CN102149677A - 联芳基氨基四氢化萘类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐和酯，其中R1-R5，A，B，Q，W和X在详细描述的说明书和权利要求书中定义。另外，本发明涉及制备和使用式(I)化合物以及含有这样的化合物的药物组合物的方法。式(I)化合物是CRTH2受体的拮抗剂并且可用于治疗与该受体有关的疾病和病症如哮喘。

Description

联芳基氨基四氢化萘类
本发明涉及新的5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸类，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为CRTH2拮抗剂的用途。
前列腺素D2(PGD2)是由激活的肥大细胞产生的主要前列腺素类激素并且已经牵连于变应性疾病如变应性哮喘和特应性皮炎的发病机理。在T-辅助(T-helper)型细胞(CRTH2)上表达的化学引诱物受体-同源分子是前列腺素D2受体中的一种并且在涉及变应性炎症的效应细胞如T辅助2型(Th2)细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞上表达(Nagata等，FEBS Lett 459：195-199，1999)。已经显示介导Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的PGD2-刺激的趋化性(Hirai等，J Exp Med 193：255-261，2001)。此外，CRTH2介导嗜酸性粒细胞的呼吸爆发和脱粒(Gervais等，J Allergy Clin Immunol 108：982-988，2001)，诱导Th2细胞中促炎细胞因子的生成(Xue等，J Immunol 175：6531-6536)，以及提高组胺由嗜碱细胞的释放(Yoshimura-Uchiyama等，Clin Exp Allergy 34：1283-1290)。编码CRTH2的基因的序列变体，这些变体不同地影响其mRNA稳定性，显示出与哮喘有关(Huang等，Hum Mol Genet 13，2691-2697，2004)。表达CRTH2的循环T细胞的数量增加也已经与特应性皮炎的严重性相关联(Cosmi等，Eur J Immunol 30，2972-2979，2000)。这些发现表明，CRTH2在变应性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗剂被认为可用于治疗病症如哮喘、变应性炎症、COPD、变应性鼻炎和特应性皮炎。
本发明涉及式I化合物：
Figure BPA00001310432900021
及其药用盐和酯，其中R1-R5，A，B，Q，W和X在发明详述和权利要求书中定义。另外，本发明涉及制备和使用式I化合物以及含有这样的化合物的药物组合物的方法。式I化合物是CRTH2受体的拮抗剂并且可用于治疗与该受体有关的疾病和病症如哮喘。
除非另外指出，以下在说明书和权利要求书中使用的特定术语和短语是如下定义的：
术语“部分”是指通过一根或多根化学键连接至另一原子或分子从而形成分子的一部分的原子或化学结合的原子的基团。例如，式I的变量R1-R5是指通过共价键连接于式I的核心结构的部分。
涉及具有一个或多个氢原子的具体部分时，术语“取代的”是指该部分的至少一个氢原子被另一取代基或部分代替的事实。例如，术语“被卤素或羟基取代的低级烷基”是指低级烷基(如下定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素或羟基部分代替的事实(即，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氯甲基，羟甲基，等)。类似地，术语“被低级烷基取代的低级环烷基”是指低级环烷基(如下面定义)的一个或多个氢原子被一个或多个低级烷基代替的事实(即，1-甲基-环丙基，1-乙基-环丙基，等)。
术语“任选取代的”是指一个部分(具有一个或多个氢原子)的一个或多个氢原子可以但不是必需被另一取代基取代的事实。
术语″烷基″是指具有1至20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。在具体实施方案中，烷基具有1至10个碳原子。
术语″低级烷基″是指具有1至7个碳原子的烷基部分。在具体实施方案中，低级烷基具有1至4个碳原子，并且在其它具体实施方案中，低级烷基具有1至3个碳原子。低级烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
术语″低级环烷基″是指饱和或部分不饱和的非芳香性烃环部分，其具有3至7个碳原子，这些碳原子结合在一起形成环结构。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
术语″低级烷氧基″是指部分-O-R，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷氧基部分的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
术语″低级烷酰基″是指部分-C(O)-R，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷酰基的一个实例是乙酰基。
术语“低级烷硫基″是指部分-S-R，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷硫基的实例包括甲硫基和乙硫基。
术语“低级环烷硫基″是指部分-S-R，其中R是如上定义的低级环烷基。低级环烷硫基的实例包括环丙硫基，环丁硫基和环戊硫基。
术语″低级烷基亚磺酰基″是指部分-S(O)-R，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
术语“低级环烷基亚磺酰基″是指部分-S(O)-R，其中R是如上定义的低级环烷基。低级环烷基亚磺酰基的实例包括环丙基亚磺酰基，环丁基亚磺酰基和环戊基亚磺酰基。
术语″低级烷基磺酰基″是指部分-S(O)2-R，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基和乙基磺酰基。
术语“低级环烷基磺酰基″是指部分-S(O)2-R，其中R是如上定义的低级环烷基。低级环烷基磺酰基的实例包括环丙基磺酰基，环丁基磺酰基和环戊基磺酰基。
术语″低级烷基氨基″是指部分-N(R)(H)，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷基氨基的实例是甲基氨基。
术语″低级二烷基氨基″是指部分-N(R)(R’)，其中R和R′是如上定义的低级烷基。低级二烷基氨基的实例是二甲基氨基。
术语″氨基甲酰基″是指部分-C(O)-NH2。
术语″低级烷基氨基羰基″是指部分-C(O)-N(H)(R)，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷基氨基羰基的实例是甲基氨基羰基。
术语″低级二烷基氨基羰基″是指部分-C(O)-N(R)(R’)，其中R和R′是如上定义的低级烷基。低级二烷基氨基羰基的实例是二甲基氨基羰基。
术语″低级烷基羰基氨基″是指部分-N(H)-C(O)-R，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷基羰基氨基的实例是甲基羰基氨基。
术语“低级三烷基甲硅烷基”是指部分-Si(R)(R’)(R”)，其中R，R’和R”是如上定义的低级烷基。低级三烷基甲硅烷基的实例是三甲代甲硅烷基。
术语″卤素″是指氟，氯，溴或碘的部分。
除非另外指出，术语“氢(hydrogen)”或“氢(hydro)”是指氢原子的部分(-H)而非H2。
除非另外指出，术语“所述式的化合物”或“式的化合物”或“所述式的化合物们”或“式的化合物们”是指选自由所述式定义的那类化合物中的任何化合物(包括任何这种化合物的任何药用盐或酯)。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。这些盐可以用无机酸形成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和用有机酸形成，所述有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。
本发明的化合物可以以药用盐形式存在。本发明的化合物还可以以药用酯形式(即，将要用作前药的式I的酸的甲酯和乙酯)存在。本发明的化合物也可以是溶剂化的，即水合的。可以在制备过程中进行溶剂化，或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水合)。
具有相同分子式但是特性或它们的原子结合顺序或它们的原子空间排列不同的化合物被称作“异构体”。它们的原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心处具有相反构型的不是对映异构体的立体异构体。彼此为不可重叠的镜像的带有一个或多个不对称中心的立体异构体被称为″对映异构体″。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子结合4个不同的基团，则可能有成对的对映异构体。对映异构体可以用其一个或多个不对称中心的绝对构型来表征，并且用Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-顺序法则来描述，或者用分子旋转偏振光的平面的方式来描述，并且表示为右旋或左旋(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单独的对映异构体或它们的混合物形式存在。含有等比例的对映异构体的混合物称作″外消旋混合物″。
术语化合物的“治疗有效量”表示有效预防、减缓或改善被治疗受治者的疾病症状或延长生存时间的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域技术人员的技能范围内。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内变化并且可以以本领域已知的方式确定。这样的剂量将在每个具体病例中针对个体需要而调节，包括给药的一种或多种具体化合物，给药途径，被治疗的病症，以及被治疗的患者。通常，在体重约70Kg的成年人口服或肠胃外给药的情况下，约0.1mg至约5,000mg，1mg至约1,000mg或1mg至100mg的日用量可能是合适的，尽管在指示时可以超过下限和上限。日用量可以作为单剂量或作为分剂量给药，或者对于肠胃外给药，其可以以连续输注的形式给药。
术语″药用载体″意在包括与药品给药相容的任何和所有物质，包括溶剂，分散介质，包衣，抗菌和杀真菌剂，等渗和吸收延迟剂，以及与药品给药相容的其它物质和化合物。除非到了与活性化合物不相容的程度，任何常规介质或试剂在本发明组合物中的使用都在考虑之列。辅助的活性化合物也可以结合到组合物中。
用于制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠溶衣包被的或其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成来源油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。
在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐或酯，经由本领域已知的普通和可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药：经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉内、静脉内或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者通过吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和混悬剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意以单剂量治疗进行。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如双羟萘酸结合的油状乳液或分散体形式，或者用于皮下或肌肉内给药的可生物降解的缓释组合物形式。
具体地，本发明涉及式I的化合物：
Figure BPA00001310432900071
及其药用盐和酯，其中：
X是直接键，氧，-S(O)2-，-NHCO-或-NHSO2-；并且其中X通过取代环碳原子的氢原子而结合到含Q和B的环上；
A，B，Q和W相互独立地是碳或氮，条件是：(1)B和Q不都是氮，(2)W和A不都是氮，和(3)当A，B，Q或W是氮时，所述氮是未取代的；
R1是氢或甲基；
R2选自由以下各项组成的组：
(1)氢；
(2)卤素；
(3)任选被卤素取代的低级烷基；和
(4)任选被低级烷基取代的低级环烷基；
R3，R4和R5通过取代环碳原子的氢原子而结合到含A和W的环上；并且R3，R4和R5相互独立地选自由以下各项组成的组：
(1)氢；
(2)羟基；
(3)卤素；
(4)硝基；
(5)氰基；
(6)任选被卤素或羟基取代的低级烷基；
(7)任选被卤素取代的低级烷氧基；
(8)低级烷酰基；
(9)氨基甲酰基，低级烷基氨基羰基或低级二烷基氨基羰基；
(10)低级烷基羰基氨基；
(11)低级烷硫基或低级环烷硫基；
(12)低级烷基亚磺酰基或低级环烷基亚磺酰基；
(13)低级烷基磺酰基或低级环烷基磺酰基；和
(14)三甲代甲硅烷基；
或备选地，R3，R4或R5中的一个是氢，并且R3，R4或R5中余下的两个与它们连接的碳原子结合在一起形成5或6个碳原子的环。
除非另外指出，术语“A，B，Q和W相互独立地是碳或氮”(或对A，B，Q或W涉及碳或氮的类似提及)是指：(1)如式I中所示，当A，B，Q或W是碳时，该碳通过结合到氢上而是未取代的(C-H)或是通过如式I中所示结合到另一部分上而取代的(例如，A或W可以结合到R3，R4或R5上；并且B和Q可以结合到R2或X上(条件是X是氧或-SO2-)或结合到含A和W的环上(条件是X是直接键)；和(2)当A，B，Q或W是氮时，该氮不结合到氢或R2，R3，R4，R5或X上(条件是X是氧或-SO2-)或不结合到含A和W的环上(条件是X是直接键)。
除非另外指出，术语“X通过取代环碳原子的氢原子而结合到含Q和B的环上”是指如下事实：(1)当X是氧或-SO2-时，该氧或-SO2-代替氢原子结合到(式I中含有Q和B的芳族环的)环碳原子之一上，否则所述氢原子将结合到没有被X取代的该碳原子上；和(2)当X是直接键时，含A和W的环代替氢原子结合到(式I中含有Q和B的芳族环的)环碳原子之一上，否则所述氢原子将结合到没有被含A和W的环取代的该碳原子上。
类似地，除非另外指出，术语“R3，R4和R5通过取代环碳原子的氢原子而结合到含A和W的环上”是指如下事实：如式I中所示的R3，R4和R5(相互独立地)代替氢原子结合到(式I中含有A和W的芳族环的)环碳原子之一上，否则所述氢原子将结合到没有被R3，R4或R5取代的该碳原子上；理解的是R3，R4和R5不同时结合到同一碳原子上。
除非另外指出，式I的种类和其任何亚种类包括所有可能的立体异构体(即，(R)-对映异构体和(S-对映异构体)以及其外消旋和不对等(scalemic)混合物。在本发明的一个实施方案中，式I的化合物是(R)-对映异构体或其药用盐或酯，如式I的(R)-对映异构体的以下亚结构通式IA中所示的：
Figure BPA00001310432900091
其中R1-R5，A，B，Q，W和X如上定义。
在另一个实施方案中，式I化合物是(S)-对映异构体或其药用盐或酯，如式I的(S)-对映异构体的以下亚结构通式IB中所示的：
Figure BPA00001310432900092
其中R1-R5，A，B，Q，W和X如上定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I化合物的(R)-对映异构体和(S)-对映异构体的混合物(外消旋或其它)的组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中A，B，Q和W是碳。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中A是氮，并且B，Q和W是碳。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中W是氮，并且A，B和Q是碳。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中B是氮，并且A，Q和W是碳。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中Q是氮，并且A，B和W是碳。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中A和B是氮，并且Q和W是碳。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中A和Q是氮，并且B和W是碳。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中W和B是氮，并且A和Q是碳。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中W和Q是氮，并且A和B是碳。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中X是直接键。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中X是氧。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中X是-S(O)2-。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R1是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R1是甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R2选自由以下各项组成的组：
(1)氢；
(2)溴；
(3)氯；
(4)甲基；
(5)异丙基；
(6)三氟甲基；和
(7)1-甲基环丙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R2选自由以下各项组成的组：
(1)氢；
(2)溴；
(3)氯；
(4)甲基；和
(5)三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R3，R4和R5相互独立地选自由以下各项组成的组：
(1)氢；
(2)卤素；
(3)硝基；
(4)任选被卤素或羟基取代的低级烷基；
(5)任选被卤素取代的低级烷氧基；
(6)低级烷酰基；和
