PT2346819E - Ácidos naftilacéticos - Google Patents

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Paul Gillespie
Li Chen
Yun He
Fariborz Firooznia
Tai-An Lin
Eric Mertz
Sung-Sau So
Hongying Yun
Zhenshan Zhang
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Hoffmann La Roche
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Description

1
DESCRIÇÃO "ÁCIDOS NAFTILACETICOS" A invenção presente diz respeito a novos ácidos naftaleno-2-ilacéticos substituídos, ao seu fabrico, às composições farmacêuticas que os contenham e à sua utilização a título de antagonistas ou agonistas parciais de CRTH2. A prostaglandina D2 (PGD2) é o principal prostanóide produzido por células mastro activadas, e tem sido implicada na patogénese de doenças alérgicas tais como a asma alérgica e a dermatite atópica. Uma molécula quimioatractora homóloga a um receptor expressa em células T do tipo ajudante (CRTH2) é um dos receptores da prostaglandina D2 e está expressa nas células efectivadoras envolvidas na inflamação alérgica tais como as células T ajudantes do tipo 2 (Th2), eosinófilos, e basófilos (Nagata et ai., FEBS Lett 459: 195-199, 1999). Já se demonstrou que mediam a quimiotaxia estimulada por PGD2 das células Th2, eosinófilos, e basófilos (Hirai et al., J. Exp. Med. 193: 255-261, 2001) . Além disto, a CRTH2 media a explosão respiratória e a desgranulação dos eosinófilos (Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988, 2001), induz a produção de citoquinas proinflamatórias nas células Th2 (Xue et al., J. Immunol. 175: 6531-6536), e incrementa a 2 libertação de histamina a partir de basófilos (Yoshimura-Uchiyama et al., Clin. Exp. Allergy 34: 1283-1290). Mostra-se que as variantes de sequência do gene que codifica para CRTH2, que influenciam diferencialmente a estabilidade do seu mARN, estão associadas à asma (Huang et al., Hum. Mol. Genet. 13, 2691-2697, 2004). Também se correlacionaram incrementos dos números de células T em circulação que expressavam CRTH2 com a severidade da dermatite atópica (Cosmi et al., Eur. J. Immunol. 30, 2972-2979, 2000). Estes factos sugerem que a CRTH2 desempenha um papel pro-inflamatório nas doenças alérgicas. Portanto, crê-se que os antagonistas de CRTH2 são úteis para tratar patologias tais como asma, inflamação alérgica, COPD, rinite alérgica, e dermatite atópica. A EP 1.9391.75 descreve sulfonamidas com actividade antagonista de receptores de PGD2. A invenção diz respeito a compostos com a fórmula I:
3 e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que W, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 estão definidos na descrição pormenorizada e nas reivindicações. Além disto, a invenção presente diz respeito a métodos de fabrico e de utilização dos compostos com a fórmula I bem como de composições farmacêuticas contendo estes compostos. Os compostos com a fórmula I são antagonistas ou agonistas parciais no receptor CRTH2 e podem ser úteis para tratar doenças e patologias associadas com aquele receptor, tais como a asma. A não ser aonde se indica algo em contrário, os termos e as frases especificas que se seguem e são utilizados na descrição e nas reivindicações são definidas como se segue: 0 termo "espécie" refere-se a um átomo ou a um grupo de átomos quimicamente ligados que se encontra ligado a outro átomo ou molécula por uma ou mais ligações quimicas, fazendo deste modo parte de uma molécula. Por exemplo, as variáveis R1-R7 na fórmula I referem-se a espécies que se ligam à estrutura nuclear com a fórmula I por uma ligação covalente.
No que toca a uma espécie especifica com um ou mais átomos de azoto, o termo "substituído/a" refere-se ao facto de que pelo menos um dos átomos de hidrogénio dessa espécie está substituído por outro substituinte ou espécie. Por exemplo, o termo "alquilo inferior substituído com 4 halogéneo" refere-se ao facto de que um ou mais átomos de hidrogénio de um alquilo inferior (tal como se definem adiante) seja substituído com um ou mais átomos de halogéneo (por exemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, clorometilo, etc.). 0 termo "substituído opcionalmente" refere-se ao facto de que um ou mais átomos de hidrogénio de uma espécie (com um ou mais átomos de hidrogénio) poderem ser, mas não terem necessariamente que ser, substituídos com outros substituintes. 0 termo "alquilo" refere-se a uma espécie de hidrocarboneto alifático saturado com cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 20 átomos de carbono. Em concretizações específicas o alquilo conterá 1 a 10 átomos de carbono. O termo "alquilo inferior" refere-se a uma espécie alquilo contendo 1 a 7 átomos de carbono. Em concretizações específicas o alquilo inferior contém 1 a 4 átomos de carbono e noutras concretizações específicas o alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos de alquilos inferiores metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. O termo "cicloalquilo inferior" refere-se a uma espécie hidrocarboneto anelar saturado ou parcialmente insaturado, não aromático contendo 3 a 7 átomos de carbono 5 ligados em conjunto para formarem uma estrutura anelar. Incluem-se nos exemplos dos cicloalquilos o ciclopropilo, o ciclobutilo, o ciclopentilo, o ciclohexilo e o cicloheptilo. 0 termo "alcoxilo inferior" refere-se à espécie -0-R, na qual R seja alquilo inferior tal como definido acima. Incluem-se nos exemplos de espécies alcoxilo os grupos metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo e terc-butoxilo. 0 termo "alcoxicarbonilo inferior" refere-se à espécie -C(0)-0-R, na qual R é alquilo inferior tal como definido acima. Incluem-se nos exemplos das espécies alcoxicarbonilo, metoxicarbonilo e etoxicarbonilo. 0 termo "heteroátomo" refere-se a azoto, oxigénio, ou enxofre. 0 termo "heterocicloalquilo inferior" refere-se a uma espécie anelar saturada ou parcialmente insaturada não aromática contendo 3 a 7 átomos anelares ligados em conjunto para formar uma estrutura anelar em que um, dois ou três dos átomos anelares seja um heteroátomo enquanto os átomos anelares restantes são átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos de heterocicloalquilos inferiores, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, e morfolinilo. 6 0 termo "alquilamino inferior" refere-se à espécie -N (R) , na qual R seja um alquilo inferior tal como se definiu anteriormente. Um exemplo de um alquilamino inferior é metilamino. 0 termo "dialquilamino inferior" refere-se à espécie -N (R) (R'), na qual R e R' são alquilo inferior tal como se definiu anteriormente. Um exemplo de um dialquilamino inferior é o dimetilamino. 0 termo "alquilsulfonilo inferior" refere-se à espécie -S(0)2~R, na qual R é alquilo inferior tal como se definiu anteriormente. incluem-se nos exemplos de alquilsulfonilo inferior o metilsulfonilo e o etilsulfonilo. 0 termo "halogéneo" refere-se a uma espécie fluoro, cloro, bromo ou iodo. A não ser aonde se indique especificamente algo em contrário, o termo "hidrogénio" ou "hidro" refere-se à espécie que é um átomo de hidrogénio (-H) e não a H2. A não ser aonde se indique especificamente algo em contrário, o termo "um composto de fórmula" ou "um composto com a fórmula" ou "compostos de fórmul a" ou "compostos com a fórmula" referem-se a qualquer composto seleccionado de entre o género de compostos tal como definidos pela fórmula (incluindo qualquer sal ou éster 7 aceitável do ponto de vista farmacêutico de qualquer um desses compostos a não ser que se indique especificamente algo em contrário). 0 termo "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" refere-se aos sais que retenham a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou dos ácidos livres, e que não sejam indesejáveis, quer biologicamente quer noutro aspecto qualquer. Os sais podem ser formados com ácidos inorgânicos tais como ácido cloridrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros semelhantes, preferivelmente ácido clorídrico, e com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanosesulfónico, ácido p-toluenossulfónico, N-acetilcisteína e outros semelhantes. Além disto, podem preparar-se os sais por adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Incluem-se nos sais derivados de base inorgânica, mas não se limitam a, os sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio e magnésio, e outros semelhantes. Incluem-se nos sais derivados de base orgânica, mas não se limitam a, os sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, de aminas substituídas incluindo as aminas substituídas com ocorrência natural, as aminas cíclicas e as resinas básicas de permuta iónica, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina e outras semelhantes.
Os compostos da invenção presente podem estar presentes sob a forma de sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Os compostos da invenção presente também podem estar presentes sob a forma de ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico (isto é, os ésteres metílicos e etilicos dos ácidos com a fórmula I para serem utilizados como precursores). Os compostos da invenção presente também podem ser solvatados, isto é hidratados. Pode conseguir-se a solvatação no decurso do processo de fabrico, ou pode ocorrer por exemplo em consequência das propriedades higroscópicas de um composto inicialmente anidro com a fórmula I (hidratação).
Os compostos que apresentam a mesma fórmula molecular mas diferem na natureza ou na sequência espacial das ligações entre os seus átomos são denominados "isómeros". Os isómeros que diferem na disposição espacial dos seus átomos são denominados "estereoisómeros". Diastereómeros são estereoisómeros com configurações opostas e um ou mais centros quirais mas que não sejam enantiómeros. Os estereoisómeros possuindo um ou mais centros assimétricos e que sejam imagens não sobreponíveis um do outro são denominados "enantiómeros". Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, caso um átomo de carbono esteja ligado a quatro grupos diferentes, 9 é possível um par de enantiómeros. Um enantiómero pode ser caracterizado pela configuração absoluta do seu centro ou centros assimétricos e é descrito pelas regras de sequenciação R e S de Cahn, Ingold e Prelog, ou pelo sentido no qual a molécula roda o plano de luz polarizada, sendo designados dextro-rotatórios ou levo-rotatórios (isto é, respectivamente sob a forma de isómeros ( + ) ou (-)) . Um composto quiral pode existir quer sob a forma de um enantiómero individual, ou sob a forma de uma mistura destes. Uma mistura que contenha iguais proporções dos enantiómeros é denominada uma "mistura racémica". 0 termo "uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" de um composto, significa uma quantidade do composto que é eficaz para evitar, aliviar ou melhorar sintomas de uma doença ou para prolongar a sobrevivência do sujeito que está a ser tratado. A determinação de uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico está ao alcance da técnica. A quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico ou dosagem de um composto de acordo com esta invenção pode variar adentro de limites largos e pode ser determinada de um modo conhecido na técnica. Uma tal dosagem será ajustada às necessidades individuais de cada caso específico incluindo o ou os compostos especificamente administrados, a via de administração, o estado que se esteja a tratar, bem como o paciente que se esteja a tratar. 10
Em geral, no caso de administração oral ou parenteral a seres humanos adultos com pesos de cerca de 70 Kg, pode ser apropriada uma dosagem diária de entre cerca de 0,1 mg e cerca de 5.000 mg, entre 1 mg e cerca de 1.000 mg, ou entre 1 mg e cerca de 100 mg, embora se possam exceder os limites inferior e superior quando tal for indicado. Pode administrar-se a dosagem diária sob a forma de uma única dose ou em doses repartidas, ou no caso da administração parenteral, ela pode assumir a forma de uma infusão continua. O termo "veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico" pretende incluir todo e qualquer material compatível com uma administração farmacêutica incluindo solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de isotonicidade e de atraso de absorção, e outros materiais e compostos compatíveis com a administração farmacêutica. Excepto no que toca a qualquer incompatibilidade que ocorra entre meios ou agentes convencionais e o composto activo, a sua utilização nas composições da invenção é encarada. Também se podem incorporar compostos activos suplementares nas composições.
Os veículos farmacêuticos úteis para a preparação das composições neste documento podem ser sólidos, líquidos ou gases; deste modo, as composições podem assumir a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, pós, formulações entericamente revestidas ou com outras 11 protecções (por exemplo resinas de ligação ou de permuta iónica, ou empacotamento em vesiculas lipido-proteina), formulações com libertação prolongada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, e outros semelhantes. Pode seleccionar-se o veiculo de entre diversos óleos, incluindo os com origem em petróleo, animais, vegetais ou sintéticos, por exemplo óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, e outros semelhantes. São veículos líquidos preferidos a água, o soro salino, solução aquosa de dextrose, e os glicóis, em especial (quando forem isotónicos com o sangue) para soluções injectáveis. Por exemplo, as formulações para administração endovenosa incluem soluções aquosas estéreis do ou dos ingredientes activos que são preparadas dissolvendo o ou os ingredientes activos sólidos em água para se obter uma solução aquosa, e tornando a solução estéril. Incluem-se nos excipientes farmacêuticos adequados o amido, a celulose, o talco, a glucose, a lactose, o talco, a gelatina, o malte, arroz, farinha, giz, sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite magro em pó, glicerol, propilenoglicol, água, etanol, e outros semelhantes. Podem submeter-se as composições a aditivos farmacêuticos convencionais tais como conservantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes ou emulsionantes, sais para ajustar a tensão osmótica, tampões e outros semelhantes. Estão descritos veículos farmacêuticos adequados no livro Remington's Pharmaceutical Sciences, por E. W. Martin. Estas composições conterão, em qualquer dos casos, uma quantidade eficaz do composto 12 activo em conjunto com um veículo adequado de modo a preparara a forma de dosagem apropriada para uma administração adequada ao destinatário.
Na prática do método da invenção presente, administra-se qualquer um dos compostos desta invenção ou uma combinação de quaisquer dos compostos desta invenção ou um de seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, por qualquer um dos métodos habituais e aceitáveis conhecidos na técnica, quer por si só, quer em combinação. Os compostos ou as composições podem ser portanto administrados por via oral (por exemplo na cavidade bucal), sublingual, parenteral (por exemplo, intramuscular, endovenosa, ou subcutânea), rectal (por exemplo, com supositórios ou lavagens), transdérmica (por exemplo, por electroporação da pele) ou por inalação (por exemplo, por aerossol) , e sob a forma de dosagens sólidas, líquidas ou gasosas, incluindo comprimidos e suspensões. Pode conduzir-se a administração numa única forma de dosagem com terapia contínua ou numa terapia de dose singela ad libitum. A composição terapêutica também pode assumir a forma de uma emulsão ou dispersão oleosas em conjunto com um sal lipofílico tal como o ácido pamóico, ou a forma de uma composição biodegradável com libertação prolongada para administração subcutânea ou intramuscular.
Em pormenor, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I: 13
e aos seus sais e ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais: W seja CH2, CH2-CH2, C(H)(CH3), CH2-C (H) (CH3) , ou C (H) (CH3) -CH2; X seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: (1) 0, (2) N(H), (3) N(CH3), (4) S, (5) S(0), e (6) S(0)2; Y seja carbono ou azoto; R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) metilo substituído opcionalmente com fluoro, (4) alcoxilo inferior substituído opcionalmente com fluoro, (5) ciano, e (6) alquilsulfonilo inferior; R2 seja hidrogénio, fluoro, cloro, alquilo inferior, ou alcoxilo inferior; 14 R3 seja hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, ou metilo; R4 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) alquilo inferior substituído opcionalmente com fluoro, (4) cicloalquilo inferior, e (5) etenilo; R5 e R6, independentemente um do outro, sejam seleccionadoa de entre o conjunto constituído por: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) alquilo inferior, (4) ciano, e (5) cicloalquilo inferior; R7 seja ciano ou S(0)2_R% em que R8 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: (1) alquilo inferior, (2) cicloalquilo inferior, (3) fenilo substituído opcionalmente com (a) halogéneo, (b) alquilo inferior substituído opcionalmente com fluoro, ou (c) alcoxilo inferior, (4) alquilamino inferior, (5) dialquilamino inferior, (6) heterocicloalquilo inferior substituído opcionalmente com halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxilo inferior-carbonilo, e (7) 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo. 15 A não ser aonde se indicar algo em contrário, a espécie R2 na fórmula I (ou em qualquer uma fórmula subgenérica da fórmula I) está ligada a um átomo de carbono da estrutura nuclear de naftaleno, na posição 5, 7, ou 8, em vez de um átomo de hidrogénio que doutro modo estaria ligado a esse átomo de carbono (quando não for substituido com R2), sendo estas posições indicadas como se segue:
Numa concretização especifica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou com uma fórmula subgenérica da fórmula I (e aos seus sais e ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico) , em que R2 esteja ligado à estrutura nuclear de naftaleno na posição 5 ou na 7 (posições estas tais como se indicaram acima). A não ser ande tal for indicado expressamente, as espécies R5 e R6 (independentemente uma da outra) estão ligadas a um dos átomos de carbono do anel que contém Y na fórmula I (ou numa qualquer fórmula subgenérica formula com a fórmula I), nas posições 2, 3, 5, ou 6, em vez de um 16 átomo de hidrogénio que doutro modo se ligaria a esse átomo de carbono (estando ausente quando ele for substituído com R5 ou com R5) , em que estas posições estão indicadas como se segue, com a limitação de que R5 e R6 não se encontrem simultaneamente ligados ao mesmo átomo de carbono, e a de que não estejam ligados a Y quando Y for azoto:
Deste modo, e a não ser aonde se indicar expressamente algo em contrário, no que toca à fórmula I ou a uma subgenérica da fórmula I, os termos "Y é carbono ou azoto" ou "Y é carbono" ou "Y é azoto" indicam que quando Y é carbono, ele se encontra ligado quer a um átomo de hidrogénio, a R5, ou a R6; e quando Y for azoto ele não estará ligado a um átomo de hidrogénio, R5, ou R6.
Numa concretização específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou com uma fórmula subgenérica da fórmula I (e aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico) , em que pelo menos um de entre R5 ou R6 esteja ligado a um átomo de carbono no anel contendo Y na posição 2 (em que a posição 2 é a previamente indicada). 17
Noutra concretização específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos com uma fórmula subgenérica da fórmula I (e aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico) , nos quais pelo menos um de entre R5 ou R6 esteja ligado a um átomo de carbono do anel que contém Y, na posição 2 ou 6 quando Y for carbono (em que as posições 2 e 6 são as anteriormente indicadas).
Noutra concretização, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou com uma fórmula subgenérica da fórmula I (e aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico), nos quais R5 e R6 estejam ligados a átomos de carbono do anel que contém Y, nas posições 2 e 6 quando Y for carbono (em que as posições 2 e 6 são as anteriormente indicadas). A não ser aonde se indicar algo em contrário, o género com a fórmula I e quaisquer seus subgéneros incluem todos os estereoisómeros possíveis (isto é, enantiómeros (R) , enantiómeros (S) , diastereómeros) bem como as suas misturas racémicas e não racémicas.
Numa concretização, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais W seja C(H)2. 18
Noutra concretização específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais W seja C(H)2-C(H)2·
Noutra concretização específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais X seja 0.
Noutra concretização específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais X seja N(H).
Noutra concretização específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais X seja S, S(0) ou S(0)2.
Noutra concretização específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais X seja S.
Noutra concretização específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais X seja S(0). 19
Noutra concretização específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais X seja S(0)2-
Noutra concretização específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais Y seja carbono tal como se representa adiante na fórmula IA (um subgénero da fórmula I) :
na qual W, X, e R1-R7 sejam tal como se definiram para a fórmula I.
Noutra concretização específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais Y seja azoto tal como se representa adiante na fórmula IB (um subgénero da fórmula I): 20
em que W, X, e R7-R7 sejam definidos tal como no fórmula I.
Numa concretização, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R1 seja hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxilo, trifluorometoxilo ou metilsulfonilo.
Noutra concretização a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R1 seja halogéneo, metilo ou metoxilo.
Numa concretização mais específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R1 seja halogénio.
Noutra concretização específica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos 21 seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico nos quais R1 seja cloro ou fluoro.
Noutra concretização especifica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico nos quais R1 seja cloro.
Noutra concretização especifica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R1 seja fluoro.
Numa concretização a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R2 seja hidrogénio.
Numa concretização mais especifica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R2 seja fluoro.
Noutra concretização especifica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R2 seja cloro. 22
Noutra concretização específica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R2 seja metilo.
Noutra concretização específica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R2 seja metoxilo.
Noutra concretização específica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R1 seja fluoro e R2 seja hidrogénio.
Noutra concretização a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R3 seja hidrogénio, fluoro, ou metilo.
Numa concretização mais específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R3 seja hidrogénio.
Noutra concretização específica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos 23 seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R3 seja fluoro.
Noutra concretização especifica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R3 seja metilo.
Noutra concretização a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R4 seja hidrogénio, fluoro, metilo, etilo, etenilo ou ciclopropilo.
Noutra concretização a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R4 seja hidrogénio, fluoro ou metilo.
Numa concretização mais especifica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R4 seja hidrogénio.
Noutra concretização especifica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R4 seja fluoro. 24
Noutra concretização específica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R4 seja metilo.
Noutra concretização a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R5 e R6 sejam, independentemente um do outro, seleccionados de entre o conjunto constituído por: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) alquilo inferior e (4) ciano.
Noutra concretização a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico nos quais R5 e R6 sejam, independentemente um do outro, seleccionados de entre o conjunto constituído por: (1) hidrogénio, (2) fluoro, (3) cloro, (4) metilo, (5) etilo, (6) ciclopropilo e (7) ciano.
Noutra concretização a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico nos quais R5 e R6 sejam, independentemente um do outro, seleccionados de entre o conjunto constituído por: (1) hidrogénio, (2) fluoro, (3) cloro, (4) metilo e (5) ciano. 25
Numa concretização mais específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico nos quais pelo menos um de entre R5 ou R6 seja hidrogénio.
Noutra concretização específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R5 e R6 sejam ambos hidrogénio.
Noutra concretização específica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais pelo menos um de entre R5 ou R6 seja hidrogénio, e o outro seja fluoro, cloro, ou bromo.
Noutra concretização específica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais pelo menos um de entre R5 ou R6 seja hidrogénio e o outro seja metilo.
Noutra concretização específica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R5 e R6 não sejam ambos ciano. 26
Noutra concretização específica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais pelo menos um de entre R1 2 3 4 5 ou R6 seja hidrogénio e o outro ciano.
Noutra concretização específica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R5 e R6 sejam ambos halogéneo.
Noutra concretização a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R7 seja S(0)2_R8 e R8 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: 1 metilo, (2) etilo, (3) propilo, (4) 2 isopropilo, (5) butilo, (6) sec-butilo, (7) 3 terc-butilo, (8) ciclopropilo, (9) ciclobutilo, 4 (10) ciclopentilo, (11) ciclohexilo, (12) fenilo 5 substituído opcionalmente com halogéneo, metilo 6 ou metoxilo, (13) dimetilamino, (14) dietilamino, (15) pirrolidin-l-ilo, (16) morfolin-4-ilo, (17) piperidin-l-ilo substituído opcionalmente com halogéneo, (18) piperazin-1- 7 ilo substituído opcionalmente com metilo, e (19) 8 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo. 27
Noutra concretização, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R1 2 3 4 5 6 7 seja S(0)2_R8 e R8 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: (1) metilo, (2) etilo, (3) propilo, (4) isopropilo, (5) butilo, (6) ciclopropilo, (7) ciclobutilo, (8) ciclopentilo, (9) dimetilamino, (10) dietilamino, (11) pirrolidin-l-ilo, (12) morfolin-4-ilo, (13) 4,4-difluoro-piperidin-1-ilo, (14) 4-metil-piperazin-l-ilo, e (15) 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo.
Numa concretização mais especifica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R7 seja S(0)2-R8 e R8 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: 1 metilo, (2) etilo, (3) propilo, (4) 2 isopropilo, (5) butilo, (6) ciclopropilo, (7) 3 ciclopentilo, (8) dimetilamino, (9) dietilamino, 4 (10) pirrolidin-l-ilo, (11) morfolin-4-ilo, (12) 5 4,4-difluoro-piperidin-l-ilo, (13) 4-metil- 6 piperazin-l-ilo, e (14) 2-oxa-6-aza- 7 espiro[3.3]hept-6-ilo. 28
Numa concretização mais específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R7 seja S(0)2_R8 e R8 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: (1) metilo, (2) etilo, (3) isopropilo, (4) butilo, (5) dimetilamino, (6) dietilamino, (7) pirrolidin-l-ilo, (8) 4-metil-piperazin-l-ilo, e (9) 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo.
Numa concretização mais específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R7 seja S(0)2-R8 e R8 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: (1) etilo, (2) propilo, (3) isopropilo, (4) ciclopropilo, (5) butilo, e (6) ciclopentilo.
Numa concretização mais específica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R7 seja S(0)2-R8 e R8 seja etilo.
Noutra concretização específica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais W seja C(H)2, X seja 0, R2 seja 29 hidrogénio e R7 seja S(0)2-R8, tal como se representa adiante na fórmula IC (um subgénero da fórmula I):
na qual Y, R1, R3-R6 e R8 sejam tal como se definiram para a fórmula I.
Noutra concretização especifica, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais R2 seja hidrogénio e R7 seja S(0)2-R8, W seja C(H)2, e X seja N (R9) em que R9 seja hidrogénio ou metilo, tal como se representa adiante na fórmula ID (um subgénero da fórmula I):
na qual Y, R1, R3-R6 e R8 sejam tal como se definiram para a fórmula I. 30
Noutra concretização específica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais W seja C(H)2, X seja S, R2 seja hidrogénio e R7 seja S(0)2-R8, tal como se representa adiante na fórmula IE (um subgénero da fórmula I):
na qual Y, R1, R3-R6 e R8 sejam tal como se definiram para a fórmula I.
Noutra concretização específica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais W seja C(H)2, X seja S (O), R2 seja hidrogénio e R7 seja S(0)2-R8, tal como se representa adiante na fórmula IF (um subgénero da fórmula I): 31
na qual Y, R1, R3-R6 e R8 sejam tal como se definiram para a fórmula I.
Noutra concretização especifica a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula I ou aos seus sais ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais W seja C(R)2, X seja S(0)2, R2 seja hidrogénio e R7 seja S(0)2-R8, tal como se representa adiante na fórmula IG (um subgénero da fórmula I):
na qual Y, R1, R3-R6 e R8 sejam tal como se definiram para a fórmula I.
