CN1043703A - 制备茚满衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备如下结构式的茚满衍生物的方法:
Description
本发明涉及制备具有Thromboxan A2(以下简称为Tx A2)桔抗(药)活性的茚满衍生物的新颖方法。已知的〔2-(取代或非取代的苯磺酰氨)茚满-5-基〕乙酸具有Tx A2拮抗(药)活性〔日本专利公开号(未审查)23853(1988)〕。另外,本发明者发现该化合物导入低级烷氧基羰基(或羧基)-低级烷氨基在上述的茚满化合物的羧基中具有比上述已知的化合物和向日本专利局申请的〔日本专利申请号289801(1988)〕更优异的Tx A2拮抗(药)活性。
本发明涉及制备以下结构式的茚满衍生物的新颖方法:
式中R为取代或非取代的苯基,萘基或含硫的杂环基团,R2为氢原子或低级烷基以及R3为低级烷氧基羰基-低级烷基或羧基-低级烷基或其医药上可接受的盐,它具有优异的Tx A2拮抗活性。
根据本发明,化合物(Ⅰ)可通过还原以下结构式的化合物制备:
式中R1为结构式-SO2R基团或氢原子,Y为取代或非取代的苯基巯基亚甲基,低级烷基巯基亚甲基,羧基亚甲基,卤代亚甲基或羰基,以及R、R2和R3如上述所规定的,或其将Y转化成亚甲基的盐,以及当R为氢原子时,缩合该产物和以下结构式的磺酸化合物:
式中符号R如上述所规定的或为其反应的衍生物。R3为羧基-低烷基基团的化合物(Ⅰ)也可以通过水解R3为低级烷氧羰基-低级烷基的化合物(Ⅰ)来制备。
在上述反应中,起始化合物(Ⅱ)包括Y为可以用低级烷基或卤原子取代的苯基巯基亚甲基(即:苯基巯基亚甲基、对-甲苯基巯基亚甲基,对一氯苯基巯基亚甲基)、低级烷基巯基亚甲基(即:甲基巯基亚甲基、乙基巯基亚甲基、丙基巯基亚甲基)、羧基亚甲基、卤代亚甲基(即:氯代亚甲基)或羰基的化合物,以及该磺酸化合物(Ⅲ)的反应衍生物包括任何通常的反应衍生物,例如:相应的磺酰卤化物。
起始化合物(Ⅱ)或其盐的还原可根据其Y基团的性能适当地进行。例如当Y为羰基,还原可以在催化剂存在下通过催化氢化进行。阮来、镍阮来钴或钯催化剂可作为较佳的催化剂而草酸和上述催化剂的结合物是更佳的。较佳地该反应在一种溶剂(如:低级醇、含水四氢呋喃液体)中于10℃至100℃进行。另一方面,当Y为取代或非取代的苯基巯基亚甲基、低级烷苯巯基亚甲基、羧基亚甲基团或卤代亚甲基团时,可以通过催化氢化进行还原也可以在重金属的存在下通过酸处理进行。在前面的情况中,催化氢化可以适当地用上述相同的条件进行,而在后者的情况下,较佳地可选择锌或铁作为重金属以及有机酸诸如:醋酸或丙酸选作为酸。该反应较佳地于0℃至150℃进行,尤其在80℃至120℃。一种无机酸盐诸如:氢氯化物可用作在上述反应中的起始化合物(Ⅱ)的盐。
得到的上述产物和横酸化合物(Ⅲ)或其反应衍生物的缩合反应可以在或不在酸接受体存在下进行,酸接受体包括任何通常的试剂,例如:碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三烷基胺、吡啶以及诸如此类。该后者较佳地在合适的溶剂(如:水、乙酸乙酯)中于0℃至200℃进行。
R3为低级烷氧羰基-低级烷基的化合物(Ⅰ)的水解可通过传统的方法进行,例如:通过该化合物用碱试剂或酸处理。碱试剂的例子是碱金属氢氧化合物以及酸的例子为无机酸。水解较佳地在合适的溶剂(如:水、低级醇)中于0至30℃进行。
同时,本发明的化合物(Ⅰ)由于在茚满骨架的2-位上的不对称的碳原子可以存在二种旋光异构体,并包括这些旋光异构体以及其混合物。
所有上述反应没有外消旋作用,因此当旋光合物用作起始物料时,化合物(Ⅰ)可以得到旋光形式。