(7)氨基甲酰基，低级烷基氨基羰基或低级二烷基氨基羰基；和
(8)低级烷基磺酰基或低级环烷基磺酰基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R3，R4和R5相互独立地选自由以下各项组成的组：
(1)氢；
(2)氟或氯；
(3)硝基；
(4)异丙基或叔丁基；
(5)甲氧基；
(6)乙酰基；
(7)氨基甲酰基；和
(8)甲基磺酰基或乙基磺酰基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R3，R4和R5相互独立地选自由以下各项组成的组：
(1)氢；
(2)羟基；
(3)氟，氯或溴；
(4)硝基；
(5)氰基；
(6)甲基，乙基，异丙基或叔丁基；
(7)二氟甲基或三氟甲基；
(8)羟基乙基；
(9)甲氧基，乙氧基或异丙氧基；
(10)三氟甲氧基；
(11)乙酰基；
(12)氨基甲酰基；
(13)甲基羰基氨基；
(14)甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基；和
(15)甲基磺酰基或乙基磺酰基。
在具体的实施方案中，R2，R3，R4，R5和X的优选位置以下由如下所示的式I的下列编号的位置(2，3，4，5，9，10和11)所指示：
Figure BPA00001310432900131
在一个具体的实施方案中，X连接到在含B和Q的环上的3或4位，并且R2连接到5位。
在一个更具体的实施方案中，X是连接到在含B和Q的环上的4位的直接键，并且R2连接到5位。
在一个进一步具体的实施方案中，X是连接到在含B和Q的环上的4位的直接键，并且R2是连接到5位的氯或三氟甲基。
在另一个具体的实施方案中，X是连接到在含B和Q的环上的4位的氧，并且R2连接到5位。
在一个进一步具体的实施方案中，X是连接到在含B和Q的环上的4位的氧，并且R2是连接到5位的氯或三氟甲基。
在另一个具体的实施方案中，当Q是氮时，X是连接到在含B和Q的环上的4位的直接键或氧，并且R2连接到5位。
在另一个具体的实施方案中，当Q是氮时，X是连接到在含B和Q的环上的4位的直接键或氧，并且R2是连接到5位的溴。
在另一个的实施方案中，当B和Q是碳时，X是连接到在含B和Q的环上的4位的直接键或氧，并且R2连接到5位。
在一个更具体的实施方案中，当B和Q是碳时，X是连接到在含B和Q的环上的4位的直接键或氧，并且R2是连接到5位的氯。
在另一个更具体的实施方案中，当B和Q是碳时，X是连接到在含B和Q的环上的4位的直接键或氧，并且R2是连接到5位的三氟甲基。
在一个实施方案中，R3，R4和R5中至少一个是连接到在含A和W的环上的10位的氢，并且两个余下的R基团连接到9和11位。
在另一个具体的实施方案中，R3，R4和R5中至少两个是氢，并且余下的R基团连接到在含A和W的环上的9或11位。
在一个更特别的实施方案中，本发明涉及式I化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
[(R)-5-(4′-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3-苯氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(联苯-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(4-苯氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-氟-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-甲氧基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-乙酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4-苯氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{(R)-5-[4-(2-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(3-异丙基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(4-异丙基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(4-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(3，4-二甲基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(3，5-二甲基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[5-(5-溴-6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{5-[5-溴-6-(茚满-5-基氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[5-(5-溴-6-间甲苯氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(5-溴-6-邻甲苯氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(5-溴-6-对甲苯氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{5-[5-溴-6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
(5-{5-溴-6-[4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-吡啶-3-磺酰基氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
{(R)-5-[5-氯-6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[5-溴-6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[5-溴-6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[5-溴-6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[5-溴-6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[5-溴-6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-5-(5-溴-6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{(R)-5-[3-氯-4-(3-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[3-氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[3-氯-4-(2-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[3-氯-4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[3-氯-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-5-(3-氯-4-苯氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{(R)-5-[2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[2-氯-4-(2-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[2-氯-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-5-(2-氯-4-苯氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{(R)-5-[2-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[2-氯-4-(3-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[4-(4-氟-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[4-(2-氯-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-5-(4-苯氧基-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{(R)-5-[4-(4-氯-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[4-(3-氯-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-5-(2′-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{5-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(5-氟-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(2-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(6-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[5-(2′-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3′-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(4′-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-羟基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-乙酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2′，3′-二氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2′，6′-二甲氧基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2′，5′-二氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2′，5′-二甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-二甲基氨基甲酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2′，3′-二甲氧基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(5′-氯-2′-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-二甲基氨基甲酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2，4′-二甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2，3′-二甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2，2′-二甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-氯-2-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-乙氧基-2-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-甲氧基-2，3′，5′-三甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′，4′-二氯-2-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-硝基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2′，4′-二氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-甲基-3′-硝基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-甲硫基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-叔丁基-5′-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-异丙基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{(R)-5-[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-5-(5′-氟-3′-甲氧基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{(R)-5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-5-(3′-异丙氧基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{(R)-5-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-5-(3′-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-异丙基-联苯-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2′，3′-二甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-甲氧基-3′，5′-二甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{5-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
(5-{5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
{5-[5-(3-乙氧基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[5-([2，3′]联吡啶-5-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{5-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-(2-氯-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(3-乙氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(4-氟-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
(5-{6-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-3-磺酰基氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
[5-(6-间甲苯基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-甲亚磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
((R)-5-{[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
((R)-5-{[3-氯-4-(2-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
((R)-5-{[3-氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
((R)-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
{(R)-5-[甲基-(5-间甲苯基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
((R)-5-{[5-(2，3-二甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
((R)-5-{[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
((R)-5-{[3-(4-氯-苯磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
((R)-5-{[3-(4-氟-苯磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；和
及其任何药用盐或酯。
本发明的另一个实施方案是一种选自由以下各项组成的组中的化合物：
[5-(4-吡啶-4-基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{5-[4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(2-氟-吡啶-4-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(2，6-二氟-吡啶-4-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[5-(6-噻吩-3-基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；和及其任何药用盐或酯。
在进一步的实施方案中，本发明提供式I化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗重症哮喘或慢性阻塞性肺病。
