil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-¡soquinol¡n-8-il]-4-metoxi-fenil}-acét¡co; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético¡ ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-butiril)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-[5-f luor-2-(3-pirid i n-2-il-butir¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-3-isopropoxi-fenil}-acético; ácido [4-[5-fluor-2-((R)-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-propionil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(3-piridin-2-il-propionil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(2-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(2-metil-3-piridin-2-il-propionil) 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(2-metil-3-piridin-2-il-propionil) 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-[2-(2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-3-isopropoxi-fenil}-acético; ácido {4-[5-fluor-2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il]-3-isopropoxi-fenil}-acético; ácido {4-[5-fluor-2-((S)-3-fen il-butiril)- 1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-isopropoxi-fenil}-acético; ácido {4-[5-fluor-2-((R)-3-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-isopropoxi-fenil}-acético; ácido {4-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-isopropoxi-fenil}-acético; ácido (4-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenil)-3-metil-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-3-metoxi-fenil)-acético; ácido {4-[2-(2-croman-4-il-acetil)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-metoxi-fenil}-acético; ácido {4-[5-fluor-2-(2-indan-1-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[5-fluor-2-( íran s-2-piri din-2-il-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido {3-[2-(2-1 ,3-dihidro-isobenzofuran-1-il-acetil)-5-fluor- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fenil}-acético; ácido (3-{5-fluor-2-[3-(4-fluor-fenil)-3-metil-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-4-metoxi-fenil)-acético; éster (R)-1 -fenil-etílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-¡soquinolina-2-carboxílico,; éster pirazin-2-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster 3-fluor-5-metil-piridin-2-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster 2-metil-2H-pirazol-3-¡lmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster (S)-1 -fenil-etílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster ciclopentilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etox¡-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoqui noli na-2-carboxí Meo,; éster 3-metil-butílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 6-metil-piridin-2-ilmetílico del ácido 8-(5-carbox¡metil- 2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster ciclopropilometílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-¡soquinolina-2-carboxílico,; éster fenetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbox[lico,; éster (R)-2-fenil-propílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 3-metil-but-2-enílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster butílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster isobutílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 2-metoxi-etílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 3-metil-but-3-enílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster 2-metil-butílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster but-3-inílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)- 5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster 3-hidroxi-3-metil-butílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilico,; éster 3-metoxi-3-metil-butílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster tetrahidro-furan-2-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster (R)-1 -fenil-ettlico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster pirazin-2-ilmetílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 3-fluor-5-metil-piridin-2-ilmetílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 2-metil-2H-pirazol-3-ilmetílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fen¡l)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster (S)-l-fenil-etílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster 6-met¡l-pirid¡n-2-ilmetílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fen¡l)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster ciclopropilometílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dih¡dro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster ciclopentilmetílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etox¡-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 3-metil-butílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster piridin-2-ilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster piridin-2-ilmetílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster ciclohexilmetílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster ciclohexilmetílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 4-fluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 3-fluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 2-fluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 2,5-difluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster 5-cloro-2-fluor-bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2- etoxi-fenil)-5-ff