CN87100387A - 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如下化学式(I)的喹诺酮羧酸衍生物的某种新颖的制备方法,
其中R1为低级烷基。X为氯原子或溴原子,而Y为卤原子,所述的喹诺酮羧酸衍生物是合成抗菌剂的有效中间体。
Description
本发明涉及如下化学式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物的某种新颖的制备方法,
其中R1为低级烷基,X为氯原子或溴原子,而Y为卤原子,所述的喹诺酮羧酸衍生物是合成医药化合物的有效中间体,尤其可用作合成抗菌剂的中间体。
我们发现在抗菌的喹诺酮羧酸类似物的8号位置上引入氯原子或溴原子可增加活性。
于是发现8-溴或8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-7-取代的氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸衍生物是有效的抗菌剂。
本发明方法的详细内容如下所示。
在室温至200℃,最好在100~150℃下使化学式为(Ⅱ)的其中R1为低级烷基、X为氯原子或溴原子而Y为卤原子的化合物
与等摩尔的或过量的原甲酸酯在乙酐(体积为其它试剂总体积的1~20倍)中反应数小时,从而得到化学式(Ⅲ)的化合物,
其中R2为低级烷基而R1,X和Y具有如上所述的含义。
化学式(Ⅲ)的化合物在诸如乙醇之类的溶剂中用环丙胺(等摩尔或过量)进行处理从而被转化成化学式(Ⅳ)的化合物,
其中R1,X和Y具有如上所述的含义。
在0~200℃最好在50~150℃下,并在诸如二噁烷、醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢噻吩砜之类的溶剂中用一种诸如氟化钠、氟化钾或氢化钠之类的合适碱对化学式(Ⅳ)的化合物进行处理一小时或数小时,从而得到化学式(Ⅰ)的化合物,
其中R1,X和Y具有如上所述的含义。
化学式(Ⅱ)的起始化合物也是新的,例如,它可由3,4-二氟苯胺通过以下示意图和实施例中所述的几个步骤得到。
以下实施例将对本发明作进一步说明,而不是对它的限制。
实施例1
乙基2-(2,3-二氯-4,5-二氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸酯
在130~140℃下对乙基2-(2,3-二氯-4,5-二氟苯甲酰)乙酸酯(4.20克)、乙基原甲酸酯(3.13克)和乙酐(3.60克)的混合物搅拌3小时,然后进行浓缩从而得到黄色油状体的目的化合物(5.03克)。
实施例2
乙基2-(2,3-二氯-4,5-二氟苯甲酰)-3-环丙基氨基丙烯酸酯
在5~12℃下于10分钟内把环丙基胺(0.89克)在无水乙醇(7毫升)中的溶液滴加到乙基2-(2,3-二氯-4,5-二氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸酯(5.03克)与无水乙醇(11毫升)所形成的溶液中,在低于5℃的温度下使该混合物静止30分钟。然后经过滤收集所生成的沉淀物,并用经过冷却的乙醇进行洗涤,从而得到白色粉状晶体的目的化合物(4.29克),其熔点为124~125℃。
对C15H13Cl2F2NO3进行分析(%),得计算值(实测值)为:C,49.48(49.65);H,3.60(3.53);N,3.85(3.85)。
实施例3
乙基8-氯-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯
在冰浴中于搅拌的条件下在乙基2-(2,3-二氯-4,5-二氟苯甲酰)-3-环丙基氨基丙烯酸酯(1.80克)和无水二噁烷(5毫升)的溶液内分批加入55%的氢化钠/油(0.27克)。该混合物被搅拌30分钟,然后回流1小时。冷却后,使该反应混合物与冰水(10毫升)混合,并用氯仿萃取。有机层用水洗涤,再在无水硫酸钠上干燥,然后浓缩。残留物被溶解在醚中,滤掉不溶物质,然后对滤液加以浓缩。所生成的残留物用甲醇进行再结晶,从而得到无色絮片体的目的化合物(0.83克),其熔点为153~154℃