本发明的化合物可以由任何常规的方式制备。用于合成这些化合物的适宜方法描述在实施例中。通常，式I化合物可以根据下面所示的方案制备。
Figure BPA00001310432900231
感兴趣化合物Ia可以根据方案1制备。开始于萘-1，5-二酚(II)，钯催化的氢化得到5-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(III)，其在碱性条件下经历与溴乙酸叔丁酯(IV)的亲核取代，产生醚化合物V。中间体V被乙酸铵还原胺化得到相应的氨基衍生物VI。VI(或其盐酸盐)被各种联芳基磺酰氯VII磺酰化提供结构VIII的磺酰胺。磺酰胺VIII的N-甲基化得到化合物IX。VIII或IX的酯水解制备感兴趣化合物Ia。外消旋化合物Ia可以使用手性色谱拆分，以得到感兴趣化合物的对映异构纯的R和S形式。备选地，可以用中间体VI，VIII，或IX进行手性分离，以产生VI，VIII或IX的纯对映异构体中的任一种，它们可以进行上述相同的合成路线，以制备旋光纯的感兴趣化合物Ia。
萘-1，5-二酚(II)为了得到5-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(III)的氢化可以在披10％钯的碳存在下，在100psi压力的氢下，在碱性条件下，在溶剂如异丙醇，乙醇，乙酸乙酯，或甲醇中，于80℃进行数小时。
5-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(III)与溴乙酸叔丁酯(IV)为了得到醚化合物V的亲核取代反应可以采用本领域技术人员熟知的方法完成。该反应典型地在碳酸盐碱(例如碳酸铯，碳酸钾等)或有机碱(如二异丙基乙胺，三乙胺等)存在下，在非质子溶剂如丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，或二甲亚砜中，在室温至150℃之间的温度进行数小时。
酮V向其胺衍生物VI的转化可以经由还原胺化实现。该方法可以以分步的方式通过如下进行：将酮V用胺如乙酸铵或氨处理，生成相应的亚胺，然后可以分离所述亚胺并且用合适的还原剂(例如硼氢化钠)还原。相同的反应顺序还可以全部以一罐式进行，其中采用还原剂如氰基硼氢化钠(NaBH3CN)或三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OCOCH3)3)同时进行亚胺的形成和还原。该反应典型地在溶剂如甲醇或四氢呋喃中，在室温至回流温度之间的温度进行数小时。
胺VI(或其盐酸盐)与结构VII的联芳基磺酰氯为了得到磺酰胺VIII的磺酰化可以采用本领域技术人员熟知的方法容易地完成。该反应典型地在碱如三乙胺，吡啶，或二甲基-吡啶-4-基-胺存在下，在合适的惰性溶剂如二氯甲烷，乙腈，1，4-二
Figure BPA00001310432900241
烷，四氢呋喃或它们的混合物中，在室温进行16小时。
化合物VIII为了制备衍生物IX的N-甲基化可以通过如下实现：在弱碱如碳酸钾或碳酸钠存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，或四氢呋喃中，于65℃，将化合物IX用甲基碘处理5小时。
化合物VIII或IX的水解得到感兴趣的式Ia化合物。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。备选地，酯水解也可以在酸性条件下，在酸如三氟乙酸，烯盐酸，或磺酸存在下，在溶剂如二氯甲烷，水，或其混合物中，在室温进行数小时而完成。
外消旋化合物Ia可以使用手性色谱拆分，以得到感兴趣化合物的对映异构纯的R和S形式。备选地，可以用中间体VI，VIII，或IX进行手性分离，以产生VI，VIII或IX的纯对映异构体中的任一种，它们可以进行上述相同的合成路线，以制备旋光纯的感兴趣化合物Ia。
备选地，关键手性中间体VI可以经由方案2中所示的不对称合成路线制备。酮V至相应羟基化合物XI的还原可以通过使用式X的手性催化剂(或含有异丙基苯甲烷代替1，3，5-三甲基苯的类似催化剂)在甲酸-三乙胺共沸物存在下对映选择性地进行。然后将羟基化合物XI经由两步工艺转化成胺盐酸盐VI：首先，使用叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，将醇XI转化成相应的叠氮基类似物(对于立体化学的反转具有高度优先)。叠氮基衍生物的氢化，之后用氯三甲基硅烷和甲醇处理，得到带有所需立体化学的胺盐酸盐VI。然后，如上面在方案1中所述，可以将关键中间体VI转化成感兴趣化合物Ia。
酮V至羟基化合物XI的还原可以通过如下对映选择性地进行：使用催化剂如氯-[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](异丙基苯甲烷)合钌(Ⅱ)(X)(或含有异丙基苯甲烷代替1，3，5-三甲基苯的类似催化剂)在甲酸-三乙胺共沸物(5∶2摩尔比)中，在室温进行数小时，然后在45℃进行另外几小时(参考：Fujii，A.等，J.Am.Chem.Soc.118(1996)2521；Wagner，K.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.9(1970)，50)。
结构XI的羟基为了得到相应的叠氮基类似物的置换(对于立体化学的反转具有高选择性)可以通过如下实现：将化合物XI和叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)的混合物用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)在无水条件下，在0℃至10℃之间的温度，在惰性溶剂如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中处理18小时。
上述叠氮基衍生物为了得到具有保留手性的相应的胺VI的氢化可以在披5％钯的碳存在下，在350psi压力的氢下，于室温，在有机溶剂如乙酸乙酯，甲醇，或乙醇中进行1.5小时。
然后，如上面在方案1中所述，进行关键中间体VI至感兴趣化合物Ia的转化。
Figure BPA00001310432900261
带有醚键的感兴趣化合物Ib可以根据方案3制备。在此顺序中，第一步骤包括：磺酰化反应(类似于方案1)，其中芳基磺酰氯XII(X＝N或CH)在芳族环上带有卤素基团(如果X＝N，则Hal＝Cl，或如果X＝CH，则Hal＝F)。化合物XIII的甲基化产生相应的N-甲基衍生物XIV。化合物XIII或XIV的卤素基团用酚XV的亲核取代，之后酯水解，制备化合物Ib。外消旋化合物Ib可以使用手性色谱拆分，以得到感兴趣化合物的对映异构纯的R和S形式。备选地，感兴趣的旋光纯化合物Ib可以用相应的旋光纯形式的胺VI开始，按照上述完全相同的合成路线获得。
胺化合物VI(或其盐酸盐)与结构XII的联芳基磺酰氯为了得到磺酰胺XIII的磺酰化可以采用本领域技术人员熟知的方法容易地完成。该反应典型地在碱如三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，或二甲基-吡啶-4-基-胺存在下，在合适的惰性溶剂如二氯甲烷，乙腈，1，4-二
Figure BPA00001310432900271
烷，四氢呋喃或它们的混合物中，在室温进行16小时。
相应的N-甲基化合物XIV可以容易地通过用甲基碘将化合物XIII甲基化而形成。该反应可以在弱碱如碳酸钾或碳酸钠存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈或四氢呋喃中，于65℃进行5小时。
卤化物XIII或XIV(其中R1可以是H或CH3；如果X＝N，则卤素＝Cl，或如果X＝CH，则卤素＝F)至醚XVI的转化可以通过如下实现：在碱如氢化钠或碳酸钾存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在100至150℃之间的温度，将本领域技术人员周知的与酚XV的亲核取代反应进行数小时。备选地，该反应可以在微波辐照下，在100℃至180℃之间的温度，进行15至60分钟的时间。
化合物XVI(其中R1可以是H或CH3)的水解得到感兴趣的式Ib化合物。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。
外消旋化合物Ib可以使用手性色谱拆分，以得到感兴趣化合物的对映异构纯的R和S形式。备选地，备选地，感兴趣的旋光纯化合物Ib可以用相应的旋光纯形式的胺VI(或其盐酸盐)开始，按照上述完全相同的合成路线获得。
Figure BPA00001310432900281
感兴趣的含有联芳基磺酰胺的化合物Ic的合成示于方案4中。在此方法中，第一步骤包括：磺酰化反应，类似于方案1中所述的磺酰化反应，其利用带有芳基卤(Hal＝Br，I)的磺酰氯XVII，制备中间体XVIII。XVIII的N-甲基化产生相应的衍生物XVIII’。化合物XVIII或XVIII’与芳基硼酸XIX的Suzuki偶联反应，之后水解，制备感兴趣化合物Ic。外消旋化合物Ic可以使用手性色谱拆分，以得到感兴趣化合物的对映异构纯的R和S形式。备选地，感兴趣的旋光纯化合物Ic可以用相应的旋光纯形式的胺VI(或其盐酸盐)开始，按照上述完全相同的合成路线获得。
胺化合物VI(或其盐酸盐)与结构XVII的芳基磺酰氯为了得到磺酰胺XVIII的磺酰化可以采用本领域技术人员熟知的方法容易地完成。例如，该反应可以在碱如三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，或二甲基-吡啶-4-基-胺存在下，在合适的惰性溶剂如二氯甲烷，乙腈，1，4-二
Figure BPA00001310432900282
烷，四氢呋喃或它们的混合物中，在室温进行16小时。
相应的N-甲基化合物XVIII’可以容易地通过用甲基碘将化合物XVIII甲基化而形成。该反应可以在弱碱如碳酸钾或碳酸钠存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈或四氢呋喃中，于65℃进行5小时。
芳基硼酸XIX和芳基卤XVIII或XVIII’(其中R1＝H，CH3；Hal＝Br，I)之间为了得到化合物XX的Suzuki偶联反应可以在如下条件下实现：在钯催化剂如四(三苯膦)合钯(O)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)(PdCl2(dppf))，乙酸钯(II)或聚合物结合形式的上述钯催化剂，和碱如叔丁醇钾，碳酸钠，或氢氧化钠存在下，在惰性溶剂如乙醇，四氢呋喃，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，1，2-二甲氧基乙烷，二甲亚砜，PEG-400[聚(乙二醇-400)]，水或其混合物中，在室温至回流之间的加热温度，进行数小时。备选地，该反应可以在110至180℃之间的温度，在微波辐照下进行15至30分钟的时间(Lee S.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)2998)。
化合物XX的水解得到感兴趣的式Ic化合物。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二
Figure BPA00001310432900291
烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。
外消旋化合物Ic可以使用手性色谱拆分，以得到感兴趣化合物的对映异构纯的R和S形式。备选地，感兴趣的旋光纯化合物Ic可以用相应的旋光纯形式的胺VI(或其盐酸盐)开始，按照上述完全相同的合成路线获得。
感兴趣的亚磺酰基或磺酰基化合物Id，如方案5中所示，可以通过氧化硫烷基化合物XXI(根据方案4制备)，接着酯水解而制备。
硫化物XXI至相应亚砜或砜XXII的氧化可以在如下条件下完成：使用氧化剂如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，在惰性溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷(或如果使用过氧化氢，水溶液)中，在0℃至室温之间的温度进行数小时。备选地，可以将过硫酸氢钾制剂(OXONE)/氧化铝在受控的条件下使用，以得到亚砜或砜XXII。典型地，该反应在适宜的溶剂如乙醇，甲醇，丙酮，二氯甲烷，水或它们的混合物中，在0℃至回流温度之间的温度进行数小时。更长的反应时间和过量OXONE的使用有利于砜的形成。(参考：Llauger L.等，Tetrahedron Lett.45(2004)9549-9552；Kropp P.J.等，J.Am.Chem.Soc.，122(2000)，4280-4285)。化合物XXII的水解得到感兴趣的式Id化合物。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。
Figure BPA00001310432900302
感兴趣的结构Ie的化合物可以如方案6中所示制备。胺VI(或其盐酸盐与3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰氯(XXIII)的磺酰化得到磺酰胺XXIV，其可以被进一步甲基化，以得到N-甲基化的中间体XXV。氟取代的化合物XXV与芳基硫醇XXVI的亲核取代产生硫化物XXVII。硫化物中间体进一步氧化成砜XXVIII，之后酯水解，制备感兴趣化合物Ie。
胺VI(或其盐酸盐)与3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰氯(XXIII)为了得到磺酰胺XXIV的磺酰化可以采用本领域技术人员熟知的方法容易地完成。该反应典型地在碱如三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，或二甲基-吡啶-4-基-胺存在下，在合适的惰性溶剂如二氯甲烷，乙腈，1，4-二
Figure BPA00001310432900311
烷，四氢呋喃或它们的混合物中，在室温进行16小时。
相应的N-甲基化合物XXV可以容易地通过用甲基碘将化合物XXIV甲基化而形成。该反应可以在弱碱如碳酸钾或碳酸钠存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈或四氢呋喃中，于65℃进行5小时。
氟取代的化合物XXV与芳基硫醇XXVI为了得到3-芳硫基类似物XXVII的亲核取代可以在碱如碳酸钾，碳酸铯，乙酸钠，或三乙胺存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙醇，水或其混合物中，在100至150℃之间的温度，在微波辐照下，进行约30至60分钟。备选地，反应也可以在不使用微波的情况下，在温和升高的温度进行更长的反应时间。
硫烷基化合物XXVII至磺酰基类似物XXVIII的氧化可以在如下条件下完成：使用氧化剂如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，在惰性溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷(或如果使用过氧化氢，水溶液)中，在0℃至室温之间的温度进行数小时。备选地，可以将过硫酸氢钾制剂(OXONE)/氧化铝在受控的条件下使用，以得到砜XXVIII。典型地，该反应在适宜的溶剂如乙醇，甲醇，丙酮，二氯甲烷，水或它们的混合物中，在0℃至回流温度之间的温度进行数小时。(参考：Llauger L.等，Tetrahedron Lett.45(2004)9549-9552；Kropp P.J.等，J.Am.Chem.Soc.，122(2000)，4280-4285)。
化合物XXVIII的水解得到感兴趣的式Ie化合物。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二
Figure BPA00001310432900312
烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。
实施例
尽管本发明中叙述并且描述一些示例性的实施方案，但是本发明的化合物可以使用适宜的原料，根据本文中一般性描述的方法和/或通过本领域普通技术人员可以获得的方法制备。
通常的材料和仪器
中间体和最终化合物是通过急骤色谱和/或制备型HPLC(高效液相色谱)纯化的。急骤色谱是使用(1)Biotage SP1TM系统和Quad 12/25 Cartridge模块(获自Biotage AB)或(2)ISCO CombiFlash
Figure BPA00001310432900321
色谱仪(获自Teledyne Isco，Inc.)进行的；除非另外指出。硅胶品牌和所用孔径为：(1)KP-SILTM 60
Figure BPA00001310432900322
粒度：40-60微米(获自Biotage AB)；(2)Silica Gel CAS登记号：63231-67-4，粒度：47-60微米；或(3)获自Qingdao Haiyang Chemical Co.，Ltd的ZCX，孔径：200-300目或300-400目。制备型HPLC是在反相柱上进行的，其使用XbridgeTM Prep C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱(获自Waters Corporation)，SunFireTM Prep C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱(获自Waters Corporation)或Varian Pursuit
Figure BPA00001310432900323
C-18柱20 X 150mm(获自Varian，Inc.)。
质谱(MS)或高分辨率质谱(HRMS)是使用WatersZQTM 4000(获自Waters Corporation)，Waters
Figure BPA00001310432900325
Alliance
Figure BPA00001310432900326
2795-ZQTM2000(获自Waters Corporation)，Waters
Figure BPA00001310432900327
Quattro microTM API(获自Waters Corporation)或MDS SciexTM API-2000TMn API(获自MDS Inc.)进行的。质谱数据通常只显示母离子，除非另外指出。MS或HRMS数据是为所指出的具体中间体或化合物而提供的。
核磁共振谱(NMR)是使用VarianMercury300 NMR谱仪(对于在300MHz获取的HNMR谱图)和Varian
Figure BPA00001310432900329
Inova400 NMR谱仪(对于在400MHz获取的HNMR谱图)进行的，两种NMR谱仪均获自Varian Inc。NMR数据是为所指出的具体中间体或化合物而提供的。
微波辅助的反应是在Biotage InitiatorTM Sixty(或其早期型号)(获自Biotage AB)中或通过CEM Discover型号(具有加气附件)(获自CEM Corporation)进行的。