另外,根据本发明,可以制备所有结构或(Ⅰ)的化合物,其中R为可以由低级烷基、低级烷氧基、卤原子、三氟甲基或硝基取代的苯基、萘基或含硫的杂环基团诸如:噻吩基。
如上所述,本发明的化合物(Ⅰ)或其医药上可接受的盐显示有效的T A拮抗活性以及作为血小板凝集抑制剂是有用的以及作为处理、改良和/或各种血栓症、或栓塞症诸如:脑血栓、冠状动脉血栓、肺血栓、肺栓塞、末梢血管栓塞和血栓性脉管炎以及诸如此类的预防是有用的。另外,化合物(Ⅰ)或其医药上可接受的盐对处理,改善和/或预防心肌局部缺血、不稳定的胸肌绞痛、冠状肌颤搐、脑血管颤搐、局部蛛网膜出血、大脑出血之后、气喘以及诸如此类是有用的。另外,虽然某些已知的TxA2拮抗剂显示优异的TxA2拮抗活性而同时显示短暂的TxA2类似的活性以及由此具有副作用诸如包括血小板凝集活性、支气管收缩活性、血管收缩活性,本发明的化合物(Ⅰ)在口服或非肠道给药时并不显示这类TxA2类似活性。
同时,起始化合物(Ⅱ)是新颖的并可按如下制备:
(l)-(ⅰ)缩合如下结构式的化合物:
式中R11为结构式-SO2R的基团或氨基保护基团以及R为相同于如上述所规定的,以及一种如下结构式的化合物:
式中Y1为取代或非取代的苯基巯基亚甲基、低级烷基巯基亚甲基或羰基,X为卤原子以及R2和R3为相同于如上述所规定的,在合适的溶剂中(如:1,2-二氯乙烷)在路易氏酸催化剂(即:氯化铝)的存在下或
(l)-(ⅱ)缩合化合物(Ⅳ)和结构式(Ⅳ)的化合物
式中符号相同于如上述所规定的,或其反应的衍生物,然后,缩合由此得到的如下结构式的产物:
式中符号相同于如上述所规定的,或其反应衍生物和如下结构式的胺化合物:
式中符号相同于如上述所规定的,通过传统的肽缩合的方法制备。
(2)如果需要,从产物去除氨基保护基团;
(3)当Y1为羰基,如果需要,在中度的条件下(即:碱金属硼氢化合物)还原羰基转化成为羧基亚甲基团;
(4)进一步地,如果需要,用亚硫酰卤化处理。Y1为羧亚甲基的化合物(Ⅱ)。
实施例1
(1)将60毫升乙酸乙酯和4.98克碳酸钾加至4.09克4-〔(2-氨基茚满-5-基)草酰氨基〕-正-丁酸甲酯盐酸盐中然后在冰冷却和搅拌下向其中加入40毫升水。进一步在其中滴加2.48克的4-氯苯磺酰氯在40毫升乙酸乙酯中的溶液,并于室温搅拌该混合物二小时。反应后,从其中分离乙酸乙酯层,洗涤、干燥、过滤和蒸发以除去溶剂。残留物通过硅胶色谱柱纯化(溶剂为氯仿)得到5.67克的4-{〔2-(4-氯苯基)磺酰氨基〕茚
-5-基〕草酰氨基}-正-丁酸甲酯为淡黄色粘稠油。
收率=100%
MS(m/e):479(M++H)
IRνneat mox(cm-1):3280、1730、1660
(2)向0.60克上述得到的产物在10毫升甲醇中的溶液在冰冷却下,加入25毫克硼氢化钠,并将混合物搅拌20分钟。将溶剂蒸发并向残留物加入水和乙酸乙酯。从其中分离有机层,洗涤、干燥并蒸发以除去溶剂。得到0.58克4-{2-[2-[(4-氯代苯基)横酰氨基茚
-5-基]-2-羧乙酰氨基]}-正-丁酸甲酯,为无色油。
收率=97%
MS(m/e):481(M++H)
IRν液体 max(cm-1):3380、3275、1735、1650
(3)向0.63克上述得到的产物在10毫升二氯甲烷的溶液加入0.32毫升亚硫酰氯,该混合物于室温搅拌1小时。然后蒸去溶剂,将残留物溶解在10毫升乙酸中,并在其中加入300毫克锌粉,将该混合物于70℃搅拌1小时,将反应混合物冷却至室温,过滤并蒸发以除去溶剂。向残留物加入乙酸乙酯和水,并洗涤干燥有机层以及蒸发以除去溶剂。残留物从乙酸乙酯和正-己烷的混合物中重结晶得到450毫克4-{[2-(4-氯苯基)磺酰氨基〕茚