Numa concretização mais especifica, a invenção presente diz respeito a um composto com a fórmula I seleccionado de entre o conjunto constituído por: 32 ácido [4- (4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro naftalen-2-il]-acético; ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-fenoxi) naftalen-2-il]-acético; ácido [6-cloro-4-(4-metanossulfonil-fenoxi) naftalen-2-il]-acético; ácido {6-fluoro-4-[4-(propane-2-sulfonil) fenoxi [ |-naftalen-2-il}-acético; ácido [4- (4-ciclopropanossulfonil-fenoxi) -6 fluoro- -naftalen-2-il]-acético; ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-2-metil fenoxi) i-naftalen-2-il]-acético; ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-3-metil fenoxi) i-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (4-etanossulfonil-2-metil-fenoxi)-6 fluoro- -naftalen-2-il]-acético; ácido [6-fluoro-4-(5-metanossulfonil-piridin-2 iloxi)- -naftalen-2-il]-acético; ácido [6-fluoro-4-(5-metanossulfonil-3-metil piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6 fluoro- -naftalen-2-il]-acético; ácido [4 - (5-etanossulfonil-3-metil-piridin-2 iloxi)- -6-fluoro-naftalen-2-il]-acético; ácido [4-(3-bromo-5-etanossulfonil-piridin-2 iloxi)- -6-fluoro-naftalen-2-il]-acético; ácido [4-(3-bromo-5-metanossulfonil-piridin-2 iloxi)-6-fluoro-naftalen-2-il]-acético; 33 ácido [4- (4-etanossulfonil-fenoxi)-6-metoxi- naftalen-2-il]-acético; ácido (4- (5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6- trifluorometil-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (4-etanossulfonil-fenoxi)-6- trifluorometil-naftalen-2-il]-acético ; ácido [4- (5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6- trifluorometoxi-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (4-etanossulfonil-fenoxi)-6- trifluorometoxi-naftalen-2-il]-acético ; ácido [4- (4-etanossulfonil-fenoxi)-7-fluoro- naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi) -6-metoxi-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (4-etanossulfonil-fenoxi)-5-fluoro- naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (4-etanossulfonil-fenoxi)-6,7-dimetoxi-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético; [6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-fenoxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-2-metil- fenoxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido {6-fluoro-3-metil-4-[4-(propane-2- sulfonil)-fenoxi]-naftalen-2-il}-acético; ácido [4- (4-ciclopropanossulfonil-fenoxi) -6- fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético; 34 ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-3-metil- fenoxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [6-cloro-4-(4-metanossulfonil-fenoxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [6-cloro-4-(4-metanossulfonil-3-metil- fenoxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [6-cloro-4-(4-metanossulfonil-2-metil- fenoxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (4-etanossulfonil-2-metil-fenoxi) -6- fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético ; ácido [4- (3-cloro-4-metanossulfonil-fenoxi) -6- fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético ; ácido [6-fluoro-4-(2 — fluoro-4-metanossulfonil- fenoxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (4-etanossulfonil-2-fluoro-fenoxi)-6- fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético ; ácido [4- (4-etanossulfonil-3-metil-fenoxi)-6- ácido fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (2,5-difluoro-4-metanossulfonil- fenoxi) -6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [6-fluoro-4-(3 — fluoro-4-metanossulfonil- fenoxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (4-etanossulfonil-3-fluoro-fenoxi) -6- fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético ; ácido [4- (2-ciano-4-etanossulfonil-fenoxi) -6- fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético ; ácido [4- (3-cloro-4-etanossulfonil-fenoxi)-6- fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético; 35 ácido [4- (2-cloro-4-metanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (2-cloro-4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido {6-fluoro-3-metil-4-[4-(propane-1- sulfonil)-fenoxi]-naftalen-2-il}-acético; ácido {4-[4-(butano-l-sulfonil)-fenoxi]-6- fluoro-3-metil-naftalen-2-il}-acético; ácido [4- (5-cloro-4-etanossulfonil-2-fluoro- fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (2-cloro-4-etanossulfonil-5-fluoro- fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (4-ciclopentanossulfonil-fenoxi)-6- fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido {6-fluoro-4-[4-(4-fluoro- benzenossulfónil)-fenoxi]-3-metil-naftalen-2-il}-acético; ácido [4- (4-benzenossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido {6-fluoro-3-metil-4-[4-(toluene-4- sulfonil)-fenoxi]-naftalen-2-il}-acético; ácido {6-fluoro-4-[4-(4-metoxi- benzenossulfónil)-fenoxi]-3-metil-naftalen-2-il}-acético; ácido {4- [4- (4-cloro-benzenossulfonil)-fenoxi]-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il}-acético; ácido [6-fluoro-4-(5-metanossulfonil-piridin-2-iloxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético; 36 ácido [4- (5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi) -6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [6-fluoro-4-(5-metanossulfonil-3-metil- piridin-2-iloxi)-3-metil-naftalen-2-il] -acético; ácido [4- (5-etanossulfonil-3-metil-piridin-2- iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [4-(3-bromo-5-metanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [4-(4-dimetilsulfamoil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido {6-fluoro-3-metil-4-[4-(pirrolidine-1- sulfonil)-fenoxi]-naftalen-2-il}-acético; ácido [4-(4-dietilsulfamoil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido {6-fluoro-3-metil-4-[4-(morfoline-4- sulfonil)-fenoxi]-naftalen-2-il}-acético; ácido {6-fluoro-3-metil-4-[4-(4-metil- piperazine-l-sulfonil)-fenoxi]-naftalen-2-il}-acético; ácido {4-[4 - (4,4-difluoro-piperidine-l- sulfonil) -fenoxi]-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il}-acético; ácido {6-fluoro-3-metil-4-[4-(2-oxa-6-aza- espiro[3.3]heptane-6-sulfonil)-fenoxi]-naftalen-2-il}-acético; ácido [4- (4-ciano-fenoxi)-6-fluoro-3-metil- naftalen-2-il]-acético; ácido [6-cloro-4-(4-ciano-fenoxi)-3-metil- naf talen-2-il ] -acético; 37 ácido [4- (4-metanossulfonil-fenoxi)-naftalen-il]-acético; ácido [4-(4-metanossulfonil-fenoxi)-3-meti naftalen-2-il]-acético; ácido [1,6-difluoro-4-(5-metanossulfoni piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético; ácido [1,6-difluoro-4-(5-etanossulfonil-piridi 2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi) -3, difluoro-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)- fluoro-l-metil-naftalen-2-il]-acético ; ácido 3- [4- (4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro- metil-naftalen-2-il]-propionic; ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfoni fenilamino)-naftalen-2-il]-acético; ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfoni fenilamino)-3-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfoni fenilsulfanil)-naftalen-2-il]-acético; ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfoni benzenesulfinil)-naftalen-2-il]-acético; ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfoni benzenossulfónil)-naftalen-2-il]-acético; ácido [6-bromo-4-(5-etanossulfonil-piridin-iloxi)-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-metil-naftalen-2-il]-acético; 38 ácido [6-ciano-4-(5-etanossulfonil-piridin-2- iloxi)-naftalen-2-il]-acético; ácido [6-bromo-4-(4-etanossulfonil-fenoxi)- naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-metil-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-vinil-naftalen-2-il]-acético; ácido [ 3-ciclopropil-4-(5-etanossulfonil- piridin-2-iloxi)-6-fluoro-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (5-etanossulfonil-pirj_c[;i_ri_2-ii0xi) -3-etil-6-fluoro-naftalen-2-il]-acético; ácido [4- (5-etanossulfonil-3-etj_]__pj_rj_^:i_n_2_ iloxi) - 6-fluoro-3-meti1—naftalen-2-i1] -acético* ácido [4- (3-ciclopropil-5_epanossuj_£on^-|__ piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metii-naftalen-2-il]-acético, e a qualquer seu sal ou éster aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Numa concretização mais especi-p-; v c -‘-rica, a invenção presente diz respeito a um composto Com a fórmula I, seleccionado de entre o conjunto constituíci0 p0r. ácido [4-(4-etanossulfonil--p_^ . . r tenoxi)-6-fluoro naftalen-2-il]-acético 39 ácido [4- (4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [6-cloro-4-(4-metanossulfonil-fenoxi)-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [6-fluoro-4-(2 — fluoro-4-metanossulfoni fenoxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [4- (4-etanossulfonil-3-metil-fenoxi)- fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [4- (2-ciano-4-etanossulfonil-fenoxi)- fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido {4- [4- (butano-l-sulfonil)-fenoxi]- fluoro-3-metil-naftalen-2-il}-acético ácido [6-fluoro-4-(5-metanossulfonil-piridin- iloxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [4- (5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)- fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [4-(3-bromo-5-metanossulfonif-piridin- iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [4-(4-dimetilsulfamoil-fenoxi) -6-fluoro- metil-naftalen-2-il]-acético ácido {6-fluoro-3-metil-4-[4-(pirrolidine- sulfonil)-fenoxi]-naftalen-2-il}-acético ácido [4-(4-dietilsulfamoil-fenoxi)-6-fluoro-metil-naftalen-2-il]-acético ácido {6-fluoro-3-metil-4-[4-(4-meti piperazine-l-sulfonil)-fenoxi]-naftalen-2-il}-acético 40 ácido {6-fluoro-3-metil-4-[4-(2-oxa-6-aza- espiro[3.3]heptano-6-sulfonil)-fenoxi]-naftalen-2-il}-acético.
SÍNTESE GERAL DE COMPOSTOS DE ACORDO COM A
INVENÇÃO
Podem Preparar-se os compostos da invenção presente por qualquer meio convencional. Encontram-se nos exemplos processos para sintetizar estes compostos. Em geral, podem preparar-se os compostos com a fórmula I de acordo com os Esquemas ilustrados adiante. A não ser aonde se indique algo em contrário, as variáveis W, X, Y, e R1 a R8 são definidas do mesmo modo que foram definidas aci9ma para o género com a fórmula I.
Esquema 1 41
Podem preparar-se os intermediários-chave com a fórmula lia de acordo com o Esquema 1. Neste processo, a reacção de condensação de Stobbe entre os benzaldeidos III e o succinato de dimetilo (IV) proporciona os ácidos insaturados V, que subsequentemente são ciclizados na presença de acetato de sódio (VI) e anidrido acético (VII) para proporcionar os compostos VIII. Transformam-se então os derivados de naftaleno VIII nos correspondentes análogos hidroxilados IX por uma reacção de desacetilação. 0 tratamento dos derivados hidroxilados IX com brometo de benzilo (X), seguido por uma redução com hidreto de alumínio e lítio (XI), proporciona os álcoois Xlla. Transforma-se então os compostos Xlla nos correspondentes 42 intermediários clorados XV por tratamento com trifenilfosfina (XIII) e tetracloreto de carbono (XIV). Pode conseguir-se a transformação dos cloretos XV nos ésteres metilicos XVI por uma reacção de carbonilação catalisada por paládio em metanol. Por hidrogenólise dos compostos XVI obtêm-se os intermediários lia.
No primeiro passo delineado no Esquema 1, podem preparar-se os ácidos insaturados V por uma reacção de condensação entre os benzaldeidos III e o succinato de dimetilo (IV) . Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma base tal como metóxido de sódio, metóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, num solvente orgânico tal como metanol, terc-butanol, tolueno, ou em misturas destes, a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e 90°C, durante diversas horas (referência: Dian, Y. L. et al., Tetrahedron Lett., 32 (1991) 5255).
Por ciclização dos ácidos insaturados V para se obterem os derivados de naftaleno VIII por tratamento dos ácidos insaturados V com acetato de sódio (VI) e anidrido acético (VII) a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 140°C durante entre 0,5 e 12 horas (referências: Boger, D. L. et al., J. Org. Chem. 61 (1996) 4894-4912;
Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948).
Podem transformar-se os derivados acetato VIII nos correspondentes compostos hidroxilados IX na presença 43 de uma base tal como metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio, num solvente tal como metanol, água, ou as suas misturas, a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e 80°C durante entre 10 minutos e diversas horas (referência: Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948).
Por tratamento dos compostos hidroxilados IX com brometo de benzilo (X) obtêm-se os correspondentes éteres benzilicos. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma base tal como carbonato de potássio, ou carbonato de césio, num solvente orgânico inerte tal como acetona, acetonitrilo, ou N,N-dimetilformamida, a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e 60°C, durante diversas horas.
Por redução dos éteres benzilicos acima com hidreto de aluminio e litio (XI) obtêm-se os álcoois Xlla. Pode levar-se a cabo a reacção num solvente orgânico inerte, tal como tetrahidrofurano, éter dietilico, tolueno, ou misturas destes, a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e 80°C, durante diversas horas (referência: Chan W. K, et al., J. Med. Chem. 39 (1996) 3756-3768).
Podem preparar-se os intermediários XV pelo tratamento dos álcoois Xlla com trifenilfosfina (XIII) e tetracloreto de carbono (XIV) num solvente orgânico inerte, tal como tolueno, acetonitrilo, diclorometano, N,N- 44 dimetilformamida, ou tetrahidrofurano, a uma temperatura de entre 0°C e 120°C, durante diversas horas (referência: Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379).
Pode conseguir-se a transformação dos intermediários XV nos ésteres metilicos XVI por uma reacção de carbonilação catalisada por paládio sob uma pressão atmosférica de monóxido de carbono em metanol. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de um catalisador de paládio tal como a bis (trifenilfosfina)dicloropaládio(II) (Pd (PPh3) 2C12) , o acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4), ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3), na presença ou na ausência de um ligando fosfina tal como triciclohexilfosfina, ou trifenilfosfina, a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e 90°C, durante entre 10 minutos e diversas horas (referência: Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379).
Por hidrogenólise dos éteres benzilicos XVI obtêm-se os intermediários lia. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de paládio a 10 % sobre carbono, sob uma pressão atmosférica de hidrogénio, num solvente orgânico tal como acetato de etilo, metanol, ou etanol, à temperatura ambiente durante diversas horas. Note-se que a hidrogenólise dos éteres benzilicos XVI, nos quais R1 seja Cl ou Br, pode proporcionar lia, no qual R1 seja reduzido a H, quando se levarem a cabo as hidrogenações na presença de 45 paládio a 10 % sobre carbono sob uma pressão atmosférica de hidrogénio, durante um período reaccional mais longo.
Esquema 2
1) (CF3C0)20 VIV
Podem preparar-se os intermediários-chave com a fórmula Ilb de acordo com o Esquema 2. Neste processo, por reacção de condensação de Stobbe entre os benzaldeídos III e o 2-metil-succinato de dimetilo (XVII), obtêm-se os ácidos insaturados XVIII. Por ciclização dos ácidos insaturados XVIII utilizando anidrido trifluoroacético (XIX), seguindoO-se uma redução, obtêm-se os compostos XXI. Em alternativa, podem obter-se os compostos XXI por tratamento dos ácidos insaturados XVIII com acetato de sódio (VI) e anidrido acético (VII), seguido por um tratamento com uma base. Por tratamento dos derivados 46 hidroxilados XXI com brometo de benzilo (X) , seguido por uma redução, obtêm-se os álcoois Xllb. Transformam-se então os álcoois Xllb nos cloretos XXII correspondentes, por tratamento com trifenilfosfina (XIII) e tetracloreto de carbono (XIV). Podem transformar-se os cloretos XXII nos ésteres XXIII por uma reacção de carbonilação catalisada por paládio em metanol. Por hidrogenólise dos compostos XXIII obtêm-se os intermediários Ilb.
No primeiro passo delineado no Esquema 2, podem preparar-se os ácidos insaturados XVIII por uma reacção de condensação entre os benzaldeidos III e 2-metil-succinato de dietilo (XVII) . Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma base tal como metóxido de sódio, metóxido de litio, terc-butóxido de sódio, hidreto de sódio, ou terc-butóxido de potássio, num solvente orgânico tal como metanol, terc-butanol, tolueno, ou misturas destes, a entre a temperatura ambiente e cerca de 90°C durante diversas horas (referências: Liu, J. et al., Org. Lett. 4 (2002) 3521-3524; Bloomer, J. L. et al., J. Org. Chem. 58 (1993) 7906-7912) .
Podem preparar-se os derivados de naftaleno XXI por uma reacção de ciclização, seguida por uma redução. Pode conseguir-se a ciclização dos ácidos insaturados XVIII por tratamento com anidrido trifluoroacético (XIX) e trietilamina num solvente orgânico inerte, tal como tetrahidrofurano, ou diclorometano, à temperatura ambiente. Pode levar-se a cabo a redução subsequente com borohidreto 47 de sódio (XX) num solvente alcoólico tal como metanol, a uma temperatura de entre 0°C e a temperatura ambiente (referência: Fuganti, C. et al., J. Chem. Res. (S) 1998, 638-639).
Em alternativa, podem preparar-se os derivados de naftaleno XXI de um modo análogo ao descrito para os intermediários IX no Esquema 1. Consegue-se a ciclização dos ácidos insaturados XVIII por tratamento com acetato de sódio (VI) e anidrido acético (VII) a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e 140°C durante entre 0,5 e 12 horas. Podem transformar-se os acetatos gerados nos correspondentes compostos hidroxilados XXI por tratamento com uma base tal como metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio, ou bicarbonato de sódio, num solvente tal como metanol, água ou as suas misturas, a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e 80°C, durante entre 10 minutos e diversas horas (referências: Boger, D. L. et al., J. Org. Chem. 61 (1996) 4894-4912; Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948). O tratamento dos compostos hidroxilados XXI com brometo de benzilo (X) proporciona os correspondentes éteres benzilicos. Pode levar-se a cabo a reacçao na presença de uma base tal como carbonato de potássio, ou carbonato de césio, num solvente orgânico inerte, tal como acetona, acetonitrilo, ou N, IV-dimetilf ormamida, a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e 60°C, durante diversas horas. 48
Por redução das espécies éster presentes nos éteres benzílicos acima, com hidreto de alumínio e lítio (XI) , obtêm-se os álcoois Xllb. Pode levar-se a cabo a reacção num solvente orgânico inerte, tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno ou misturas destes, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 80°C, durante diversas horas.
Pode levar-se a cabo a reacção dos álcoois Xllb com trifenilfosfina (XIII) e tetracloreto de carbono (XIV) num solvente orgânico inerte, tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, N, IV-dimetilformamida, diclorometano, a uma temperatura de entre 0°C e 120°C, durante diversas horas (referência: Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379).
Pode conseguir-se a transformação dos cloretos XXII nos ésteres metílicos XXIII por uma reacção de carbonilação catalisada por paládio sob uma pressão atmosférica de monóxido de carbono, em metanol. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de um catalisador de paládio tal como bis (trifenilfosfina)dicloropaládio(II) (Pd (PPh3) 2CI2) , acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (Pd(PPh3)4), ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3), na presença ou na ausência de um ligando fosfina tal como triciclohexilfosfina, ou trifenilfosfina, a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e 90°C durante entre 10 49 minuto e diversas horas (referência: Kozhinov, D. V. et ai., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379). A hidrogenólise dos éteres benzilicos XXIII proporciona os intermediários Ilb. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de paládio a 10 % sobre carbono sob uma pressão atmosférica de hidrogénio, num solvente orgânico tal como acetato de etilo, metanol, ou etanol, à temperatura ambiente, durante diversas horas.
Esquema 3
Em alternativa, podem preparar-se os intermediários hidroxilados Ilb de acordo com o Esquema 3.
Neste processo, por reacção de condensação de Stobbe entre os benzaldeidos III e o 2-metil-succinato de dimetilo (XVII), seguida por uma hidrólise, obtêm-se os diácidos insaturados XXIV. Por ciclização dos diácidos insaturados XXIV seguida por uma redução obtêm-se os compostos XXVII. Por tratamento dos compostos XXVII com 50 trifenilfosfina (XIII) e tetracloreto de carbono (XIV), obtêm-se os cloretos correspondentes XXVIII. Podem transformar-se os cloretos XXVIII nos ésteres metílicos Ilb por uma reacção de carbonilação catalisada por paládio.
Neste processo, pode levar-se a cabo a condensação de Stobbe na presença de uma base tal como hidreto de sódio, num solvente orgânico tal como tolueno, à temperatura ambiente durante diversas horas. Podem formar-se os diácidos insaturados XXIV por tratamento dos produtos da condensação com uma solução aquosa de uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio, num solvente orgânico tal como tolueno, a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e 100°C, durante diversas horas.
Pode conseguir-se a ciclização dos diácidos XXIV por tratamento dos diácidos com ácido trifluorometanossulfónico (XXV), à temperatura ambiente durante diversas horas. Por redução das espécies carboxilo nos intermediários XXVI com hidreto de alumínio e litio (XI), obtêm-se os álcoois XXVII. Pode levar-se a cabo a reacção num solvente orgânico inerte, tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno ou misturas destes, a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e 80°C, durante diversas horas.
Pode levar-se a cabo a reacção dos álcoois XXVII com tetracloreto de carbono (XIV) na presença de trifenilfosfina (XIII) num solvente orgânico inerte, tal 51 como tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, N,N-dimetilformamida, ou diclorometano, a uma temperatura de entre 0°C e 120°C, durante diversas horas.
Pode conseguir-se a transformação dos cloretos XXVIII nos intermediários Ilb por uma reacção de carbonilação, de um modo análogo ao descrito no Esquema 1 para a preparação dos ésteres metilicos XVI.
Em alternativa, podem preparar-se os intermediários Ilb de acordo com o Esquema 4, a partir dos compostos de ácido 4-hidroxi-naftalenocarboxílico XXVI que se descreveram acima no Esquema 3. Por esterificação de XXVI forma-se o éster metilico do ácido naftalenocarboxílico XXI. A transformação de XXI nos intermediários Ilb pode ocorrer utilizando-se os métodos descritos no Esquema 2.
Podem facilmente transformar-se os compostos XXVI nos éteres metilicos de ácido 4-hidroxi-naf talenocarboxí lico intermediários XXI na presença de uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado e de um excesso de metanol a temperaturas de entre a temperatura 52 ambiente e 80°C, durante diversas horas. Em alternativa, pode levar-se a cabo a reacção de esterificação na presença de cloreto de tionilo e de um excesso de metanol a temperaturas de entre 65°C e 80°C, durante diversas horas. Podem transformar-se os compostos XXI obtidos nos intermediários Ilb recorrendo ao processo descrito acima no Esquema 2.
Esquema 5
Podem preparar-se os intermediários com a fórmula IIc de acordo com o Esquema 5. Neste processo, por bromação dos intermediários XVI, seguida por uma reacção de acoplamento de Suzuki, obtêm-se os intermediários XXXII. Por hidrogenólise dos intermediários XXXII obtêm-se os intermediários hidroxilados IIc.
Neste processo, pode conseguir-se a bromação por tratamento dos intermediários XVI com IV-bromo-succinimida (NBS, XXIX) num solvente orgânico tal como acetonitrilo, diclorometano, acetona, N, IV-dimetilf ormamida, tetrahidrofurano, clorofórmio, ou tetracloreto de carbono, à temperatura ambiente durante entre 30 minutos e diversas horas (referência: Hidemitsu U., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2001, 229). 53 A reacção de acoplamento de Suzuki dos intermediários XXX com o ácido metilborónico (XXXI) proporciona os compostos XXXII. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de um catalisador de paládio tal como [1, 1'-bis(difenil)fosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (PdCl2(dppf)), acetato de paládio (Pd(0Ac)2), ou tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4), na presença ou na ausência de um ligando tal como triciclohexilfosfina, trifenilfosfina, ou tri-2-toluí lf osf ina, e de uma base tal como terc- butóxido de potássio, hidróxido de sódio, fosfato de potássio, carbonato de potássio, ou carbonato de sódio, num solvente adequado tal como N, iV-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, água ou misturas destes, a uma temperatura de entre 130°C e 180°C, durante entre 15 e 30 minutos, sob irradiação com micro-ondas. Em alternativa, podem levar-se a cabo as reacções a uma temperatura elevada tal como 130°C sem irradiação com micro-ondas, durante um período reaccional mais longo (referência: Wallace, D. J. et al., Tetrahedron Lett. 43 (2002) 6987-6990). A hidrogenólise dos éteres benzílicos XXXII proporciona os intermediários IIc. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de paládio a 10 % sobre carbono sob uma pressão atmosférica de hidrogénio, num solvente orgânico tal como acetato de etilo, metanol, ou etanol, à temperatura ambiente, durante diversas horas. 54
Podem preparar-se os intermediários com a fórmula Ild de acordo com o Esquema 6. Neste processo, pode levar-se a cabo a reacção entre os compostos lia (preparados tal como se descreveu acima no Esquema 1) e o reaqente de fluoração Selecfluor® (Air Products and Chemicals, Inc.) genericamente ilustrado como XXXIII, num solvente apropriado tal como acetonitrilo, metanol, N,N-dimetilformamida, ácido trifluoroacético, água ou misturas destes, a uma temperatura de entre 0°C e 80°C, durante diversas horas (referência: Zupan M. et al., Buli. Chem. Soc. Jpn., 68 (1995) 1655-1660).
Esquema 7
R1
O*. OH lie
Podem preparar-se os intermediários lie de acordo com o Esquema 7. Por desbenzilação dos compostos XXX seguida por uma reacção de fluoração obtêm-se os 55 intermediários XXXV. Por hidrogenólise dos compostos XXXV obtêm-se os intermediários lie. A desbenzilação dos compostos XXX (preparados tal como se descreveu acima no Esquema 5) proporciona os intermediários hidroxilados XXXIV. Pode levar-se a cabo a reacção por tratamento dos éteres benzilicos XXX com brometo de zinco na presença de paládio a 10 % sobre carbono sob uma pressão atmosférica de hidrogénio, num solvente orgânico tal como acetato de etilo, metanol, ou etanol, à temperatura ambiente, durante diversas horas (referência: Wu G. et ai., Synthesis 11 (2003) 1657-1660).
Pode conseguir-se a transformação dos compostos XXXIV nos derivados fluorados XXXV utilizando o reagente de fluoração Selectfluor® (XXXIII) num solvente apropriado tal como a N, iV-dimetilformamida, o acetonitrilo, o metanol, o ácido trifluoroacético, água ou misturas de quaisquer destes, a uma temperatura de entre 0°C e 80°C, durante diversas horas (referência: Zupan M. et al., Buli. Chem. Soc. Jpn., 68 (1995) 1655-1660).
Por hidrogenólise dos derivados substituídos com bromo XXXV obtêm-se os intermediários lie. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de paládio a 10 % sobre carbono sob uma pressão atmosférica de hidrogénio, num solvente orgânico tal como acetato de etilo, metanol, ou etanol, à temperatura ambiente durante diversas horas. 56
Esquema 8 56
Ί*. I quando R R3 rPv JL ___ .o. for Cl ou Br R3 tvVv XXXVI ρΥίΎ v Y é C ou N; quando Y for C, Z é F; quando Y for N, Z é Cl, Br ou alquilsulfona -O ^=^q: D !
R
XXXVIII
Podem preparar-se os compostos com interesse com a fórmula Ih e II de acordo com o Esquema 8. A reacção entre os intermediários hidroxilados II e os derivados arilicos XXXVI, seguida por uma hidrólise do éster, proporciona os compostos com interesse, com a fórmula Ih. Por hidrogenólise dos intermediários XXXVII quando R1 for Cl ou Br, seguida pela hidrólise do éster, obtêm-se os compostos com interesse, com a fórmula li.
Pode conseguir-se a transformação dos intermediários hidroxilicos II (que incluem os lia, Ilb, IIc, Ild, e lie dos Esquemas 1-7) aos éteres XXXVII tratando os compostos II e os derivados arilicos XXXVI com uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio, num solvente orgânico adequado tal como a N,N-dimetilformamida, ou em sulfóxido de dimetilo. Pode levar-se a cabo a reacção a uma 57 temperatura de entre 100°C e 150°C durante entre 30 e 60 minutos, sob irradiação com micro-ondas. Em alternativa, podem levar-se a cabo as reacções a uma temperatura elevada sem irradiação com micro-ondas e durante um período de tempo mais longo. A hidrólise dos ésteres metílicos XXXVII proporciona os compostos com interesse, com a fórmula Ih. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma solução aquosa de uma base inorgânica tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio num solvente inerte tal como 1,4-dioxano ou tetrahidrofurano, à temperatura ambiente durante diversas horas.
Pode levar-se a cabo a hidrogenólise dos intermediários XXXVII na presença de paládio a 10 % sobre carbono sob uma pressão atmosférica de hidrogénio, num solvente orgânico tal como acetato de etilo, metanol, ou etanol, à temperatura ambiente, durante diversas horas.
Por hidrólise dos produtos da reacção de hidrogenólise obtêm-se os compostos com interesse, com a fórmula li. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma solução aquosa de uma base inorgânica tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio num solvente inerte tal como 1,4-dioxano ou tetrahidrofurano, à temperatura ambiente durante diversas horas. 58 Esquema 9
OH
XLI
XLII
Br ou alquilsulfona
Podem preparar-se os compostos com interesse com a fórmula Ij de acordo com o Esquema 9. Por oxidação dos álcoois XII (que incluem Xlla e XIIb dos Esquemas 1 e 2) , obtêm-se os aldeidos XL. Por hidrogenólise dos éteres benzílicos XL seguida por tratamento dos naftóis resultantes XLI com os derivados arilicos XLII, obtêm-se os éteres intermediários XLIII. Transformam-se os éteres XLIII nos alcenos XLV pela reacção de Horner-Wadsworth-Emmons. Por hidrogenação dos alcenos XLV seguida por uma hidrólise de éster obtêm-se os compostos com interesse com a fórmula
Ij.
Podem oxidar-se os intermediários XII aos aldeidos XL utilizando clorocromato de piridínio (PCC) (XXXIX). Pode levar-se a cabo a reacção num solvente adequado tal como diclorometano, a uma temperatura de entre 59 0°C e a temperatura ambiente durante diversas horas (referência: Thibault, Μ. E. et al., J. Org. Chem. 68 (2003) , 8373-8378) . Em alternativa, também se pode conseguir a transformação utilizando óxido de manganês, dicromato de piridinio, periodinano de Dess-Martin, 2,3-dicloro-5, 6-diciano-l,4-benzoquinona (DDQ), ou monohidrato do nitrato de ferro(III) a titulo de reagente oxidante. A desbenzilação dos compostos XL proporciona os intermediários hidroxilados XLI. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de paládio a 10 % sobre carbono sob uma pressão atmosférica de hidrogénio, num solvente orgânico tal como acetato de etilo, metanol, ou etanol, à temperatura ambiente durante diversas horas.
Pode levar-se a cabo a transformação dos intermediários hidroxilados XLI nos compostos éter XLIII por tratamento dos compostos XLI e dos compostos XLII com uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio, num solvente orgânico adequado tal como N, N-dimetilformamida, ou sulfóxido de dimetilo, a uma temperatura de entre 100°C e 150°C, durante entre 30 e 60 minutos, sob irradiação com micro-ondas. Em alternativa, pode levar-se a cabo a reacção a uma temperatura elevada sem irradiação com micro-ondas, durante um periodo de tempo mais longo.
Podem preparar-se os alcenos XLV pela reacção de Homer-Wadsworth-Emmons entre os aldeídos XLIII e 60 fosfonoacetato de trietilo (XLIV) . Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma base tal como hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, n-butil-litio, trietilamina, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ou hidróxido de litio, num solvente apropriado tal como IV, IV-dimetilformamida, acetonitrilo, benzeno, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietilico, etanol, água ou misturas destes, a uma temperatura de entre 0°C e 60°C, durante diversas horas (referência: Chan W. K. et al., J. Med. Chem. 39 (1996) 3756-3768).
Por hidrogenação dos alcenos XLV obtêm-se os intermediários XLVI. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de paládio a 10 % sobre carbono sob uma pressão atmosférica de hidrogénio, num solvente orgânico tal como acetato de etilo, metanol, ou etanol, à temperatura ambiente durante diversas horas.
Por hidrólise dos ésteres metilicos XLVI obtêm-se os compostos com interesse com a fórmula Ij. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma solução aquosa de uma base inorgânica tal como hidróxido de litio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio num solvente orgânico tal como 1,4-dioxano ou tetrahidrofurano à temperatura ambiente durante diversas horas. 61
Esquema 10
Podem preparar-se os compostos de interesse com a fórmula Ik de acordo com o Esquema 10. Neste processo, tratam-se os compostos hidroxilados II (que incluem lia, Ilb, IIc, Ild, e lie dos Esquemas 1-7) com anidrido trifluorometanossulfónico (XLVII) para se obterem os triflatos XLVIII. Por uma reacção entre os triflatos XLVIII e os compostos de arilamina substituídos XLIX, seguida por uma reacção de hidrólise, obtêm-se os compostos de interesse com a fórmula Ik.