手性分离是通过超临界流体色谱(SFC)，使用Multigram
Figure BPA00001310432900331
III仪器(获自Thar Technologies，Inc.)进行的。
所有涉及空气敏感试剂的反应都是在惰性气氛下进行的。试剂以获自商业供应商的形式使用，除非另外指出。
第I部分：优选中间体的制备
2-甲基-5-吡啶基硼酸的制备
Figure BPA00001310432900332
向5-溴-2-甲基-吡啶(992mg，5.8mmol)在二乙醚(5mL)中的搅拌溶液中，于-78℃，在氮气气氛下，在10分钟的时间内慢慢地加入在己烷中的正丁基锂(1.4M，5mL，7mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌90分钟。此时，慢慢地加入硼酸三异丙酯(1.30g，6.9mmol)，并且将得到的混合物温热至室温且搅拌另外90分钟。将反应用5％氢氧化钠水溶液(6mL)于0℃猝灭，并且用二乙醚(25mL x 4)萃取。将水溶液的pH通过慢慢加入2N盐酸而调节至约7。将水层用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到2-甲基-5-吡啶基硼酸(bronic acid)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
下列硼酸类是以对于2-甲基-5-吡啶基硼酸所述的类似方式，由相应的商购芳基溴开始制备的。
                                                          
芳基溴                      芳基硼酸
                                                          
5-溴-2-三氟甲基-吡啶        2-三氟甲基-5-吡啶基硼酸
2-溴-3-甲基-吡啶            3-甲基吡啶-2-硼酸
2-溴-5-甲基-吡啶            5-甲基吡啶-2-硼酸
2-溴-6-甲基-吡啶            6-甲基吡啶-2-硼酸
2-溴-6-甲氧基-吡啶          6-甲氧基吡啶-2-硼酸
6-溴-3-氟-2-甲基-吡啶       5-氟-6-甲基吡啶-2-基-2-硼酸
4-甲基吡啶-2-硼酸的制备
向2-溴-4-甲基吡啶(0.5g，2.9mmol)在二乙醚(5mL)中的搅拌溶液中，于0℃，在氮气气氛下，在10分钟内慢慢地加入溴化乙基镁在四氢呋喃中的1M溶液(3.48mL，3.48mmol)。将反应混合物慢慢地温热至室温且搅拌3小时。向上述混合物中，于0℃滴加硼酸三异丙酯(0.65g，～0.8mL，3.48mmol)。将反应混合物慢慢地温热至室温且搅拌另外1小时。将反应用饱和氯化铵水溶液(6mL)于0℃猝灭，然后用二乙醚(50mL x 4)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到4-甲基吡啶-2-硼酸，其在没有进一步纯化的情况下使用。
6-溴-吡啶-3-磺酰氯的制备
Figure BPA00001310432900342
向5-氨基-2-溴吡啶(1.5g，8.6mmol)在12N盐酸(26.5mL)中的冷却的(0℃-5℃)搅拌溶液中，慢慢地加入亚硝酸钠(0.66g，7.76mmol)在水(7mL)中的溶液。在分开的烧瓶中，将二氧化硫鼓泡通过二水合氯化铜(II)(0.63g，3.50mmol)在冰醋酸中于0℃的搅拌溶液30分钟，然后加入上面制备的重氮化的反应混合物。将得到的混合物慢慢地温热至室温且搅拌30分钟，然后倾倒到冰水(100mL)中，并且用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，提供粗制的6-溴-吡啶-3-磺酰氯，将其立即用于下一步骤。
第II部分：感兴趣化合物的制备
实施例1-1
方法A
[5-(联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸
Figure BPA00001310432900351
5-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
Figure BPA00001310432900352
向1，5-二羟基萘(25.0g，156mmol)在异丙醇(150mL)和氢氧化钠(6.3g，157mmol)水溶液(40mL)中的混合物中，于室温加入披10％钯的碳(3.9g)。将反应混合物在100psi氢气下在80℃的帕尔高压釜(获自Parr Instrument Company)中放置20小时。在冷却至室温后，将反应混合物通过Celite
Figure BPA00001310432900353
垫(获自World Minerals Inc.的硅藻土过滤器)过滤，然后用异丙醇(200mL)洗涤。将合并的滤液用炭于50℃处理1小时，然后通过Celite
Figure BPA00001310432900354
垫(硅藻土过滤器)过滤。移除异丙醇，并且将得到的溶液通过慢慢加入浓盐酸而调节至约2的pH，在此期间出现固体沉淀物。将固体收集并且用水(100mL x 2)洗涤，然后在高真空下，于50℃干燥，得到5-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(15.0g，60％)，为深褐色固体，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS对于C10H10O2计算值162，实测值163[(M+H)+]。
(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432900355
向5-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(10.0g，61.7mmol)和碳酸铯(58.5g，180mmol)在乙腈(300mL)中的搅拌混合物中，于室温，在氮气下加入溴乙酸叔丁酯(29.0g，148mmol)。于室温搅拌过夜后，将反应混合物通过Celite
Figure BPA00001310432900361
垫(硅藻土过滤器)过滤，并且用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将剩余物在乙酸乙酯(500mL)和水(200mL x 3)之间分配。将有机层在减压下浓缩。柱色谱(硅胶，100-200目，在己烷中的5-10％乙酸乙酯)得到(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(12.1g，71％)。MS对于C16H20O4计算值276，实测值277[(M+H)+]。
(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432900362
向(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(10.0g，36.2mmol)在甲醇(300mL)中的搅拌溶液中，于室温，在氮气下加入乙酸铵(55.0g，714mmol)。于室温搅拌4小时后，将反应混合物冷却至0℃，并且加入氰基硼氢化钠(5.7g，90mmol)。将得到的混合物温热至室温且搅拌另外48小时。然后将反应混合物在减压下浓缩。向剩余物中，加入饱和碳酸钠溶液以调节pH至约7，并且将得到溶液用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空中浓缩。柱色谱(硅胶，100-200目，在二氯甲烷中的2％至5％甲醇)得到(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(4.6g，46％)，为固体。MS对于C16H23NO3计算值277。实测值278[(M+H)+]。
[5-(联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432900371
向(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(199mg，0.72mmol)和联苯-4-磺酰氯(217mg，0.86mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中，于0℃加入二异丙基乙胺(186mg，1.44mmol)。将反应混合物于室温搅拌12小时，然后在减压下浓缩。将剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空中蒸发。柱色谱(硅胶，100-200目，在己烷中的10-15％乙酸乙酯)得到[5-(联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯。MS对于C28H31NO5S计算值493，实测值494[(M+H)+]。
[5-(联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸
Figure BPA00001310432900372
向5-(联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(100mg，0.202mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中，加入一水合氢氧化锂(26mg，0.608mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌48小时。在减压下除去溶剂，并且将剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。将水层用盐酸水溶液酸化并且用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下蒸发，得到纯的[5-(联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸(31mg，78％)。MS对于C24H23NO5S计算值437，实测值436[(M-H)-]。
实施例1-2
方法B
[(R)-5-(4’-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸
Figure BPA00001310432900381
(R)-(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432900382
由(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(实施例1-1，第3步骤)，通过超临界流体色谱(SFC)(使用Thar Technologies，Inc.的Multigram
Figure BPA00001310432900383
III仪器，Daicel
Figure BPA00001310432900384
OD柱3x25cm，含有0.2％三乙胺的25％甲醇，70mL/min)的手性分离提供(R)-(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯。
由4-碘苯基磺酰胺衍生物的X射线结构测定，建立所述的绝对立体化学排布。
[(R)-5-(4’-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432900391
开始于(R)-(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(28mg，0.1mmol)，三乙胺(0.02mL，0.11mmol)和4’-甲基-联苯-4-磺酰氯(29mg，0.11mmol)，使用与用于实施例1-1，方法A，第4步骤的方法类似的方法，获得粗制的[(R)-5-(4’-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS对于C29H33NO5S计算值507，实测值508[(M+H)+]。
[(R)-5-(4’-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸
Figure BPA00001310432900392
将粗制的[(R)-5-(4’-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯用在二氯甲烷(1mL)中的10％三氟乙酸(0.02mL)于室温处理2小时。将混合物真空中浓缩。将剩余物由反相HPLC(Pursuit C-18，20 x 150mm，水/乙腈/0.05％三氟乙酸)纯化，得到[(R)-5-(4’-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸(4.3mg，经两个步骤为9.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.02(br.s，1H)，8.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78-8.00(m，4H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(t，J＝7.9Hz，1H)，6.73(d，J＝7.9Hz，1H)，6.66(d，J＝7.9Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.29-4.44(m，1H)，2.42-2.62(m，2H)，2.37(s，3H)，1.79(br.s，1H)，1.56(d，3H)；MS对于C25H25NO5S计算值451，实测值452[(M+H)+]。
((R)-5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯盐酸盐(VI)根据方案2的备选制备
Figure BPA00001310432900401
((S)-5-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(XI)
向容纳有124mg(0.203mmol)的二-μ-氯双[(对异丙基苯甲烷)氯化钌(II)([RuCl2(C10H14)]2，Strem Chemicals，Inc.，CAS No.52462-29-0)和153mg(0.416mmol)的(1S，2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺(Aldrich，CAS No.167316-27-0)的烧瓶中，加入50mL的甲酸和三乙胺(以5∶2摩尔比)预先形成的混合物，并且将得到的混合物于室温搅拌45分钟(观察到气体逸出)。然后加入10g(36.19mmol)的(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(V，如上所述制备)，并且将反应混合物于42℃的内部温度搅拌。在气体逸出和发泡后，将反应混合物在1小时内冷却至33℃内部温度，然后于33℃搅拌另外24小时。然后将反应混合物在冰水浴中冷却，用50mL的去离子水稀释，并且用100mL的甲苯萃取。将有机层分离并且用1M柠檬酸水溶液(50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。然后将有机相用MgSO4干燥，并且于35℃/20mmHg共沸浓缩至30mL的总体积。将得到的溶液与2 x 100mL的甲苯共蒸发至20mL的总体积(产物和甲苯)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
((R)-5-叠氮基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432900411
将上面制备的手性醇XI(36.19mmol，假定100％转化率)的甲苯溶液用另外100mL的甲苯稀释，并且在冰水浴中冷却，然后用叠氮化磷酸二苯酯(13.64g，49.57mmol)处理。向此溶液中，在20分钟内，以使得内部温度保持在1-4℃之间的这样的速率滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，8.0g，52.46mmol)。然后将反应混合物于1-2℃的内部温度搅拌另外45分钟，然后温热至室温(用水浴)，并且于室温搅拌过夜。在20小时后，将反应混合物用冰冷的水(50mL)处理，同时保持内部温度低于24℃。将有机层分离并且用1M柠檬酸水溶液(50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。然后将得到的有机相在真空下，于20mmHg/26℃浓缩，以提供15g的油状物，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
((R)-5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯盐酸盐(VI)
Figure BPA00001310432900412
在300mL帕尔反应器中，向上面制备的((R)-5-叠氮基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(36.19mmol，假定100％转化率)在100mL的甲醇中的溶液中，加入水(1.6mL)和5％ Pd/C(1.4g)。将反应混合物在350psi压力的氢气下搅拌。在90分钟后，将混合物过滤硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤，并且真空中浓缩，以提供16.0g的油状物。将粗制的油状物溶解于10mL的甲醇和50mL的甲基叔丁基醚中。共沸地除去水，以提供14.0g的油状物，将其溶解于10mL的甲醇和50mL的甲基叔丁基醚中。向此溶液中，于室温在40分钟内滴加氯三甲硅烷(5.722mL，43.42mmol)在50mL的甲基叔丁基醚中的溶液。将得到的混合物搅拌2小时。将得到的沉淀物过滤，以提供8.8g(经3个步骤为78％收率)的((R)-5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯盐酸盐(VI)。
实施例1-3至1-12
下列实施例1-3至1-13是以类似于实施例1-1或1-2的方式，由萘-1，5-二酚和适宜的联芳基磺酰氯开始而制备的。
Figure BPA00001310432900421
Figure BPA00001310432900431
Figure BPA00001310432900451
*制备方法A或B显示在括号中。
实施例2-1
方法C
{5-[5-溴-6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧 基}-乙酸
Figure BPA00001310432900462