对C15H12ClF2NO3进行分析(%),得计算值(实测值)为:C,54.98(55.03);H,3.69(3.54);N,4.27(4.28)
实施例4
乙基2-(3-溴-2-氯-4,5-二氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸酯
在130℃的温度下对乙基3-溴-2-氯-4,5-二氟苯甲酰-乙酸酯(4.55克)、乙基原甲酸酯(2.96克)和乙酐(3.4克)的混合物搅拌3小时,然后进行浓缩,从而获得黄色油状体的目的化合物(5.23克)。
实施例5
乙基2-(3-溴-2-氯-4,5-二氟苯甲酰)-3-环丙基氨基丙烯酸酯
在3~5℃的温度于18分钟内往乙基2-(3-溴-2-氯-4,5-二氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸酯(5.23克)在无水乙醇(15毫升)中的溶液内加入环丙基胺(0.85克)在无水乙醇(5毫升)中的溶液。经2小时的搅拌后,使该混合物浓缩。然后通过经二氯甲烷-正己烷(1∶2)洗脱的硅胶色谱法对残留物加以提纯,再进一步用二氯甲烷-正己烷进行再结晶,从而得到无色絮片体的目的化合物(3.65克),其熔点为126~127℃。
对C15H13BrClF2NO3进行分析(%),得计算值(实测值)为:C,44.09(44.10);H,3.21(3.14);N,3.43(3.40)
实施例6
乙基8-溴-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯
在5分钟内往60%的氧化钠/油(0.5克)在无水二噁烷(36毫升)中的悬浮液内加入乙基2-(3-溴-2-氯-4,5-二氟苯甲酰)-3-环丙基氨基丙烯酸酯(3.65克)。在室温下对该混合物搅拌1小时,然后倒入冰水(60毫升)中。经过滤收集所生成的沉淀物,并用水进行充分的洗涤,再用醚洗涤,以及用二氯甲烷-正己烷进行再结晶,从而获得无色棱晶体的目的化合物(2.42克),其熔点为165~167℃。
对C15H12BrF2HNO3进行分析(%),得计算值(实测值):C,48.41(48.61);H,3.25(3.32);N,3.76(3.76)。
在实施例1和4中,起始化合物是通过如下方法合成的。
参考例1
N-(3,4-二氟苯基)乙酰胺
在3,4-二氟苯胺(28.2克)中慢慢加入乙酐(30毫升)。静置30分钟后该反应混合物被倒入冰水(100毫升)中。经过滤收集所生成的沉淀物,并用水进行充分洗涤,从而获得了无色针状体的目的化合物(34.7克)其熔点为127~127.5℃
对C8H7F2NO进行分析(%),得计算值(实测值)为:C,56.14(56.15);H,4.12(4.06);N,8.18(8.00)
参考例2
4,5-二氟-2-硝基苯胺
在-1~3℃的温度于50分钟内并在冰-盐浴中搅拌的条件下把浓硝酸(比重为1.42,56毫升)滴加到N-(3,4-二氟苯基)乙胺(48克)在浓硫酸(140毫升)中的溶液内。在3~16℃下搅拌1.5小时后,把该反应混合物倒入冰水(560毫升)中。经过滤收集所生成的沉淀物,并用冷水进行充分洗涤,从而获得N-4,5-二氟-2-硝基苯基乙酰胺(55.3克)。
使N-(4,5-二氟-2-硝基苯基)乙酰胺(70克)在浓盐酸(110毫升)和乙醇(440毫升)中的溶液回流2小时。接着,该反应混合物被倒入冰水(1.5升)中,然后经过滤收集所生成的沉淀物,并用冷水进行充分洗涤,从而获得黄色棱晶体的目的化合物(53.2克),其熔点为109~109.5℃
对C6H4F2N2O2进行分析(%),得计算值(实测值)为:C,41.39(41.29);H,2.32(2.31);N,16.09(15.96)。
参考例3
2-氯-3,4-二氟-6-硝基苯胺
在13~15℃的温度下于45分钟内把氯气以鼓泡方式通到4,5-二氟-2-硝基苯胺(20)克)在醋酸(200毫升)中的溶液内。然后把该反应混合物倒入冰水(500毫升)中并用二氯甲烷进行萃取。有机层用6%的碳酸钠水溶液并再用水进行充分洗涤,接着在无水硫酸钠上干燥,然后被浓缩。残留物通过经二氯甲烷-正己烷(1∶4)洗脱的硅胶色谱法加以提纯,并进一步用己烷进行重结晶,从而获得黄色针状的目的化合物(2.91克),其熔点为86~88℃。