uor-3,4-d ihidro- 1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 2,4-difluor-bencíMco del ácido 8-(5-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 4-fluor-bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 3-fluor-bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 2-fluor-bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 2,5-difluor-bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 5-cloro-2-fluor-bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etox¡-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster 2,4-difluor-bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetil-2-etoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-[4-carboximetil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-difluormetoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-[5-carboximetil-2-(2,2-difluor-etoxi)-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster bencílico del ácido 8-[5-(1 -carboxi-etoxi)-2-metoxi fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-[5-(1 -carboxi-propoxi)-2-metoxi-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxíllco, ; éster bencílico del ácido 8-(2-carboximetil-5-cloro-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(2-carboximetoxi-6-metoxi-fenil)- 5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(2-carboximetil-6-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster bencílico del ácido 8-(2-rerc-butoxi-5-carboximetil-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-dimetilamino-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster bencílico del ácido 8-[5-carboximetil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-[5-carboximetil-2-(2-fluor-etoxi)-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-(3-carboximetil-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster bencílico del ácido 8-(4-carboximetoxi-2-metoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; éster bencílico del ácido 8-[4-(1 -carboxi-etil)-2-etoxi-fenil]-5-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; ácido [3-[5-fluor-2-((1 R, 2 R)-2-fen¡ l-ciclo propanocarbonil )-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fen¡l]-acético; ácido {4-(2-fluor-etoxi)-3-[5-fluor-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-ferc-butoxi-3-[5-fluor-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqginolin-8-il]-fenil}-acético; ácido 1-{3-[5-fluor-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropanocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-metoxi-fen¡l}-ciclopropanocarboxílico; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-ciclopropoxi-fenil)-5-fluor-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico, ; éster bencílico del ácido 8-(5-carboximetil-2-isopropoxi-fenil)-5-ciano-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(2-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acét¡co; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(3-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(4-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido [4-etoxi-3-(5-fluor-2-fenetilocarbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-fenil]-acético; ácido {3-[2-(2-cloro-bencilcarbamo¡l)-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-4-etoxi-fenil}-acético; ácido {4-etoxi-3-[5-fluor-2-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido [3-(2-bencilcarbamoil-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il)-4-etoxi-fenil]-acético; ácido [4-etoxi-3-(5-fluor-2-propilcarbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il)-fenil]-acético ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(2-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(3-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(4-fluor-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acét¡co; ácido [3-etoxi-4-(5-fluor-2-fenetilocarbamoil-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il)-fenil]-acético; ácido {4-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-5-fluor-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-3-etoxi-fenil}-acético; ácido {3-etoxi-4-[5-fluor-2-(2-metoxi-bencilcarbamoil) 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-fenil}-acético; ácido [4-(2-bencilcarbamoil-5-fluor-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il)-3-etoxi-fenil]-acético; ácido [3-etoxi-4-(5-fluor-2-propilcarbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il)-fenil]-acético; ácido (3-etoxi-4-{5-fluor-2-[(piridin-2-ilmetil)-carbamoil] 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; y ácido (4-etoxi-3-{5-fluor-2-[(piridin-2-ilmetil)-carbamoil] 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il}-fenil)-acético; o una sal de tal compuesto.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptables de lo mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso como un medicamento.