-5-基〕乙酰氨基}-正-丁酸甲酯,为无色结晶。
收率=74%
熔点:125.5至127℃
实施例2
(1)将850毫克4-〔(2-氨基茚
-5-基)草酰氨基-正-丁酸甲酯盐酸盐溶解在10毫升甲醇中并在其中加入425毫克10%的钯-碳。该混合物通过红外灯辐照下经受催化氢化并在氢气氛(4个大气压力下)48个小时。将催化剂滤去并将溶剂蒸去。向残留物加入20毫升乙酸乙酯、1.24克碳酸钾和20毫升水,并于室温下向其中滴加入633毫克4-氯苯基磺酰氯在10毫升乙酸乙酯中的溶液。在混合物搅拌1小时以后,从其中分离乙酸乙酯层,洗涤、干燥、过滤并蒸去溶剂。残留物通过硅胶色谱柱净化(溶剂∶氯仿∶甲醇=99∶1)得到360毫克4-{[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基〕茚
-5-基〕乙酰氨基}-正-丁酸甲酯为无色棱柱晶体。
收率=30%
熔点:128至129℃
IRν石蜡 max(cm-1):3360、3280、1735、1720、1650
进一步地,得到4-{2-[2-[(4-氯苯基)横酰氨基〕茚
-5-基]-2-羟基乙酰氨基}-正-丁酸甲酯,为无色的油。
收率=57%
(2)将4-{2-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]-茚满-5-基]-2-羟基乙酰氨基}-正-丁酸甲酯以实施例1-(3)的相同方式处理得到4-{2-[(4-氯苯基)磺酰氨基〕茚
-5-基〕乙酰氨基-正-丁酸甲酯。
实施例3
将8毫升甲醇、531毫克草酸、250毫克10%的钯碳加至502毫克4-{(2-氨基茚
-5-基)草酰氨基〕}-正-丁酸甲酯中,该混合物通过红外灯辐照下经受催化氢化并在氢气氛(4个大气压下)18个小时并在氢气氛(3个大气压)下9个小时。在滤去催化剂之后,蒸去溶剂。将10毫升乙酸乙酯、207克碳酸钾和10毫升水加至残留物中,并在搅拌下向其中滴加342毫克4-氯苯磺酰氯在5毫升乙酸乙酯中的溶液。在混合物于室温搅拌2小时以后,从其中分离乙酸乙酯层,洗涤、干燥并蒸去溶剂。残留物从乙酸乙酯、异丙醚和正-己烷的混合物中重结晶得到507毫克4-{[2-(4-氯苯基)磺酰氨基〕茚
-5-基〕乙酰氨基]-正-丁酸甲酯,为无色结晶。
收率=74%
溶点:125.5至127℃。
实施例4
将21.11克4-氯苯基磺酰氯加入至13.32克2-氨基茚满、27.64克碳酸钾、100毫升氯仿和100毫升水的混合物中,将该混合物于室温搅拌30分钟。有机层进行洗涤、干燥并蒸发除去溶剂。残留物从乙酸乙酯、异丙醚和正-己烷的混合物中重结晶得到28.13克2-〔(4-氯苯基)]磺酰氨基茚
,为无色针状结晶。
收率=91%
熔点:141至142℃。
(2)将3.67克草酰氯在10毫升二氯甲烷中的溶液滴加至2.72克4-(草酰氨基)-正-丁酸甲酯0.3水合物、20毫升二氯甲烷的混合物中,并在冰冷却和搅拌下加一滴二甲基甲酰胺。在混合物于室温下搅拌2.5小时以后,蒸去溶剂得到4-(氯草酰氨基)-正-丁酸甲酯。上述得到的产物在15毫升1,2-二氯乙烷中的溶液在冷却和搅拌下滴加至5.6克氯化铝在10毫升1,2-二氯乙烷的悬浮体中。然后向该混合物滴加入2.15克2-〔(4-氯苯基)磺酰氨基茚
在55毫升1.2-二氯乙烷中的溶液,该混合物搅拌二小时。在冰冷却下,向该混合物加入冷水和乙酸乙酯,该混合物用乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥、过滤并蒸去溶剂,残留物通过硅胶柱色谱净化(溶剂为氯仿)得到1.68克4-{[(2-(4-氯苯基)磺酰氨基〕茚
-5-基〕}草酰氨基]-正-丁酸甲酯,为淡黄色油。