[5-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯
开始于(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(实施例1-1，方法A，第3步骤)(2.0g，7.2mmol)，二异丙基乙胺(2.0g，15.5mmol)和5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰氯(2.1g，7.3mmol)，使用与用于实施例1-1，方法A，第4步骤的方法类似的方法，得到[5-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(2.1g，55％)。MS对于C21H24BrClN2O5S计算值530，实测值531[(M+H)+]。
{5-[5-溴-6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432900471
向2-氯-4-氟-苯酚(292mg，2.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中，于0℃，在氮气下，将氢化钠(28.8mg，1.2mmol)分份加入且于相同温度搅拌15分钟。向上述混合物中，于0℃将[5-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(212mg，0.4mmol)分份加入。然后将反应混合物于100℃加热过夜。在冷却至室温后，将反应用水(2mL)猝灭，并且用乙酸乙酯(50mL)稀释。将得到的溶液相继用水(10mL)，1N氢氧化钠溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空中浓缩，得到{5-[5-溴-6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS对于C27H27BrClFN2O6S计算值640，实测值641[(M+H)+]。
{5-[5-溴-6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸
Figure BPA00001310432900481
向{5-[5-溴-6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯(192mg，0.3mmol)在四氢呋喃-水(5∶1，6mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(30mg，0.91mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。在减压下除去四氢呋喃。将剩余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用10％氢氧化钠水溶液(10mL x 3)萃取。将合并的水层通过于0-5℃加入2N乙酸而中和至约7的pH。将得到的溶液用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空中浓缩。将粗制的产物用热乙酸乙酯重结晶，以提供{5-[5-溴-6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯收率(149.6mg，两个步骤为64％)MS对于C23H20BrClFN2O6S计算值584，实测值583[(M-H)-]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.52(s，1H)，8.50(br.s，1H)，8.27(br.s，1H)，7.67(dd，J＝8.3，2.9Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.9，5.4Hz，1H)，7.37(td，J＝8.9，2.9Hz，1H)，6.92(t，J＝8.1Hz，1H)，6.54(d，J＝7.8Hz，1H)，6.47(d，J＝7.8Hz，1H)，4.38(br.s，1H)，4.08(s，2H)，2.37-2.63(m，2H)，1.69-1.85(m，1H)，1.61(br.s，3H)。
实施例2-2
方法D
{(R)-5-[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙 酸
Figure BPA00001310432900491
((R)-5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯盐酸盐
Figure BPA00001310432900492
于室温，在氮气下，向(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(实施例1-1，方法A，第3步骤)(76.6g，.028mol)在甲醇(1100mL)中的搅拌溶液中，加入乙酸铵(299.0g，3.88mol)，接着滴加氰基硼氢化钠(17.4g，0.28mol)在甲醇(100mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌4天，直到没有原料留下(由TLC监测，乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。然后将反应混合物在减压下浓缩。向剩余物中，加入饱和碳酸钠溶液(700mL)，并且将得到的溶液用二氯甲烷(1000mL x 3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空中浓缩，以提供粗制产物，为呈褐色的半固体。将粗制的产物与二乙醚(150mL)一起研磨，然后用在乙酸乙酯中的8M盐酸(70mL)处理。将得到的白色沉淀物过滤，并且用无水二乙醚洗涤。将收集的固体于55℃在烘箱中干燥，以提供(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯盐酸盐(54g，62％)，为白色固体。由超临界流体色谱(SFC)(使用Thar Technologies，Inc.的Multigram
Figure BPA00001310432900493
III仪器，Daicel
Figure BPA00001310432900494
OD柱5x25cm，30％甲醇，200ml/min)的手性分离提供R-(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯盐酸盐。MS对于C16H23NO3计算值277。实测值278(ESI+)[(M+H)+]。
由4-碘苯基磺酰胺衍生物的X射线结构测定，建立所述的绝对立体化学排布。
(R)-[5-(3-氯-4-氟-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432900501
将二甲基-吡啶-4-基-胺(1.17g，9.60mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液滴加到(R)-(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯盐酸盐(1g，3.18mmol)和3-氯-4-氟-苯磺酰氯(0.68mL，4.77mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后浓缩。将剩余物由柱色谱(梯度洗脱，在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化，以提供(R)-[5-(3-氯-4-氟-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(1.4g，93.8％)，为白色固体。MS对于C22H25ClFNO5S计算值469，实测值470(ESI+)[(M+H)+]。
(R)-{5-[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432900502
将(R)-[5-(3-氯-4-氟-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)，氢化钠(60％，分散在矿物油中，50mg，1.25mmol)和4-氯苯酚(315mg，2.45mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在微波炉中、于130℃加热15分钟。然后将得到的混合物用0.1N盐酸酸化至pH 5。将沉淀物通过过滤收集并且由制备型HPLC纯化，以提供(R)-{5-[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯(87.2mg，72％)，为白色粉末。MS对于C28H29Cl2NO6S计算值577，实测值578(ESI+)[(M+H)+]。
(R)-{5-[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸
Figure BPA00001310432900511
向(R)-{5-[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯(160mg，0.277mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠(3mL)。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后用二乙醚(10mL)萃取。将有机层弃掉。将水层用浓盐酸酸化至pH 4且与二乙醚(3mL)和石油醚(9mL)一起于室温搅拌2小时。将沉淀物通过经玻璃漏斗过滤而收集，以提供(R)-{5-[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸(114mg，79％)，为白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm 8.21(d，J＝8.59Hz，1H)，8.02(d，J＝2.27Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)，7.53(d，J＝8.84Hz，2H)，7.13-7.23(m，2H)，7.05(t，J＝8.08Hz，1H)，6.67(dd，J＝11.75，7.96Hz，2H)，4.65(s，2H)，4.39(d，J＝8.08Hz，1H)，1.78(m，2H)，1.59(m，4H)；MS对于C24H21Cl2NO6S计算值521，实测值522(ESI+)[(M+H)+]。
实施例2-3至2-48
下列实施例2-3至2-48是以类似于实施例2-1或2-2的方式，使用方法C或D，由萘-1，5-二酚，芳基磺酰氯(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰氯，5-氯-6-氯-吡啶-3-磺酰氯，3-氯-4-氟-苯磺酰氯，2-氯-4-氟-苯磺酰氯，或4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰氯)和适宜的商购酚类开始而制备的。
Figure BPA00001310432900521
Figure BPA00001310432900531
Figure BPA00001310432900541
Figure BPA00001310432900551
Figure BPA00001310432900561
Figure BPA00001310432900571
Figure BPA00001310432900581
Figure BPA00001310432900591
Figure BPA00001310432900601
Figure BPA00001310432900611
Figure BPA00001310432900631
Figure BPA00001310432900641
Figure BPA00001310432900651
Figure BPA00001310432900661
Figure BPA00001310432900671
*制备方法C或D显示在括号中；
a：MS[M+H]+，
b：HRMS：[M+H]+
实施例3-1
方法E
{5-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸
Figure BPA00001310432900681
[5-(4-溴-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1基氧基]-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432900682
开始于(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(实施例1-1，方法A，第3步骤)(0.500g，1.8mmol)，二异丙胺(0.553g，2.1mmol)和4-溴苯磺酰氯(0.465g，1.8mmol)，使用与对于实施例1-1，方法A，第4步骤所述的方法类似的方法，得到[5-(4-溴-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(0.53g，61％)。MS对于C22H26BrNO5S计算值495，实测值496[(M+H)+]。
{5-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯
向[5-(4-溴-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(150mg，0.30mmol)在1，4-二
Figure BPA00001310432900692
烷(10mL)和1M碳酸钾水溶液(0.89mL，0.89mmol)中的脱气的搅拌混合物中，在氩气下于室温加入4-氟-吡啶-2-硼酸(51mg，0.36mmol)和四(三苯膦)合钯(O)(16mg，0.014mmol)。将混合物于回流下加热4小时。在冷却至室温后，在减压下除去溶剂。将粗制的剩余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(10mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且真空中浓缩，得到粗制的{5-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯，其在没有进一步纯化的情况下使用。MS对于C27H29FN2O5S计算值512，实测值513[(M+H)+]。
{5-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸
开始于{5-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯，并且使用与对于实施例2-1，第3步骤所述的方法类似的方法，得到{5-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸(9.3mg，经两个步骤为7.2％)。MS对于C23H21FN2O5S计算值456，实测值457[(M+H)+]。
实施例3-2
方法F
[(R)-5-(2’-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸
Figure BPA00001310432900701
[(R)-5-(4-碘-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432900702
开始于(R)-(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(实施例1-2，方法B，第1步骤)和4-碘苯磺酰氯，使用与用于实施例1-1，方法A，第4步骤的方法类似的方法，得到(R)-[5-(4-碘-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1基氧基]-乙酸叔丁酯。MS对于C22H26INO5S计算值543，实测值544[(M+H)+]。
[(R)-5-(2’-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432900711
向2-氯苯基硼酸(7mg，0.044mmol)和聚合物结合的四(三苯膦)合钯(0.5mmol/g，11mg，0.0036mmol)在微波管形瓶中的混合物中，加入在1∶1四氢呋喃∶乙醇溶液(1mL)中的(R)-5-(4-碘-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(20mg，0.036mmol)，接着加入1M碳酸钾(0.05mL，0.048mmol)。将得到的混合物在Biotage微波炉(microwave)中、于110℃加热15分钟。将反应混合物过滤，并且用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩至干燥，得到粗制的(R)-[5-(2’-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS对于C28H30ClNO5S计算值527，实测值528[(M+H)+]。
[(R)-5-(2’-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸
Figure BPA00001310432900712
将(R)-[5-(2’-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯用在四氢呋喃(1mL)中的氢氧化锂水溶液(0.2M，1mL)于室温处理过夜。将反应混合物真空中浓缩。反相HPLC(Pursuit C-18，20X150mm，水/乙腈/0.05％三氟乙酸)得到(R)-[5-(2’-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸(8.5mg，经两个步骤为43％)。MS对于C24H22ClNO5S计算值471，实测值472[(M+H)+]。
实施例3-3至3-89
下列实施例3-3至3-89是以类似于实施例3-1或3-2的方式，使用方法E或方法F，由萘-1，5-二酚，商购或制备的溴或碘芳基磺酰氯(4-溴苯磺酰氯，4-碘苯磺酰氯，4-溴-3-甲基苯磺酰氯，5-溴-吡啶-2-磺酰氯，6-溴-吡啶-3-磺酰氯)和适宜的商购或制备的芳基硼酸开始而制备的。
Figure BPA00001310432900721
Figure BPA00001310432900731
Figure BPA00001310432900751
Figure BPA00001310432900761
Figure BPA00001310432900771
Figure BPA00001310432900781
Figure BPA00001310432900791
Figure BPA00001310432900801