Podem transformar-se os compostos hidroxilados II nos triflatos XLVIII por tratamento com anidrido trifluorometanossulfónico (XLVII). Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma base tal como piridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N,N- dimetil-4-piridinamina, 2,6-dimetilpiridina, 2,4,6-trimetilpiridina, hidreto de sódio, ou carbonato de potássio, num solvente apropriado tal como diclorometano, clorofórmio ou acetonitrilo, a uma temperatura de entre -78°C e a temperatura ambiente, durante entre 30 minutos e diversas horas (referência: Chan W. K. et al.f J. Med. Chem. 39 (1996) 3756-3768). 62
Pode levar-se a cabo a reacção dos triflatos XLVIII com os compostos de arilamina XLIX na presença de um catalisador de paládio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4), acetato de paládio (Pd(OAc)2), ou (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3) em combinação com um ligando fosfina tal como triciclohexolfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno, ou di(terc-butil) (1,1'-bifenil-2-il)fosfina, e de uma base tal como carbonato de césio, carbonato de potássio, terc-butóxido de sódio, ou fosfato de potássio, num solvente aceitável tal como N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tolueno, ou tetrahidrofurano, a uma temperatura de entre 130°C e 180°C durante entre 15 e 30 minutos, sob irradiação com micro-ondas. Em alternativa, pode levar-se a cabo a reacção a uma temperatura elevada tal como 130°C sem irradiação com micro-ondas durante um período reaccional mais longo (referência: Uwe S. et al., Tetrahedron Lett. 46 (2005) 7111-7115). A hidrólise dos ésteres metílicos L proporciona os compostos com interesse com a fórmula Ik. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma solução aquosa de uma base inorgânica tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio num solvente orgânico tal como 1,4-dioxano ou tetrahidrofurano, à temperatura ambiente durante diversas horas. 63 Esquema 11
LIV "Υ^ι .ο
Y é C ou N; quando Y for C, Z é F; quando Y for N, Z é Cl, Br ou alquilsulfona
'/ R O
XLII
Podem preparar-se os compostos com interesse com a fórmula Im e a In de acordo com o Esquema 11. Por tratamento dos intermediários II (que incluem lia, Ilb, IIc, Ild, e lie dos Esquemas 1-7) com cloreto de dimetiltiocarbamoilo (LI), obtêm-se os compostos LII. Por transposição de Newman-Kwart dos compostos de dimetiltiocarbamoiloxilo U) obtêm-se os intermediários LIII. Por hidrólise dos compostos LIII, seguida pelo tratamento com os derivados arilicos XLII, obtêm-se os compostos sulfanilicos Im. Por oxidação de Im obtêm-se os compostos sulfinilicos ou sulfonilicos In.
Pode consequir-se a transformação dos intermediários II nos compostos de dimetiltiocarbamoiloxilo LII por tratamento dos intermediários II com cloreto de 64 dimetiltiocarbamoílo (LI) na presença de uma base tal como carbonato de potássio, hidróxido de potássio, trietilamina, ou hidreto de sódio, num solvente adequado tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona, água ou misturas destes, a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e 100°C durante diversas horas.
Pode levar-se a cabo a transposição de Newman-Kwart dos compostos de dimetiltiocarbamoiloxilo LII aquecendo-os, na presença ou na ausência de um solvente orgânico tal como a N-metilpirrolidona, o tetradecano, o éter difenilico, ou o 1,1-dioxotiolano, a uma temperatura de entre 150°C e 300°C durante entre 10 minutos e diversas horas (referência: Moseley, J. D. et ai., Tetrahedron 62 (2006) 4685-4689). A hidrólise dos compostos LIII pode proporcionar os compostos LIV. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma base tal como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, ou metóxido de sódio, num solvente adequado tal como metanol, etanol, água, ou misturas destes, a uma temperatura de entre 60 °C e 100°C durante entre 30 minutos e diversas horas.
Podem preparar-se os compostos sulfonilo Im por reacção dos compostos LIV com os derivados arilicos XLII. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio, num solvente apropriado tal como 65 sulfóxido de dimetilo, ou N,N- dimetilformamida, a uma temperatura de entre 100°C e 150°C, durante entre cerca de 30 e 60 minutos sob irradiação com micro-ondas. Em alternativa, também se pode levar a cabo a reacção a uma temperatura elevada sem irradiação com micro-ondas, durante um período de tempo mais longo.
Pode conseguir-se a oxidação dos compostos sulfanilo Im aos seus análogos sulfinilo ou sulfonilo In utilizando um oxidante tal como o ácido m-cloroperoxibenzóico (m-CPBA), ou com peróxido de hidrogénio num solvente inerte tal como diclorometano ou 1,2-dicloroetano (ou uma solução aquosa caso se utilize peróxido de hidrogénio), a uma temperatura de entre 0°C e a temperatura ambiente, durante diversas horas.
Esquema 12
quando Y for N, Z é Cl XXI ^ = CHj Br ou alquilsulfona LV LVI
Ph3P, CCI„ XIII XIV R
LVII XXXVII II)
Podem alternativamente preparar-se os compostos de interesse com a fórmula Ih de acordo com o Esquema 12. 66
Uma reacção de substituição entre os compostos hidroxilados IX ou XXI (preparados tal como descrito no Esquema 1 ou no Esquema 2) e os derivados arilicos XLII, seguida por uma redução, proporciona os álcoois LVI. Transformam-se então os álcoois LVI nos correspondentes cloretos LVII por tratamento com tetracloreto de carbono (XIV) e trifenilfosfina (XIII). A transformação dos cloretos LVII nos ésteres metilicos XXXVII pode ser conseguida por uma reacção de carbonilação catalisada por paládio em metanol. Por hidrólise dos ésteres metilicos XXXVII obtêm-se os compostos com interesse, com a fórmula Ih.
Pode conseguir-se a transformação dos intermediários hidroxílicos IX ou XXI em derivados éter LV por tratamento dos compostos IX ou XXI e dos compostos XLII com uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio, num solvente orgânico apropriado tal como N, N-dimetilformamida, ou sulfóxido de dimetilo, a uma temperatura de entre 100°C e 150°C durante entre 30 e 60 minutos sob irradiação com micro-ondas. Em alternativa, pode levar-se a cabo a reacção a uma temperatura elevada sem irradiação com micro-ondas, durante um período de tempo mais longo.
Podem formar-se os álcoois LVI por tratamento dos ésteres metilicos LV com hidreto de di-isobutilalumínio num solvente orgânico tal como tolueno, a uma temperatura de entre -78°C e a temperatura ambiente, durante diversas horas. 67
Pode preparar-se os cloretos LVII por tratamento dos álcoois LVI com tetracloreto de carbono (XIV) e trifenilfosfina (XIII) num solvente orgânico inerte, tal como tolueno, acetonitrilo, diclorometano, N, N-dimetilformamida, ou tetrahidrofurano, a uma temperatura de entre 0°C e 120°C, durante diversas horas.
Pode conseguir-se a transformação dos cloretos LVII nos ésteres metilicos XXXVII por uma reacção de carbonilação catalisada por paládio sob uma atmosfera de monóxido de carbono em metanol, utilizando um método análogo ao descrito no Esquema 1 para a preparação dos ésteres metilicos XVI.
Tal como se descreveu acima no Esquema 8, por hidrólise dos ésteres metilicos XXXVII obtêm-se os compostos com interesse com a fórmula Ih. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma solução aquosa de uma base inorgânica tal como hidróxido de litio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio num solvente inerte tal como 1,4-dioxano ou tetrahidrofurano, à temperatura ambiente durante diversas horas. 68
Esquema 12
Podem preparar-se os compostos de interesse Io, Ip, e Iq de acordo com o Esquema 13, partindo dos éteres metilicos dos ácidos naftilacéticos substituidos com bromo LVIII. Uma reacção de acoplamento de Suzuki entre os derivados bromados LVIII e o ácido metilborónico (XXXI), seguida de uma hidrólise de éster proporciona os compostos de interesse com a fórmula Io. Uma reacção dos derivados bromados LVIII com o sal sódico do ácido metanossulfinico (LX) , catalisada por iodeto de cobre(I), seguida por uma hidrólise do éster, proporciona os compostos de interesse com a fórmula Ip. 69 A transformação dos derivados bromados LVIII nos derivados ciano LXIII, seguida pela hidrólise do éster, proporciona os compostos de interesse com a fórmula Iq.
Por reacção de acoplamento de Suzuki dos derivados bromados LVIII com o ácido metilborónico (XXXI), obtêm-se os derivados metilicos LIX. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de um catalisador de paládio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4), ou [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (PdCl2 (dppf) ) , e de uma base tal como terc-butóxido de potássio, fosfato de potássio, ou carbonato de sódio, num solvente inerte tal como N, iV-dimetilf ormamida, sulf óxido de dimetilo, tolueno, tetrahidrofurano, água ou misturas destes, a uma temperatura de entre 130°C e 180°C, durante entre 15 e 30 minutos, sob irradiação com micro-ondas. Em alternativa, podem levar-se a cabo as reacções a uma temperatura elevada tal como 130°C, sem irradiação com micro-ondas, durante um periodo de tempo mais longo.
Podem formar-se os compostos sulfonilo LXI através de uma reacção catalisada por iodeto de cobre (I) do derivado bromado LVIII com o sal sódico do ácido metanossulfínico (LX) . Pode levar-se a cabo a reacção na presença dos catalisadores iodeto de cobre (I) e L-prolina num solvente polar tal como N, IV-dimetilf ormamida, sulf óxido de dimetilo, ou 1,4-dioxano, a 150°C durante 30 minutos, sob irradiação com micro-ondas. Em alternativa, pode levar-se a cabo a reacção a uma temperatura elevada tal como 70 110°C, sem irradiação com micro-ondas, durante um período de tempo mais longo.
Pode conseguir-se a transformação dos derivados bromados LVIII nos derivados ciano LXIII por tratamento dos derivados bromo com cianeto de zinco (LXII) na presença de um catalisador tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4), num solvente orgânico inerte, tal como a N,N-dimetilacetamida, a uma temperatura elevada tal como 150°C, durante diversas horas.
Por hidrólise dos ésteres metílicos LIX, LXI ou LXIII de um modo análogo ao descrito acima para a preparação de Ih obtêm-se respectivamente os compostos de interesse com a fórmula Io, Ip e Iq. 71
Esquema 14 N'S W ¥ LXIV 1 Ac2° [bTY ¥ vii . o —í T 1 °γθ 0 LXVII R T / OH O — OH O o / lia LXV LXVI LXVII 1
Podem preparar-se os compostos de interesse com a fórmula Ir, Is e It de acordo com o Esquema 14. Neste processo, por iodação dos intermediários lia seguida por uma acilação, obtêm-se os derivados iodados LXVI. Podem formar-se os derivados acetilénicos LXIX por uma reacção de acoplamento de Sonogashira entre os derivados iodados LXVI e o trimetilsililacetileno (LXVII), seguida pela remoção do trimetilsilanilo mediada por fluoreto de potássio. Por redução dos derivados acetilénicos LXIX às olefinas LXXII, seguida pelo tratamento das olefinas LXXII com uma base, obtêm-se os correspondentes compostos hidroxilados LXXIII.
72
Podem obter-se os éteres intermediários LXXIV por tratamento dos intermediários hidroxilados LXXIII com os derivados arilicos XLII. Por hidrólise dos éteres intermediários LXXIV obtêm-se os compostos finais Ir. Podem formar-se os derivados ciclopropilicos Is tratando os intermediários LXXIV com diazometano (LXXV), seguindo-se uma reacção de hidrólise. Por hidrogenação dos derivados acetilénicos LXIX, seguindo-se um tratamento com uma base, obtêm-se os derivados hidroxilados LXXVIII. Podem obter-se os derivados etílicos It por uma reacção entre os intermediários hidroxilados LXXVIII e os derivados arilicos XLII, seguida por uma reacção de hidrólise.
No primeiro passo, pode conseguir-se a iodação por tratamento dos intermediários lia com N-iodo-succinimida (NIS, LXIV) num solvente orgânico tal como clorofórmio, acetonitrilo, diclorometano, acetona, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, ou tetracloreto de carbono, a uma temperatura de entre 0 °C e a temperatura ambiente, durante entre 30 minutos e diversas horas.
Podem formar-se os acetatos LXVI por uma reacção dos intermediários LXV com anidrido acético (VII) . Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma base tal como a 4-dimetilaminopiridina, num solvente orgânico tal como piridina, à temperatura ambiente durante diversas horas.
Podem gerar-se os intermediários LXVIII por uma reacção de acoplamento entre os derivados iodados LXVI e o 73 trimetilsililacetileno (LXVII) na presença de um catalisador de paládio tal como bis (trifenilfosfina)dicloropaládio(II) , ou tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), e um catalisador de cobre (I) tal como iodeto de cobre (I). Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma base tal como trietilamina, ou di-isopropiletilamina num solvente inerte tal como tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida ou tolueno a 150°C durante cerca de 6 minutos, sob irradiação com micro-ondas (Baldwin, K. P. et al., Synlett 11 (1993) 853). A remoção do grupo trimetilsilanilo dos compostos LXVIII para se obterem os acetilenos LXIX pode ser conseguida por tratamento com fluoreto de potássio ou com fluoreto de tetrabutilamónio num solvente apropriado tal como água, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, metanol, ou misturas destes, à temperatura ambiente durante diversas horas. Em alternativa, pode utilizar-se uma base tal como carbonato de potássio ou hidróxido de potássio para remoção do grupo trimetilsilanilo. Pode levar-se a cabo a reacção num solvente apropriado tal como metanol, tetrahidrofurano, água ou em misturas destes, à temperatura ambiente durante diversas horas. A redução dos derivados acetilénicos LXIX proporciona as olefinas LXXII. Pode conseguir-se a redução por tratamento dos derivados acetilénicos LXIX com tricloreto de indio (LXX) e trietilsilano (LXXI) na 74 presença de trietilborano num solvente orgânico inerte, tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, hexano, ou misturas destes, a uma temperatura de entre -15°C e a temperatura ambiente durante diversas horas (Hayashi, N.; et al., Org. Lett. 6(2004) 4981-4983). Em alternativa, pode utilizar-se difenilsilano como fonte de hidreto (Hayashi, N.; et al., Org. Lett. 7 (2005) 3093-3096).
Podem transformar-se os compostos LXXII nos correspondentes compostos hidroxilados LXXIII por tratamento com uma base tal como metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio, ou bicarbonato de sódio, num solvente tal como metanol, água ou misturas destes, a uma temperatura de entre temperatura ambiente e 80°C durante entre 10 minutos e diversas horas (referências: Boger, D. L. et al., J. Org. Chem. 61 (1996) 4894-4912; Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948).
Pode conseguir-se a transformação dos intermediários hidroxilados LXXIII nos éteres LXXIV tratando os intermediários hidroxilados LXXIII e os derivados arilicos XLII com uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio, na presença de iodeto de potássio, num solvente orgânico aceitável tal como N, IV-dimetilf ormamida, acetona, sulf óxido de dimetilo ou misturas destes. Pode levar-se a cabo a reacção a uma temperatura de entre 100°C e 150°C durante entre 30 e 60 minutos, sob irradiação com micro-ondas. Em 75 alternativa, podem levar-se a cabo as reacções a uma temperatura elevada sem irradiação com micro-ondas, durante um período de tempo mais longo.
Por hidrólise das espécies éster metílico das olefinas LXXIV obtêm-se os compostos finais Ir.
Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma solução aquosa de uma base inorgânica tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio, num solvente inerte tal como 1,4-dioxano ou tetrahidrofurano, à temperatura ambiente durante diversas horas.
Pode levar-se a cabo a transformação das olefinas LXXIV nos correspondentes derivados de ciclopropilo LXXVI por tratamento dos compostos LXXIV com diazometano (LXXV) na presença de um catalisador de paládio tal como acetilacetona-paládio(II), acetato de paládio, ou dicloreto de bis(benzonitrilo)paládio, num solvente tal como diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, ou misturas destes, a uma temperatura de entre 0°C e a temperatura ambiente, durante diversas horas (referência: Staas, D. D. et al. Bioorg. Med. Chem. 14 (2006) 6900).
Uma hidrólise suplementar dos derivados éter obtidos LXXVI, de um modo análogo ao descrito para os derivados éter LXXIV, proporciona os compostos finais Is. 76
Pode levar-se a cabo a hidrogenação dos derivados acetilénicos LXIX na presença de paládio a 10 % sobre carbono sob 40 psi de hidrogénio, num solvente orgânico tal como acetato de etilo, metanol, ou etanol, à temperatura ambiente durante diversas horas.
De um modo análogo ao descrito acima para a transformação dos acetatos LXXII nos derivados etéreos LXXIV, podem transformar-se os compostos LXXVII nos correspondentes éteres LXXIX. Por hidrólise dos derivados etéreos obtidos LXXIX de um modo análogo ao descrito acima para os derivados etéreos LXXIV, obtêm-se os compostos finais It.
Esquema 15 Br
EíB(OH)2 r LXXXIV II LXXXI
LXXXV
[>—B(OH)2 LXXXII
lu LXXXI II Iv
Podem preparar-se os compostos de interesse com a fórmula Iu e Iv de acordo com o Esquema 15. Neste processo, podem gerar-se os derivados bromados LXXXI por uma reacção 77 entre os intermediários hidroxilados II (que incluem lia, Ilb, IIc, Ild, e lie dos Esquemas 1-7) e os derivados arilicos LXXX. Uma reacção de acoplamento de Suzuki entre os derivados bromados e o ácido ciclopropilborónico (LXXXII)m seguida por uma reacção de hidrólise, proporciona os compostos finais Iu. Uma reacção de acoplamento de Suzuki entre os derivados bromados e o ácido etilborónico (LXXXIV), seguida por uma reacção de hidrólise, proporciona os compostos finais Iv.
De um modo análogo ao descrito no Esquema 8 para a preparação dos intermediários XXXVII, podem gerar-se os éteres LXXXI por uma reacção entre os intermediários hidroxilados II e os derivados arilicos LXXX.
Pode transformar-se o grupo bromo dos éteres LXXXI obtidos em etilo ou ciclopropilo, por uma reacção de acoplamento de Suzuki entre os compostos LXXXI e o ácido etilborónico (LXXXIV), ou o ácido ciclopropilborónico (LXXXII), de um modo análogo ao descrito no Esquema 13 para a preparação dos intermediários metilicos LIX. Num método análogo ao passo de hidrólise descrito no Esquema 8, por hidrólise dos compostos LXXXIII e dos compostos LXXXIV obtêm-se respectivamente os compostos finais de interesse
Iu e Iv. 78
Ih ch3i
Esquema 16
Iw
Os compostos de interesse com a fórmula Iw pode ser preparado de acordo com o Esquema 16. Neste processo, 0 tratamento dos compostos Ih com iodometano (LXXXVI), seguido por uma hidrólise, proporciona os compostos finais Iw.
No primeiro passo deste processo, podem formar-se os intermediários LXXXVII por tratamento dos compostos Ih com iodometano (LXXXVI) na presença de uma base tal como hidreto de sódio, num solvente orgânico inerte, tal como a N,N-dimetilformamida, a uma temperatura de entre -30°C e -15°C, durante diversas horas.
De um modo análogo ao passo de hidrólise descrito no Esquema 8, a hidrólise dos intermediários LXXXVII proporciona os compostos finais Iw. 79
LXXXVlll
Esquema 17
Podem preparar-se os compostos de interesse com a fórmula Ix e iy de acordo com o Esquema 17. Neste processo, por reacção de condensação de Stobbe entre os benzaldeídos substituídos em meta LXXXVlll e o succinato de dimetilo (IV) obtêm-se os ácidos insaturados LXXXIX, que subsequentemente sofrem uma ciclização na presença de acetato de sódio (VI) e anidrido acético (VII) para se obterem misturas dos compostos XCa e XCb. Recorrendo ao método descrito no Esquema 1, transformam-se então as misturas dos derivados de naftaleno XCa XCb nas misturas dos intermediários correspondentes Ilf e Ilg, que se 80 separam por cromatografia em coluna para se obterem os intermediários Ilf e Ilg. Uma reacção entre os intermediários hidroxilados Ilf e os derivados arilicos XXXVI, seguida por uma hidrólise de éster proporciona os compostos de interesse com a fórmula Ix. Uma reacção entre os intermediários hidroxilicos Ilg e os derivados arilicos XXXVI, seguida por uma hidrólise de éster, proporciona os compostos de interesse com a fórmula Iy.
No primeiro passo delineado no Esquema 17, podem preparar-se os ácidos insaturados LXXXIX por uma reacção de condensação entre os benzaldeidos substituidos em meta LXXXVIII e o succinato dimetilico (IV) . Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma base tal como metóxido de sódio, metóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, num solvente orgânico tal como metanol, terc-butanol, tolueno, ou misturas destes, a uma temperatura de entre temperatura ambiente e 90°C, durante diversas horas (referência: Dian, Y. L. et ai., Tetrahedron Lett., 3B2 (1991) 5255).
Pode conseguir-se a ciclização dos ácidos insaturados LXXXIX para se obterem misturas dos derivados naftalénicos XCa e XCb por tratamento dos ácidos insaturados LXXXIX com acetato de sódio (VI) e anidrido acético (VII), a uma temperatura de entre temperatura ambiente e 140°C, durante entre 0,5 e 12 horas (referências: Boger, D. L. et al., J. Org. Chem. 61 (1996) 4894-4912; Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945- 81 6948). Utilizando o processo descrito acima no Esquema 1, pode transformar-se a mistura de derivados naftalénicos XCa e XCb na mistura de intermediários hidroxilados Ilf ng, que são separados por cromatografia em coluna para proporcionarem os intermediários Ilf e Ilg.
Pode conseguir-se a transformação dos intermediários hidroxilados Ilf nos éteres XCIa tratando os compostos Ilf e os derivados de acilo XXXVI com uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio, num solvente orgânico adequado tal como N, IV-dimetilf ormamida, ou sulfóxido de dimetilo. Pode levar-se a cabo a reacção a uma temperatura de entre 100°C e 150°C, durante entre 30 e 60 minutos, sob irradiação com micro-ondas.
Em alternativa, podem levar-se a cabo as reacções a uma temperatura elevada por irradiação com micro-ondas, durante um período de tempo mais prolongado. A hidrólise dos ésteres metílicos XCIa proporciona os compostos de interesse com a fórmula Ix. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma solução aquosa de uma base inorgânica tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio, num solvente inerte tal como 1,4-dioxano ou tetrahidrofurano, à temperatura ambiente, durante diversas horas. 82
Pode levar-se a cabo a transformação dos intermediários hidroxilados ilg nos compostos de interesse com a fórmula Iy, de um modo análogo ao que se descreveu acima para a preparação dos compostos de interesse com a fórmula Ix.
Esquema 18
OH XCIII
Podem preparar-se os compostos da invenção em que R4 represente trifluorometilo a partir dos intermediários XCIII que se podem preparar tal como se descreve no Esquema 18. Por tratamento dos iodetos intermediários com a fórmula LXVI (preparados tal como se descreveu acima no Esquema 14) com 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil) acetato de etilo sob catálise com iodeto de cobre(I) obtêm-se os intermediários com a fórmula XCII. Podem então remover-se os grupos protectores acetilo nos compostos XCII para se obterem os fenóis com a fórmula XCIII que correspondem às matérias-primas dos Esquemas 8, 10, 11, quando R4 representa trifluorometilo, e que se podem utilizar para preparar compostos de interesse com a fórmula li, Ik, Im, e In (quando R4 representar trifluorometilo), utilizando as reacções descritas nestes esquemas. 83
Pode levar-se a cabo a transformação dos intermediários com a fórmula LXVI nos intermediários com a fórmula XCII utilizando quaisquer métodos convencionais. Por exemplo, podem tratar-se os intermediários com a fórmula LXVI com o reagente comercialmente disponível, 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acetato de metilo na presença de iodeto de cobre(I) e na presença adicional de hexametilfosforamida, num solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, a uma temperatura de cerca de 70°C durante diversas horas, para se obterem os derivados correspondentes de trifluorometilo com a fórmula XCII (referência: Salmourar, K. et al. WO 2007/028.132).
Podem transformar-se os derivados acetato XCII nos correspondentes compostos hidroxilados XCIII na presença de uma base tal como metóxido sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio, num solvente tal como metanol, água, ou misturas destes, a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e 80°C durante entre 10 minutos e diversas horas (referência: Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948).
Esquema 19
F (COCI)2
COjEt xcv
Et02C^,C02lBu
XCIV co2h DMF MTBE OIPEA XCVI “C02EI KO/Bu DMA
84
Pode preparar-se o intermediário IIb-1 (que se pode utilizar em substituição do intermediário II no Esquema 8 para fabricar os compostos com a fórmula Ih li) tal como se descreve no Esquema 19. Por tratamento do ácido (4-fluoro-fenil)-acético (XCIV) com cloreto de oxalilo gera-se o correspondente cloreto de acilo in situ, que não se isola, mas se trata com o reagente do tipo do de Wittig XCV na presença de uma base para se produzir o derivado alénico XCVI. Uma reacção de adição conjugada do aleno com éster etílico éster terc-butílico do ácido malónico produz o derivado tri-éster XCVII, que por hidrólise e descarboxilação subsequente gera o derivado de ácido XCVIII. Uma ciclização do XCVIII promovida pelo anidrido acético proporciona o derivado de naftaleno XCIX, que por hidrólise do grupo acetilo proporciona o intermediário-chave IIb-1.
Pode levar-se a cabo a transformação do ácido (4-fluorofenil)-acético nos correspondentes derivados cloreto acilo, por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, pode levar-se a cabo a reacção com cloreto de oxalilo e uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida (DMF), num solvente etéreo, à temperatura ambiente. Por tratamento subsequente do cloreto de acilo gerado in situ com uma base tal como N,N-di-isopropiletilamina vai gerar-se o ceteno correspondente, que por tratamento com um reagente do tipo do de Wittig tal como XCV num solvente etéreo a uma 85 temperatura de entre 0-10°C origina o derivado alénico XCVI. A reacção de adição conjugada entre o derivado alénico XCVI e o éster etilico éster terc-butilico do ácido malónico origina o derivado tri-éster XCVII, conduzida na presença de uma base tal como terc-butóxido de potássio, num solvente tal como N,N-dimetilacetamida, à temperatura ambiente. A hidrólise de éster dos dois ésteres etílicos no XCVII pode ser levada a cabo utilizando os métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, pode conduzir-se a reacção utilizando uma solução aquosa de uma base, tal como hidróxido de lítio, na presença de um solvente tal como etanol, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Pode então levar-se a cabo a reacção de descarboxilação subsequente aquecendo a solução do diácido resultante ao refluxo durante diversas horas, para se obter XCVIII.
Leva-se a cabo a ciclização do derivado de ácido insaturado XCVIII ao naftaleno XCIX tal como se descreveu anteriormente (semelhante ao Esquema 2), na presença de anidrido acético e de acetato de potássio ou acetato de sódio, a uma temperatura de cerca de 85°C, durante diversas horas.
Provoca-se então uma hidrólise do derivado acetato XCIX, por tratamento com uma base tal como metóxido 86 de sódio, num solvente tal como metanol, à temperatura ambiente, para se obter o intermediário-chave IIb-1.
EXEMPLOS
Embora diversos exemplos de concretização sejam representados e descritos neste documento, os compostos da invenção presente podem ser preparados a partir de matérias-primas apropriadas de acordo com os métodos descritos em geral neste documento e/ou por métodos disponíveis para indivíduos com conhecimentos médios da técnica.
Purificaram-se os intermediários e os compostos finais quer por cromatograf ia rápida e/ou por HPLC preparativa (cromatografia liquida de alto desempenho). Levou-se a cabo a cromatografia rápida utilizando (1) o sistema Biotage SP1™ e o módulo de Cartucho Quad 12/25 da Biotage AB) , quer (2) o instrumento ISCO CombiFlash® de cromatografia (da Teledyne Isco, Inc.); a não ser aonde se afirmar algo em contrário. A marca e a dimensão dos poros do gel de silica utilizado foram: (1) KP-SIL™ de 60 Â, dimensão das partículas: 40-60 mícron (da Biotage AB) ; (2)
Silica Gel com número de registo no CAS: 63231-67-4, dimensão de partículas: 47-60 mícron; ou (3) ZCX da Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, dimensão dos poros: 200-300 mesh ou 300-400 mesh. Levou-se a cabo a HPLC preparativa sobre uma coluna em fase reversa utilizando uma coluna
Xbridge Prep Cis (5 ym, OBD 30 χ 100 mm) (da Waters 87
Corporation), ou uma coluna SunFire” Prep Cis (5 ym, OBD™ 30 x 100 mm) (da Waters Corporation).
Levou-se a cabo a espectrometria de massa (MS) utilizando um equipamento Waters® Alliance®2795-ZQ™2000 (da Waters Corporation). Os dados de espectros de massa indicam em geral apenas os iões moleculares a não ser quando se indicar algo em contrário. Aonde se indica, proporcionam-se dados do MS para intermediários específicos ou compostos.