对C6H3ClF2N2O2进行分析(%),得计算值(实测值)为:C,34.56(34.58);H,1.45(1.37);N,13.43(13.41)。
参考例4
2,3-二氯-4,5-二氟硝基苯
在46~55℃的温度下于9分钟内把亚硝酸叔丁酯(2.0克)滴加到无水氯化铜(2.2克)和2-氯3,4-二氟-6-硝基苯胺(2.63克)在无水乙腈(20毫升)中的混合物内。在同样的温度下搅拌13分钟后再把该反应混合物倒入冷的10%稀盐酸(20毫升)中,并用苯进行萃取。然后有机层再用盐酸并再用水进行充分洗涤,又在无水硫酸钠上干燥,并进行浓缩。。生成的残留物通过经二氯甲烷-正己烷(1∶5)洗脱的硅胶色谱法进行提纯,从而获得黄色油状体的目的化合物(2.47克)
核磁共振(在CDCl中的δ),7.75(dd,J=7.0.8.8HZ)
参考例5
2,3-二氯-4,5-二氟苯胺
在50~60℃的温度并在剧烈搅拌的条件下把浓盐酸(0.4毫升)慢慢地加入铁粉(1.9克)在水(3毫升)中的悬浮液内。与乙醇(7毫升)混合后,又在54~66℃且20分钟内把2,3-二氯-4,5-二氟硝基苯在乙醇(3毫升)中的溶液滴入该悬浮液中。在同样的温度下搅拌4小时后,与苯相混合的该热反混合物被过滤,再用热乙醇(5毫升)和苯(20毫升)先后对不溶物质进行洗涤。把滤液和洗涤液混合起来并再与冰水相混合。所生成的有机层被收集,用水进行洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥,再进行浓缩。所生成的残留物通过经二氯甲烷-正己烷(1∶3)洗脱的硅胶色谱法加以提纯,从而获得无色针状体的目的化合物(0.89克),其熔点为94~97.5℃。
核磁共振(在CDCl中的δ),6.52(dd,J=7.0,11.4Hz)
参考例6
2,3-二氯-4,5-二氟苯重氮四氟硼酸盐
在-15~0℃的温度于14分钟内并在剧烈搅拌的条件下把处于水(1毫升)中的亚硝酸钠(0.43克)加到2,3-二氯-4,5-二氟苯胺(0.88克)在42%氯硼酸(10毫升)中的悬浮液内。在同样的温度下搅拌3小时后,经过滤收集所生成的沉淀物,先用42%的氟硼酸后用醚进行洗涤,从而得到白色粉状晶体的目的化合物(0.66克),其熔点为211℃~(分解)。
红外线(KBr,cm-1),2300(CN)
参考例7
2,3-二氯-4,5-二氟苄腈
在10分钟内且在剧烈搅拌和室温条件下把2,3-二氯-4,5-二氟苯重氮四氟硼酸盐(0.65克)滴入到氰化亚铜(0.4克)、氰化钾(0.58克)和碳酸钠的水(10毫升)溶液中。该混合物被搅拌2.8小时后,把苯(20毫升)加到该悬浮液中,接着对该混合物搅拌15分钟。经过滤收集不溶物质,并用苯进行洗涤。然后,该滤液与洗液相混合并用水进行洗涤,接着在无水硫酸钠上干燥,并再进行浓缩。所生成的残留物通过经二氯甲烷-正己烷(1∶3)洗脱的硅胶色谱法加以提纯,从而获得目的化合物(0.15克),其熔点为46.5~49.5℃。
核磁共振(在CDCl中的δ),7.49(dd,J=7.3,8.6Hz)
红外线(KBr,cm-1),2260(CN)
质量m/e;207(M+),209(M++2),211(M++4),计算的分子量为207.99(C7HCl2F2N)
参考例8
2,3-二氯-4,5-二氟苯甲酰胺
在90~100℃的温度下对2,3-二氯-4,5-二氟苄腈(1.0克)在浓硫酸(2.5毫升)中的溶液搅拌30分钟,然后进行冷却。接着把残留物倒入冰水中并经过滤收集所生成的沉淀物,再用苯进行再结晶,从而得到无色针状体的目的化合物(0.51克),其熔点为153~155℃。
对C7H3Cl2F2NO 进行分析(%),得计算值(实测值)为:C,37.20(37.24);H,1.34(1.33);N,6.20(6.15)
参考例9
2,3-二氯-4,5-二氟苯甲酸