Figure BPA00001310432900811
Figure BPA00001310432900821
Figure BPA00001310432900831
Figure BPA00001310432900841
Figure BPA00001310432900851
Figure BPA00001310432900861
Figure BPA00001310432900871
Figure BPA00001310432900881
Figure BPA00001310432900891
Figure BPA00001310432900911
Figure BPA00001310432900921
Figure BPA00001310432900941
Figure BPA00001310432900971
Figure BPA00001310432900981
Figure BPA00001310432900991
Figure BPA00001310432901001
*制备方法E或F显示在括号中；
c：[M-H]-
实施例4-1
[(R)-5-(3’-甲亚磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸
Figure BPA00001310432901002
[(R)-5-(3’-甲亚磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432901011
向(R)-5-(3′-甲硫基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(实施例3-44)(30mg，0.055mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中，于0℃加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(12mg，0.069mmol)。将得到的混合物于0℃搅拌3小时。然后将混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层浓缩至干燥，得到粗制的[(R)-5-(3’-甲亚磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS对于C29H33NO6S2计算值555，实测值(ESI+)[(M+H)+]556。
[(R)-5-(3’-甲亚磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸
Figure BPA00001310432901012
开始于[(R)-5-(3’-甲亚磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯，使用与用于实施例3-2，方法F的方法类似的方法，得到[(R)-5-(3’-甲亚磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸(9mg，经两个步骤为32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.12(br.s，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，8.04-8.07(m，1H)，7.97-8.03(m，4H)，7.95(dt，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.77(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.73(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(t，J＝8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.32-4.47(m，1H)，2.84(s，3H)，2.39-2.63(m，2H)，1.69-1.94(m，1H)，1.50-1.67(m，3H)；MS对于C25H25NO6S2计算值499，实测值500(ESI+)[(M+H)+]。
实施例5-1
[(R)-5-(3’-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧 基]-乙酸
Figure BPA00001310432901021
[(R)-5-(3’-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432901022
向(R)-5-(3′-甲硫基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(实施例3-44)(30mg，0.055mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中，加入过硫酸氢钾制剂(OXONE)(136mg，0.22mmol)和氧化铝(70mg)。将得到的混合物在回流下加热2小时，然后过滤。将滤液在减压下浓缩至干燥，得到粗制的[(R)-5-(3’-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯，其在没有纯化的情况下用于下一步骤。MS对于C29H33NO7S2计算值571，实测值572(ESI+)[(M+H)+]。
[(R)-5-(3’-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸
开始于[(R)-5-(3’-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯，使用与用于实施例3-2，方法F，第3步骤的方法类似的方法，得到(R)-[5-(3’-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸(22mg，经两个步骤为78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.94(br.s，1H)，8.28(t，J＝1.6Hz，1H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，8.15(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，8.02-8.07(m，2H)，7.99-8.02(m，2H)，7.98-8.01(m，1H)，7.81(t，J＝7.9Hz，1H)，7.05(t，J＝8.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.35-4.46(m，1H)，3.33(s，3H)，2.48-2.62(m，2H)，1.66-1.89(m，1H)，1.45-1.68(m，3H)；MS对于C25H25NO7S2计算值515，实测值516(ESI+)[(M+H)+]。
实施例6-1
((R)-5-{[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基 氧基)-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432901041
{(R)-5-[(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯
向[(R)-5-(3-氯-4-氟-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(实施例2-2，方法D，第2步骤)(400mg，0.85mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中，加入甲基碘(182mg，1.28mmol)和碳酸钾(350mg，2.53mmol)。将反应混合物于70℃搅拌5小时，然后冷却至室温并且通过玻璃漏斗过滤。将滤液真空中浓缩，并且将剩余物由柱色谱(梯度洗脱，在二氯甲烷中的0-10％甲醇)纯化，以提供{(R)-5-[(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯(365mg，89％)，为黄色油状物。MS对于C23H27ClFNO5S计算值483，实测值484(ESI+)[(M+H)+]。
((R)-5-{[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯
开始于{(R)-5-[(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯(100mg，0.207mmol)和4-氯苯酚(315mg，2.45mmol)，使用与对于实施例2-2，方法D，第2步骤所述的方法类似的方法，得到((R)-5-{[3-氯-4-(4-氯苯氧基)-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(92mg，75％)，为白色粉末。MS对于C29H31Cl2NO6S计算值591，实测值592(ESI+)[(M+H)+]。
((R)-5-{[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸
Figure BPA00001310432901052
开始于((R)-5-{[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(80mg，0.135mmol)，使用与对于实施例2-2，方法D，第4步骤所述的方法类似的方法，得到((R)-5-{[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸(55mg，76％)，为白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(d，J＝2.27Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)，7.53(d，J＝4.55Hz，2H)，7.20(d，J＝5.81Hz，2H)，7.11(t，J＝7.96Hz，1H)，6.69(t，J＝7.83Hz，2H)，5.07-5.16(m，1H)，4.60-4.68(m，2H)，2.66-2.79(m，1H)，2.52(s，3H)，2.30-2.47(m，1H)，1.81-1.91(m，1H)，1.53-1.70(m，3H)。MS对于C25H23Cl2NO6S计算值535，实测值536(ESI+)[(M+H)+]。
实施例6-2至6-3
下列实施例6-2至6-3以类似于实施例6-1的方式制备。
实施例7-1
((R)-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1- 基氧基)-乙酸
Figure BPA00001310432901071
[(R)-5-[(5-溴-吡啶-2-磺酰基氨基)-5，6，7，8，-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432901072
开始于R-(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯盐酸盐和5-溴-吡啶-2-磺酰氯，使用与对于实施例1-1，方法A，第4步骤所述的方法类似的方法，得到[(R)-5-[(5-溴-吡啶-2-磺酰基氨基)-5，6，78，-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯。MS对于C21H25BrN2O5S计算值496，实测值(ESI+)[(M+H)+]497。
{(R)-5-[(5-溴-吡啶-2-磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8，-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432901081
开始于[(R)-5-[(5-溴-吡啶-2-磺酰基氨基)-5，6，78，-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯和甲基碘，使用与对于实施例6-1，第1步骤所述的方法类似的方法，得到{(R)-5-[(5-溴-吡啶-2-磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，78，-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯。MS对于C22H27BrN2O5S计算值510，实测值(ESI+)[(M+H)+]511。
((R)-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8，-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432901082
开始于{(R)-5-[(5-溴-吡啶-2-磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，78，-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯和3-异丙基苯基硼酸，使用与对于实施例3-2，方法F，第2步骤所述的方法类似的方法，得到((R)-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8，-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯。MS对于C31H38N2O5S计算值550，实测值551(ESI+)[(M+H)+]。
((R)-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8，-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸
Figure BPA00001310432901091
开始于((R)-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8，-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯，使用与对于实施例3-2，方法F，第3步骤所述的方法类似的方法，得到((R)-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8，-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸。MS对于C27H30N2O5S计算值494，实测值495(ESI+)[(M+H)+]。
实施例7-2至7-4
下列实施例7-2至7-4是使用与对于实施例7-1所述的那些方法类似的方法，由(R)-(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯盐酸盐和5-溴-吡啶-2-磺酰氯，甲基碘和适宜的商购的芳基硼酸开始而制备的。
Figure BPA00001310432901101
实施例8-1
((R)-5-{[3-(4-氯-苯磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢 -萘-1-基氧基)-乙酸
Figure BPA00001310432901111
[(R)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432901112
开始于(R)-(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯盐酸盐(1g，3.18mmol)和3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰氯(1.09g，4.8mmol)，并且使用对于实施例1-2，方法B，第1步骤所述的方法，制备[(R)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(1.3g，81.2％)，为白色固体。MS对于C18H19F4N3O4S计算值503，实测值504(ESI+)[(M+H)+]。
{(R)-5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432901121
开始于[(R)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(1g，2mmol)和甲基碘(423mg，3mmol)，并且使用对于实施例6-1，第1步骤所述的方法，制备{(R)-5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯(972mg，94％)，为白色固体。MS对于C24H27F4NO5S计算值517，实测值518(ESI+)[(M+H)+]。
((R)-5-{[3-(4-氯-苯硫基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432901122
将{(R)-5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸叔丁酯(80.0mg，0.15mmol)，4-氯-苯硫酚(50μL)和碳酸钾(55.0mg，0.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物在微波沪中、于150℃加热30分钟。将得到的混合物用1N盐酸中和，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且真空中浓缩，以提供((R)-5-{[3-(4-氯-苯硫基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(67.5mg，70.2％)，为粘性油状物，其在没有任何进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS对于C30H31ClF3NO5S2计算值641，实测值642(ESI+)[(M+H)+]。
((R)-5-{[3-(4-氯-苯磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001310432901131
向((R)-5-{[3-(4-氯-苯硫基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(45mg，0.07mmol)在二氯甲烷中的溶液中，于0℃加入3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA，85％活性氧)(40.5mg，0.20mmol)。于室温搅拌3小时后，将得到的混合物在减压下浓缩，并且由柱色谱(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化，以提供((R)-5-{[3-(4-氯-苯磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(26.5mg，56％)，为半固体。MS对于C30H31ClF3NO7S2计算值673，实测值674(ESI+)[(M+H)+]。