Levou-se a cabo a espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) utilizando um Espectrómetro de RMN Digital Bruker Avance™ de 400 MHZ (para o espectro de RMN de ΧΗ adquirido a 400 MHz) (da Bruker BioSpin AG Ltd.) . Aonde se indica, proporcionam-se dados de RMN para um intermediário específico ou para um composto.
As reacções assistidas por micro-ondas foram levadas a cabo num Biotage Initiator™ Sixty (da Biotage AB) .
Todas as reacções envolvendo reagentes sensíveis ao ar foram levadas a cabo sob uma atmosfera inerte. Utilizaram-se os reagentes tal como recebidos dos fornecedores comerciais, a não ser aonde se afirmar algo em contrário.
PARTE I: PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS PREFERIDOS
Preparação de 2,5-bis-metanossulfonil-3-metil- piridina
ff- 3-Metil-2,5-bis-metilsulfanil-piridina
—S
S—
Adicionou-se a uma solução arrefecida (banho de gelo-água) de 5-bromo-2-fluoro-3-metil-piridina (1,0 g, 5,3 mmol) em N, IV-dimetilf ormamida anidra (50 mL) , metanotilato de sódio (775 mg, 11,1 mmol), em porções, sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 15 minutos, e de pois a 100 °C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, verteu-se sobre água, e extraiu-se com éter dietilico (50 mL x 2) . Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio para se obter 3-metil-2,5-bis-metilsulfanil-piridina, que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional (referência: Testaferri, L. et al., Tetrahedron 41 (1985) 1373-1384). 2,5-Bis-metanossulfonil-3-metil-piridina
89
Adicionou-se a uma solução arrefecida (banho de gelo-água) de 3-metil-2,5-bis-metilsulfanil-piridina em diclorometano (50 mL) , ácido m-cloroperoxibenzóico (5,3 g, pureza de 80 %, 24,6 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, tratou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio (20 mL) , e agitou-se durante 15 minutos. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e com salmoura, depois secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo para se obter 2,5-bis-metanossulfonil-3-metil-piridina (1,2 g, rendimento de 91 % para os dois passos) sob a forma de um sólido branco (referência: Testaferri, L. et al., Tetrahedron 41 (1985) 1373-1384). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,00 (d, J = 1, 6 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) , 3,48 (s, 3 H) , 3, 41 (s, 3 H), 2,72 (s, 3 H) .
Preparação de 2-bromo-5-metanossulfonil-piridina
Partindo de 2-bromo-5-fluoro-piridina, metanotiolato de sódio e ácido m-cloroperoxibenzóico, utilizando um método análogo ao descrito para a 2,5-bis-metanossulfonil-3-metil-piridina, obteve-se 2-bromo-5-metanossulfonil-piridina sob a forma de um sólido branco. 90
Preparação de 2-bromo-5-etanossulfonil-piridina
Adicionou-se gota a gota a -78°C, a uma solução de 2,5-dibromopiridina (2 g, 8,4 mmol) em éter dietilico (50 mL) , n-butil-litio (1,6 M em hexanos, 9,24 mmol) sob uma atmosfera de azoto. Depois de se agitar a mistura a esta temperatura durante 1 hora, adicionou-se-lhe lentamente dissulfureto de dietilo (1,15 mL, 9,24 mmol) a -78°C, e agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora e a 0°C durante mais 1 hora. Terminou-se então a reacção adicionando à mistura ácido clorídrico 1 N (20 mL). Separou-se a fase orgânica e extraiu-se com éter dietilico (20 mL) . Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Dissolveu-se o residuo em diclorometano (50 mL) . Adicionou-se à solução, em porções, ácido m-cloroperoxibenzóico (4,3 g, pureza de 80 %, 16,8 mmol) a 0 °C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, tratou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio (20 mL), e agitou-se durante 15 minutos. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) , depois secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida em coluna (eluindo com 30 % de acetato de etilo em éter de petróleo) 2-bromo-5-etanossulfonil- 91 piridina (400 mg, 19 %) sob a forma de um sólido branco (referência: Li J. et al., Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 1805-1809).
Preparação de 3-bromo-2-cloro-5-metanossulfonil- piridina
Br
Arrefeceu-se uma solução agitada de sulfito de sódio (4,80 g, 38,1 mmol) e bicarbonato de sódio (6,10 g, 72,6 mmol) em água (100 mL) até 15°C, e adicionou-se-lhe cloreto de 5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonilo (10,00 g, 34,4 mmol) . Depois de se agitar a 15°C durante 3 horas e depois à temperatura ambiente de um dia para o outro sob uma atmosfera de azoto, aqueceu-se a mistura a 40°C, e adicionou-se-lhe uma solução de ácido 2-cloroacético (3,80 g, 40,2 mmol) e de hidróxido de sódio (1,90 g. 47,5 mmol) em água (20 mL). Agitou-se a mistura resultante ao refluxo durante 48 horas e depois arrefeceu-se até a temperatura ambiente. Separou-se o produto precipitado por filtração, lavou-se com água (50 mL) e purificou-se por cromatografia em coluna (eluição com um gradiente de 15-20 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter 3-bromo-2-cloro-5-metanossulfonil-piridina (1,80 g, 6,65 mmol) sob a forma de um sólido branco. 92
Adicionou-se ao filtrado uma solução de ácido 2-cloroacético (1,90 g, 20,1 mmol) e hidróxido de sódio (0,80 g, 20,0 mmol) em água (10 mL) . Aqueceu-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro, e depois evaporou-se para se remover a maior parte da água (cerca de 100 mL) . Arrefeceu-se o residuo até à temperatura ambiente, e depois extraiu-se com diclorometano (80 mL χ 3). Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna (eluição em gradiente de 15-20 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter mais um lote de 3-bromo-2-cloro-5-metanossulfonil-piridina (1,30 g, 4,8 mmol, rendimento conjunto 35,5 %) sob a forma de um sólido branco (referência: US 5.424.481).
Preparação de 5-bis-etanossulfonil-piridina
2,5-bis-etilsulfanil-piridina
Adicionou-se a uma solução de hidróxido de sódio (16,0 g, 400 mmol) em sulfóxido de dimetilo (200 mL) , etanotiol (49,6 g, 798 mmol) e em seguida 2,5-
dibromopiridina (23,7 g, 100 mmol) a entre -5°C e 0°C sob uma atmosfera de azoto. Depois de se aquecer a 180 °C 93 durante 5 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, verteu-se sobre água (340 mL) e extraiu-se com éter dietilico (400 mL χ 2) . Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Utilizou-se directamente o residuo (21,0 g) no passo seguinte, sem qualquer purificação adicional (referência: Testaferri, L. et al., Tetrahedron 41 (1985) 1373-1384) . 2,5-bis-etanossulfonil-piridina
Adicionou-se a uma solução da 2,5-bis-etilsulfanil-piridina em bruto (preparada acima) em ácido clorídrico 6 N (100 mL) , uma solução aquosa de hipoclorito de sódio (a 8,0 %, 500 mL) , a 0°C. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, secou-se em vazio e depois recristalizou-se a partir de éter dietilico para se obter 2,5-bis-etanossulfonil-piridina (18,0 g, 70 %) sob a forma de um sólido branco (referência: US 4.371.537).
Preparação de 3-bromo-2-cloro-5-etanossulfonil- piridina
Br \ o
94 5-etanossulfonil-piridin-2-ol
Adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (11,0 g, 196 ramol, a 50 %) em água a uma suspensão de 2,5-bis-etanossulfonil-piridina (12,0 g, 45,6 mmol, preparada pelo método descrito acima) em água e tetrahidrofurano (100 mL, a 1:1, em volume) . Depois de se aquecer ao refluxo durante 1 hora, acidificou-se a mistura com ácido clorídrico 0,5 N até pH 3 e concentrou-se em vazio para se remover o solvente. Triturou-se o resíduo com etanol à fervura (150 mL) e filtrou-se. Concentrou-se o conjunto dos filtrados em vazio para se obter o produto em bruto que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional. 3-bromo-5-etanossulfonil-piridin-2-ol
Br
Adicionou-se gota a gota, a uma solução de 5-etanossulfonil-piridin-2-ol em bruto preparado acima, e acetato de sódio (3,74 g, 45,6 mmol) em ácido acético (50 mL) , uma solução de bromo (7,3 g, 46,0 mmol) em ácido acético (10 mL) , ao longo de um período de 1 hora. Depois de se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, adicionou-se-lhe gota a gota mais bromo (7,3 g, 46,0 mmol) em ácido acético (10 mL) ao longo de um período de 1 hora. 95
Depois de se agitar de um dia para o outro, aqueceu-se a mistura reaccional até 30°C e agitou-se durante 2 horas. Concentrou-se a mistura em vazio para se remover o solvente. Triturou-se o residuo com água (100 mL) . Separou-se o sólido por filtração, lavou-se com uma solução diluida de tiossulfato de sódio e secou-se em vazio para se obter 3-bromo-5-etanossulfonil-piridin-2-ol (9,1 g, 75 %, em dois passos) sob a forma de um sólido branco (referência: Bargar, T. M. et al., J. Heterocyclic Chem. 22 (1985) 1583-1592). 3-bromo-2-cloro-5-etanossulfonil-piridina
Aqueceu-se ao refluxo uma suspensão de 3-bromo-5- etanossulfonil -piridin-2-ol (6, 0 g, 22 ,5 mmol) em oxicloreto de fósforo (30 mL) durante 4 horas sob uma atmosfera de azoto. Depois de se remover o excesso de oxicloreto de fósforo em vazio, triturou-se o sólido branco residual com água arrefecida (200 mL) . Agitou-se a mistura durante 1 hora.
Separou-se o sólido por filtração, e secou-se em vazio para se obter 3-bromo-2-cloro-5-etanossulfonil-piridina (5,5 g, 85,7 %) sob a forma de um sólido branco (referência: Bargar, T. M. et al., J. Heterocyclic Chem. 22 (1985) 1583-1592). 96
Preparação de 2-(4-fluoro-benzenossulfonil)-2-aza-espiro[3.3]heptano 96
o
Adicionou-se a uma solução arrefecida (banho de gelo-água) de 4-fluoro-benzenossulfonamida (320 mg, 1,83 mmol) em IV, IV-dimetilformamida (5 mL), hidreto de sódio (150 mg, dispersão a 60 %, 3,75 mmol), em porções. Em seguida agitou-se a mistura a 0°C durante 10 minutos, e adicionou-se-lhe uma solução de 3,3-bis-bromometil-oxetano (440 mg, 1,8 mmol) em IV, IV-dimetilformamida (3 mL) . Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois neutralizou-se com ácido clorídrico 1 N, e extraiu-se com acetato de etilo (20 mL χ 3) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura (20 mL χ 3) , secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna (eluição com 20 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter 2-(4-fluoro-benzenossulfonil)-2-aza-espiro [3.3] heptano (120 mg, 26 %) sob a forma de um sólido branco (referência: Blizzard T. A. et ai., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 3861-3864), MS calculado para C12H14FNO2S 255, observado (ESI+) [ (M+H)+ ] 256. de 4-fluoro-N,N-dimetil- benzenossulfonamida 97
Adicionou-se gota a gota, uma solução de cloreto de 4-f luorobenzenossulf onilo (1,95 g, 10 inmol) e sal de dimetilamina com ácido clorídrico (978 mg, 12 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL), a uma solução de 4-dimetilaminopiridina (3,05 g, 25 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna (eluição com 20 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter 4-fluoro-N,N-dimetil-benzenossulfonamida (1,02 g, 50 %) sob a forma de um sólido branco.
Prepararam-se as sulfonamidas seguintes de um modo análogo ao descrito para a 4-f luoro-IV, iV-dimetil-benzenossulfonamida, por reacção do cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo com aminas comercialmente disponíveis. ^Cloreto de paenzenossulf onilo ||de partida |ftmina de|Sulfonamida ^partida | ^N\\N\\N\\N\\N\\N\\N\\N\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ ^cloreto de 4-^fluoro- ^ben zenos sul f onilo ^pirrolidina |l-(4-fluoro- | ^ |benzenossulfonil)- | ^ Ipirrolidina | 98 Λ\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ν\\Χ\\Χ\\\\\\\\\\\\\\\\\ν»\ 98 |Cloreto de |benzenossulfonilo |de partida
Aminajpartida de ISulfonamida XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX\[ ^dietilamina |cloreto de 4-ifluoro- Ibenzenossulfonilo IN, IV-dietil-4-f luoro-Ibenzenossulf onamida xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx |cloreto de 4-|fluoro- Ibenzenossulfonilo |morf olina |4- (4-fluoro-fbenzenossulfonil) -Imorf olina ; ^xxxxxxxxxxxxxxxxwxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxwxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx; ^x\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\\j; de |cloreto |fluoro- Ibenzenossulfonilo 4- |l-metil- |piperazina xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx^ |l- (4-fluoro-|benzenossulfonil)-4-^metil-piperazina |cloreto de 4-|fluoro- Ibenzenossulfonilo |4,4- |dif luoro-^piperidina S\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\x\\x\\x\\x\\xx\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\^ χΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\Χ; |4,4-difluoro-1- (4-|f luoro- fbenzenossulfonil)-^piperidina
Preparação de l-etanossulfonil-4-fluoro-benzeno
Adicionou-se a uma solução de hidrogenofosfato de sódio (14,2 g, 0,1 mol) e sulfito de sódio (25,2 g, 0,2 mol) em água (200 mL) , cloreto de 4-fluoro-benzenossulfonilo (19,5 g, 0,1 mol). Depois de se agitar a mistura a 60°C de um dia para o outro, adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de bromoetano (32,7 g, 0,3 mol) em 99 acetona (20 mL), e em seguida adicionou-se iodeto de tetrabutilamónio (3,7 g, 0,01 mol) de uma só vez. Agitou-se a mistura reaccional resultante à temperatura ambiente durante 5 dias, e depois diluiu-se com água (50 mL) , e extraiu-se com acetato de etilo (100 mL χ 3) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna (eluição com 20 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter 1-etanossulfonil-4-fluoro-benzeno (11,9 g, 63 %) sob a forma de um óleo amarelo (referência: Arnold, Leggy A. A., et al., Org. Lett, 6 (2004), 3005-3007).
Prepararam-se os seguintes fluoro-benzenos substituídos com sulfona de um modo análogo ao descrito para o 1-etanossulfonil-4-fluoro-benzeno, a partir de halogenetos de alquilo comercialmente disponíveis e de cloretos de benzenossulfonilo substituídos. \xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\>y Icioreto de' XXWWWWXX' |benzenossulfonilo |de partida |cloreto de 4-ijfluoro- Ibenzenossulfonilo ^Halogeneto |de alquilo ^de partida Ibromoetano
\X\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\XXXXXX\\\\\XX xxwwxwwww^; IFluoro-benzeno ^substituído com| ^sulfona ^ ^l-etanossulfonil-4-Ifluoro-benzeno |cloreto de |fluoro- |ben zenos sul f onilo v\v\\\\\\\\\\s\\\\\\\tvvvvvvvv\\\\\\\\\\\v\\\\\\\\\\\\\\\\\\vvvwk\;; ^cloreto de 4- fluoro- Ibenzenossulfonilo 4-
Kodeto de n propilo |2-bromo- ^propano \x\\\\\\\xxx\\xx\xx\xx\xx l-fluoro-4-(propano-1-sulfonil)-benzeno fl-fluoro-4-(propano-2-Isulfonil)-benzeno
Icioreto de xxxxxxxxxxxxxn; · 4- awwwwwxxxwxxxxwxxv
Ibrometo de 11- VVxYxYxYxYxYx' xxxxwxwxwvxx xxxxxxxxxxxxxxw xxxxxxxxxxxxxvxx xxxwxwxwxxxw 100 χχχχχχχχχχχχχχν\ ^χχ XXXXXXXXXXXXXXXX' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX' ICloreto de |benzenossulfonilo Ide partida IHalogeneto de alquilo de partida jFluoro-benzeno jsubstituido sulfona coma
Jxxxxxxxxxxxxxxxxxxwxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx;^
VXXXXXXXXXXXXXVXX vxxxxxxxxxxxxvxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx |fluoro-Ibenzenossulfonilo !\XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX' |cloreto de 4-|fluoro- Ébenzenossulfonilo ^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX |cloreto de 4-|fluoro- Ibenzenossulfonilo xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx |cloreto de 4-|fluoro-3-metil-Ibenzenossulfonilo ciclopropilo xxxxxxxxxxxxxxxxxx jl-bromo- ibutano
VXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
Ibromo- jciclopentano xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxv jiodeto de imetilo wxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx;^ ^ciclopropanossulfonil-| 4-fluoro-benzeno | xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 1- (butano-l-sulfonil) 4-fluoro-benzeno vxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx Ιοί cl opent anos sul f onil -4-fluoro-benzeno xxwxwxwxwxwxwxxxxxxxxxxxxxxxxxxx XXXXXXXXXXXXXX' \ 11 —f luoro-4- jme t anos sul f oni 1-2- imetil-benzeno \xxx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxv |cloreto de 4-lbromoetano |fluoro-3-metil-|benzenossulfonilo
Icloreto de 4- |fluoro-2-metil-Ibenzenossulfonilo liodeto de imetilo 4-etanossulfonil-1- | jfluoro-2-metil-benzeno| H~fluoro-1- ime t anos sul f oni1-2-íjmetil-benzeno xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx χχ\χχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχ\^χχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχ> |cloreto de 4- |fluoro-2-metil-|benzenossulfonilo Icloreto de 3- |cloro-4-fluoro-Ibenzenossulfonilo
Ibromoetano jiodeto de me tilo Λχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχν^^ |l-etanossulfonil-4- | Ifluoro-2-metil-benzeno 1
^xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxsssssssssssssssssssssxxxxxxxxxxxxxxxxxssssssssssxxssssssxxxxxíj^ 12-cloro-l-fluoro-4- | metanossulfonil- | Ibenzeno I |2-cloro-4- |
Icloreto de 3-|cloro-4-fluoro-Ibenzenossulfonilo
Ibromoetano |etanossulfonil-l-fluoro-benzeno |cloreto de 3,4- |difluoro- Ibenzenossulfonilo
iSX\XX\XX\XX\XX\XX\XX\XXXX |cloreto de 3,4- |difluoro- Ibenzenossulfonilo jiodeto de Imetilo Ibromoetano |l,2-difluoro-4-|metanossulfonil-Ibenzeno 4-etanossulfonil-1,2-|difluoro-benzeno Λχχ\χχ\χχ\\ ς
Icloreto de 3-|ciano-4-fluoro-Ibenzenossulfonilo XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX\^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXVVW.'.VA.'.Vi.Vi.Vi.W'>'>'N$
Ibromoetano |5-etanossulfonil-2-Ifluoro-benzonitrilo vxxxxxxxxxxxxxxxxxvw
Icloreto de 2-
Xxxxxxxxxsxxxxxxxxxxxxv.xxsjlj.xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxv.xxxxxxxxxxxxx’ j|cloro-4-fluoro-Ibenzenossulfonilo jiodeto de metilo |2-cloro-4-fluoro-l-|metanossulfonil-Ibenzeno xwxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx i|cloreto de 2-j^cloro-4-fluoro-Ibenzenossulfonilo XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJ;
Ibromoetano XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX' |2-cloro-l-|etanossulfonil-4-|fluoro-benzeno 101 |Cloreto de |benzenossulfonilo |de partida [Halogeneto ^de alquilo |de partida ^Fluoro-benzeno | | substituído com| Isulfona 1 IJ^SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSVVVVVVNSSSSSSSSSSSSSSSVVVVVVVVVW.VVVVW. |cloreto de 2,4-|difluoro-Ibenzenossulfonilo ^iodeto de ^metilo SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSW.XXW.W.W.W.W.W.W.W.SSSSSSSSSSSSSNSSSSSSSSSSSSVS |2,4-difluoro-1- | |metanossulfonil- | Ibenzeno I ^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNXX |cloreto de 2,4- |difluoro- Ibenzenossulfonilo ^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN |bromoetano |l-etanossulfonil-2,4- | |difluoro-benzeno 1 § ;ν<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ·ί·ί·ί·ί·ί·ί·ί·ί·ί·ί·ί·ί·ί·ί·ί·ί |cloreto de 2,4,5- |trifluoro- |benzenossulfonilo ;^xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx\\\\\\\\\\\\\\xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx |cloreto de 2-|cloro-4,5-|difluoro-|benzenossulfonilo |iodeto de ^metilo sxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx |bromoetano ^<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<χχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχν;5 |l,2,4-trifluoro-5- | ^metanossulfonil- | |benzeno | ^XXXXXXXXXXX\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX\\\\\\\\\\\\XN\\\\\\\\\\\X;5 |l-cloro-2- | ^etanossulfonil-4,5- | |difluoro-benzeno | |cloreto de 5-|cloro-2,4-|difluoro-|benzenossulfonilo |bromoetano |l-cloro-5- | ^etanossulfonil-2,4- | |difluoro-benzeno |
Preparação de éster terc-butílico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-3-metil-naftalen-2-il)-acético
4-(4-fluoro-fenil)-2—
Ester etílico do ácido metil-buta-2,3-dienóico
O
F a uma
Adicionou-se gota a gota ao longo de 30 solução de ácido (4-fluoro-fenil)-acético minutos, 22,33 g, 102 144,9 inmol) em 100 mL de éter metil-terc-butílico e 250 yL de DMF, à temperatura ambiente, 13,02 mL (146,3 mmol) de cloreto de oxalilo. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante mais 20 minutos (um HPLC indicava que a reacção se completara), e depois adicionou-se gota a gota esta solução toda, ao longo de 1 hora, a uma solução de N,N-di-isopropiletilamina (50,48 mL, 289, 8 mmol) e 2-(trifenilfosforanilideno)propionato de etilo (50,0 g, 138,0 mmol) em 100 mL de éter metil-terc-butílico, mantendo a temperatura interna entre 0-15°C. Completada a adição, agitou-se a mistura reaccional durante mais 10 minutos a 0-10°C, quando uma HPLC indicava uma reacção completa. Diluiu-se então a mistura reaccional com 100 mL de heptano, e agitou-se durante 30 minutos a 0-10°C. Filtrou-se o sólido resultante e lavou-se com 2x 100 mL de uma mistura a 1:1 de éter metil-terc-butílico e heptano. Misturaram-se o filtrado com as lavagens e lavou-se com 100 mL de água, 100 mL de ácido cítrico 1 M, 2x100 mL de água, e depois concentrou-se azeotropicamente a 25°C/60 mm de Hg até um volume total de ~40 mL. Diluiu-se o resíduo com 60 mL de éter metil-terc-butílico. Utilizou-se então directamente esta solução no passo seguinte. éster 1-terc-butílico éster 5-etílico do ácido 2-etoxicarbonil—3-[1-(4-fluoro-fenil)-met-(E)-ilideno]—4-metil-pentanodióico 103 ο
Adicionou-se éster terc-butílico éster etilico do ácido malónico (30,08 g, 151,8 inmol) a uma solução de terc-butóxido de potássio (16,30 g, 138,0 mmol) em 200 mL de N,N-dimetilacetamida, mantendo a temperatura reaccional a ~25°C. Adicionou-se então à mistura resultante a solução de éster etílico do ácido 4-(4 — fluoro-fenil)-2-metil-buta-2,3-dienóico preparada acima, a uma velocidade tal que a temperatura reaccional se mantivesse entre 20-28°C. Completada a adição, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 20 minutos, quando uma HPLC indicava uma reacção completa. Tratou-se então a mistura com 100 mL de ácido cítrico 1 M e com 150 mL de água gelada, e depois extraiu-se com 400 mL de éter metil-terc-butílico. Separou-se o extracto orgânico e lavou-se com 2x200 mL de água, e depois concentrou-se para se obterem 56, 36 g de um óleo amarelo, que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. Éster 7-fcerc-butílico do ácido 3-[1-(4-fluoro-fenil) -met-(Z)-ilideno]-2-metil-pentanodióico 104 Ο
Dissolveu-se ο derivado de éster malonato preparado acima (56, 36 g, 138 mmol) em 280 mL de etanol absoluto. Adicionou-se-lhe lentamente ao longo de 15 minutos hidróxido de litio (solução 1 M, 414,0 mL, 414,0 mmol), e agitou-se a mistura reaccional resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Aqueceu-se então a solução ao refluxo durante 3 horas (uma análise por HPLC indicava uma descarboxilação completa). Nesta altura concentrou-se a solução a 30°C/30 mm de Hg para se removerem ~350 mL de solvente. Arrefeceu-se o residuo até 10°C, e tratou-se gota a gota com ácido clorídrico concentrado (32,0 mL, 389,7 mmol), para se ajustar o pH a 2,75. Extraiu-se então a mistura reaccional se com éter metil-terc-butílico (400 mL). Separou-se a fase orgânica e lavou-se com 200 mL de água, depois tratou-se com 17,00 mL de carbonato de sódio 1 M em 150 mL de água, lavou-se com mais 200 mL de água, e depois concentrou-se azeotropicamente a 30°C/80 mm de Hg para se obter um óleo. Adicionou-se éter metil-terc-butílico (200 mL), e concentrou-se azeotropicamente o resíduo a 30°C/80 mm de Hg para se obterem 38,3 g de um óleo amarelo, que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. 105 Éster terc-butílico do ácido (4-acetoxi-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il)-acético 105 o
Dissolveu-se o éster 5-terc-butilico do ácido 3-[1-(4-fluoro-fenil)-met-(Z)-ilideno]-2-metil-pentanodióico (38,3 g, 124,2 iranol) preparado acima em anidrido acético (96,00 mL, 995,3 mmol). Adicionou-se a esta solução acetato de potássio (18,66 g, 186,3 mmol), e agitou-se a mistura reaccional a 85±2°C durante 10 horas, quando uma análise por HPLC revelava haver-se completado a reacção. Arrefeceu-se então a mistura reaccional até à temperatura ambiente e diluiu-se com 96 mL de heptano. Ao longo de uma hora, adicionaram-se 270 mL de água à mistura reaccional, mantendo a temperatura interna a ~23°C. Arrefeceu-se então a mistura a 0-5°C, e agitou-se durante 2 horas. Separou-se o sólido formado por filtração, e depois lavou-se com água (2x40 mL) , heptano (2x40 mL) , e depois secou-se em vazio para se obterem 28,5 g de um sólido amarelo, que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. 106 Éster terc-butilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-3-metil-naftalen-2-il)-acético (IIb-1)
Adicionou-se gota a gota, rapidamente, a uma mistura do éster terc-butilico do ácido (4-acetoxi-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il)-acético (28,4 g, 85,44 mmol) preparado acima em 140 mL de metanol, metóxido de sódio (solução a 25 % em metanol, 23,44 mL, 102,5 mmol). Agitou-se a mistura reaccional resultante à temperatura ambiente durante 20 minutos, quando uma análise por HPLC indicava uma reacção completa. Arrefeceu-se a mistura até 0°C, e depois acidificou-se até pH 2 com uma solução 1 N de ácido clorídrico (111,1 mL, 111,1 mmol). Agitou-se então a mistura a 0-5°C durante mais 30 minutos. Separou-se o sólido resultante por filtração, e lavou-se com água (2x40 mL) , depois secou-se em vazio de um dia para o outro (a 40°C), para se obterem 23,7 g de um sólido amarelo claro. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,09 (s, 1 H) , 7,76-7,86 (m, 2 H) , 7,26-7,35 (m, 2 H) , 3,71 (s, 2 H) , 2,23 (s, 3 H) , 1,41 (s, 9 H).