收率=50%
实施例5
(1)将3.24克羰基二咪唑在冰冷却下加入至3.36克苯基硫代乙酸、30毫升四氢呋喃和30毫升二氯甲烷的混合物中。在混合物搅拌1小时后,在其中加入3.07克4-氨基丁酸甲酯盐酸盐以及然后再加入2.02克三乙胺,该混合物进一步搅拌1小时。蒸去溶剂,向残留物加入水,并用乙酸乙酯萃取溶液。乙酸乙酯层经洗涤、干燥、蒸发去除溶剂。残留物通过硅胶色谱柱净化(溶剂为乙酸乙酯∶己烷为2∶1)并用正-己烷结晶得到4.28克4-[(苯基硫)乙酰氨基]-正-丁酸甲酯,为无色结晶。
收率=80%
熔点:38至40℃
MS(m/z):267(M+)
IRν石蜡 max(cm-1):3300、1730、1655
(2)将4.10克硫酰氯在15毫升二氯甲烷的溶液在氩气氛下加至上述得到7.38克产物的溶液中,该混合物搅拌50分钟。蒸去溶剂后,残留物溶解在30毫升的二氯甲烷中并在其中加入3.54克2-[(4-氯苯基)磺酰氨基〕茚
。进一步地,在冷却下滴加至该混合物10.42克氯化锡、4.88克硝基甲烷和30毫升二氯甲烷的混合物。于室温下将混合物搅拌4小时后,在冰冷却下在其中加入30毫升水,并向该混合物加入10%盐酸,从其中分离有机层,干燥和蒸去溶剂得到4-{2-[2-(4-氯苯基)磺酰氨基〕茚
-5-基〕}-2-(苯基硫代)乙酰氨基)-正-丁酸甲酯,为粗的产物。
(3)将0.76克锌粉加至上述得到的产物在50毫升乙酸中的溶液中并将该混合物回流。将混合物冷却到室温和过滤后,蒸去溶剂。残留物从乙酸乙酯和正-己烷的混合物中重结晶得到2.76克4-{[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基〕茚
-5-基〕乙酰氨基}-正-丁酸甲酯,为无色结晶。
收率=51%
熔点:125.5至127℃
实施例6
(1)以在实施例5-(1)中所述的相同的方法处理3-氨基丙酸甲酯盐酸盐得到3-[(苯基硫代)乙酰氨基〕-正-丙酸甲酯,
熔点:62至63℃
(2)以在实施例5-(2)中所述的相同的方法处理上述得到的产物,得到3-{2-〔2-〔(4氯苯基)磺酰氢〕茚
-5-基-2-(苯基硫代)乙酰氨基)}-正-丙酸甲酯,为无色油。
MS(m/z):559(M+)
IRν石蜡 max(cm-1):3280、1730、1650、1320、1160
熔点:150至151℃
IRν石蜡 max(cm-1):3380、3160、1725、1650、1325、1150
实施例7
(1)将675毫升1N的氢氧化钠水溶液于室温和搅拌下加至125.5克4-{[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基〕茚
-5-基〕乙酰氨基}-正-丁酸甲酯在1250毫升甲醇的溶液中,该混合物于同样的温度下搅拌2小时。反应后,在冷却和搅拌下将混合物用110毫升6N盐酸调节至PH4,蒸去甲醇并用10%盐酸调节至PH1。该溶液用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物萃取,干燥并蒸去溶剂。将残留物溶解在550毫升四氢呋喃中,该溶液用1.5立升的异丙醚结晶得到115.6克4-{[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基〕茚满-5-基〕乙酰氨基)-正-丁酸。
收率=95%
熔点:123.5至125.5℃
钠盐熔点:196.1℃(分解)
实施例8至37
以实施例1至7中所述的相同方法处理相应的起始化合物得到的化合物示于表1至9中。
制备例1
(1)将500毫升甲酸乙酯加入至124.1克2-氨基茚