在125~135℃的温度下对2,3-二氯-4,5-二氯苯甲酰胺(0.5克)和18N-硫酸(2.5毫升)的混合物搅拌9小时,然后把它倒入冰水中。静放过夜后经过滤收集所生成的沉淀物,用己烷苯进行再结晶,从而得到无色棱晶体的目的化合物(43克)。
对C7H2Cl2F2O2进行(%),得计算值(实测值)为:C,37.04(37.23);H,0.89(0.93)
参考例10
2,3-二氯-4,5-二氟苯甲酰氯
对2,3-二氯-4,5-二氟苯甲酸(9.3克)和二甲基酰胺(0.013毫升)在亚硫酰氯(40毫升)中的溶液回流2.5小时,然后进行浓缩。所生成的残留物在氮气氛中通过蒸馏进行提纯,从而获得淡黄色油状体的目的化合物(8.7克),其沸点为123~26℃/40毫米Hg。
核磁共振(在CDCl中的δ),7.89(dd,J=7.5,9.7HZ)
参考例11
二乙基2-(2,3-二氯-4,5-二氟苯甲酰)丙二酸盐
把镁屑(0.77克)和四氯化碳(0.4毫升)加到无水乙醇(5.3毫升)中。在20~40℃的温度下且在40分钟内往这搅拌着的悬浮液中滴入二乙基丙二酸盐(4.89克)和无水乙醇(8.5毫升)在甲苯(21.3毫升)中的溶液内。在50~60℃的温度下对该混合物冷却,接着在-18~13℃的温度下且在10分钟内把2,3-二氯-4,5-二氟苯甲酰氯(6.00克)在无水甲苯(7.1毫升)中的溶液滴入所生成的溶液中。然后在2小时内把该混合物逐步加热至室温,并且与含浓硫酸(1.1毫升)的冰水(17毫升)混合。接着,把所生成的有机层收集起来并用甲苯对水层进行萃取。以后用水对已混合的有机层进行洗涤,并在无水硫酸钠上干燥,再进行浓缩,从而得到淡黄色油状体的目的化合物(9.68克)
参考例12
乙基2-(2,3-二氯-4,5-二氟苯甲酰)乙酸盐
往二乙基2-(2,3-二氯-4,5-二氟苯甲酰)丙二酸盐(9.71克)在水(11.2毫升)中的乳液内加入对甲苯磺酸(11.2毫克),并在剧烈搅拌下回流3小时。冷却后用二氯甲烷对该反应混合物进行萃取。接着对有机层用7%的碳酸钠水溶液进行洗涤,然后用水进行洗涤。接着在无水碳酸钠上干燥并进行浓缩,残留物用正己烷进行再结晶,从而得到粉状晶体的目的化合物(4.24克),其熔点为52~53℃。
对C11H8Cl2F2O3进行分析(%),得计算值(实测值)为:C,44.47(44.59);H2.71(2.65)
参考例13
2-溴-3,4-二氟-6-硝基苯胺
在50~56℃的温度下把溴(6.8克)滴入到4,5-二氟-2-硝基苯胺(3.7克)在醋酸(27毫升)中的溶液内,并进行2.5小时的搅拌。然后该反应混合物被倒入冰水(60毫升)中,经过滤收集所生成的沉淀物,再用水进行充分洗涤,获得了黄色棱晶体的目的化合物(4.7克),其熔点为105℃。
对C6H3BrF2N2O2进行分析(%),得计算值(实测值)为:C,28.48(28.62);H,1.20(1.15);N,11.07(11.00)
参考例14
3-溴-2-氯-4,5-二氟硝基苯
在51~56℃的温度下于5分钟内把亚硝酸叔丁酯(2.8克)滴入到无水氯化铜(3.1克)和2-溴-3,4-二氟-6-硝基苯胺(4.6克)在无水乙腈(30毫升)中的混合物内。在同样的温度下搅拌8分钟后,该反应混合物就被倒入到10%的冷稀盐酸(30毫升)中,并用苯进行萃取。有机层先用稀盐酸,然后再用水进行洗涤,又在无水硫酸钠上干燥,然后进行浓缩。所生成的残留物通过经二氯甲烷-正己烷(1∶5)洗脱的硅胶色谱法加以提纯,从而得到目的化合物(4.0克)。
核磁共振(在CDCl中的δ),7.79(d,J=7.0,8.8Hz)
参考例15
3-溴-2-氯-4,5-二氟苯胺
在50~60℃的温度并在剧烈搅拌的条件下往铁粉(38.6克)在水(40毫升)中的悬浮液内慢慢地加入浓盐酸(5毫升)。与乙醇(100毫升)混合后,又在60~75℃的温度下且在30分钟内把3-溴-2-氯-4,5-二氟硝基苯(58.8克)分批地加到该悬浮液中。经过70分钟搅拌后,对该热的反应混合物加以过滤,并先用热乙醇(30毫升)再用苯(100毫升)对不溶物进行洗涤。然后,将滤液与洗液相混合并再与冰水混合。所生成的有机层用水洗涤后就在无水硫酸钠上干燥,然后进行浓缩。所生成的残留物通过经二氯甲烷-正己烷(1∶1)洗脱的硅胶色谱法加以提纯后就获得了浅棕色棱晶体的目的化合物(34.5克),其熔点为83~86℃。