((R)-5-{[3-(4-氯-苯磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸
Figure BPA00001310432901141
开始于((R)-5-{[3-(4-氯-苯磺酰基)-5-三氟甲基苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯，并且使用对于实施例2-2，方法D，第4步骤所述的方法，得到((R)-5-{[3-(4-氯-苯磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸(10mg，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.56-8.60(m，2H)，8.42(s，1H)，8.07(d，J＝8.84Hz，2H)，7.64(d，J＝8.84Hz，2H)，6.94(t，J＝8.21Hz，1H)，6.67(d，J＝8.08Hz，1H)6.53(d，J＝7.83Hz，1H)5.19(d，J＝1.01Hz，1H)，4.66(s，2H)，2.86(d，J＝16.42Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.44-2.54(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)，1.55-1.69(m，1H)，1.46(m，3H)；MS对于C26H23ClF3NO7S2计算值617，实测值618(ESI+)[(M+H)+]。
实施例8-2
下列实施例8-2是由类似于实施例8-1的方法，由(R)-(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯盐酸盐和3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰氯，甲基碘和4-氯-苯硫酚开始而制备的。
Figure BPA00001310432901151
式I的化合物具有有价值的药理学性质。已经发现，所述的化合物是CRTH2受体的拮抗剂并且可以用于治疗与该受体相关的疾病和病症如哮喘。本发明化合物作为CRTH2受体拮抗剂的活性是通过以下生物测定证明的。
人CRTH2受体结合测定
采用全细胞受体结合测定，使用[3H]雷马曲班(ramatroban)作为竞争放射性配体，评价化合物与人CRTH2的结合活性。放射性配体[3H]雷马曲班是按照Sugimoto等(Eur.J.Pharmacol.524，30-37，2005)合成的，比活性为42Ci/mmol。
通过使用FuGene
Figure BPA00001310432901152
6转染试剂(获自Roche)，用两种哺乳动物表达载体(分别包埋(harbored)人CRTH2和G-α16 cDNA)转染CHO-K1细胞，建立稳定表达人CRTH2的细胞系。通过用作为对人CRTH2的大鼠单克隆抗体的BM16(BD PharmingenTM，获自BD Biosciences，Becton分公司，Dickinson and Company)染色每个克隆，选择表达CRTH2的稳定克隆。将细胞以单层培养物形式保持在Ham’s F-12培养基中，所述培养基含有10％胎牛血清，100单位/mL青霉素，100μg/mL链霉素，2mM谷氨酰胺，0.5mg/mL用于CRTH2的G418(遗传霉素(geneticin))和0.2mg/mL潮霉素-B(用于G-α16)。为了全细胞受体结合测定，将单层细胞用PBS(磷酸盐缓冲盐水)漂洗一次，使用乙二胺四乙酸(获自Lonza Inc.的VerseneTM EDTA)解离，并且以1.5x106细胞/mL悬浮在含10mM MgCl2和0.06％ BSA(牛血清清蛋白)的PBS中。
结合反应(0.2mL)在96孔板上于室温在含1.5x105细胞，10mM MgCl2，0.06％ BSA，20nM[3H]雷马曲班和各种浓度的测试化合物的PBS中进行。结合反应1小时后，在GFTM/B过滤微板(包埋玻璃纤维的微量滴定板，获自PerkinElmer，Inc.)上收获细胞，并且使用FiltermateTM Harvester(一种从微板收获和洗涤细胞的细胞收集器，获自PerkinElmer，Inc.)用PBS洗涤5次。结合到细胞上的放射性是在向过滤板的每个孔加入50μL的MicroscintTM 20闪烁流体(获自PerkinElmer，Inc.)后使用微板闪烁计数器(TopCount
Figure BPA00001310432901161
NXT，获自PerkinElmer，Inc.)确定的。非特异性结合的放射性是通过在反应混合物中用10μM的15(R)-15-甲基PGD2(获自Cayman Chemical Company)代替化合物而确定的。在没有化合物时结合到细胞上的放射性(总结合)是通过在反应混合物中用0.25％的DMSO(二甲亚砜)代替化合物而确定的。特异性结合数据是通过从每个结合数据中减去非特异性结合的放射性而获得的。
IC50值被定义为总特异性结合的50％抑制率所需的测试化合物的浓度。为了计算IC50值，对于每个化合物的7个浓度确定百分比抑制率数据。每个浓度的化合物的百分比抑制率是按照下式计算的：[1-(在化合物存在下的特异性结合)/(总特异性结合)]x100。然后通过在XLfit
Figure BPA00001310432901162
软件Excel内插程序[获自ID Business Solutions Ltd.，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]中将百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型，获得IC50值。
上述实施例的所有化合物是使用上述人CRTH2受体结合测定而测试的(实施例1-1至8-2)。测定结果显示，所有这些化合物都具有显示IC50值在0.0029μM至0.4061μM范围内的结合活性。例如，下表显示了这些化合物中的一些的具体IC50值：
Figure BPA00001310432901171
  实施例4-1   0.0135
  实施例6-1   0.1465
  实施例8-1   0.0029
使用荧光成像读板器(FLIPR)的钙通量测定
细胞培养条件：
将先前用G-α16转染的CHO-K1细胞随后用人CRTH2受体和新霉素抗性基因转染。在800μg/mL G418(遗传霉素)中选择后，基于用抗人CRTH2 IgG染色测定单独的克隆的受体表达，随后在Ca2+通量测定中测定它们对13，14-二氢-15-酮前列腺素D2(DK-PDG2)(配体)的响应。然后将阳性克隆通过有限稀释克隆而克隆。将转染的细胞培养在补充有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素，200μg/mL潮霉素B和800μg/mL G418(遗传霉素)的Ham’s F-12培养基中。使用胰蛋白酶-EDTA(胰蛋白酶-乙二胺四乙酸)收获细胞并且使用ViaCount
Figure BPA00001310432901181
试剂(获自Guava Technologies，Inc，其含有两种DNA-结合染料，能够使试剂使用者区分存活细胞和非存活细胞)计数。用完全生长培养基将细胞悬液体积调节至2.5xlO5细胞/mL。将50μL等分试样分散到BD FalconTM 384孔黑/透明微板(获自BD Biosciences，Becton分公司，Dickinson and Company)中，并且将微板放置在37℃ CO2培育箱中过夜。在第二天，将微板用于所述测定。
染料荷载和测定：
含有染料的荷载缓冲剂(来自FLIPR钙3测定试剂盒，其获自Molecular Devices，MDS Analytical Technologies and MDS Inc.的分公司)是通过将一瓶内容物溶解在含20mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)和2.5mM丙磺舒的200mL Hank’s Balanced Salt Solution中而制备的。从细胞板上除去生长培养基并且使用Multidrop分配器向每个孔中加入含20mM HEPES，0.05％ BSA和2.5mM丙磺舒的25μL的Hank’s Balanced Salt Solution(HBSS)，接着加入25μl的稀释染料。然后将板在37℃温育1小时。
在温育过程中，通过向2μL的系列稀释的化合物中加入90μL的HBSS/20mM HEPES/0.005％ BSA缓冲液制备测试化合物板。为了制备系列稀释的化合物，将20mM的化合物原液溶解在100％ DMSO中。如下建立化合物稀释板：孔#1接受5μL的化合物+10μL的DMSO。孔2-10接受10μL的DMSO。混合5μL并且从孔#1转移到孔#2中。1∶3系列稀释连续进行10步。将2μL的稀释的化合物转移到384孔“测定板”的一式两份孔中，然后加入90μL缓冲液。
在温育后，将细胞和“测定板”的板都置于荧光成像读板器(FLIPR
Figure BPA00001310432901191
)，并且通过FLIPR
Figure BPA00001310432901192
将20μL稀释的化合物转移到细胞板。然后将板在室温温育1小时。在1小时温育后，将板放回FLIPR并且向细胞板中加入20μL的4.5X浓度配体。在测定过程中，每隔1.5秒从细胞板的全部384孔同时读取荧光读数。取5个读数以建立稳定的基线，然后将20μL的样品快速(30μL/sec)和同时地加入到细胞板的每个孔中。在加入样品之前、过程中和之后连续监测荧光，总历时100秒。确定在激动剂加入后的每个孔中的响应(峰值荧光的增加)。将配体刺激之前的每个孔的初始荧光读数用作获自该孔的数据的零基线值。响应用缓冲液对照的％抑制率表示。IC50值，其定义为对缓冲液对照的50％抑制率所需的化合物的浓度，是通过使用Genedata Screener
Figure BPA00001310432901194
Condoseo软件程序[获自Genedata AG，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]，将10个浓度的百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型而计算的。
使用上述FLIPR测定测试在结合测定中测试的代表性化合物。FLIPR
Figure BPA00001310432901196
测定结果显示，所有测试的代表性化合物在该测定中都具有表现IC50值在0.0001μM至12.37μM范围内的活性。
在Th2细胞中的DK-PGD2-诱导的IL-13生成测定
采用在T辅助2型(Th2)细胞中对13，14-二氢-15-酮前列腺素D2(DK-PGD2)-诱导的IL-13生成的抑制来评价化合物的细胞效力。
按照以下程序，由健康人自愿者的血液建立Th2细胞培养物。首先通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心从50mL新鲜血液分离外周血液单核细胞(PBMC)，接着使用CD4+T细胞分离试剂盒II(获自Miltenyi Biotec Inc.)进行CD4+细胞纯化。然后通过将这些细胞在含10％人AB血清(获自Invitrogen Corporation的AB型血液的血清)，50U/mL重组人白介素-2(rhIL-2)(获自PeproTech Inc.)和100ng/mL重组人白介素-4(rhIL-4)(获自PeproTech Inc.)的X-VIVO 15培养基(获自Cambrex BioScience Walkersville Inc.)中培养7天，使CD4+T细胞分化成Th2细胞。使用CD294(CRTH2)MicroBead试剂盒(获自Miltenyi Biotec Inc.)将Th2细胞分离，并且在含10％人AB血清和50U/mL rhIL-2的X-VIVO 15
Figure BPA00001310432901202
培养基中放大2至5周。通常，当使用结合于藻红蛋白(PE)的BM16抗体(如前所述)通过荧光-激活细胞拣选进行分析时，在该测定中使用的70％至80％的Th2细胞是CRTH2-阳性的。
为了确定细胞抑制效力，将各种浓度的化合物与2.5x104Th2细胞以及500nM DK-PGD2在200μL的含10％人AB血清的X-VIVO 15
Figure BPA00001310432901203
培养基中于37℃温育4小时。产生至培养基中的IL-13是通过ELISA(酶联免疫吸附测定)，使用“Instant ELISATM”试剂盒(获自Bender MedSystems Inc.)按照供应商建议的程序检测的。Th2细胞的IL-13自发生成是在没有DK-PGD2刺激的情况下测定的，并且将该值从每个化合物存在时的测定值中减去，用于百分比抑制率和IC50计算。
各种浓度的化合物对白介素13(IL-13)生成的百分比抑制率是按照下式计算的：[1-(化合物存在时的IL-13生成)/(0.15％ DMSO存在时的IL-13生成)]x100。IC50值，其定义为IL-13生成的50％抑制率所需的化合物的浓度，是通过以XLfit
Figure BPA00001310432901204
软件Excel内插程序[ID Business Solutions Ltd.，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]，通过将7个浓度的百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型而计算的。
使用上述DK-PGD2-诱导的IL-13生成测定测试在结合测定中测试的代表性化合物。DK-PGD2-诱导的IL-13生成测定的结果显示，在该测定中测试的所有代表性化合物都具有表现出IC50值在0.0046μM至3.6723μM范围内的抑制IL-13生成的活性。
因此，本发明化合物是有用的，原因在于测试化合物在上述三种测定中的至少一种中显示出一些活性(即，结合在CRTH2受体)，因此可以在与该受体相关的疾病和病症如哮喘的治疗中用作拮抗剂。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防与CRTH2受体调节有关的疾病和病症的方法，该方法包括向人或动物给药治疗有效量的式I化合物。用于治疗和/或预防炎性或变应性疾病或病症的方法是优选的。这样的疾病或病症可以包括(但不限于)哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，变应性鼻炎，变应性炎症和特应性皮炎。
本发明还涉及治疗有效量的式I化合物与用于治疗炎性或变应性疾病和病症的其它药物或活性试剂的组合或联合给药。在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防这样的疾病或病症的方法，该方法包括向人或动物同时、顺序或分开地给药治疗有效量的式I化合物和另一药物或活性试剂(如另一抗炎或抗变应性药物或试剂)。这些其它药物或活性试剂可以具有相同、类似或完全不同的作用方式。合适的其它药物或活性试剂可以包括但不限于：β2-肾上腺素激动药如沙丁胺醇或沙美特罗；皮质类固醇类如地塞米松或氟替卡松；抗组胺药如氯雷他定(loratidine)；白三烯拮抗剂如孟鲁司特或扎鲁司特；抗-IgE抗体治疗剂如奥马珠单抗；抗感染药如夫西地酸(特别是用于治疗特应性皮炎)；抗真菌药如克霉唑(特别是用于治疗特应性皮炎)；免疫抑制剂如他克莫司和吡美莫司；作用于其它受体的PGD2的其它拮抗剂如DP拮抗剂；4型磷酸二酯酶(phoshodiesterase)的抑制剂如西洛司特；调节细胞因子生成的药物如TNF-α转化酶(TACE)的抑制剂；调节Th2细胞因子IL-4和IL-5活性如阻断单克隆抗体和可溶性受体的药物；PPAR-γ激动剂如罗格列酮；和5-脂肪氧合酶抑制剂如齐留通。
除非有相反的规定，实施例中的所有化合物都是如所述制备和表征的。本文中引用的所有专利和出版物都通过引用以它们的全文形式结合在此。

Claims (30)

1.式I的化合物：
Figure FPA00001310432800011
或其药用盐或酯；其中：
X是直接键，氧或-S(O)2-；并且其中X通过取代环碳原子的氢原子而结合到含Q和B的环上；
A，B，Q和W相互独立地是碳或氮，条件是：(1)B和Q不都是氮，(2)W和A不都是氮，和(3)当A，B，Q或W是氮时，所述氮是未取代的；
R1是氢或甲基；
R2选自由以下各项组成的组：
(1)氢；
(2)卤素；
(3)任选被卤素取代的低级烷基；和
(4)任选被低级烷基取代的低级环烷基；
R3，R4和R5通过取代环碳原子的氢原子而结合到含A和W的环上；并且
R3，R4和R5相互独立地选自由以下各项组成的组：
(1)氢；
(2)羟基；
(3)卤素；
(4)硝基；
(5)氰基；
(6)任选被卤素或羟基取代的低级烷基；
(7)任选被卤素取代的低级烷氧基；
(8)低级烷酰基；
(9)氨基甲酰基，低级烷基氨基羰基或低级二烷基氨基羰基；
(10)低级烷基羰基氨基；
(11)低级烷基亚磺酰基或低级环烷基亚磺酰基；
(12)低级烷基磺酰基或低级环烷基磺酰基；和
(13)三甲代甲硅烷基；
或备选地，R3，R4或R5中的一个是氢，并且R3，R4或R5中余下的两个与它们连接的碳原子结合在一起形成5或6个碳原子的环。
2.权利要求1的化合物，其是(R)-对映异构体。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中A，B，Q和W是碳。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中A是氮，并且B，Q和W是碳。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中W是氮，并且A，B和Q是碳。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中B是氮，并且A，Q和W是碳。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中Q是氮，并且A，B和W是碳。
8.根据权利要求1或2的化合物，其中A和B是氮，并且Q和W是碳。
9.根据权利要求1或2的化合物，其中A和Q是氮，并且B和W是碳。
10.根据权利要求1或2的化合物，其中W和B是氮，并且A和Q是碳。
11.根据权利要求1或2的化合物，其中W和Q是氮，并且A和B是碳。
12.根据权利要求1至11中任何一项的化合物，其中X是直接键。
13.根据权利要求1至11中任何一项的化合物，其中X是氧。
14.根据权利要求1至13中任何一项的化合物，其中R1是氢。
15.根据权利要求1至13中任何一项的化合物，其中R1是甲基。