PARTE II: PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ESPECÍFICOS EXEMPLO 1-1 107 ácido_[4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro- naftalen-2-il]-acético
éster 1-metilico do ácido 2-(4-fluoro-benzilideno)-succinico
Adicionou-se gota a gota, a uma mistura ao refluxo de terc-butóxido de potássio (27 g, 242 mmol) e terc-butanol (150 mL) , uma solução de 4-fluoro-benzaldeido (20 g, 161 mmol) e succinato de dimetilo (28 g, 193,2 mmol) em terc-butanol (100 mL) . Depois de se aguecer ao refluxo durante 3 horas, concentrou-se a mistura em vazio para se remover terc-butanol. Dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico 1 N (180 mL). Extraiu-se a solução aquosa resultante com acetato de etilo (100 mL x 3) . Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluição com 30 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster 1-metílico do ácido 2-(4-fluorobenzilideno)-succinico (25,5 g, 66 %) 108 sob a forma de um sólido amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,84 (s, 1 H) , 7,41 - 7,46 (m, 2 H) , 7,13 - 7,20 (m, 2 H) , 3,81 (s, 3 H) , 3,49 (s, 2 H) . éster metílico do ácido 4-acetoxi-6-fluoro-naftaleno-2-carboxílico
Adicionou-se a uma solução de éster 1-metílico do ácido 2-(4 — fluoro-benzilideno)-succínico (2 g, 8,4 mmol) em anidrido acético (10 mL) , acetato de sódio (0,83 g, 10,1 mmol) . Depois de se aquecer ao refluxo durante 6 horas, concentrou-se a mistura em vazio. Dissolveu-se o residuo em ácido clorídrico 1 N (20 mL) . Extraiu-se a solução aquosa com acetato de etilo (15 mL χ 3) . Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (10-20 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster metílico do ácido 4-acetoxi-6-fluoro-naftaleno- 2-carboxílico (1,1 g, 50 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,52 (s, 1 H), 8,00 (dd, J = 9,09 , 5, 5 6 Hz, 1 H) , 7,89 (s, 1 H) ( , 7,50 (dd, J = 9,85, 2,53 Hz, 1 H), 7,37 (td , J = 8,59, 2,53 Hz, 1 H) , 3,99 (s, 3 H) , 2,49 (s, 3 H) . 109 éster metílico do ácido 6-fluoro-4-hidroxi- naftaleno-2-carboxílico
O F
OH
Adicionou-se a uma solução de éster metilico do ácido 4-acetoxi-6-fluoro-naftaleno-2-carboxílico (1 g, 3,8 mmol) em metanol (20 mL) , metóxido de sódio (309 mg, 5,7 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, acidificou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico 1 N até pH 3. Separou-se o precipitado resultante por filtração e dissolveu-se em acetato de etilo. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio para se obterem 900 mg de éster metilico do ácido 6-fluoro-4-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico em bruto sob a forma de um sólido amarelo claro, que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. éster metílico do ácido 4-benziloxi-6-fluoro- naftaleno-2-carboxílico o
110
Adicionou-se a uma mistura de éster metilico do ácido 6-fluoro-4-hidroxi-naftaleno-2-carboxilico (4,6 g, 21 mmol), carbonato e potássio (5,8 g, 42 mmol) e acetona (100 mL) , brometo de benzilo (5,47 g, 32 mmol). Depois de se agitar vigorosamente ao refluxo durante 4 horas sob uma atmosfera de azoto, arrefeceu-se a mistura resultante até á temperatura ambiente, e filtrou-se. Concentrou-se a solução orgânica em vazio para se obter o éster metilico do ácido 4-benziloxi-6-fluoro-naftaleno-2-carboxilico (5,85 g, 90 %) sob a forma de um sólido branco. (4-benziloxi-6-fluoro-naftalen-2-il)-metanol
Adicionou-se à suspensão de hidreto de aluminio e litio (1,4 g, 36,9 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL) , uma solução de éster metilico do ácido 4-benziloxi-6-fluoro-naftaleno-2-carboxílico (5,8 g, 18,7 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL), a 0°C sob uma atmosfera de azoto. Depois de se aquecer a 60°C durante 1 hora sob uma atmosfera de azoto, arrefeceu-se a mistura resultante até 0°C e adicionou-se-lhe ácido clorídrico 1 N para terminar a reacção. Extraiu-se a fase aquosa com éter dietilico (50 mL x 4). Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio para se obter (4- 111 benziloxi-6-fluoro-naftalen-2-il)-metanol (4,9 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco. l-benziloxi-3-clorometil-7-fluoro-naftaleno
Adicionou-se a uma solução de trifenilfosfina (2,8 g, 10,6 mmol) em tetrahidrofurano anidro (16 mL), tetracloreto de carbono (5 mL). Depois de se agitar a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos, adicionou-se-lhe (4-benziloxi-6-fluoro-naftalen-2-il)-metanol (1,5 g, 5,3 mmol) sólido, sob uma atmosfera de azoto. Depois de se agitar ao refluxo durante 2 horas, arrefeceu-se a mistura resultante até à temperatura ambiente, diluiu-se com água, e extraiu-se com acetato de etilo (100 mL). Lavou-se a fase orgânica com água (50 mL χ 2). Extraiu-se o conjunto das fases aquosas com acetato de etilo (100 mL) . Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (eluição com 5 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter 1-benziloxi-3-clorometil-7-fluoronaftaleno (1,4 g, 87,5 %) sob a forma de um sólido branco. 112 éster metilico do ácido (4-benziloxi-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético
Adicionaram-se a um frasco contendo 1-benziloxi-3-clorometil-7-fluoro-naftaleno (5,4 g, 18 mmol), bis (trifenilfosfina)dicloropaládio(II) (630 mg, 0,9 mmol) e carbonato de potássio (2,6 g, 18,9 mmol), que havia sido evacuado e depois enchido com monóxido de carbono (de um balão), metanol (25 mL) e tetrahidrofurano (50 mL), através de uma seringa. Depois de se agitar à temperatura ambiente sob uma atmosfera de monóxido de carbono de um dia para o outro, diluiu-se a mistura resultante com água (100 mL) , e extraiu-se com acetato de etilo (100 mL) . Lavou-se a fase orgânica com água (50 mL χ 2) . Extraiu-se o conjunto das fases aquosas com acetato de etilo (150 mL) , e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia em coluna (eluição com 20 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster metilico do ácido (4-benziloxi-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético (5,3 g, 91 %) sob a forma de um sólido branco. éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético 113
OH
Adicionou-se a uma solução de éster metilico do ácido (4-benziloxi-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético (876 mg, 2,7 mmol) em metanol (20 mL), paládio a 10 % sobre carbono (132 mg). Agitou-se a mistura resultante vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogénio (de um balão) de um dia para o outro, e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obter éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (601 mg, 95 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,69 - 7,76 (m, 2 H) , 7,30 (s, 1 H) , 7,22 - 7,26 (m, 1 H) , 6,82 (s, 1 H) , 3,74 (s, 3 H), 3,72 (s, 2 H) . éster metilico do ácido [4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-naftalen-2-il]-acético
Evacuou-se um tubo selável contendo éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (49 mg, 0,21 mmol), 1-etanossulfonil-4-fluoro-benzeno (87 mg, 0,427 mmol), e carbonato de potássio (73 mg, 0,53 mmol), e encheu-se com azoto. Adicionou-se N, N- 114 dimetilformamida anidra (2 mL). Depois de se agitar a 100°C de um dia para o outro, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, depois diluiu-se com água (10 mL) , e extraiu-se com acetato de etilo (10 mL * 2) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura (10 mL χ 3), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluição com 30 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster metílico do ácido [4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-naftalen-2-il]-acético (67,6 mg, 80 %) sob a forma de um sólido branco. ácido [4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro- naftalen-2-il]-acético
Adicionou-se hidróxido de lítio 5 N (6 mL) a uma solução de éster metílico do ácido [4-(4-etanossulfonil-fenoxi) -6-fluoro-naftalen-2-il]-acético (64 mg, 0,16 mmol) em tetrahidrofurano (4 mL) . Depois de se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, acidificou-se a mistura resultante até pH 3 com ácido clorídrico 5 N, e depois extraiu-se com acetato de etilo (10 mL χ 2). Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Precipitou-se o resíduo a partir de 115 éter etilico/éter de petróleo (a 1:10) para se obter o ácido [4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-naftalen-2-il]-acético (25 mg) sob a forma de um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,84 - 7, 90 (m, 3 H) , 7,65 (s, 1 H) , 7,57 (dd, J = 9, 85, 2,53 Hz, 1 H) , 7,33 (td, J= 8,65, 2,65 Hz, 1 H) , 7,09 - 7,14 (m, 3 H) , 3,80 (s, 2 H) , 3,13 (q, J = 7,33 Hz, 2 H) , 1,30 (t, J= 7,45 Hz, 3 H) ; MS calculado para C20H17FO5S 388, observado (ESI + ) [(M+H)+] 389. EXEMPLOS 1-2 a 1-23
Prepararam-se os exemplos que se seguem, 1-2 a 1-23 de um modo análogo ao do exemplo 1-1, partindo de 4-fluoro-benzaldeído, 4-cloro-benzaldeído, 4-metoxi-benzaldeido, 4-trifluorometil-benzaldeido, 4-trifluorometoxi-benzaldeido, 3,4-dimetoxi-benzaldeido, e 3-fluoro-benzaldeído, para se obterem respectivamente éster metílico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético, éster metílico do ácido (6-cloro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético, éster metílico do ácido (4-hidroxi-6-metoxi-naftalen-2-il)-acético, éster metílico do ácido (4-hidroxi-6-trifluorometil-naftalen-2-il)-acético, éster metílico do ácido (4-hidroxi-6-trifluorometoxi-naftalen-2-il)-acético, éster metílico do ácido (4-hidroxi-6,7-dimetoxi-naftalen-2-il)-acético, e para se obterem éster metílico do ácido (5-fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético e éster metílico do ácido (7 — fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (Nota: Partindo do 3-fluoro-benzaldeído, pode obter-se tanto o éster metílico do ácido 116 (5-fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético como o éster metílico do ácido (7-fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético. Veja-se o Esquema 17), os quais foram em seguida tratados com os derivados de sulfonilarilo apropriados, comercialmente disponíveis ou preparados, de acordo com o processo descrito no exemplo 1—1. 116
117
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122
EXEMPLO 2-1 123 ácido_[4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3- metil-naftalen-2-il]-acético
F
0
OH
éster 1-metílico do ácido 2-(4-fluoro-benzilideno)-3-metil-succinico
Depois de uma adição cuidadosa de metanol absoluto (0,1 mL) a uma suspensão de borohidreto de sódio (a 60 % em óleo mineral, 20 g, 0,5 mol) em tolueno anidro (200 mL) , adicionou-se-lhe uma solução de 4-fluoro-benzaldeído (31 g, 0,25 mol) e éster dimetilico do ácido 2-metil-succínico (60 g, 0,38 mol) em tolueno anidro (100 mL), à temperatura ambiente e em corrente de azoto. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois terminou-se a reacção por adição lenta de água (20 mL) . Acidificou-se a mistura por adição de ácido clorídrico concentrado, e extraiu-se com acetato de etilo (200 mL x 3). Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluição com 30 % de 124 acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter o éster 1-metílico do ácido 2-(4-fluoro-benzilideno)-3-metil- succínico (20 g, 33 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, acetona-d^) δ ppm 7.77 (s, 1 H) , 7.54 (d, J= 8.8 Hz, 2 H) , 7.25 (d, J= 8,8 Hz, 2 H) , 3,82 (q, 7,2 Hz, 1 H) , 1,40 (d, J= 6,8 Hz, 3 H) . éster metilico do ácido 6-fluoro-4-hidroxi-3-metil-naftaleno-2-carboxílico o
OH
Adicionou-se a uma solução de éster 1-metílico do ácido 2-(4-fluoro-benzilideno)-3-metil-succinico (1 g, 4 mmol) em tetrahidrofurano anidro (10 mL), anidrido trif luoroacético (3,3 g, 15,7 mmol) de uma só vez, e em seguida adicionou-se gota a gota trietilamina (3,3 mL, 24 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 4 horas, acidificou-se a mistura até pH 3 com solução aquosa a 5 % de ácido cloridrico e extraiu-se com acetato de etilo (30 mL). Concentrou-se a fase orgânica em vazio. Dissolveu-se o residuo em metanol (15 mL) . Arrefeceu-se a solução resultante até 0°C, depois tratou-se com borohidreto de sódio (380 mg, 10 mmol), e agitou-se durante 1 hora. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (20 mL) e com solução aquosa a 5 % de ácido cloridrico (20 mL) . Separou-se a fase aquosa e extraiu-se com acetato de etilo 125 (15 mL χ 3) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura (40 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluição com 10 % de acetato de etilo in hexanos) para se obter éster metílico do ácido 6-fluoro-4-hidroxi-3-metil-naftaleno-2-carboxílico (740 mg, 80 %) sob a forma de um sólido pálido.
Em alternativa, obteve-se o éster metílico do ácido 6-fluoro-4-hidroxi-3-metil-naftaleno-2-carboxílico tratando o éster 1-metílico do ácido 2-(4-fluoro-benzilideno)-3-metil-succínico com anidrido acético e acetato de sódio e em seguida com metóxido de sódio, de um modo análogo ao que se descreveu acima para a preparação de éster metílico do ácido 6-fluoro-4-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico. éster metílico do ácido 4-benziloxi-6-fluoro-3-metil-naftaleno-2-carboxílico
Adicionou-se a uma mistura de éster metílico do ácido 6-fluoro-4-hidroxi-3-metil-naftaleno-2-carboxílico (8,0 g, 34,2 mmol) e carbonato de potássio (9,45 g, 68,4 mmol), brometo de benzilo (4,5 mL, 37,6 mmol) em acetona 126 (100 mL) . Agitou-se vigorosamente a mistura resultante ao refluxo durante 10 horas sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se. Concentrou-se em vazio o conjunto das fases orgânicas para se obter o éster metilico do ácido 4-benziloxi-6-fluoro-3-metil-naftaleno-2-carboxílico (10,4 g, 94 %) sob a forma de um sólido branco. (4-benziloxi-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il)- metanol
Adicionou-se à suspensão de hidreto de alumínio e lítio (1,8 g, 47,5 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL) uma solução de éster metilico do ácido 4-benziloxi-6-fluoro-3-metil-naftaleno-2-carboxílico (10 g, 30,8 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C sob uma atmosfera de azoto. Depois de se aquecer a 60°C durante 2 horas, a mistura resultante foi arrefecida até 0°C e tratada com ácido clorídrico 1 N para terminar a reacção. Extraiu-se a fase aquosa com éter dietílico (100 mL x 5). Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio para se obter (4-benziloxi-6-fluoro-3-metil- naftalen-2-il)-metanol (8,4 g, 92 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ ppm 7, 84 (dd, J = 5,6, 9,2 Hz, 1 H) , 7,70 (dd, J = 2,4, 10,0 Hz, 1 127 Η), 7,69 (s, 1 Η), 7,40 - 7,50 (m, 5 Η), 7,24 (td, J= 2,4, 8,4 Hz, 1 H) , 4,99 (s, 2 H) , 4,87 (s, 2 H) , 2,47 (s, 3 H) . l-benziloxi-3-clorometil-7-fluoro-2-metil- naftaleno
Adicionou-se a uma solução de trifenilfosfina (7,1 g, 27,2 mmol) em tetrahidrofurano anidro (32 mL) , tetracloreto de carbono (10 mL). Agitou-se a mistura durante 10 minutos e adicionou-se-lhe o 4-benziloxi-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il)-metanol (4 g, 13,6 mmol) sólido sob uma atmosfera de azoto. Depois de se agitar ao refluxo durante 2 horas, diluiu-se a mistura resultante com água, extraiu-se com acetato de etilo (150 mL) e lavou-se com água (50 mL χ 2) . Extraiu-se o conjunto das fases aquosas com acetato de etilo (150 mL) e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (5 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter l-benziloxi-3-clorometil-7-fluoro-2-metil- naftaleno (3,5 g, 83 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,83 (dd, J = 5,6, 9,3 Hz, 1 H) , 7,71 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,40 - 7,58 (m, 5 H) , 7,25 (td, J= 2,4, 8,8 Hz, 1 H) , 5,01 (s, 2 H) , 128
4,79 (s, 2 Η), 2,54 (s, 3 Η) ; MS calculado para Ci9Hi6C1FO 314, observado (ESI+) [ (M+H)+] 315. éster metálico do ácido (4-benziloxi-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il)-acético
Evacuou-se um frasco contendo l-benziloxi-3-clorometil-7-fluoro-2-metil-naftaleno (3,3 g, 10,4 mmol), bis(trifenilfosfina)dicloropaládio(II) (360 mg, 0,5 mmol) e carbonato de potássio (1,52 g, 11,0 mmol) e depois encheu-se com monóxido de carbono (de um balão). Adicionaram-se-lhe metanol (18 mL) e tetrahidrofurano (35 mL) por intermédio de uma seringa. Depois de se agitar à temperatura ambiente sob uma atmosfera de monóxido de carbono de um dia para o outro, diluiu-se a mistura resultante com água (50 mL) , e extraiu-se com acetato de etilo (100 mL). Lavou-se a fase orgânica com água (50 mL χ 2). Extraiu-se o conjunto das fases aguosas com acetato de etilo (150 mL) e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (20 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster metilico do ácido (4-benziloxi-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il)-acético (3,4 g, 96 %) sob a forma de um sólido branco. RMN 129 de NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,80 (dd, J = 5,2, 8, 4 Hz, 1 H) , 7,' 70 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) , 7 , 40 - 7,59 (m, 6 H) , 7, 25 (td, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H) , 5, 00 (s, 2 H) , 3, 84 (s, 2 H) r 3,75 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H) ; MS calculado para C2iHi9F03 338, observado (ESI + ) [(M+H)+] 339. éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-3-metil-naftalen-2-il)-acético
OH
Adicionou-se a uma solução de éster metilico do ácido (4-benziloxi-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il)-acético (3,4 g, 10,0 iranol) em metanol (50 mL), paládio a 10 % sobre carbono (0,5 g). Agitou-se vigorosamente a mistura resultante sob uma atmosfera de hidrogénio (de um balão) de um dia para o outro. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obter éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-3-metil-naftalen-2-il)-acético (2,44 g, 98 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,69 -7,74 (m, 2 H) , 7,34 (s, 1 H), 7,21 (td, J= 2,4, 8,4 Hz, 1 H), 5,16 (s, 1 H), 3,82 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H) , 2,35 (s, 3 H) ; MS calculado para C14H13FO3 248, observado (ESI + ) [ (M+H) +] 249. éster metilico do ácido [4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]acético
130 F
Ο
Evacuou-se um tubo selável contendo éster metílico do ácido 6-fluoro-4-hidroxi-3-metil-naftalen-2-il)-acético (100 mg, 0,4 mmol), l-etanossulfonil-4-fluoro-benzeno (152 mg, 0,8 mmol), e carbonato de potássio (111 mg, 0,8 mmol) e encheu-se com azoto. Adicionou-se N,N-dimetilformamida anidra (2 mL). Depois de se agitar a 100°C de um dia para o outro, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, depois diluiu-se com água (10 mL) , e extraiu-se com acetato de etilo (10 mL χ 2) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura (10 mL x 3) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (30 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster metílico do ácido [4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético (160 mg, 96 %) . MS calculado para C22H21FO5S 416, observado (ESI + ) [(M+H)+] 417. ácido [4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético
131
Partindo do éster metílico do ácido [ 4 — (4 — etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético (150 mg, 0,36 mmol), e seguindo um método análogo ao descrito no último passo do exemplo 1—1, obteve-se o ácido [4- (4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil- naftalen-2-il] -acético (116 mg, 80 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ ppm7,82 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) , 7, 80 - 7, 86 (m, 1 H) , 7,70 (s, 1 H) , 7,34 (dd, J= 9,98, 2,40 Hz, 1 H) , 6,92 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 3, 90 (s, 2 H) , 3, 11 (q, J = 7,33 Hz, 2 H) , 2,25 (s, 3 H), 1,30 (t, J = 7,45 Hz, 3 H); MS calculado para C21 H19FO5S 402, observado (ESI+ ) [ (M+H) +] 403. EXEMPLOS 2-2 to 2-45
Os exemplos que se seguem, 2-2 a 2-45 foram preparados de um modo análogo ao exemplo 2-1, partindo de 4-fluoro-benzaldeido ou 4-cloro-benzaldeído para se obterem, respectivamente, éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-3-metil-naftalen-2-il)-acético ou éster metilico do ácido (6-cloro-4-hidroxi-3-metil-naftalen-2-il)-acético, que em seguida se trataram ainda com os derivados de arilo apropriados, comercialmente disponíveis ou preparados, de acordo com o processo descrito no exemplo 2-1. 132
133
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139 *WWX\\\\\\VWXWX\W\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\XXWXWXW>\\\\\\\\\\\\
Exemplo |Nome N°. |sistemático |l-piridin-2 Λ\Χ\\Χ\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ν\Χ\\\\\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\ΧΧ\Χ\ ^xx\xx\xx\\\\\\\\\\\\\\\\xx\^ ^χχχχχχχχχχχχχχχ\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ζ RMN de (400 MHz, CDCI3) δ ppm ΛΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ |Hz, 1 H) , 8,02 liloxi) -6- (ddd ,J = 6, 63, 3,79, |fluoro-3- ^3,47 Hz, 1 H) 7,81 metil- (s, 1 H , 7, 43 (s naftalen-2- fig, 2 H) , 7,31 il]-acético Md, J = 10,11 Hz, 1 |H), 3, 84 (s, 2 H), : |3, 36 (s ig, 2 H) , |2,14 (s, 3 H) 1,13 95 Hz ácido [6- .XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX §8,29 (dd, J= 10,86, fluoro-4- (5- ^2,02 Hz, 2 H) 8,01 metanossulfon (dd, J = 8,97, 5, 68 il-3-metil- |Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 :piridin-2- |H) , 7,39 (td, J = liloxi) -3- |8, 84 , 2,53 Hz, 1 H), Imetil- |7,28 (dd, J = 10,48, ^naftalen-2- |2, 65 Hz, 1 H) 3, 83 il]-acético (s, 2 H), 3,25 (s, 3 |H), 2,60 (s, 3 H), \2, 11 (s, 3 H) MS (ESI )|Estrutura |[(M+H) X^^XXXXXXXXXNNNNNNNNNNNNNNNVXXX^NNNVXXXXXXXXXNNNNNNNNNNNNNNNXNNNNNNNNNNNNNNN^^NN-
404
.XXXXX\XXXXXXXXXXXXXX\XXX\X\XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX\XXXXXXXXXXXX' 2-35** I ácido [4-(5 " .xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 8,24 |etanossulfoni |l-3-metil-|piridin-2-|iloxi)-6-|| f luoro-3-jlmetil-|naftalen-2-!|il] -acético ^\\\\\\\\\\\\\\\x\\xw 12-36* ^ácido [4—(3— |bromo-5-|metanossulfon |il-piridin-2-liloxi)-6-|fluoro-3-|metil-|naftalen-2-|il]-acético (d, J = 9,35 Hz, 5 H), 8,22 - 8.27 (m, 5 H) , 8,01 (dd, J = 9,09, 5,81 Hz, 5 H), 7,79 (s, 5 H) , 7,40 (td, J = 8.84, 2,53 Hz, 5 H), 7,31 (dd, J = 10,48, 2.40 Hz, 5 H) , 3,83 (s, 2 H) , 3,31 (t, 2 !H), 2,59 (s, 3 H), |2,10 (s, 3 H) , 1,12 ! (t,J = 7,45 Hz, 3 H) Íx\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\xxxwxwxto 8.67 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) , 8.41 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) , 7.94 (dd, J = 8.97, 5.43 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H) , 7.28 (td, J = 8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 10.23, 2.40 Hz, 1 H) , 3.88 (s, 2 H), 3.20 (s, 3 H) , 2.22 (s, 3 H) Ixxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxvvxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx §7.84 (dd, J = 8.84, §5.56 Hz, 1 H) , 7.70 § (s lg, 3 H), 7.36 I (dd, J = 10.23, 2.40 ^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX;; Ml8 §1
A\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\xwxwxwxwxwxwxwxwx\\.\\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\x\\\x\\x\\x\vwxwxwxwxwxwxxwxwxwxwxwxx\\x\x^ >xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx\xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx^^xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx "2-37 |ácido [4-(4-" |dimetilsulfam |oíl-fenoxi)-|6-fluoro-3- 468
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJ^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^ H18 | §^ 140
141
142 SExemploIn° . < >j\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\XXWXWXWXWX INome jSistematico ^cloro-4-(4-jciano-^fenoxi)-3-|metil-^naftalen-2-lil ]-acético jRMN de (400 MHz, !CDC13) δ ppm |1 H) , 7.70 (d, J = 11.77 Hz, 1 H) , 7.67 |(s, 1 H), 7.58 | (d, J = 8.84 Hz, 2 |h), 7.42 (dd, J = |e . 84, 2.02 Hz, 1 H), ^6.85 (d,J = 8.84 Hz, xwwwwwww
:MS (ESI ) |Estrutura [(M+H)+ ] I
IJ
:* Util I** uti |2 H), 3.89 (s, 2 H) izou-se CD3OD como solvente para o RMN de 1H; lizou-se DMSO-de como solvente para o RMN de 1H. vxwwwwwwwwwwwwwwwwV» EXEMPLO 3-1 ácido [4- (4-metanossulfonil-fenoxi)-naftalen-2-il]-acético
éster metilico do ácido (4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético
OH
Adicionou-se a uma solução de éster metilico do ácido (4-benziloxi-6-cloro-naftalen-2-il)-acético (340 mg, 1,0 mmol, preparado utilizando um método análogo ao descrito acima para a preparação de éster metilico do ácido 4-benziloxi-6-fluoro-naftaleno-2-carboxilico, nos passos 1-7 do exemplo 1—1, em metanol, paládio a 10 % sobre carbono 143 (10 mg). Agitou-se vigorosamente a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro sob uma atmosfera de hidrogénio (de um balão) e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obter o éster metilico do ácido (4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (200 mg, 92,6 %) sob a forma de um sólido branco. ácido [4-(4-metanossulfonil-fenoxi)-naftalen-2-il]-acético
Partindo de éster metilico do ácido (4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (108 mg, 0,5 mmol) e de l-fluoro-4-metanossulfonil-benzeno (174 mg, 1,0 mmol), utilizando um método análogo ao descrito nos últimos dois passos do exemplo 1—1, obteve-se ácido 4-(4-metanossulfonil-fenoxi)-naftalen-2-il] -acético (65,8 mg, 37 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,89 -7,94 (m, 4 H) , 7,71 (s, 1 H) , 7,54 (dt, J= 8, 08, 4, 04 Hz, 1 H) , 7,48 (s, 2 H) , 7,14 - 7,19 (m, 3 H) , 3,80 (s, 2 H) , 3,11 (s, 3 H) ; MS calculado para C19H16O5S 356, observado (ESI + ) [ (M+H)+] 357. EXEMPLO 3-2 ácido [4-(4-metanossulfonil-fenoxi)-3-metil- naftalen-2-il]-acético
ácido 2-(4-cloro-benzilideno)-3-metil-succinico
Depois de uma adição cuidadosa de metanol absoluto (0,1 mL) a uma suspensão de hidreto de sódio (a 60 % em óleo mineral, 16 g, 0,40 mol) em tolueno anidro (200 mL) , adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 4-cloro-benzaldeído (28 g, 0,20 mol) e éster dimetílico do ácido 2-metil-succínico (48 g, 0,30 mol) em tolueno anidro (100 mL) , à temperatura ambiente em corrente de azoto. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, diluiu-se a mistura resultante adicionando-lhe gota a gota hidróxido de sódio 2 N (200 mL) , e depois aqueceu-se a 80°C, e agitou-se a esta mesma temperatura durante 2 horas. Depois de se deixar arrefecer naturalmente até à temperatura ambiente, separou-se a fase orgânica, lavou-se com acetato de etilo (100 mL χ 3) , depois acidificou-se com ácido clorídrico 2 N até pH 2, e extraiu-se com acetato de etilo (150 mL χ 3). Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre 145 sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Precipitou-se o residuo a partir de acetato de etilo/éter de petróleo (a 10:1) para se obter o ácido 2-(4-cloro-benzilideno)-3-metil-succínico (13,4 g, 26 %) sob a forma de um sólido amarelo. ácido 6-cloro-4-hidroxi-3-metil-naftaleno-2- carboxilico
Adicionou-se a um frasco contendo ácido trifluorometanossulfónico (40 mL), em porções, ácido 2- (4-clorobenzilideno)-3-metil-succínico (14,0 g) . Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 18 horas, verteu-se a mistura resultante sobre água gelada, e agitou-se durante 15 minutos. Separou-se o precipitado gue se formou por filtração, e dissolveu-se em acetato de etilo (150 mL). Secou-se a solução sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Precipitou-se o residuo a partir de acetato de etilo/éter de petróleo (a 1:10) para se obter o ácido 6-cloro-4-hidroxi-3-metilnaftaleno-2-carboxílico (12,7 g, 97,6 %) sob a forma de um sólido cor-de-rosa. 7-Cloro-3-hidroximetil-2-metil-naftalen-l-ol 146
OH
Adicionou-se a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (4,1 g) em tetrahidrofurano (80 mL) uma solução de ácido 6-cloro-4-hidroxi-3-metil-naftaleno-2-carboxílico (12,7 g, 54 mmol) em tetrahidrofurano (80 mL) , a 0°C sob uma atmosfera de azoto. Depois de se aquecer a 60°C durante 5 horas, arrefeceu-se a mistura resultante até 0°C e tratou-se com ácido clorídrico 1 N para se terminar a reacção. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (100 mL x 4). Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura (200 mL x 2) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio para se obter 7-cloro-3-hidroximetil-2-metil-naftalen-l-ol (8,5 g, 71 %) sob a forma de um sólido branco. 7-Cloro-3-clorometil-2-metil-naftalen-l-ol
OH
Adicionou-se a uma solução de trifenilfosfina (20 g, 75,6 mmol) em tetrahidrofurano anidro (165 mL) , tetracloreto de carbono (50 mL) . Depois de se agitar a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos, adicionou-se-lhe 7-cloro-3-hidroximetil-2-metil-naftalen-l-ol (8,4 g, 37,8 mmol) sólido sob uma atmosfera de azoto. Depois de se agitar ao refluxo durante 2 horas, arrefeceu- 147 se a mistura resultante até à temperatura ambiente, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (eluição com 5 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter 7-cloro-3-clorometil-2-metil-naftalen-l-ol (8,7 g, 96 %) sob a forma de um sólido branco. éster metílico do ácido (6-cloro-4-hidroxi-3-metil-naftalen-2-il)-acético
o