参考例16
3-溴-2-氯-4,5-二氟苯重氮四氟硼酸盐
在-9~1℃的温度且在剧烈搅拌的条件下并于40分钟内把亚硝酸钠(12克)在水(30毫升)中的溶液加到3-溴-2-氯-4,5-二氟苯胺(30.1克)在42%氟硼酯(180毫升)中的悬浮液内。经1.5小时的搅拌后再经过滤收集所生成的沉淀物,并先用42%的氟硼酸再用醚进行洗涤,从而得到浅黄色针状体的目的化合物(35.6克),其熔点为300℃。
红外线(KBr,cm-1);2280(-N≡N+)
参考例17
3-溴-2-氯-4,5-二氟苄腈
在室温和剧烈搅拌的条件下于40分钟内把3-溴-2-氯-4,5-二氟苯重氮四氟硼酸盐(35.6克)分批地加到氰化亚铜(18.67克)、氰化钾(27.14克)和碳酸钠(5.52克)在水(200毫升)中的溶液内。该混合物被搅拌4.5小时后再把苯(250毫升)加到该悬浮液中,然后对该混合物搅拌25分钟。接着,经过滤收集不溶物质并用苯进行洗涤。将滤液与洗液混合并用水洗涤,在无水硫酸钠上干燥后再进行浓缩。所生成的残留物通过经二氯甲烷-正己烷(1∶3)洗脱的硅胶色谱法加以提纯,再进一步用正己烷-二氯甲烷进行再结晶,从而得到浅黄色针状体的目的化合物(10.9克),其熔点为71~7215℃
对C7HBrClF2N进行分析(%),得计算值(实测值):C,33.31(33.22);H,0.40(0.31);N,5.55(5.48)
参考例18
3-溴-2-氯-4,5-二氟苯甲酸
在100℃的温度下对3-溴-2-氯-4,5-二氟苄腈(9.8克)在浓硫酸(10毫升)中的溶液搅拌35分钟。冷却后再把18N的硫酸(50毫升)和水(10毫升)加到该反应混合物中。该反应混合物在100℃下搅拌4小时后就被倒入冰水(300毫升)中。经过滤收集所生成的沉淀物,用水进行充分洗涤后再用二氯甲烷-正己烷加以再结晶,从而得到了无色棱晶体的目的化合物(9.24克),其熔点为137.5~139.5℃
对C7H2BrClF2O2进行分析(%),得到计算值(实测值)为:C,30.97(30.96);H,0.74(0.71)。
参考例19
3-溴-2-氯-4,5-二氟苯甲酰氯
对3-溴-2-氯-4,5-二氟苯甲酸(9.0克)在亚硫酰氯(33毫升)中的溶液进行2.5小时的回流,然后进行浓缩。经蒸馏对所生成的残留物进行提纯后就得到了目的化合物(8.8克),其沸点为109℃/22毫米Hg
核磁共振(在CDCl中的δ),7.93(d,J=7.5,9.7Hz)
参考例20
二乙基2-(3-溴-2-氯-4,5-二氟苯甲酰)丙二酸盐
在20~25℃的温度并在25分钟内把二乙基丙二酸盐(4.65克)在无水甲苯(30毫升)中的溶液滴入乙氧基镁(3.93克)的悬浮液中。然后在50~60℃下对该混合物搅拌3小时,以后在丙酮-干冰浴中冷却。接着,在-16~0℃下且在25分钟内把3-溴-2-氯-4,5-二氟苯甲酰氯(7.65克)在无水甲苯(15毫升)中的溶液滴入到所生成的溶液中。在0℃以下对该混合物进行2.5小时的搅拌,然后又在室温下进一步搅拌40分钟,这时又与含浓硫酸(1毫升)的冰水(15毫升)相混合。以后对所生成的有机层进行收集,并用甲苯对水层进行萃取。混合后的有机层用水洗涤,又在无水硫酸钠上干燥,再经浓缩后就获得了浅黄色油状体的目的化合物(11.44克)。
参考例21
乙基2-(3-溴-2-氯-4,5-二氟苯甲酰)乙酸盐
往二乙基2-(3-溴-2-氯-4,5-二氟苯甲酰)丙二酸(11.44克)在水(16毫升)中的乳浊液内加入对甲苯磺酸(15毫克),并用二氯甲烷对该反应混合物进行萃取。有机层用水洗涤,并使之在无水硫酸钠上干燥,再进行浓缩。残留物通过经二氯甲烷-正己烷(1∶1)洗脱的硅胶色谱法加以提纯后就获得了目的化合物(4.56克),其熔点为47~51℃
对C11H8BrClF2O3进行分析(%),得计算值(实测值)为:C,38.68(37.94);H,2.36(2.19)。
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