  14. 14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de enfermedades y trastornos alérgicos e inmunitarios crónicos y agudos, que comprenden asma, asma alérgica, asma eosinófila, asma severa, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia a veneno de insecto, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos de mastocitos sistémicos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad intestinal inflamatoria y artritis reumatoide; enfermedades relacionadas con eosinófilos, que comprenden vasculitis de los vasos pequeños como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangiitis microscópica (y sus subgrupos específicos de órganos), síndromes hipereosinófilos como neumonía eosinófila, esofagitis eosinófila, esofagitis de reflujo, endocarditis eosinófila (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fasciitis eosinófila, foliculitis pustular eosinófila (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinófilas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), ce I u I i ti s eosinófila (síndrome de Wells), leucemia eosinófila crónica y síndrome de DRESS (exantema por fármacos, con eosinofilia y síntomas sistémicos); y enfermedades relacionadas con basófilos, que comprenden leucemia basófila y leucocitosis basófila.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de enfermedades y trastornos alérgicos e inmunitarios crónicos y agudos, que comprenden asma, asma alérgica, asma eosinófila, asma severa, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia a veneno de insecto, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos de mastocitos sistémicos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad intestinal inflamatoria y artritis reumatoide; enfermedades relacionadas con eosinófilos, que comprenden vasculitis de los vasos pequeños como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangiitis microscópica (y sus subgrupos específicos de órganos), síndromes hipereosinófilos como neumonía eosinófila, esofagitis eosinófila, esofagitis de reflujo, endocarditis eosinófila (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fasciitis eosinófila, foliculitis pustular eosinófila (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinófilas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), celulitis eosinófila (síndrome de Wells), leucemia eosinófila crónica y síndrome de DRESS (exantema por fármacos, con eosinofilia y síntomas sistémicos); y enfermedades relacionadas con basófilos, que comprenden leucemia basófila y leucocitosis basófila.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104428305A (zh) 2012-07-05 2015-03-18 埃科特莱茵药品有限公司 1-苯基-取代的杂环衍生物及其作为前列腺素d2受体调节剂的用途
JO3316B1 (ar) 2013-05-30 2019-03-13 Lilly Co Eli مركبات 3، 4-داي هيدرو أيزو كوينولين -2(1h)-يل
AR099789A1 (es) 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB238854A (en) 1924-08-20 1926-02-11 Walter Martin Cross Improvements in or relating to turbines
US5236934A (en) * 1992-08-26 1993-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines useful in the treatment of CNS disorders
JP4279561B2 (ja) 2001-05-23 2009-06-17 メルク フロスト カナダ リミテツド プロスタグランジンＤ２受容体拮抗薬としてのジヒドロピロロ［１，２−ａ］インドールおよびテトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール誘導体
SE0103644D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
US7534897B2 (en) 2002-05-16 2009-05-19 Shionogi & Co., Ltd. Indole arylsulfonaimide compounds exhibiting PGD 2 receptor antagonism
JPWO2003097042A1 (ja) 2002-05-16 2005-09-15 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体拮抗剤
GB2388540A (en) 2002-05-17 2003-11-19 Bayer Ag New use of Ramatroban
CN100363348C (zh) 2002-10-04 2008-01-23 千禧药品公司 治疗炎性疾病的前列腺素d2受体拮抗剂
EP1413306A1 (en) 2002-10-21 2004-04-28 Warner-Lambert Company LLC Tetrahydroquinoline derivatives as CRTH2 antagonists
AU2003269327A1 (en) 2002-10-21 2004-05-04 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
MXPA05006701A (es) 2002-12-20 2006-03-30 Amgen Inc Moduladores de asma y de inflacion alergica.
EP1435356A1 (en) 2003-01-06 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Quinoline derivatives as CRTH2 antagonists
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301009D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1471057B1 (en) 2003-04-25 2006-01-18 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinylacetic acid derivatives useful for the treatment of diseases mediated by CRTH2
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
NZ548396A (en) 2004-01-31 2010-06-25 Actimis Pharmaceuticals Inc Imidazo[1,2-C]pyrimidinylacetic acid derivatives
CN100590118C (zh) 2004-03-12 2010-02-17 阿纳里特康股份有限公司 作为类胰岛素生长因子第1类受体抑制剂的杂环化合物
EP1740547A1 (en) 2004-04-07 2007-01-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2005102338A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Limited Method of treating neuropathic pain using a crth2 receptor antagonist
GB0409921D0 (en) 2004-05-04 2004-06-09 Novartis Ag Organic compounds
US8022063B2 (en) 2004-05-29 2011-09-20 7Tm Pharma A/S CRTH2 receptor ligands for medicinal uses
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0422057D0 (en) 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
GT200500284A (es) 2004-10-15 2006-03-27 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
DK1817282T3 (da) 2004-11-23 2011-10-10 Astrazeneca Ab Til behandling af respiratoriske sygdomme egnede phenoxy derivater
GB0427381D0 (en) 2004-12-14 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
DOP2006000016A (es) 2005-01-26 2006-07-31 Aventis Pharma Inc 2-fenil-indoles como antagonistas del receptor de la prostaglandina d2.
CA2598133A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
GB0510584D0 (en) 2005-05-24 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0510585D0 (en) 2005-05-24 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
ES2372701T3 (es) 2005-07-22 2012-01-25 Shionogi & Co., Ltd. Derivado de indol que tiene actividad antagonista del receptor de pgd2.