Evacuou-se um frasco contendo 7-cloro-3-clorometil-2-metil-naftalen-l-ol (8,64 g, 36 mmol), bis (trifenilfosfina)dicloropaládio(II) (1,26 g, 1,8 mmol) e carbonato de potássio (5,2 g, 37,8 mmol), e depois encheu-se com monóxido de carbono (de um balão), adicionando-se por intermédio de uma seringa metanol (30 mL) e tetrahidrofurano (60 mL). Depois de se agitar à temperatura ambiente sob uma atmosfera de monóxido de carbono de um dia para o outro, diluiu-se a mistura resultante com água (100 mL), e extraiu-se com acetato de etilo (100 mL). Lavou-se a fase orgânica com água (50 mL χ 2) . Extraiu-se o conjunto das fases aquosas com acetato de etilo (150 mL), e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatograf ia em coluna (eluição com 20 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter (éster metilico do 148 ácido 6-cloro-4-hidroxi-3-metil-naftalen-2-il)-acético (7,0 g, 74 %) sob a forma de um sólido cor-de-laranja. éster metilico do ácido [6-cloro-4-(4-metanossulfonil-fenoxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético
Partindo de éster metilico do ácido (6-cloro-4-hidroxi-3-metil-naftalen-2-il)-acético (132 mg, 0,5 mmol) e de 1-fluoro-4-metanossulfonil-benzeno (174 mg, 1,0 mmol), e utilizando um método análogo ao descrito para o éster metilico do exemplo 1—1, obteve-se o éster metilico do ácido [6-cloro-4-(4-metanossulfonil-fenoxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético (70 mg, 33 %) sob a forma de um óleo amarelo. éster metilico do ácido [4-(4-metanossulfonil-fenoxi) -3-metil-naftalen-2-il]-acético
ácido
Adicionou-se a uma solução de éster metilico do [6-cloro-4-(4-metanossulfonil-fenoxi)-3-metil- 149 naftalen-2-il]-acético (110 mg, 0,26 mmol) em metanol (3 mL) , paládio a 10 % sobre carbono (10 mg) . Agitou-se vigorosamente a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro sob uma atmosfera de hidrogénio (de um balão) e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obter éster metilico do ácido [ 4 — (4 — metanossulfonil-fenoxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético (68 mg, 67 %) sob a forma de um óleo incolor que se utilizou directamente no passo seguinte sem purificação adicional. ácido [4-(4-metanossulfonil-fenoxi)-3-metil- naftalen-2-il]-acético
>/ o
Partindo de éster metilico do ácido [6-cloro-4-(4-metanossulfonil-fenoxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético (68 mg), utilizando um método análogo ao descrito no último passo do exemplo 1-1, obteve-se o ácido [ 4 — (4 — metanossulfonil-fenoxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético (24 mg, 37 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,84 (d, J= 8,84 Hz, 3 H) , 7,70 - 7,75 (m, 2 H) , 7,45 (ddd, J = 23, 43, 7,26, 6,69 Hz, 2 H) , 6,94 (d, J = 8, 84 Hz, 2 H) , 3, 92 (s, 2 H) , 3,04 (s, 3 H) , 2,26 (s, 3 H) ; MS calculado para C20H ig05S 370, observado (ESI + ) [ (M+H) +] 371. 150 EXEMPLO 4-1 ácido [1,6-difluoro-4-(5-metanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético
/, o éster metilico do ácido (1,6-difluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético
Adicionou-se a uma solução de éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (100 mg, 0,277 mmol) em acetonitrilo (3 mL) , bis (tetrafluoroborato) de l-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (255 mg, 0,72 mmol) a 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro, e diluiu-se com água, depois extraiu-se com acetato de etilo (20 mL χ 3) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura (20 mL χ 3), secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna (30 % de acetato de etilo em éter de 151 petróleo) para se obter éster metílico do ácido (1,6-difluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (60 mg, 86 %) sob a forma de um sólido amarelo. MS calculado para C13H10F2O3 252, observado (ESI + ) [(M+H)+] 253. éster metílico do ácido [1,6-difluoro-4-(5-metanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético
Aqueceu-se uma mistura de éster etilico do ácido (1,6-difluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (50 mg, 0,198 mmol), 2-bromo-5-metanossulfonil-piridina (52 mg, 0,22 mmol), carbonato de potássio (60 mg, 0,434 mmol) e N,N-dimetilformamida (2,0 mL) a 70°C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura resultante até à temperatura ambiente, acidificou-se com ácido clorídrico 1 N até pH 3, e extraiu-se com acetato de etilo (20 mL χ 3) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura (20 mL χ 3) , secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio para se obter éster metílico do ácido [1,6-difluoro-4-(5-metanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético (70 mg, 87 %) sob a forma de um sólido branco que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. 152 ácido [1,6-difluoro-4-(5-metanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético
Partindo do éster metílico do ácido [1,6-difluoro-4-(5-metanossulfonil-piridin-2-iloxi) -naftalen-2-il]-acético (70 mg, 0,172 mmol), utilizando um método análogo ao descrito no último passo do exemplo 1-1, obteve-se ácido [1,6-difluoro-4-(5-metanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético (10 mg, 15 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,56 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) , 8,39 (dd, J= 8,84, 2,53 Hz, 1 H) , 8,19 (dd, J = 9,35, 5,31 Hz, 1 H) , 7,60 (td, J= 8,97, 2,53 Hz, 1 H) , 7,49 - 7,54 (m, 1 H) , 7,43 - 7,48 (m, 2 H) , 3,82 (s, 2 H) , 3,28 (s, 3 H) ; MS calculado para C18H13F2NO5S 393, observado (ESI + ) [(M+H)+ ] 394. EXEMPLO 4-2 ácido [1,6-difluoro-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético
153 F F
Partindo de éster metílico do ácido (1,6- difluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (50 mg, 0,198 mmol) e de 2-bromo-5-etanossulfonil-piridina (52 mg, 0,208 mmol), utilizando um método análogo ao descrito no exemplo 4-1, obteve-se ácido [1,6-difluoro-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético (10 mg, 12 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,52 (d, 1 H) , 8,34 (dd, 1 H) , 8,19 (dd, 1 H) , 7,42 - 7,76 (m, 4 H) , 3, 78 - 3, 86 (m, 2 H) , 3, 37 - 3, 40 (m, 2 H) , 1,12 (t, 3 H) ; MS calculado para C19H15F2NO5S 407, observado (ESI+) [ (M+H)+] 408 . EXEMPLO 5-1 ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-3,6-difluoro-naftalen-2-il]-acético
éster metílico do ácido (4-benziloxi-l-bromo-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético
154 Br F
Adicionou-se a uma solução agitada de éster metilico do ácido (4-benziloxi-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético (350 mg, 1,08 mmol) em acetonitrilo (10 mL) , N-bromo-succinimida (385 mg, 2,16 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, diluiu-se a mistura resultante com água (20 mL) , e extraiu-se com acetato de etilo (20 mL χ 2) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água (15 mL) e com salmoura (20 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gradiente de eluição de 0-20 % de acetato de etilo em hexanos) para se obter o éster metilico do ácido (4-benziloxi-l-bromo-6-fluoro-naftalen-2-il) -acético (400 mg, 92 %) sob a forma de um sólido branco. éster metilico do ácido (l-bromo-6-fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético
Br
OH 155
Adicionou-se a uma solução de éster metilico do ácido (4-benziloxi-l-bromo-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético (400 mg, 0,992 mmol) em acetato de etilo (10 mL) , brometo de zinco (670 mg, 2, 978 mmol) e paládio a 10 % sobre carbono (40 mg) , sob uma atmosfera de hidrogénio (de um balão). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, filtrou-se a mistura resultante. Concentrou-se o filtrado em vazio. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (gradiente de eluição com 50-80 % de ácido trifluorocético a 0,1 % em água, e acetonitrilo, 8 minutos) para se obter éster metilico do ácido (l-bromo-6-fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (200 mg, 64,4 %) , sob a forma de um sólido branco. éster metilico do ácido (l-bromo-3,6-difluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético
Br
OH
Adicionou-se a uma solução de éster metilico do ácido (l-bromo-6-fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (135 mg, 0,433 mmol) em acetonitrilo (4 mL), bis (tetrafluoroborato) de l-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (230 mg, 0,650 mmol), a 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois diluiu-se com água (10 mL) , e extraiu-se com acetato de etilo (20 mL χ 3) . Lavou-se o 156 conjunto das fases orgânicas com salmoura (20 mL χ 3) , secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida em coluna (30 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster metilico do ácido (l-bromo-3,6-difluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (60 mg, 42 %) sob a forma de um sólido amarelo. MS calculado para Ci3H9BrF203 330, observado (ESI + ) [(M+H)+] 331. éster metilico do ácido (3,6-difluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético
F
OH
Adicionou-se a uma solução de éster metilico do ácido (l-bromo-3,6-difluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)- acético (50 mg, 0,152 mmol) em metanol, paládio a 10 % sobre carbono (10 mg) . Depois de se agitar à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro, filtrou-se a mistura resultante. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obter éster metilico do ácido (3,6-difluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (25 mg, 65 %) sob a forma de um sólido branco. éster metilico do ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-3,6-difluoro-naftalen-2-il]-acético
157 F
Partindo do éster metílico do ácido (3, 6- difluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (25 mg, 0,099 mmol) e 2-bromo-5-etanossulfonil-piridina (28 mg, 0,112 mmol), utilizando um método análogo ao descrito para o éster metilico do exemplo 1—1, obteve-se éster metilico do ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-3,6-difluoro-naftalen-2-il] -acético (20 mg, 48 %) sob a forma de um sólido branco, que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-3,6-difluoro-naftalen-2-il]-acético
Partindo do éster metilico do ácido [ 4 — (5 — etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-3,6-difluoro-naftalen-2-il]-acético (20 mg, 0,475 mmol), utilizando um método análogo ao descrito no último passo do exemplo 1—1, obteve-se o ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-3,6-difluoro-naftalen-2-il]-acético (1,9 mg) sob a forma de um 158 sólido branco. RMN de (400 MHz, DMSO-d<j) δ ppm 8,51 (d, J = 2, , 02 Hz , 1 H) , r 8. ,37 (dd, j = 8,72, 2, 65 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 9 ,09, 5, 56 Hz, 1 H) , 7, 92 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) , 1 ,55 (d, J = 8, 59 Hz, r 1 H) / 7,51 (dd, J = : 10,23, 2, 65 Hz, 1 H) , 7,42 - 7, . 48 (m, r 1 H) r 3, 74 (s, 2 H) , 3,37 (t, 2 H) , 1,14 (t, J = 7, 33 Hz r 3 H) ; MS calculado para C19H15F2NO5S 407, observado (ESI + ) [(M+H)+] 408 . EXEMPLO 6-1 ácido_[4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6- fluoro-l-metil-naftalen-2-il]-acético
éster metílico do ácido (4-benziloxi-6-fluoro-l-metil-naftalen-2-il)-acético
Adicionou-se a uma solução de éster metilico do ácido (4-benziloxi-l-bromo-6-fluoro-naftalen-2-il) -acético 159 (100 mg, 0,248 mmol, preparado por um processo análogo ao descrito no primeiro passo do exemplo 5-1), ácido metilborónico (19,3 mg, 0,322 mmol), fosfato de potássio (184 mg, 0,868 mmol) e triciclohexilfosfina (69,4 mg, 0,248 mmol) em tolueno (4,0 mL) e água (2 gotas), acetato de paládio (3 mg, 0,0124 mmol) sob uma atmosfera de azoto. Depois de se aguecer com micro-ondas (a 150°C, 30 minutos), arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, depois diluiu-se com água (10 mL) , e extraiu-se com acetato de etilo (15 mL χ 2). Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura (10 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (10 % de acetato de etilo em hexanos) para se obter o éster metilico do ácido (4-benziloxi-6-fluoro-l-metil-naftalen-2-il)-acético (50 mg, 59,5 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-l-metil-naftalen-2-il)-acético
OH
Adicionou-se a uma solução de éster metilico do ácido (4-benziloxi-6-fluoro-l-metil-naftalen-2-il)-acético (50 mg) em metanol, paládio a 10 % sobre carbono (10 mg). Depois de se agitar à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro, filtrou-se 160 a mistura resultante. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obter éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-1-metil-naftalen-2-il)-acético (30 mg) sob a forma de um sólido branco. éster metilico do ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-l-metil-naftalen-2-il]-acético
partindo de éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-l-metil-naftalen-2-il)-acético (18 mg, 0,073 mmol) e de 2-bromo-5-etanossulfonil-piridina (27 mg, 0,109 mmol), e utilizando um método análogo ao descrito para o éster metilico do exemplo 1-1, obteve-se o éster metilico do ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-l- metil-naftalen-2-il]-acético (22,7 mg, 75 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-l-metil-naftalen-2-il]-acético
161 F
OH
O
Partindo do éster metílico do ácido [ 4 — (5 — etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-l-metil-naftalen-2-il]-acético (22,7 mg, 0,054 mmol), utilizando um método análogo ao descrito no último passo do exemplo 1-1, obteve-se o ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro- 1-meti 1-na ftalen -2- 11] - acétb co d 0 mg) sob a forma de um sói: Ido branco. RMN de (40 0 MHz, CD3OD) δ ppm 8 ,54 (d, J = 2, 53 Hz, 1 H) , 8,20 - 8, 30 (m , 2 H) , 7, 35-7 ,45 (m, 2 H) , 7,28 (t, J = 4,42 Hz, 2 H) , 3,88 (s , 2 H) , 3 ,26 (q, J = 7, 33 Hz, 2 H) , 2, 67 (s, 3 Η), 1 ,25 (t, J = = 7,45 Hz, 3 H) ; MS calculado para C20H18FNO5S 403, observado (ESI + ) [ (M+H) +] 404. EXEMPLO 7-1 ácido 3-[4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-propiónico o
162 4-benziloxi-6-fluoro-3-metil-naftaleno-2- carbaldeido
Adicionou-se a uma solução de (4-benziloxi-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il)-metanol (180 mg, 0,6 mmol) em diclorometano (10 mL) , clorocromato de piridínio (260 mg, 1,2 mmol) em porções. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 3 horas, diluiu-se a mistura escura resultante com éter dietilico, e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos. Filtrou-se a mistura através de uma coluna curta em gel de sílica. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obter o 4-benziloxi-6-fluoro-3-metil-naftaleno-2-carbaldeído (165 mg, 93 %) sob a forma de um sólido branco, gue se utilizou no passo seguinte sem gualguer purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 10,31 (s, 1 H) , 8,16 (s, 1 H) , 8,00 (dd, J= 8,84, 5,56 Hz, 1 H) , 7,73 (dd, J= 10,48, 2,40 Hz, 1 H) , 7,55 (d, J= 6,82 Hz, 2 H) , 7,39 - 7,49 (m, 2 H) , 7,32 (td, J = 8, 65, 2, 65 Hz, 1 H) , 4,99 (s, 2 H) , 2,75 (s, 3 H) . 6-fluoro-4-hidroxi-3-metil-naftaleno-2- carbaldeido 163
Adicionou-se a uma solução de 4-benziloxi-6-fluoro-3-metil-naftaleno-2-carbaldeído (165 mg, 0,56 mmol) em acetato de etilo (5 mL) , paládio a 10 % sobre carbono (7 mg) . Agitou-se vigorosamente a mistura resultante sob uma atmosfera de hidrogénio (de um balão) durante 4 horas, e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obter o 6-fluoro-4-hidroxi-3-metil-naftaleno-2-carbaldeído (115 mg, 99 %) sob a forma de um sólido amarelo que se utilizou directamente no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. 4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftaleno-2-carbaldeído
Partindo do 6-fluoro-4-hidroxi-3-metil-naftaleno-2-carbaldeído (115 mg, 0,6 mmol) e de 1-etanossulfonil-4-fluoro-benzeno (226 mg, 1,2 mmol), utilizando um método análogo ao descrito para o éster metilico do exemplo 1-1, obteve-se o 4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftaleno-2-carbaldeido (120 mg, 5 7%) sob a forma de um 164 sólido amarelo que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ ppm 10,35 (s , 1 H) , 8,32 (s, 1 H) r 8,07 (dd, J = 8, 97, 5, 68 Hz, 1 H) , 7, 84 (d, J = 9,09 Hz, 2 H) , 7,33 - 7,45 (m, 2 H), 6,94 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 3, 12 (q/ J = 7,41 Hz, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 1,31 (t, J= 7,45 Hz, 3 H). éster etílico do ácido 3-[4-(4-etanossulfonil-fenoxi) -6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acrílico o
Adiciona-se gota a gota a 0°C, a uma suspensão de hidreto de sódio (15 mg, 0,37 mmol, a 60 % em óleo mineral) em tetrahidrofurano anidro (1 mL) , fosfonoacetato de trietilo (83 mg, 0,37 mmol) em tetrahidrofurano anidro (2 mL) . Depois de se deixar a mistura aquecer até à temperatura ambiente agitou-se à temperatura ambiente durante mais 30 minutos, e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftaleno-2-carbaldeído (120 mg, 0,33 mmol) em tetrahidrofurano anidro (2 mL) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 5 horas, diluiu-se a mistura resultante com água (10 mL), e extraiu-se com acetato de etilo (10 mL χ 3). Lavou-se o conjunto das fases 165
orgânicas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (20 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster etílico do ácido 3—[4—(4— etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acrílico (80 mg, 56 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de 1 H (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,02 - 8,08 (m, 2 : H) , 7, 90 (dd, J = 9,22, 5 ,43 Hz , 1 H), 7,83 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) , 7,34 (dd, J = 10 ,23, 2 ,15 Hz, 1 H) , 7,28 - 7,31 (m, 1 H) , 6, 94 (d, J = 8,5 9 Hz, 2 H) , 6 , 53 (d, J = 15, 66 Hz, 1 H) , 4,32 (q, j = 7,07 Hz, 2 H), 3,11 (q# J = 7,58 Hz, 2 H) r 1,38 (t, J = 7,20 Hz, 3 H), 1,30 (t, j = 7,45 Hz, 3 H) e éster etílico do ácido 3-[4-(4-etanossulfonil-fenoxi) -6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-propiónico
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido 3-[4- (4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acrílico (40 mg, 0,09 mmol) em acetato de etilo (3 mL) , paládio a 10 % sobre carbono (4 mg) . Agitou-se vigorosamente a mistura resultante sob uma atmosfera de hidrogénio (de um balão) de um dia para o outro, e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obter 166 éster etílico do ácido 3-[4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-propiónico (30 mg, 75 %) sob a forma de um sólido amarelo, que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. ácido 3-[4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-propiónico
Partindo do éster etílico do ácido 3— [4— (4 — etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-propiónico (30 mg, 0,068 mmol), utilizando um método análogo ao descrito no último passo do exemplo 1—1, obteve-se o ácido 3-[4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-propiónico (19 mg, 68 %) sob a forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,78 -
7,85 (m, 3 H), 7,63 (s, 1 H), 7,32 (dd, J = 10,11, 2,27 Hz, 1 H), 7,24 (dd, 1 H), 6, 91 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) , 3,08 - 3,19 (m, 4 H) , 2,80 (t , J = 7, 83 Hz, 2 H) , 2,27 (s, 3 H) , 1,30 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) ; MS calculado para C22H21FO5S 416, observado (ESI + ) [(M+H)+] 417. EXEMPLO 8-1 167 ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-fenilamino)-naftalen-2-il]-acético
éster metilico do ácido (6-fluoro-4-trifluorometanossulfoniloxy-naftalen-2-il)-acético
OTf
Adicionou-se piridina (0,6 mL) gota a gota a uma mistura arrefecida a 0°C com um banho de gelo, de éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (350 mg, 1,5 mmol) e anidrido trifluorometanossulfónico (506 mg, 1,8 mmol) em diclorometano (20 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 2 horas e depois concentrou-se em vazio. Dissolveu-se o residuo em acetato de etilo (50 mL) . Lavou-se a solução resultante com água, com solução aquosa 1 N de ácido clorídrico, com água, e com salmoura, depois secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (0-30 % de acetato de etilo em hexanos) para se obter éster metilico do ácido (6-fluoro-4-trifluorometanossulfoniloxy- 168 naftalen-2-il)-acético (450 mg, 82 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. éster metilico do ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-fenilamino)-naftalen-2-il]-acético
Adicionaram-se a uma solução de éster metilico do ácido (6-fluoro-4-trifluorometanossulfoniloxy-naftalen-2-il)-acético (115 mg, 0,31 mmol) e 4-metanossulfonil-fenilamina (59 mg, 0,35 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) , (R)-( + )-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (39 mg, 0,063 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (14 mg, 0,016 mmol), e carbonato de césio (102 mg, 0,31 mmol). Depois de se aquecer com micro-ondas (a 160°C, 15 minutos), diluiu-se a mistura resultante com água (10 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (15 mL χ 3) . Lavou-se a fase orgânica com salmoura, depois secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (gradiente de eluição com 0-50 % de acetato de etilo em hexanos) para se obter o éster metilico do ácido [ 6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-fenilamino)-naftalen-2-il]-acético (84,0 mg, rendimento de 69 %) sob a forma de um sólido amarelo. 169 ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-fenilamino)-naftalen-2-il]-acético
partindo do éster metílico do ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-fenilamino)-naftalen-2-il]-acético (30 mg) , utilizando um método análogo ao descrito no último passo de exemplo 1-1, obteve-se o ácido [ 6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-fenilamino)-naftalen-2-il]-acético (17 mg) sob a forma de um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ ppm (dd, J = 9, 09, 5,56 Hz, 1 H) , 7,67 - 7,72 (m, 2 H) , 7,66 (s lg, 1 H) , 7,61 (dd, J= 10, 99, 2, 65 Hz, 1 H) , 7,49 (s, 1 H) , 7,30 - 7,36 (m, 1 H) , 6, 95 - 7,00 (m, 2 H) , 3,77 (s, 2 H) , 3,06 (s, 3 H) ; MS calculado para Ci9H16FN04S 373, observado (ESI + ) [ (M+H)+] 374. EXEMPLO 8-2 ácido_[6-fluoro-4- (4-rnetanossulf onil- fenilamino) -3-metil-naftalen-2-il]-acético
170
Partindo de éster metílico do ácido 6-fluoro-4-hidroxi-3-metil-naftaleno-2-carboxilico (36 mg) , utilizando um método análogo ao descrito no exemplo 8-1, obteve-se o ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-fenilamino)-3-metil-naftalen-2-il] -acético (20 mg) sob a forma de um sólido
branco • RMN de XH (400 MHz, CDC1 3) δ ppm 7,85 (dd, J = 8, 97, 5, 68 Hz, 1 H) , 7,76 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8, , 84 Hz , 2 H), 7, 47 (dd, J = 1 0,36, 2,27 Hz, 1 H) , 6, 56 (s, 2 H) , 5 ,97 (s, 1 H) , 3,92 (s, 2 H) , 3,02 (s, 3 H), 2,3 6 (s, 3 H) ; MS calculado para C20H18FNO4S 387, observado (ESI + ) [(M+H)+] 388 . EXEMPLO 9-1 ácido_[6—fluoro—4— (4—metanossulfonil— fenilsulfanil)-naftalen-2-il]-acético
éster metilico do ácido (4- dimetilthiocarbamoiloxi-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético
171
Agitou-se uma mistura de éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (500 mg, 2,14 mmol), carbonato de potássio finamente mordo (591 mg, 4,28 mmol) , e N, iV-dimetilformamida (10 mL) à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se numa só porção cloreto de dimetiltiocarbamoilo (290 mg, 2,35 mmol). Depois de se agitar durante 2 horas, diluiu-se a mistura resultante com água (20 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (20 mL χ 2) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água (15 mL) e com salmoura (20 mL) , depois secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio.
Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (gradiente de eluição com 0-30 % de acetato de etilo em hexanos) para se obter o éster metilico do ácido (4-dimetilthiocarbamoiloxi-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético (491 mg, 71,5 %) sob a forma de um óleo amarelo. éster metilico do ácido (4- dimetilcarbamoylsulfanil-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético
Aqueceu-se éster metilico do ácido (4-dimetilthiocarbamoiloxi-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético (100 mg, 0,31 mmol), tal e qual, a 240 °C durante 1 hora com exclusão rigorosa de ar. Purificou-se então o óleo castanho resultante por cromatografia rápida em coluna 172 (gradiente de eluição com 20-30 % de éter etílico em hexanos) para se obter éster metílico do ácido (4-dimetilcarbamoylsulfanil-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético (40 mg, 40%) sob a forma de um óleo amarelo. ácido (6-fluoro-4-mercapto-naftalen-2-il)-acético
SH
Aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas uma solução de éster metílico do ácido (4-dimetilcarbamoylsulfanil-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético (40 mg, 0,13 mmol) e hidróxido de potássio (72 mg, 1,3 mmol) em metanol (10 mL). Arrefeceu-se a mistura resultante até á temperatura ambiente, diluiu-se com água (10 mL) , acidificou-se com ácido clorídrico 2 N, e extraiu-se com acetato de etilo (10 mL x 2). Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura, depois secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio para se obter ácido (6-fluoro-4-mercapto-naftalen-2-il)-acético (30 mg) em bruto, sob a forma de um sólido amarelo. ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfonil- fenilsulfanil)-naftalen-2-il]-acético 173
Adicionou-se a uma solução de ácido (6-fluoro-4-mercapto-naftalen-2-il)-acético (30 mg, 0,127 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL), 1-fluoro-4-metanossulfonil-benzeno (43,4 mg, 0,25 mmol) e carbonato de potássio (35 mg, 0,25 mmol) sob uma atmosfera de azoto. Depois de se aquecer com micro-ondas (a 100°C, 30 minutos), diluiu-se a mistura resultante com água (10 mL) e extraiu-se com acetato de etilo(10 mL χ 3). Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (0-20 % de metanol em diclorometano) para se obter ácido [6-fluoro-4- (4-metanossulfonil-fenilsulfanil)-naftalen-2-il]-acético (37,0 mg, 74,6 %) sob a forma de um pó branco-sujo. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,86 - 7, 93 (m, 4 H) , 7,69 - 7,74 (m, 2 H) , 7,34 (td, J= 8,53, 2, 65 Hz, 1 H) , 7,08 - 7,15 (m, 2 H) , 3,85 (s, 2 H) , 3,01 (s, 3 H) ; MS calculado para C19H15FO4S2 390, observado (ESI+) [(M+H)+] 391. EXEMPLO 10-1 ácido_[6-fluoro-4- (4-metanossulfonil- benzenosulfinil)-naftalen-2-il]-acético 174
Adicionou-se a uma solução de ácido 6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-fenilsulfanil)-naftalen-2-il]-acético (25 mg, 0,064 mmol) em diclorometano, ácido m- cloroperoxibenzóico (12,1 mg, 0,07 mmol, pureza de 80 %), a 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, concentrou-se em vazio a mistura resultante. Purificou-se o residuo por HPLC preparativa (gradiente de eluição com 30-50 % de ácido trifluoroacético a 0,1 % em água, e acetonitrilo, 8 minutos) para se obter ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-benzenosulfinil)-naftalen-2-il]-acético (12,0 mg, 46 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,59 (s lg, 1 H) , 8,21 (d, J= 1,26 Hz, 1 H) , 8,09 - 8,15 (m, 2 H) , 8,07 (s, 1 H) , 8,03 (s, 4 H) , 7,55 (td, J= 8,84, 2,53 Hz, 1 H) , 3,89 (s, 2 H) , 3,21 (s, 3 H) ; MS calculado para C19H15FO5S2406, observado (ESI + ) [ (M+H) + ] 407. EXEMPLO 11-1 ácido_[6-fluoro-4- (4-metanossulfonil- benzenossulfonil)-naftalen-2-il]-acético 175
Adicionou-se a uma solução de ácido 6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-fenilsulfanil)-naftalen-2-il]-acético (25 mg, 0,064 mmol) em diclorometano, ácido m-cloroperoxibenzóico (41,4 mg, 0,192 mmol, solução a 80 % em água), a 0°C. Depois de se aquecer ao refluxo durante 3 horas, concentrou-se em vazio a mistura resultante. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (gradiente de eluição com 30-50 % de ácido trifluoroacético a 0,1 % em água, e acetonitrilo, 8 minutos) para se obter ácido [6-fluoro-4-(4-metanossulfonil-benzenossulfonil)-naftalen-2-il]-acético (18 mg, 66,7 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,65 (s, 1 H) , 8,58 (d, J= 1,52 Hz, 1 H) , 8,24 - 8,31 (m, 3 H) , 8,11 -8,23 (m, 4 H) , 7,61 (dd, J= 10,23, 7,45 Hz, 1 H) , 3,97 (s, 2 H) , 3,26 (s, 3 H) ; MS calculado para C19H15FO6S2 422, observado (ESI + ) [(M+H)+] 423. EXEMPLO 12-1 ácido_[6-bromo-4- (5-etanossulfonil-piridin-2- iloxi)-naftalen-2-il]-acético
Br Ο
éster metilico do ácido 6-bromo-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftaleno-2-carboxilico
Agitou-se vigorosamente uma mistura de éster metilico do ácido 6-bromo-4-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico (423 mg, 1,5 mmol), carbonato de potássio (414 mg, 3 mmol), 2,5-bis-etanossulfonil-piridina (420 mg, 1,6 mmol) e N, N-dimetilformamida (4 mL) enquanto se aquecia a 100°C, de um dia para o outro sob uma atmosfera de árgon, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente, e diluiu-se com acetato de etilo (10 mL) . Lavou-se a mistura resultante com água (10 mL χ 3) . Extraiu-se o conjunto das fases aquosas com acetato de etilo (10 mL). Misturaram-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre gel de silica (silicagel, 100-200 mesh, 30 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster metilico do ácido 6-bromo-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)- 177 naftaleno-2-carboxílico (280 mg, 41 %, rendimento em bruto) soba forma de um sólido amarelo.