中,并将混合物回流23小时。蒸去溶剂并将残留物在加热下溶解在300毫升乙酸乙酯中。向该溶液加入4.5克碳粉并将混合物过滤、洗涤、浓缩以及用正-己烷结晶得到144克2-甲酰氨基茚
。
熔点:74.5至76℃。
(2)将64克氯化铝粉末悬浮在160毫升1.2-二氯乙烷中,并向其中滴加39.3克乙草酰基氯在60毫升1.2-二氯乙烷的溶液。然后向该混合物在0至5℃和50分钟时间里滴加25.79克2-甲酰氨基茚满在100毫升1.2-二氯乙烷中的溶液。在搅拌下于一个小时周期内将该混合物慢慢加热至室温并再搅拌附加的1小时。反应以后,将冰水加至反应混合物中以及该溶液用乙酸乙酯萃取,洗涤、干燥并蒸去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱净化(溶剂为乙酸乙酯∶正-己烷=2∶1)得到33.4克5-乙草酰基-2-甲酰胺茚
,为油。
IRνneat max(cm-1):3280、1730、1680
(3)将200毫升1N氢氧化钠水溶液在冰冷却下加至26.1克上述得到的产物在200毫升乙醇的溶液,该混合物于室温搅拌1.5小时。反应以后,反应混合物用6N盐酸中和,蒸去乙醇,用饱和的碳酸氢钠水溶液调节至PH9。向该混合物加入水,以及混合物用乙酸乙酯洗涤。该水层用6N盐酸调节至PH1并通过过滤收集析出的结晶。进一步地,该水层用四氢呋喃和甲酸乙酯混合物萃取并蒸发以去除溶剂。由此得到的结晶与上述收集到的结晶合并,溶解在二甲基甲酰胺中,并过滤除去不溶物。将该溶液浓缩并向残留物加入乙酸乙酯。溶液经结晶得到18.6克5-草酰基-2-甲酰氨基茚
。
熔点:191至192.5℃(分解)
(4)将上述得到的9.32克产物溶解在80毫升四氢呋喃和30毫升二甲基甲酰胺的混合物中,并于室温搅拌下向其中加入7.78克羰基二咪唑(Carbonyldiimidazole)。混合物搅拌2小时后,在其中加入7.99克4-氨基丁酸甲酯盐酸盐和5.26克三乙胺。然后将混合物搅拌1.5小时。反应以后,蒸去溶剂,用乙酸乙酯萃取,洗涤、干燥并蒸发以去除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(溶剂:乙酸乙酯)并从乙酸乙酯和异丙醚中重结晶,得到7.3克4-〔(2-甲酰氨基茚
-5-基)草酰氨基〕-正-丁酸甲酯,为无色结晶。
熔点:96至100℃
(5)将320克10.4%(重量)的盐酸-甲醇加至上述得到的16.08克产物中,并将该混合物于室温搅拌16小时。蒸去溶剂后,将淡黄色的固体残留物溶解在200毫升甲醇中。向该溶液加入碳粉,并将溶液过滤和蒸发以去除溶剂。该残留物从甲醇和异丙醚的混合物中重结晶得到15.46克4-〔(2-氨基茚
-5-基)草酰氨基〕-正-丁酸甲酯盐酸盐,为无色固体。
熔点:200至204℃(分解)
制备例2
(1)将30.4克三乙胺在80毫升二氯甲烷的溶液滴加至29.8克苄氧基草酰氯和21.9克4-氨基丁酸甲酯盐酸盐溶于140毫升二氯甲烷的溶液中,该混合物搅拌1小时。将反应混合物洗涤、干燥、过滤和蒸发以去除溶剂。残留物用正-己烷中结晶并从乙酸乙酯和正-己烷的混合物中重结晶,得到38.0克4-(苄氧基草酰氨基)丁酸甲酯,为淡赭色的棱柱结晶。
(2)将上述得到的37.9克产物溶解在360毫升四氢呋喃中,并将该混合物在14克10%钯熔点41至44℃碳存在下于常压进行催化氢化。过滤去除催化剂后,蒸去溶剂。残留物从乙酸乙酯和正-己烷的混合物中重结晶,得到24.9克4-(草酰基氨基)丁酸甲酯0.3水合物,为无色棱柱结晶。
熔点:68至72℃。
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