JP5064219B2 (ja) 2005-07-22 2012-10-31 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するアザインドール酸誘導体
WO2007029629A1 (ja) 2005-09-06 2007-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
EP1939175B1 (en) 2005-09-27 2017-03-01 Shionogi&Co., Ltd. Sulfonamide derivative having pgd2 receptor antagonistic activity
BRPI0616452B8 (pt) 2005-09-30 2021-05-25 Argenta Discovery Ltd quinolinas e seu uso terapêutico
JP5155171B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2009514935A (ja) 2005-11-05 2009-04-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
WO2007062678A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 7Tm Pharma A/S Phenoxyacetic acid derivatives as crth2 receptor ligands
GB0524428D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 7Tm Pharma As Medicinal use of receptor ligands
US20080004272A1 (en) * 2006-04-10 2008-01-03 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
AR060403A1 (es) 2006-04-12 2008-06-11 Sanofi Aventis Compuestos de amino- pirimidina 2,6- sustituidos -4- monosustituidos como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
BRPI0712301A2 (pt) 2006-06-09 2012-01-17 Icos Corp composto, composição farmacêutica, método de antagonização de um receptor dp-2, e, uso de um composto
WO2007146838A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Icos Corporation Substituted phenyl acetic acids as dp-2 antagonists
GB0611781D0 (en) 2006-06-14 2006-07-26 Argenta Discovery Ltd 2-Oxo-2H-Chromene Compounds
CN101636386A (zh) 2006-12-14 2010-01-27 安斯泰来制药有限公司 用作crth2拮抗剂和抗过敏剂的多环酸化合物
ATE544751T1 (de) 2007-03-29 2012-02-15 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Chinolinderivate als crth2-rezeptorliganden
PL2139881T3 (pl) 2007-04-04 2012-04-30 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Chinoliny i ich zastosowanie terapeutyczne
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
WO2009061730A2 (en) 2007-11-05 2009-05-14 Array Biopharma Inc. 4-heteroaryl-substituted phenoxyphenylacetic acid
GB0722055D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Argenta Discovery Ltd Compounds
WO2009089192A1 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Ligand Pharmaceuticals Inc. 2-phenyl phenoxyacetic acids useful for treating inflammatory disorders
UA98839C2 (en) 2008-02-01 2012-06-25 Панмира Фармасьютикалз, Ллк. N,n-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
KR101235961B1 (ko) * 2008-02-01 2013-02-21 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 프로스타글란딘 ｄ２ 수용체의 ｎ,ｎ-이치환 아미노알킬비페닐 길항제
EP2257536A4 (en) 2008-02-14 2011-03-23 Amira Pharmaceuticals Inc CYCLIC DIARYL ETHERS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
EP2245022A4 (en) 2008-02-25 2012-02-22 Panmira Pharmaceuticals Llc ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
WO2009145989A2 (en) 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
JP5531370B2 (ja) 2008-07-03 2014-06-25 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニスト
WO2010018113A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Bi-aryl aminotetralines
EP2321266A2 (en) 2008-08-15 2011-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted aminotetralines
WO2010018112A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Monoaryl aminotetralines
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
PT2346819E (pt) 2008-11-17 2013-05-10 Hoffmann La Roche Ácidos naftilacéticos
EP2393492A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH New pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
AU2010212970A1 (en) 2009-02-12 2011-08-18 Merck Serono S.A. Phenoxy acetic acid derivatives
WO2010102154A2 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Biaryl oxyacetic acid compounds
GB0907284D0 (en) * 2009-04-28 2009-06-10 Queen Mary & Westfield College Compounds for inducing cellular apoptosis
WO2011002814A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Ligand Pharmaceuticals Inc. Biaryl oxyacetic acid compounds
SG178109A1 (en) 2009-07-31 2012-03-29 Panmira Pharmaceuticals Llc Ophthalmic pharmaceutical compositions of dp2 receptor antagonists
US20120184493A1 (en) 2009-07-31 2012-07-19 Panmira Pharmaceeuticals, Llc Dermal formulations of dp2 receptor antagonists
US8815917B2 (en) 2009-08-05 2014-08-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc DP2 antagonist and uses thereof
WO2011055270A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Wyeth Llc Indole based receptor crth2 antagonists
KR101920090B1 (ko) * 2010-07-05 2018-11-19 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 1-페닐-치환된 헤테로시클릴 유도체 및 프로스타글란딘 ｄ２ 수용체 조절자로서 이의 용도
ES2635030T3 (es) 2010-12-23 2017-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoxalinas y aza-quinoxalinas como moduladores del receptor CRTH2
ES2553237T3 (es) * 2011-02-02 2015-12-07 Astellas Pharma Inc. Derivado de tetrahidroisoquinolina
ES2601788T3 (es) 2011-10-25 2017-02-16 Shionogi & Co., Ltd. Derivados heterocíclicos que tienen actividad antagonista del receptor de PGD2
US8691993B2 (en) 2011-12-12 2014-04-08 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidinyl naphthylacetic acids
US9000044B2 (en) 2012-02-28 2015-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthylacetic acids
CN104428305A (zh) 2012-07-05 2015-03-18 埃科特莱茵药品有限公司 1-苯基-取代的杂环衍生物及其作为前列腺素d2受体调节剂的用途

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