[6-bromo-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-metanol
Adicionou-se gota a gota, a uma solução de éster metilico do ácido 6-bromo-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico (280 mg, 0,63 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) , uma solução de hidreto de di-isobutilaluminio (1 M em tolueno, 1,3 mL, 1,3 mmol), a -78°C sob uma atmosfera de azoto. Aqueceu-se a mistura resultante até à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente (o periodo total de agitação, a -78°C e à temperatura ambiente, foi de 3 horas). Tratou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de tetrahidrato de tartarato de potássio e sódio a 0°C, aqueceu-se até à temperatura ambiente, e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (20 mL x 3). Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (silicagel, 100-200 mesh, 30 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter 178 [6-bromo-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-metanol (263 mg, 99 %) sob a forma de um óleo incolor. 2-(7-Bromo-3-clorometil-naftalen-l-iloxi)-5-etanossulfonil-piridina
Agitou-se uma solução de trifenilfosfina (330 mg, 1,26 mmol) e tetracloreto de carbono (2 mL) em tetrahidrofurano anidro (6 mL) à temperatura ambiente durante 10 minutos sob uma atmosfera de azoto, e introduziu-se [6-bromo-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-metanol (265 mg, 0,63 mmol) sob a forma de um sólido. Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 4 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, e depois diluiu-se com água (10 mL) , e extraiu-se com acetato de etilo (30 mL x 2) . Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre gel de silica (silicagel, 100-200 mesh, 5 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter 2-(7-bromo-3-clorometil-naftalen-l-iloxi)-5-etanossulfonil-piridina (210 mg, 76 %) sob a forma de um óleo amarelo. 179 éster metálico do ácido [6-bromo-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético
Evacuou-se um frasco contendo 2-(7-bromo-3-clorometil-naftalen-l-iloxi)-5-etanossulfonil-piridina (210 mg, 0,46 mmol), bis (trifenilfosfina)dicloropaládio(11) (16 mg, 0,023 mmol) e carbonato de potássio (67 mg, 0,48 mmol), e depois encheu-se com monóxido de carbono (de um balão), e adicionaram-se-lhe metanol (2 mL) e tetrahidrofurano (4 mL) por intermédio de uma seringa. Depois de se agitar à temperatura ambiente sob uma atmosfera de monóxido de carbono durante 3 horas, diluiu-se a mistura reaccional com água (5 mL) , e extraiu-se com acetato de etilo (20 mL) . Lavou-se a fase orgânica com água (10 mL χ 2). Extraiu-se o conjunto das fases aquosas com acetato de etilo (20 mL), e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (silicagel, 100-200 mesh, 20 % acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster metilico do ácido [6-bromo-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético (245 mg, 99 %) sob a forma de um sólido amarelo. 180 ácido [6-bromo-4-(5-etanossulfonil-piridin-2- iloxi)-naftalen-2-il]-acético
partindo de éster metílico do ácido [6-bromo-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético (23 mg, 0,05 mmol), utilizando um método análogo ao descrito no último passo do exemplo 1-1, obteve-se o ácido [6-bromo-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético (10,2 mg, 45 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,63 (d, J= 2,53
Hz, 1 H) , 8,23 (dd, J= 8,84, 2,53 Hz, 1 H) , 8,03 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) , 7,77 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) , 7,69 (s, 1 H) , 7,62 (dd, J= 8,72, 1,89 Hz, 1 H) , 7,31 (d, J= 1,01 Hz, 1 H), 7,23 (d, J= 8,84 Hz, 1 H), 3,85 (s, 2 H), 3,17 (q, J= 7,33 Hz, 2 H) , 1,35 (t, J = 7.45 Hz, 3 H) ; MS calculado para Ci9Hi6BrN05S 449, observado (ESI+) [(M+H)+] 450. EXEMPLO 13-1 ácido_[4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6- metil-naftalen-2-il]-acético 181
éster metilico do ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-metil-naftalen-2-il]-acético
Agitou-se uma mistura de éster metilico do ácido [6-bromo-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético (30 mg, 0,07 mmol, éster metilico do exemplo 12-1), ácido metilborónico (7 mg, 0,11 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (8 mg, 0,007 mmol), fosfato de potássio (45 mg, 0,21 mmol) e tolueno (0,5 mL) a 115°C de um dia para o outro sob uma atmosfera de árgon. diluiu-se a mistura resultante com água (5 mL) , e depois extraiu-se com acetato de etilo (20 mL χ 2) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura (20 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por CCF preparativa (20 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster metilico do ácido [4- (5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-metil-naftalen-2-il]-acético (20 mg) sob a forma de um óleo incolor. 182 ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-metil-naftalen-2-il]-acético
Partindo de éster metílico do ácido [ 4 — (5 — etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-metil-naftalen-2-il] -acético (20 mg, 0,05 mmol), utilizando um método análogo ao descrito no último passo do exemplo 1-1, obteve-se ácido [4- (5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-metil-naftalen-2-il]-acético (4,5 mg, 17 %, tem dois passos) sob a forma de um pó branco. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,66 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) , 8, 18 (dd, , J = 8,72, 2,40 Hz, 1 H) , r 7,79 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) , 7, 68 (s, 1 H) , 7,59 (s, 1 H) , 7,38 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) , 7,24 (s, 1 H) , 7,15 (d, J = 8, 59 Hz, 1 H) , 3, 84 ( s, 2 H) , 3 ,16 (q, J = 7,16 Hz, 2 H), 2 ,47 (s, 3 H) , 1,34 (t, J = 7, 45 Hz, 3 H) ; MS calculado para C20 H19NO5S 385, obs ervado (ESI + ) [ (M+H) +] 3< 36. EXEMPLO 14-1 ácido_[6-ciano-4-(5-etanossulfonil-piridin-2- iloxi)-naftalen-2-il]-acético 183
éster metálico do ácido [6-ciano-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético
Agitou-se uma mistura de éster metilico do ácido [6-bromo-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético (29 mg, 0,07 mmol, éster metilico do exemplo 12-1), cianeto de zinco (10 mg, 0,084 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (18 mg, 0,014 mmol) e N,N-dimetilacetamida (0,2 mL), a 150°C durante 24 horas sob uma atmosfera de árgon. Diluiu-se a mistura reaccional com água (5 mL) , e extraiu-se com acetato de etilo (20 mLx 2) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura (20 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por CCF preparativa (30 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster metilico do ácido [ 6-ciano-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético (17 mg) sob a forma de um sólido branco. 184 ácido [6-ciano-4-(5-etanossulfonil-piridin-2- iloxi)-naftalen-2-il]-acético
Partindo de éster metílico do ácido [6-ciano-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético (17 mg, 0,04 mmol), utilizando um método análogo ao descrito no último passo do exemplo 1—1, obteve-se o ácido [6-cyano-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-naftalen-2-il]-acético (1,1 mg) sob a forma de um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8 , 61 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) , 8,25 - 8,30 (m, 2 H) , 7, 99 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H) , 7,68 (dd, J = 8,59, 1,26 Hz, 1 H), 7, 42 (d, J = 1, 01 Hz, 5 H), 7,31 (d, J= 8,84 Hz, 5 H) , 3,90 (s, 2 H) , 3,19 (q, J = 7,24 Hz , 2 H), 1,37 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) ; MS calculado para C20H16N2O5S 396, observado (ESI + ) [ (M+H) +] 397 . EXEMPLO 15-1 ácido_[6-bromo-4- (4-etanossulfonil-fenoxi) - naftalen-2-il]-acético 185
Partindo de éster metílico do ácido 6-bromo-4-hidroxi-naftaleno-2-carboxilico e de 1-etanossulfonil-4-fluoro-benzeno, utilizando um método análogo ao descrito no exemplo 14-1, obteve-se o ácido [6-bromo-4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-naftalen-2-il]-acético (10,4 mg, 63 %) sob a forma de um sólido amarelo. RMN de (40 0 MHz, CDC13 ) δ ppm 8,18 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 7,76 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,57 - 7, 68 (m, 2 H), 7,10 - 7,17 (m, 3 H) , 3,80 (s, 2 H) , 3,15 (q, r J = 7,58 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) ; MS calculado para C2oHi7BrC>5S 448, observado (ESI + ) [ (M+H) +] 449. EXEMPLO 16-1 ácido_[4- (4-etanossulfonil-fenoxi) -6- metanossulfonil—naftalen—2—il]-acético
éster metílico do ácido [4-(4-etanossulfonil-fenoxi) -6-metanossulfonil-naftalen-2-il]-acético 186
Agitou-se uma mistura de éster metilico do ácido [6-bromo-4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-naftalen-2-il]-acético (32 mg, 0,07 mmol, éster metilico do exemplo 15-1), metanossulfinato de sódio (10 mg, 0,09 mmol), L-prolina (4 mg, 0,028 mmol), iodeto de cobre (I) (3 mg, 0,014 mmol) e sulfóxido de dimetilo (0,3 mL) a 115 °C de um dia para o outro sob uma atmosfera de árgon. Diluiu-se a mistura resultante com água (5 mL) , e extraiu-se com acetato de etilo (20 mL χ 2) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura (20 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por CCF preparativa (30 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster metilico do ácido [4-(4-etanossulfonil-fenoxi) -6-metanossulfonil-naftalen-2-il] -acético (11 mg) sob a forma de um sólido amarelo. ácido [4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6- metanossulfonil-naftalen-2-il]-acético
187 partindo de éster metílico do ácido [ 4 — (4 — etanossulfonil-fenoxi)-6-metanossulfonil-naftalen-2-il]-acético (11 mg, 0,024 mmol), utilizando um método análogo ao descrito no último passo do exemplo 1—1, obteve-se o ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-metil- naftalen-2-il]-acético (8 mg, 26 %, em dois passos), sob a forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,80 (s, 1 H) , 8,05 - 8,09 (m, 1 H) , 7, 99 - 8,04 (m, 1 H), 7,94 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,72 (s, 1 H) , 7,23 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) , 7,14 (s, 1 H) , 3,85 (s, 2 H) , 3,17 (q, J = 7,58 Hz, 2 H) , 3,13 (s, 3 H) , 1,34 (t, J= 7,45 Hz, 3 H) ; MS calculado para C21H20O7S2 448, observado (ESI+) [ (M+H)+ ] 449. EXEMPLO 17-1 ácido_[4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6- fluoro-3-vinil-naftalen-2-il]-acético
éster metílico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-3-iodo-naftalen-2-il)-acético - 188 -
OH
Adicionou-se a uma solução de éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (600 mg, 2.56 mmol, produto do 8o passo do exemplo 1—1, em clorofórmio (260 mL), N-iodo-succinimida (577 mg, 2,56 mmol), a 0 °C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se a mistura resultante com uma solução aquosa a 10 % de bissulfato de sódio (100 mL) . Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura (100 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna (eluição com 15 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-3-iodo-naftalen-2-il)-acético (500 mg, 54 %) sob a forma de um sólido branco. éster metilico do ácido (4-acetoxi-6-fluoro-3-iodo-naftalen-2-il)-acético
Adicionou-se a uma solução agitada de éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-3-iodo-naftalen-2-il)-acético (500 mg, 1,4 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (34 189 mg, 0,28 mmol) em piridina (3 mL) , anidrido acético (160 yL, 1,7 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, diluiu-se a mistura resultante com ácido clorídrico a 10 % (20 mL) , e extraiu-se com acetato de etilo (30 mL χ 2). Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura (30 mL χ 2), secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatograf ia rápida em coluna (eluição com 20 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster metílico do ácido (4-acetoxI-6-fluoro-3-iodo-naftalen-2-il)-acético (300 mg, 53 %) sob a forma de um sólido branco. éster metilico do ácido (4-acetoxi-6—fluoro—3— trimetilsilaniletinil-naftalen-2-il)-acético
Adicionou-se a uma solução de éster metilico do ácido (4-acetoxi-6-fluoro-3-iodo-naftalen-2-il)-acético (300 mg, 0,75 mmol) e trietilamina (3 mL) em N,N-dimetilformamida (3 mL), bis (trifenilfosfina)dicloropaládio (II) (53 mg, 0,075 mmol), iodeto de cobre (42 mg, 0,229 mmol) e trimetilsilanilacetileno (108 mg, 1,12 mmol), sob uma atmosfera de árgon. Depois de se aquecer a 150°C durante 6 minutos por irradiação com micro-ondas, arrefeceu-se a mistura resultante, diluiu-se com acetato de etilo (20 mL) , e lavou-se com salmoura (15 mL χ 2) . Secou- 190 se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna (eluição com 10 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter (éster metílico do ácido 4-acetoxo-6-fluoro-3-trimetilsilanilethinil-naftalen-2-il)-acético (208 mg, 75 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. éster metílico do ácido (4-acetoxi-3-etinil-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético
Adicionou-se a uma solução de éster metílico do ácido (4-acetoxi-6-fluoro-3-trimetilsilaniletinil-naftalen-2-il)-acético (200 mg, 0,538 mmol) em N, iV-dimetilformamida e água (6 mL, em volume = 150:1), fluoreto de potássio (156 mg, 2,7 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente for 4 horas, depois verteu-se sobre água (10 mL) , e extraiu-se com acetato de etilo (10 mL χ 3) . Misturaram-se as fases orgânicas, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna (eluição com 10 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster metílico do ácido (4-acetoxi-3-etinil-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético (153 mg, 95 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. 191 éster metilico do ácido (4-acetoxi-6-fluoro-3-vinil-naftalen-2-il)-acético
Aqueceu-se um balão de fundo redondo (5 mL) carregado com tricloreto de índio (88 mg, 0,40 mmol) a 100 °C sob pressão reduzida durante 1 h, e encheu-se com azoto. Adicionou-se-lhe por intermédio de uma seringa uma solução de trietilsilano (46 mg, 0,4 mmol) em acetonitrilo (4 mL), previamente arrefecida a 0°C. Depois de se agitar a mistura a 0°C durante 5 minutos, adicionaram-se-lhe éster metilico do ácido (4-acetoxi-3-etinil-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético (60 mg, 0,20 mmol) e uma solução de trietilborano (solução 1 M em tetrahidrofurano, 20 pL, 0,02 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 3 horas, depois verteu-se sobre água (10 mL), e extraiu-se com acetato de etilo (10 mL χ 3) . Misturaram-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna (eluição com 10 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster metilico do ácido (4-acetoxi-6-fluoro-3-vinil-naftalen-2-il)-acético (38 mg, 62,9 %) sob a forma de um sólido pálido. éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-3- vinil-naftalen-2-il)-acético 192
Agitou-se uma mistura de éster metilico do ácido (4-acetoxi-6-fluoro-3-vinil-naftalen-2-il)-acético (38 mg, 0,126 mmol), metóxido de sódio (10,1 mg, 0,189 mmol), e metanol (4 mL) à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida acidificou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico concentrado até pH 5, formou-se um precipitado, que se separou por filtração, e se dissolveu em acetato de etilo (20 mL). Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio para se obter o produto em bruto, éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-3-vinil-naftalen-2-il)-acético (32 mg, 97,7 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. éster metilico do ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-vinil-naftalen-2-il]-acético O—
Aqueceu-se uma mistura de éster metilico do ácido (6-fluoro-4-hidroxi-3-vinil-naftalen-2-il)-acético (22 mg, 0,084 mmol), 2,5-bis-etanossulfonil-piridina (33 mg, 0,126 mmol), iodeto de potássio (5 mg), e carbonato de césio (68 193 mg, 0,21 mmol), N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e acetona (1,5 mL) a 100°C durante 30 minutos por irradiação com micro-ondas. Concentrou-se então a mistura em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna (gradiente de eluição com 0-50 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter éster metílico do ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-vinil-naftalen-2-il]-acético (13 mg, 36,1 %) sob a forma de um sólido amarelo. ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-vinil-naftalen-2-il]-acético
Partindo de éster metílico do ácido [ 4 — (5 — etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-vinil-naftalen-2-il]-acético (8,6 mg, 0,02 mmol), utilizando um método análogo ao descrito no último passo do exemplo 1—1, obteve-se ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-vinil-naftalen-2-il]-acético (1,4 mg) sob a forma de um óleo viscoso quase branco. RMN de (400 MHz, CD30D) δ ppm
8,51 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 8,29 (dd, J = 8,84, 2,53 Hz, 1 H) , 7, 95 - 8,01 (m, 1 H) , 7,83 (s, 1 H) , 7,31 - 7,39 (m, 2 H) , 7,25 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) , 6,68 (dd, J = 17, 94, 11, 62 Hz, 1 H), 5,47 - 5,58 (m, 2 H) , 3, 91 (s, 2 H), 3,27 (q, J 194 7,33 Hz, 2 Η), 1,26 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) ; MS calculado paraC2iHi8FN05S 415, observado (ESI+) [(M+H)+] 416. EXEMPLO 18-1 ácido [3-ciclopropil-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-naftalen-2-il]-acético
éster metílico do ácido [3-ciclopropil-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-naftalen-2-il]-acético
Adicionou-se a uma solução arrefecida de éster metilico do ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-vinil-naftalen-2-il]-acético (6,0 mg, 0,014 mmol, éster metilico do exemplo 17-1) em tetrahidrofurano, uma solução de diazometano (0,1 M, 5 mL) em éter dietilico, a 0°C sob uma atmosfera de árgon, e em seguida acetato de paládio (1 mg) em duas porções. Depois de se agitar a 0°C 195 durante 2 horas, tratou-se a mistura reaccional com ácido acético (0,2 mL) para terminar a reacção, e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obter o produto em bruto, éster metilico do ácido [3-ciclopropil-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-naftalen-2-il]-acético sob a forma de um óleo amarelo. ácido [3-ciclopropil-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-naftalen-2-il]-acético
Partindo de éster metilico do ácido [3-ciclopropil-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-naftalen-2-il]-acético, utilizando um método análogo ao descrito para o último passo do exemplo 1-1, obteve-se o ácido [3-ciclopropil-4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-naftalen-2-il]-acético (3,3 mg, 66 % em dois passos) sob a forma de um pó branco. RMN de ΧΗ (40 0 MHz, CD3OD) δ ppm 9,31 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) , 9,15 (dd, J = 8,84, 2,53 Hz, 1 H) , 8,85 (dd, J= 9, 60, 5, 56 Hz, 1 H) , 8,62 (s, 1H) , 8,19 - 8,29 (m, 3 H) , 4,80 (s, 2 H) , 4,17 (q, J= 7,33 Hz, 2 H) , 2,25 - 2,34 (m, 1 H) , 1,94 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) , 1,55 - 1, 64 (m, 2 H) , 1,37 - 1,52 (m, 2 H) ; MS calculado para C22H20FNO5S 429, observado (ESI + ) [(M+H)+] 430. 196 EXEMPLO 19-1 ácido_4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)—3— etil-6-fluoro—naftalen-2-il]-acético
éster metilico do ácido (4-acetoxi-3-etil-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético
Adicionou-se a uma solução de éster metilico do ácido (4-acetoxi-3-etinil-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético (50 mg) em metanol, paládio a 10 % sobre carbono (10 mg). Hidrogenou-se a mistura resultante sob 40 psi de hidrogénio durante 2 horas e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obter (éster metilico do ácido 4-acetoxi-3-etil-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético (50 mg) sob a forma de um óleo incolor. éster metilico do ácido (3-etil-6-fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético 197
197 F
OH Ο
Agitou-se uma mistura de éster metilico do ácido (4-acetoxi-3-etil-6-fluoro-naftalen-2-il)-acético (50 mg, 0,164 mmol), metóxido de sódio (13 mg, 0,247 mmol), e metanol (4 mL) à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida acidificou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico concentrado até pH 5, formou-se um precipitado, que se separou por filtração, e se dissolveu em acetato de etilo (20 mL). Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio para se obter o produto em bruto, éster metilico do ácido (3-etil-6-fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (42 mg, 97,7 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. éster metilico do ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-3-etil-6-fluoro-naftalen-2-il]-acético
O
Partindo do éster metilico do ácido (3-etil-6- fluoro-4-hidroxi-naftalen-2-il)-acético (15 mg, 0,057 mmol) e de 2,5-bis-etanossulfonil-piridina (30 mg, 0,115 mmol), utilizando um método análogo ao descrito para o éster 198 metílico do exemplo 17-1), obteve-se o éster metílico do ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-3-etil-6- fluoro-naftalen-2-il]-acético (15 mg, 61,1 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-3-etil-6-fluoro—naftalen-2-il]-acético
Partindo do éster metilico do ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-3-etil-6-fluoro-naftalen-2-il]-acético (15 mg), utilizando um método análogo ao descrito para o último passo do exemplo 1—1, obteve-se o ácido [4- (5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-3-etil-6- fluoro-naftalen-2-il]-acético (6,0 mg) sob a forma de um semi -sói ido branco. RMN de XH (400 MHz, cd3 OD) δ ppm 8 ,5 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) , í 3,31 (dd, J = 8, 84, 2,53 : Hz, 1 H) 7, 93 (dd ., J = 9,09, 5,56 Hz, 1 H) , 7,79 (s, 1 H) 1 , 7,2 4 7,32 (m, 2 H) , 7,19 (dd, J = 10 ,23, 2,40 Hz, 1 H), 3, 89 (s 2 H) , 3, 26 (q, J = 7,49 Hz, 2 H), 2 !, 71 (q, J = 7 , 58 Hz t H) , 1,25 (t, J = 7, 45 Hz, , 3 H) , 1,11 (t, j = 7,45 Hz, 3 H) MS calculado para C21H20FNO5S 417, observado (ESI + ) [ (M+H)+ ] EXEMPLO 20-1 418 . ácido_[4- (5-etanossulfonil-3-etil-piridin-2- iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético
éster metilico do ácido [4-(3-bromo-5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético
o partindo do éster metilico do ácido 6-fluoro-4-hidroxi-3-metil-naftalen-2-il)-acético (124 mg, 0,50 mmol) e de 3-bromo-2-cloro-5-etanossulfonil-piridina (157 mg, 0.55 mmol), utilizando um método análogo ao descrito para o éster metilico do exemplo 2—1, obteve-se éster metilico do ácido [4-(3-bromo-5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético (183 mg, 73,9 %) sob a forma de um sólido branco. éster metilico do ácido [4-(5-etanossulfonil-3-etil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético
200 F
Agitou-se uma mistura de éster metilico do ácido [4- (3-bromo-5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético (42 mg, 0,085 mmol), ácido etilborónico (15 mg, 0,20 mmol) bis(trifenilfosfina)dicloropaládio(II) (7,0 mg, 0,01 mmol), fosfato de potássio (64 mg, 0,30 mmol), trifenilfosfina (15,2 mg, 0,05 mmol) e tolueno (1 mL) , a 100°C de um dia para o outro sob uma atmosfera e árgon. Filtrou-se a mistura resultante. Concentrou-se o filtrado em vazio. Purificou-se o residuo por CCF preparativa (20 % de acetato de etilo em éter de petróleo) para se obter o éster metilico do ácido [4-(5-etanossulfonil-3-etil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético (18 mg, 47,6 %) sob a forma de um sólido branco. ácido [4-(5-etanossulfonil-3-etil-piridin-2- iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético
o 201
Partindo do éster metilico do ácido [4 —(5 — etanossulfonil-3-etil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético (18 mg), utilizando um método análogo ao descrito para o último passo do exemplo 1—1, obteve-se o ácido [4-(5-etanossulfonil-3-etil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético (2,9 mg) sob a forma de um pó branco. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ ppm
8, 34 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) , 8,08 (d, j = 2,53 Hz, 1 H), 7, 85 (dd , J = 8,97, 5, 43 Hz, 1 H), 7, 72 (s, 1 H) , 7,17 - 7, 28 (m, 2 H) , 3,92 (s r 2 H), 3, 15 (q , J = 7,41 . Hz, 2 H), 3, 04 (q, J = 7,58 Hz, 2 H) , 2,20 2,24 (m, 3 H) , 1,50 (t , J = 7,45 Hz, 3 H) r 1,34 (t, j = 7,45 Hz, 3 H) ; MS calculado para C22H22FNO5S 431, observado (ESI+ [ (M+H)+ ] 432. EXEMPLO 21-1 ácido [4-(3-ciclopropil-5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético
éster metilico do ácido [4-(3-ciclopropil-5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético 202
Partindo de éster metílico do ácido 4-(3-bromo-5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético (49 mg, 0,10 mmol) , e de ácido ciclopropilborónico (17 mg, 0,20 mmol), utilizando um método análogo ao descrito para o éster metílico do exemplo 20-1, obteve-se o éster metílico do ácido [ 4 — (3 — ciclopropyl-5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético (25 mg, 54,7 %) sob a forma de um sólido branco. ácido [4-(3-ciclopropil-5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético
Partindo do éster metílico do ácido [4 —(3 — ciclopropil-5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético (25 mg), utilizando um método análogo ao descrito para o último passo do exemplo 1—1, obteve-se o ácido [4-(3-ciclopropil-5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético (2,4 mg) sob a forma de um pó branco. 203 RMN de (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,2: T3 rn J = 2, 53 Hz, , 1 H) r 7,85 (dd, J = 8,97, 5 ,43 Hz , 1 H) , 1,77 (d , J = 2,02 Hz, 1 H) , 7,72 (s. , 1 H), 7 ,21 - 7 ',28 (m, 2 H) , 3, 92 (s, 2 H) , 3, , 13 (q, J = 7, 33 Hz, 2 H) , 2, 42 - 2,52 (m, 1 H) , 2, 25 (s, 3 H) , 1,32 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) , 1,22- 1,26
(m, 2 Η), 0,91 -1,04 (m, 2 Η) ; MS calculado para C23H22FNO5S 443, observado (ES+) [(M+H)+] 444. EXEMPLO 22-1 ácido 2-[4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-propiónico
éster metilico do ácido 2-[4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-propiónico
o
Adicionou-se a uma solução de ácido [ 4 — (5 — etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen- 204 2-il]-acético (226,5 mg, 0,56 mmol, exemplo 2-33) em N,N-dimetilformamida anidra (10 mL) , que se arrefeceu a -30°C, hidreto de sódio (50 mg, 1,12 mol, a 60 % em óleo mineral). Agitou-se a mistura a -30 C durante 30 minutos, e depois tratou-se por adição gota a gota de uma solução de iodometano (7 6 yL) em IV, IV-dimetilformamida (2 mL) a esta temperatura. Deixou-se a mistura aquecer até 0°C e agitou-se a esta temperatura durante 2 horas. Diluiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (230 mL) , lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL * 2), secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida em coluna para se obter o éster metilico do ácido 2—[4— (5 — etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-propiónico (220 mg, 85,1 %) sob a forma de um sólido branco. ácido 2-[4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)—6— fluoro -3-metil-naftalen-2-il]-propiónico
Partindo do éster metilico do ácido 2— [4— (5 — etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-propiónico (220 mg, 0,510 mmol), utilizando um método análogo ao descrito para o último passo do exemplo 1-1, 205 obteve-se o ácido 2-[4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-propiónico (205 mg, 96,4 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de 3H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,51 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) , 8,31 (dd, J= 6,06, 2,78
Hz, 1 H) , 7, 92 - 7, 97 (m, J= 5,31, 3,54 Hz, 1 H) , 7,81 (s, 1 H) , 7,23 - 7,32 (m, 3 H) , 4,14 (d, J= 7,33 Hz, 1 H) , 3,26 (q, J= 7,33 Hz, 2 H) , 2,29 (s, 3 H) , 1,61 (d, J= 7,07 Hz, 3 H) , 1,26 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) ; MS calculado para C21H20FNO5S 417, observado (ESI + ) [(M+H)+] 418.
ACTIVIDADE E UTILIZAÇÃO DOS COMPOSTOS
Os compostos com a fórmula I possuem propriedades farmacológicas valiosas. Verificou-se que os compostos referidos são antagonistas ou agonistas parciais no receptor CRTH2 e que podem ser úteis para tratar doenças e patologias associadas a este receptor, tal como a asma. A actividade dos compostos presentes como antagonistas ou agonistas parciais no receptor CRTH2 é demonstrada pelos seguintes ensaios biológicos.
Ensaio de Ligação ao Receptor CRTH2 Humano
Empregou-se um ensaio de ligação ao receptor em células inteiras, utilizando a [3H]-ramatrobana como ligando radioactivo em competição para avaliar a actividade de ligação do composto ao CRTH2 humano. Sintetizou-se o ligando radioactivo [3H]-ramatrobana de acordo com Sugimoto 206 et al. (Eur. J. Pharmacol. 524, 30 - 37, 2005), com uma actividade específica de 42 Ci/mmol.