16.根据权利要求1至15中任何一项的化合物，其中在含B和Q的环上，X连接到3或4位并且R2连接到5位。
17.根据权利要求1至16中任何一项的式I化合物，其中在含A和W的环上，R3，R4和R5中的至少一个是连接到10位的氢并且余下的两个R基团连接到9和11位。
18.根据权利要求1至17中任何一项的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：
(1)氢；
(2)溴；
(3)氯；
(4)甲基；和
(5)三氟甲基。
19.根据权利要求1至18中任何一项的化合物，其中R3，R4和R5相互独立地选自由以下各项组成的组：
(1)氢；
(2)卤素；
(3)硝基；
(4)任选被卤素或羟基取代的低级烷基；
(5)任选被卤素取代的低级烷氧基；
(6)低级烷酰基；和
(7)氨基甲酰基，低级烷基氨基羰基或低级二烷基氨基羰基；和
(8)低级烷基磺酰基或低级环烷基磺酰基。
20.根据权利要求1至19中任何一项的化合物，其中R3，R4和R5相互独立地选自由以下各项组成的组：
(1)氢；
(2)氟或氯；
(3)硝基；
(4)异丙基或叔丁基；
(5)甲氧基；
(6)乙酰基；
(7)氨基甲酰基；和
(8)甲基磺酰基或乙基磺酰基。
21.权利要求1的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
[(R)-5-(4′-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3-苯氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(联苯-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(4-苯氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-氟-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-甲氧基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-乙酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4-苯氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{(R)-5-[4-(2-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(3-异丙基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(4-异丙基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(4-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(3，4-二甲基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-溴-6-(3，5-二甲基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[5-(5-溴-6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{5-[5-溴-6-(茚满-5-基氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[5-(5-溴-6-间甲苯氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(5-溴-6-邻甲苯氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(5-溴-6-对甲苯氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{5-[5-溴-6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
(5-{5-溴-6-[4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-吡啶-3-磺酰基氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
{(R)-5-[5-氯-6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[5-溴-6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[5-溴-6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[5-溴-6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[5-溴-6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[5-溴-6-(2-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-5-(5-溴-6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{(R)-5-[3-氯-4-(3-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[3-氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[3-氯-4-(2-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[3-氯-4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[3-氯-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-5-(3-氯-4-苯氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{(R)-5-[2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[2-氯-4-(2-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[2-氯-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-5-(2-氯-4-苯氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{(R)-5-[2-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[2-氯-4-(3-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[4-(4-氟-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[4-(2-氯-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-5-(4-苯氧基-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{(R)-5-[4-(4-氯-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[4-(3-氯-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(4-氟-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-5-(2′-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{5-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(5-氟-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(2-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(6-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[5-(2′-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3′-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(4′-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-羟基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-乙酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2′，3′-二氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2′，6′-二甲氧基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2′，5′-二氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2′，5′-二甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-二甲基氨基甲酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2′，3′-二甲氧基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(5′-氯-2′-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-二甲基氨基甲酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2，4′-二甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2，3′-二甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2，2′-二甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-氯-2-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-乙氧基-2-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-甲氧基-2，3′，5′-三甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′，4′-二氯-2-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-硝基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2′，4′-二氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-甲基-3′-硝基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-甲硫基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-叔丁基-5′-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-异丙基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{(R)-5-[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-5-(5′-氟-3′-甲氧基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{(R)-5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-5-(3′-异丙氧基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{(R)-5-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-5-(3′-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-异丙基-联苯-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(2′，3′-二甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(4′-甲氧基-3′，5′-二甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{5-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
(5-{5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
{5-[5-(3-乙氧基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[5-([2，3′]联吡啶-5-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{5-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-(2-氯-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(3-乙氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(2-氯-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(4-氟-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(2-氟-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
(5-{6-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-3-磺酰基氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
[5-(6-间甲苯基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-甲亚磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3′-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
((R)-5-{[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
((R)-5-{[3-氯-4-(2-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
((R)-5-{[3-氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
((R)-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
{(R)-5-[甲基-(5-间甲苯基-吡啶-2-磺酰基)-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
((R)-5-{[5-(2，3-二甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
((R)-5-{[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
((R)-5-{[3-(4-氯-苯磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；和
((R)-5-{[3-(4-氟-苯磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸。
22.权利要求21的化合物的药用盐。
23.权利要求21的化合物的药用酯。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物和药用载体。
25.一种化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
[5-(4-吡啶-4-基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{5-[4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(2-氟-吡啶-4-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(2，6-二氟-吡啶-4-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[5-(6-噻吩-3-基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；和其任何药用盐或酯。
26.用作治疗活性物质的根据权利要求1至21或25中任何一项的化合物。
27.根据权利要求1至21或25中任何一项的化合物，其用于治疗和/或预防可用CRTH2受体拮抗剂治疗的疾病。
28.根据权利要求1至21或25中任何一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗可用CRTH2受体拮抗剂治疗的疾病。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述疾病是哮喘，慢性阻塞性肺病，变应性炎症，变应性鼻炎或特应性皮炎。
30.如上定义的发明，特别是关于所述新化合物、中间体、药物、用途和方法的发明。
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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110810