Estabeleceu-se uma linha de células expressando estavelmente o CRTH2 humano transfectando células CHO-K1 com dois vectores de expressão de mamíferos que incluíam respectivamente os cADN de CRTH2 humano e de G-alfal6, utilizando o reagente de transfecção FuGene® 6 (da Roche). Seleccionaram-se clones estáveis expressando CRTH2 por contrastação dos diversos clones com BM16 (BD Pharmingen™ da BD Biosciences, uma divisão da Becton, Dickinson & Co.), que é um anticorpo monoclonal de rato contra CRTH2 humano. Mantiveram-se as células como culturas em monocamadas em meio F-12 de Ham contendo 10 % de soro fetal bovino, 100 unidades/mL de penicilina, 100 pg/mL de estreptomicina, sendo 2 mM em glutamina, contendo 0,5 mg/mL de G418 (geneticina) para CRTH2, e 0,2 mg/mL de higromicina-B (para G-alfa 16). Para o ensaio de ligação ao receptor em células inteiras, enxaguaram-se as células em monocamada uma vez com PBS (soro salino tamponizado com fosfato), dissociaram-se utilizando etilenodiaminotetra-acetato (EDTA Versene™ da Lonza Inc.), e suspenderam-se em PBS contendo MgCl2 10 mM e 0,06 % de BSA (albumina de soro bovino), a 1,5 χ 106 células/mL.
As reacções de ligação (0,2 mL) foram levadas a cabo em placas de 96 poços à temperatura ambiente em PBS contendo 1,5 χ 105 células, MgCl2 10 mM, 0,06 % de BSA, o [ H]-ramatrobana 20 nM, e composto em teste a diversas 207 concentrações. Passada 1 hora das reacções de ligação, recolheram-se as células em microplacas de filtração GF™/B (placas de microtitulação com fibra de vidro incorporada da PerkinElmer, Inc.), e lavaram-se 5 vezes com PBS utilizando um sistema de colheita Filtermate™ Harvester (dispositivo de colheita de células que separa e lava células das microplacas, da PerkinElmer, Inc.). Determinaram-se as radioactividades ligadas às células utilizando um contador de cintilação para microplacas (TopCount® NXT, da PerkinElmer, Inc.) depois de se adicionarem 50 pL de fluido de cintilação Microscint™ 20, (da PerkinElmer, Inc.) a cada poço das placas filtrantes. Determinou-se a radioactividade proveniente da ligação não especifica substituindo o composto por 15 (R)-15-metil-PGD2 10 μΜ (da Cayman Chemical Company) nas misturas reaccionais. Determinou-se a radioactividade ligada às células na ausência do composto (ligação total) substituindo o composto por 0,25 % de DMSO (sulfóxido de dimetilo) na mistura reaccional. Obtiveram-se dados acerca da ligação especifica subtraindo a radioactividade não especifica dos diversos dados de ligação não especifica.
Define-se o valor de IC50 como o da concentração do composto em teste que é necessária para inibir 50 % da ligação especifica total. Para se calcular o valor de IC50, determinaram-se os dados de percentagem de inibição para 7 concentrações de cada composto. Calculou-se a percentagem de inibição para um composto a cada uma das concentrações utilizando a fórmula seguinte 208 [1-(ligação específica na presença de composto) ] x 100 (ligação específica total)
Obteve-se então o valor de IC5o ajustando aos dados de percentagem de inibição uma curva modelo sigmoidal de dose-resposta (logístico de4 parâmetros) com o programa XLfit® de Excel [da ID Business Solutions Ltd., modelo 205, em que F(x) = (A+(B-A)/(1 + ( (C/x) D) ) ) ] .
Testaram-se os compostos dos exemplos acima utilizando o Ensaio de Ligação a Receptores Humanos CRTH2. Os resultados do ensaio mostraram que todos os compostos testados apresentam actividade de ligação, exibindo valores de IC50 na gama de entre menos do que 0,0010 μΜ e 0,3785 μΜ tal como se listam adiante: J sssssssssssvw
VWSSSSSSSSSSSSVX vxssssssssssssssssssssssswwwwwwxsssssssssssssssssssssvx
WNSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSVS pExemplo N2. |lCso de Ligação a CRTH2 Humano (μΜ) ^ |Exemplo 1-1 0,0023
XYxNYxYxYxYxYxYxYxYxYxYxYxYxNWV
WWWNWNWNWV |Exemplo 1-2 | 0,0031 |Exemplo 1-3 0,0085
WYYxYxYxYxYxYXV
YYNNNNYxYxYxYxYxYxYxYxYxYxYxYxYxYxYxYYYYYYYYVxYxYxYxYxYxYxYxYxYxYxYY lExemplo 1-4 0,0067 xxxwwwwwwv xw\\\\\\\\\\\\\\\\vvxw\\\\\\\\\\\\\\xx\xxw\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\xx
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx; I |Exemplo 1-5 0,0093 XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX' xxxxxxxxxxxxxxxx
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXWWWWXXXXXXXXXXXXXWXWXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx lExemplo 1-6 | 0, 0071 s sxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxx
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXWWWWWXXXXXXXXXXWXWXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX xxxxxxxxxxxxxxxxx lExemplo 1-7 0,0035 ^\\x\xxN\\\\\\xx\xx\xx\xx\xx\xx\\\\\x\xx\\xx^^ 0,0033 |Exemplo 1-8 | |Exemplo 1-9 | |Exemplo 1-10 | xxxxxxxxxxxxxxx XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ς xxxxxxxxxxxxxxxx 0,0037 0,0033 xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx ^xx\\\\xxxxxxx\\\\\\\\\\\\\\\\\\xxxxx\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\x\\x\\^^^ xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx 209 lExemplo Ne. |ic50 de Ligação a CRTH2 Humano (μΜ) 209 lExemplo 1-11 | 0,0056 ;^.\\\\\\\\\\\\\\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\xx\\x\\x\\x\; ^\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\x\\\\\\\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\\\\\\\\\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\\\\\\\\\\\\\\\\x\\x\\x\\\\\\\x\\\\\\\\\\x 0,0025 |Exemplo 1-12 | |Exemplo 1-13 J |Exemplo 1-14 | lExemplo 1-15 | |Exemplo 1-16 | xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx \xxxxxxxxxxxxxxxxxxx\xxxxxxxxxxxxxxxxx\í
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx A\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\VX\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\XX\\\\\\\\\\\\X\XSSXSS\\XSSXSS\\XSSXSSW sssssssssssssssv
WNSSSSSSSSSV.SSSSSSSSV vxsssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssv^ WNSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSV' |Exemplo 1-17 | 0,0105 |Exemplo 1-18 | 0,0026 lExemplo 1-19 | 0,0026 xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
V\NY\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\YxW lExemplo 1-20 | 0,0181
xxx\xx\xxx\xx\xxvõ^xx\xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx\x\xx\xx\\xx\xx\xx\xx\X lExemplo 1-21 | 0,0047 lExemplo 1-22 | 0,0054 xxxx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\\xx\xx\xx\ |Exemplo 1-23 | 0,09729 xxxxx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\\xx\xx\xx\xx\\! lExemplo 2-1 0,0032 J xwwwwwwwwwwxx xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xxx\xx\xx\xx 0,0023 |Exemplo 2-2 |Exemplo 2-3 | 0,0075 |Exemplo 2-4 | 0,0028 |Exemplo 2-5 | 0,0035 |Exemplo 2-6 lExemplo 2-7 |Exemplo 2-8 lExemplo 2-9 0,0027 0,0022 0,0045 0,0027 § xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx vxvxvxvxvxvxvxvxvxv 0,0073 xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx lExemplo 2-10 | ^\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\\xx\xx\xx\v^xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xxx\xx\xx\xx\ lExemplo 2-11 | 0,0030
WXNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNW 210 lExemplo Ne. |ic50 de Ligação a CRTH2 Humano (μΜ) 210 lExemplo 2-12 | 0,0018 ;^.\\\\\\\\\\\\\\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\xx\\x\\x\\x\; ^\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\x\\\\\\\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\\\\\\\\\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\\\\\\\\\\\\\\\\x\\x\\x\\\\\\\x\\\\\\\\\\x 0,0024 |Exemplo 2-13 | |Exemplo 2-14 J |Exemplo 2-15 | lExemplo 2-16 | |Exemplo 2-17 | xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx \xxxxxxxxxxxxxxxxxxx\xxxxxxxxxxxxxxxxx\í 0,0016 0,0026 0,0034 xsssssssssssssssssssssss 0,0037 xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
avvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvavvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvv.s.vvvvvvvvvvvvNíSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSV
WNSSSSSSSSSV.SSSSSSSSV vxsssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssv^ WNSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSV' |Exemplo 2-18 | 0,0017 |Exemplo 2-19 | 0,0124 lExemplo 2-20 | 0,0025 xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
V\NY\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\YxW lExemplo 2-21 | 0,0024
xxx\xx\xxx\xx\xxvõ^xx\xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx\x\xx\xx\\xx\xx\xx\xx\X lExemplo 2-22 | 0,0024 lExemplo 2-23 | 0,0021 xxxx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\\xx\xx\xx\ |Exemplo 2-24 | 0,0082 xxxxx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\\xx\xx\xx\xx\\! lExemplo 2-25 0,0024 J xwwwwwwwwwwxx xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xxx\xx\xx\xx 0,0023 |Exemplo 2-2 6 | |Exemplo 2-27 | 0,0029 |Exemplo 2-28 | 0,0050 |Exemplo 2-29 | 0,0028 |Exemplo 2-30 | lExemplo 2-31 | |Exemplo 2-32 | lExemplo 2-33 | 0,0027 0,0036 0,0009 0,0027 § xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx vxvxvxvxvxvxvxvxvxv 0,0031 xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx lExemplo 2-34 | ^\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\\xx\xx\xx\v^xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xxx\xx\xx\xx\ lExemplo 2-35 | 0,0029
WXNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNW 211 lExemplo Ne. |ic50 de Ligação a CRTH2 Humano (μΜ) 211 lExemplo 2-36 1 0,00002 ;^.\\\\\\\\\\\\\\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\xx\\x\\x\\x\; ^\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\x\\\\\\\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\\\\\\\\\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\x\\\\\\\\\\\\\\\\\x\\x\\x\\\\\\\x\\\\\\\\\\x 0,0019 |Exemplo 2-37 | |Exemplo 2-38 J |Exemplo 2-3 9 | |Exemplo 2-40 | |Exemplo 2-41 | xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx \xxxxxxxxxxxxxxxxxxx\xxxxxxxxxxxxxxxxx\í 0,0022 0,0020 smssmsmmsw 0,0063 xsssssssssssssssssssssss 0,0017 xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
avvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvavvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvv.s.vvvvvvvvvvvvNíSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSV
WNSSSSSSSSSV.SSSSSSSSV vxsssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssv^ WNSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSV' |Exemplo 2-42 | 0,0029 |Exemplo 2-43 | 0,0018 lExemplo 2-44 | 0,0100 xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
V\NY\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\Y\YxW lExemplo 2-45 | 0,1344
xxx\xx\xxx\xx\xxvõ^xx\xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx\x\xx\xx\\xx\xx\xx\xx\X lExemplo 3-1 | 0,0129 lExemplo 3-2 0,0047 xxxx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\\xx\xx\xx\ |Exemplo 4-1 0,0079 xxxxx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\\xx\xx\xx\xx\\! lExemplo 4-2 0,0213 J xwwwwwwwwwwxx xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xxx\xx\xx\xx 0,0031 |Exemplo 5-1 |Exemplo 6-1 | 0,0321 |Exemplo 7-1 | 0,1302 |Exemplo 8-1 | 0,0033 |Exemplo 8-2 | lExemplo 9-1 | |Exemplo 10-1 | lExemplo 11-1 | 0,0026 0,0075 0,0103 0,0077 § xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx vxvxvxvxvxvxvxvxvxv 0,0053 xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx lExemplo 12-1 | ^\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\\xx\xx\xx\v^xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xx\xxx\xx\xx\xx\ lExemplo 13-1 | 0,0737
WXNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNW 212 j'^x\xx\xx\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\^^^ |Exemplo Na. I1C50 de Ligação a CRTH2 Humano (μΜ) | !sxv\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\^^^ $ & |Exemplo 14-1 | 0,0033 | |Exemplo 15-1 | 0,0054 | |Exemplo 16-1 | 0,0915 | ;^\x\\x\\x\\x\\x\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\^x\\xx\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\w |Exemplo 17-1 | 0,01245 | |Exemplo 18-1 | 0, 0067 | |Exemplo 19-1 | 0,0175 | |Exemplo 20-1 | 0,0029 | |Exemplo 21-1 | 0,0028 | |Exemplo 22-1 | 0,3785 |
Ensaio de Caudal de Cálcio Utilizando um Leitor de Placas por Imagiologia Fluorométrica
Condições de Cultura Celular:
Transfectaram-se células CHO-K1 que se haviam transfectado previamente com G-alfa 16, com o receptor humano CRTH2 e o gene de resistência à neomicina. Depois de uma selecção em G418 (geneticina) a 800 pg/mL, ensaiaram-se os clones individuais quanto à sua expressão do receptor com base numa contrastação com um IgG anti-CRTH2 humano, e em seguida determinaram-se as suas respostas a 13,14-dihidro-15-ceto-Prostaglandina D2 (DK-PDG2) (ligando) no ensaio de Caudal de Ca2+. Clonaram-se então os clones positivos por clonagem de diluição limitativa. Cultivaram-se as células transf ectadas em meio F-12 de Ham 213 suplementado com 10 % de soro fetal de bovino, glutamina 2 mM, 100 U/mL de penicilina/100 yg/mL de estreptomicina, 200 yg/mL de higromicina B, e 800 yg/mL de G418 (geneticina) . Colheram-se as células com tripsina-EDTA (tripsina-ácido etilenodiaminotetra-acético) e contaram-se utilizando reagente ViaCount® (da Guava Technologies, Inc., que contém dois corantes que se ligam a ADN, que permitem ao utilizador do reagente distinguir entre células viáveis e não viáveis) . Ajustou-se o volume da suspensão celular a 2,5 xlO5 células/mL com meio de crescimento completo. Colocaram-se alíquotas de 50 yL nos poços de placas BD Falcon™ de 384 poços negros/limpidos (da BD Biosciences, uma da Becton, Dickinson & Co.) e colocaram-se as placas numa incubadora a 37°C sob CO2, de um dia para o outro. No dia seguinte, utilizaram-se as microplacas no ensaio.
Carga de Corante e Determinação:
Preparou-se tampão de carga contendo corante (do Estojo de Ensaio FLIPR® Calcium 3 da Molecular Devices, uma divisão da MDS Analytical Technologies e de MDS Inc.) dissolvendo os conteúdos de um frasco em 200 mL de Solução Balanceada de Sais de Hank contendo HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etanossulfónico) 20 mM e probenecid 2,5 mM. Removeram-se os meios de crescimento das placas com células e adicionaram-se 25 yL de Solução Balanceada de Sais de Hank (HBSS) contendo HEPES20 mM, 0,05 % de BSA e probenecid 2,5 mM a cada poço, e em seguida 25 214 pL de corante diluído utilizando um dispositivo Multidrop. Incubaram-se então as placas durante 1 hora a 37 °C.
Durante a incubação, as placas com composto em teste foram preparadas por adição de 90 pL de tampão HBSS/HEPES 20 mM /0,005 % de BSA a 2 pL dos compostos diluídos em série. Para se prepararem diluições em série dos compostos, dissolveram-se soluções 20 mM de reserva dos compostos em 100 % de DMSO. Organizou-se a placa de diluição de composto como se segue: o poço # 1 recebeu 5 pL do composto mais 10 pL de DMSO. Os poços 2-10 receberam 10 pL de DMSO. 5 pL, depois de misturado, foi transferido do poço #1 para o poço #2. Continuaram a fazer-se deste modo diluições em série a 1:3 em 10 passos. Transferiram-se 2 pL de composto diluído para poços em duplicado numa placa de 384 poços, "placa de ensaio", e depois adicionaram-se 90 pL de tampão.
Depois da incubação, tantos as placas de células como a "placa de ensaio" foram levadas ao leitor de imagiologia fluorométrica de placas (FLIPR®) e transferiram-se 20 pL dos compostos diluídos para as placas de células usando o FLIPR®. Incubaram-se então as placas durante 1 hora à temperatura ambiente. Ao fim da 1 hora de incubação, devolveram-se as placas ao FLIPR® e adicionaram-se 20 pL do ligando concentrado 4,5X às placas de células. Durante o ensaio, foram feitas medições da fluorescência em simultâneo de todos os 384 poços da placa de células a cada 1,5 segundos. Obtiveram-se cinco leituras para se 215 estabelecer uma linha de base estável, e em seguida adicionaram-se rapidamente e em simultâneo 20 yL de amostra (a 30 yL/s) a cada poço da placa de células. Monitorizou-se a fluorescência continuamente antes, durante e depois da adição durante um período total de tempo de 100 segundos. Determinaram-se as respostas (aumento dos picos de fluorescência) em cada poço a seguir à adição de agonista. Utilizou-se a leitura inicial da fluorescência de cada poço, antes da estimulação com ligando, como valor zero da linha de base para os dados provenientes desse poço. Exprimiram-se as respostas como % de inibição da do tampão de controlo. O valor de IC5o/ definido como a concentração de um composto que era necessária para a inibição em 50 % da do tampão de controlo, foi calculado ajustando os dados de percentagem de inibição para 10 concentrações a uma curva modelo sigmoidal de dose-resposta (logística com 4 parâmetros), utilizando o programa Genedata Screener® Condoseo [da Genedata AG, modelo 205, em que F(x) = (A+(B-A) / (l+((C/x)D)))] .
Testaram-se compostos representativos específicos testados no ensaio de ligação, utilizando o ensaio FL1PR® acima (exemplos 1-1 a 2-5, 2-7 a 2-18, 2-20, 2-23 a 2-26, 2-28 a 2-35, 2-37 a 11-1, 15-1 e 16-1) . Os resultados do ensaio FLIPR® mostraram que, com excepção dos exemplos 1-1 e 7-1 (que exibiram valores de IC50 de, respectivamente, 5 e 4,198 yM) , estes compostos exibiram valores de IC5o na gama de entre menos do que 0,0001 yM e 1,4078 yM. 216
Ensaio de determinação da produção induzida por DK—PGD2 de IL-13, em células Th2
Aplicou-se a determinação da inibição da produção de IL-13 induzida por 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina D2 (DK-PGD2) em células T ajudantes do tipo 2 (Th2), para se avaliar a potência celular dos compostos.
Estabeleceram-se culturas de células Th2 a partir de sangue de voluntários saudáveis humanos, seguindo o seguinte procedimento. Isolaram-se em primeiro lugar células mononucleares de sangue periférico humano (PBMC) a partir de 50 mL de sangue fresco, por centrifugação por gradiente de densidade com Ficoll-Hypaque, seguindo-se uma purificação das células CD4+ utilizando um Estojo II de Isolamento de Células T CD4+ (da Miltenyi Biotec Inc.).
Diferenciaram- se então as células T CD4+ a células Th2 cultivando as células em meio X-VIVO 15® (da Cambrex BioScience Walkersville Inc :.) contendo 10 % de soro AB humano (soro de sangue do tipo AB da Invitrogen Corporation), 50 U/mL de interleuquina-2 recombinante humana (mIL-2) (da PeproTech Inc.) e 100 ng/mL de interleuquina-4 recombinante humana (rhaIL-4) (da PeproTech Inc.) durante 7 dias. Isolaram-se as células Th2 utilizando um Estojo de Micropérolas CD294 (para CRTH2) (da Miltenyi Biotec Inc.) e amplificou-se em meio X-VIVO 15® contendo 10 % de soro AB humano e 50 U/mL de rhIL-2 durante 2 a 5 semanas. Em geral, 70 % a 80 % das células Th2 utilizadas no ensaio dão positivas para CRTH2 quando analisadas por 217 separação de células activada pela fluorescência utilizando o anticorpo BM16 (tal como se descreveu anteriormente) conjugado com ficoeritrina (PE).
Para se determinar a potência inibidora celular, incubaram-se diversas concentrações dos compostos com 2,5 x 104 células Th2 e com DK-PGD2 500 nM durante 4 h a 37°C em 200 yL de meio X-VIVO 15® contendo 10 % de soro AB humano. Detectou-se a produção de IL-13 para o meio por ELISA (ensaio com imuno-sorvente ligado a enzima) utilizando um estojo "Instant ELISA™" (da Bender MedSystems Inc.) de acordo com o processo sugerido pelo vendedor. A produção espontânea de IL-13 pelas células Th2 foi determinada na ausência de estimulação por DK-PGD2 e o seu valor foi subtraído do determinado na presença de cada composto, para os cálculos da percentagem de inibição e de IC50.
Calculou-se a percentagem de inibição da 13 (IL-13) sobre a produção para um composto a diversas concentrações, de acordo com a fórmula seguinte, [1-(produção de IL-13 na presença do composto)/(produção de IL- na presença de 0,15 % de DMSO)]xl00. O valor de IC50, definido como sendo a concentração de um composto que é necessária para 50 % de inibição da produção de IL-13, foi calculado ajustando aos dados de percentagem de inibição relativos a 7 concentrações, de uma curva modelo sigmoidal dose-resposta (logístico de 4 parâmetros) no programa XLfit® para Excel [ID Business Solutions Ltd., modelo 205, em que F(x) = (A+(B-A) / (1+( (C/x) D) ) ) ] . 218
Testaram-se compostos representativos já testados no ensaio de ligação, utilizando o ensaio de produção de IL-13 induzida por DK-PGD2 acima (exemplos 1-2 a 1-13, 2-1 a 2-8, 2-10 a 2-30, 2-32 a 5-1, 8-1, e 9-1 a 11-1) . Os resultados do ensaio de produção de IL-13 induzida por DK-PGD2 mostraram que estes compostos exibiam actividade de inibição da produção de IL-13, com valores de IC50 na gama de entre 0,0007 μΜ e 1,7419 μΜ.
Deste modo, os compostos da invenção presente são úteis uma vez que os compostos testados demonstram alguma actividade em pelo menos um dos três testes descritos acima (isto é, ligação ao receptor CRTH2), e podem portanto ser úteis a titulo de antagonistas ou de agonistas parciais para tratar doenças e patologias associadas com este receptor, tal como a asma.
Numa concretização, a invenção presente diz respeito a um método para o tratamento e/ou a prevenção de doenças e patologias que estejam associadas à modulação dos receptores CRTH2, método este que inclui administrar-se uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto com a fórmula I a um ser humano ou a um animal. Prefere-se um método para o tratamento e/ou prevenção de uma doença inflamatória ou alérgica. Podem incluir-se nestas doenças ou patologias (sem que elas se limitem a estas), asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), rinite alérgica, inflamação alérgica, e dermatite atópica. 219 A invenção presente também diz respeito à administração de uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto com a fórmula I em combinação ou associação com outros fármacos ou agentes activos, para o tratamento de doenças ou patologias inflamatórias ou alérgicas. Numa concretização, a invenção presente diz respeito a um método para o tratamento e/ou a prevenção de tais doenças ou patologias, que inclui administrar-se a um ser humano ou animal, em simultâneo, sequencialmente, ou em separado, uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto com a fórmula I e de outro fármaco ou agente activo (tal como outro fármaco ou agente anti-inflammatório ou anti-alérgico). Estes outros fármacos ou agentes activos podem ter o mesmo modo de acção, um similar, ou um completamente diferente. Podem incluir-se nos outros fármacos ou agentes activos adequados, sem que a estes eles se limitem: agonistas beta 2-adrenérgicos tais como albuterol ou salmeterol; corticosteróides tais como dexametasona ou fluticasona; anti-histamínicos tais como loratidina; antagonistas de leucotrieno tais como montelucaste ou zafirlucaste; terapias com anticorpos anti-IgE tais como omalizumab; anti-infecciosos tais como ácido fusidico (em especial para o tratamento da dermatite atópica); anti-fúngicos tais como clotrimazole (em especial para o tratamento da dermatite atópica); imunossupressores tais como tacrolimus e pimecrolimus; outros antagonistas de PGD2 actuando sobre outros receptores tais como antagonistas de DP; inibidores de fosfodiesterase de tipo 4 220 tais como cilomilast; fármacos modulando a produção de citoquinas tais como inibidores do enzima de transformação do TNF-alfa (TACE); fármacos modulando a actividade das citoquinas de Th2, IL-4 e IL-5, tal como anticorpos monoclonais bloqueadores e receptores solúveis; agonistas de PPAR-gama tais como rosiglitazona; e inibidores de 5-lipoxigenase tal como zileuton. A não ser aonde se afirme algo em contrário, todos os compostos nos exemplos foram preparados e caracterizados tal como se descreveu.
Lisboa, 6 de Maio de 2013.

Claims (18)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula 1:
ou um seu sal ou éster aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que: W seja C(H)2, C (H) 2-C (H) 2, C(H)(CH3), CH2- C (H) (CH3) , ou C (H) (CH3) -CH2; X seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: (D 0, (2) N(H), (3) N(CH3), (4) S, (5) S(0), e (6) S(0)2; Y seja carbono ou azoto; R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: 2 (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) metil substituído opcionalmente com fluoro, (4) alcoxilo Ci-7 substituído opcionalmente com fluoro, (5) ciano, e (6) alquilsulfonilo Ci-7; R2 seja hidrogénio, fluoro, cloro, alquilo Ci_7, ou alcoxilo inferior; R3 seja hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, ou metilo; R4 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) alquilo C7-7 substituído opcionalmente com fluoro, (4) cicloalquilo C3_7, e (5) etenilo; R5 e R6, independentemente um do outro, sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por: (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) alquilo Ci_7, (4) ciano, e (5) cicloalquilo C3_7; 3 R7 seja ciano ou S(0)2-R8, em que R8 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: (1) alquilo Ci-7, (2) cicloalquilo C3-7, (4) alquilamino Ci_7, (5) dialquilamino C1-7, (6) heterocicloalquilo inferior substituído opcionalmente com halogéneo, alquilo C1-7, ou alcoxi Ci-7-carbonilo, e (7) 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo, em que "heterocicloalquilo inferior" refira uma espécie cíclica saturada ou parcialmente insaturada não aromática contendo 3 a 7 átomos anelares ligados de modo a formarem uma estrutura anelar em que um, dois ou três dos átomos anelares seja um heteroátomo enquanto os restantes átomos anelares sejam átomos de carbono; e os ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico sejam os ésteres metílico e etílico dos ácidos com a fórmula I que serão utilizados a título de precursores.
2. Um composto da reivindicação 1 em que W seja C(H)2. 4
3. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 em que X seja 0.
4. Um composto da reivindicação 1 em que W seja C (H) 2í X seja 0, Y seja carbono, e R7 seja S(0)2-R8·
5. Um composto da reivindicação 1 em que W seja C(H)2, X seja 0, Y seja azoto, e R7 seja S(0)2_R8·
6. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R1 seja fluoro e R2 seja hidrogénio.
7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R3 seja hidrogénio, fluoro, ou metilo, preferivelmente R3 seja hidrogénio.
8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R4 seja hidrogénio, fluoro, ou metilo, preferivelmente R4 seja metilo.
9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R5 e R6 sejam ambos hidrogénio.
10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R7 seja S(0)2-R8 e R8 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: 5 (1) metilo, (2) etilo, (3) isopropilo, (4) butilo, (5) dimetilamino, (6) dietilamino, (7) pirrolidin-l-ilo, (8) 4-metil-piperazin-l-ilo, e (9) 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo.
11. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R7 seja S(0)2-R8 e R8 seja etilo.
12. Um composto da reivindicação 1, seleccionado de entre o conjunto constituído por: ácido [4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-naftalen- 2- il]-acético ácido [4- (4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [6-cloro-4-(4-metanossulfonil-fenoxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [6-fluoro-4-(2-fluoro-4-metanossulfonil-fenoxi)- 3- metil-naftalen-2-il]-acético ácido [4-(4-etanossulfonil-3-metil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [4- (2-ciano-4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido {4-[4- (butano-l-sulfonil)-fenoxi]-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il}-acético ácido [6-fluoro-4-(5-metanossulfonil-piridin-2-iloxi)-3-metil-naftalen-2-il]-acético 6 ácido [4-(5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [4-(3-bromo-5-metanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [4-(4-dimetilsulfamoil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido {6-fluoro-3-metil-4-[4-(pirrolidine-l-sulfonil) -fenoxi]-naftalen-2-il}-acético ácido [4-(4-dietilsulfamoil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido {6-fluoro-3-metil-4-[4-{4-metil-piperazine-l-sulfonil)-fenoxi]-naftalen-2-il}-acético ácido {6-fluoro-3-metil-4-[4-(2-oxa-6-aza- espiro[3.3]heptano-6-sulfonil)-fenoxi1-naftalen-2-il}-acético.
13. Um composto da reivindicação 1, que seja ácido [4-(4-etanossulfonil-fenoxi)-6-fluoro-3-metil- naftalen-2-il]-acético.
14. Um composto da reivindicação 1, que seja ácido [4- (5-etanossulfonil-piridin-2-iloxi)-6-fluoro-3- metil-nafhalen-2-il]-acético.
15. Um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico de um composto das reivindicações 12, 13 ou 14. 7
16. Um éster aceitável do ponto de vista farmacêutico das reivindicações 12, 13 ou 14, em que os ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico sejam os éteres metilicos ou etílicos dos ácidos com a fórmula I, para serem utilizados a título de precursores.
17. Uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
18. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia da asma, da doença obstrutiva pulmonar crónica (COPD), da rinite alérgica, da inflamação alérgica, e da dermatite atópica. Lisboa, 6 de Maio de 2013.
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