CN1197864C - 吡唑并哒嗪衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备式(I)化合物及其可药用衍生物的方法,式(I)中R0为卤素,C1~6烷基,C1~6烷氧基,被一个或多个氟原子取代的C1~6烷氧基,或O(CH2)nNR4R5;R1和R2独立地选自H,C1~6烷基,被一个或多个氟原子取代的C1~6烷基,C1~6烷氧基,C1~6羟烷基,SC1~6烷基,C(O)H,C(O)C1~6烷基,C1~6烷基磺酰基,被一个或多个氟原子取代的C1~6烷氧基,O(CH2)nCO2C1~6烷基,O(CH2)nSC1~6烷基,(CH2)nNR4R5,(CH2)nSC1~6烷基或C(O)NR4R5;条件是当R0在4-位且为卤素时,R1和R2至少有一个为C1~6烷基磺酰基,被一个或多个氟原子取代的C1~6烷氧基,O(CH2)nCO2C1~6烷基,O(CH2)nSC1~6烷基,(CH2)nNR4R5,(CH2)nSC1~6烷基或C(O)NR4R5;R3为C1~6烷基或NH2;R4和R5独立地选自H或C1~6烷基,或者与其所附着的氮原子一起形成4~8元的饱和环;n为1~4;该方法包括氧化对应于式(II)的化合物或其异构体。
Description
本发明涉及一种制备吡唑并哒嗪衍生物的方法,并涉及其中使用的中间体。
国际专利申请WO99/12930公开了式(I)的吡唑并哒嗪衍生物及其可药用的衍生物
其中:
R0为卤素,C1~6烷基,C1~6烷氧基,被一个或多个氟原子取代的C1~6烷氧基,或O(CH2)nNR4R5;
R1和R2独立地选自H,C1~6烷基,被一个或多个氟原子取代的C1~6烷基,C1~6烷氧基,C1~6羟烷基,SC1~6烷基,C(O)H,C(O)C1~6烷基,C1~6烷基磺酰基,被一个或多个氟原子取代的C1~6烷氧基,O(CH2)nCO2C1~6烷基,O(CH2)nSC1~6烷基,(CH2)nNR4R5,(CH2)nSC1~6烷基或C(O)NR4R5;条件是当R0在4-位且为卤素时,R1和R2至少有一个为C1~6烷基磺酰基,被一个或多个氟原子取代的C1~6烷氧基,O(CH2)nCO2C1~6烷基,O(CH2)nSC1~6烷基,(CH2)nNR4R5,(CH2)nSC1~6烷基或C(O)NR4R5;
R3为C1~6烷基或NH2;
R4和R5独立地选自H或C1~6烷基,或者与其所附着的氮原子一起形成4~8元的饱和环;及
n为1~4;
该国际专利申请WO99/12930引入本文作为参考。
可药用衍生物是指式(I)化合物的任何可药用的盐,溶剂化物或酯,或者这种酯的盐或溶剂化物,或者接受者在用药后能够(直接或间接)产生式(I)化合物或其活性代谢物或剩余物的任何其它化合物。
应当理解,对于药用,上述的盐应是生理上可接受的盐,但是在例如式(I)化合物及其可药用盐的制剂中,也可以使用其它的盐。
适宜的可药用的式(I)化合物的盐包括与无机或有机酸形成的酸加成盐,优选与无机酸形成的酸加成盐,例如盐酸盐,氢溴酸盐和硫酸盐。
卤素代表氟,氯,溴或碘。
“烷基”作为基团或基团的一部分,是指直链或支链的烷基,例如甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,仲丁基或叔丁基。
式(I)的化合物是COX-2的有效的和选择性的抑制剂。它们可以用于人药和兽药,特别是用于治疗各种病症或疾病的疼痛(慢性或急性的),发烧和炎症。
WO 99/12930中公开了几种制备式(I)化合物的方法。
本发明提供了一种至今尚未具体公开的制备式(I)化合物的特别有利的方法,该方法包括氧化相应的二氢吡唑并哒嗪。
因此,第一方面,本发明提供一种制备式(I)化合物的方法,其包括在常规条件下氧化式(II)的化合物
其中R0至R3与上面式(I)所定义的相同。
可以在下列条件下方便地进行这种氧化:在溶剂中,如卤化烷烃(例如二氯甲烷);在环境温度至升高了的温度,如20℃至回流温度(例如约25℃);及在催化剂存在下,如活性炭或过渡金属催化剂(例如钯-活性炭)。作为选择,可以用氧化剂如氧气源(例如空气)或碘代替催化剂。
本发明的方法具有意想不到的优点,容易实施并以良好的产率进行生产。
本领域的技术人员能够理解,式(I)的可药用衍生物的制备可以通过包括在常规条件下氧化相应的式(II)的衍生物的方法来进行。
另一方面,本发明提供一种制备式(I)化合物的方法,式中R0位于苯基环的3-位或4-位,如式(I)中所定义的。
另一方面,本发明提供一种制备式(I)化合物的方法,式中R1位于哒嗪环的6-位,如式(I)中所定义的。
另一方面,本发明提供一种制备式(I)化合物的方法,式中R0为F,C1~3烷基,C1~3烷氧基,被一个或多个氟原子取代的C1~3烷氧基,或O(CH2)1~3NR4R5;或者更优选R0为F,C1~3烷氧基或被一个或多个氟原子取代的C1~3烷氧基。
另一方面,本发明提供一种制备式(I)化合物的方法,式中R1为C1~4烷基磺酰基,被一个或多个氟原子取代的C1~4烷氧基,O(CH2)1~3CO2C1~4烷基,O(CH2)1~3SC1~4烷基,(CH2)1~3NR4R5,(CH2)1~3SC1-4烷基或C(O)NR4R5,或者当R0为C1~6烷基,C1~6烷氧基或O(CH2)nNR4R5时,也可以是H;或者更优选R1为C1~4烷基磺酰基,被一个或多个氟原子取代的C1~4烷氧基,或者当R0为C1~6烷基,C1~6烷氧基,被一个或多个氟原子取代的C1~6烷氧基或O(CH2)nNR4R5时,也可以是H。
另一方面,本发明提供一种制备式(I)化合物的方法,式中R2为H。
另一方面,本发明提供一种制备式(I)化合物的方法,式中R3为甲基或NH2。
另一方面,本发明提供一种制备式(I)化合物的方法,式中R4和R5独立地为C1~3烷基,或者与其所连接的氮原子一起形成5~6元的饱和环。
另一方面,本发明提供一种制备式(I)化合物的方法,式中n为1~3,更优选为1或2。
另一方面,本发明提供一种制备一组(组A)式(I)化合物的方法,式中R0为F,C1~3烷基,C1~3烷氧基,被一个或多个氟原子取代的C1~3烷氧基,或O(CH2)nNR4R5;R1为C1~4烷基磺酰基,被一个或多个氟原子取代的C1~4烷氧基,O(CH2)nCO2C1~4烷基,O(CH2)nSC1~4烷基,(CH2)nNR4R5,(CH2)nSC1~4烷基或C(O)NR4R5,或者当R0为C1~3烷基,C1~3烷氧基,被一个或多个氟原子取代的C1~3烷氧基,或O(CH2)nNR4R5时,还可以为H;R2为H;R3为甲基或NH2;R4和R5独立地为C1~3烷基,或者与其所连接的氮原子一起形成5~6元的饱和环;且n为1~3。
另一方面,本发明提供一种制备另一组(组A1)式(I)化合物的方法,式中R0为F,甲基,C1~2烷氧基,OCHF2,或O(CH2)nNR4R5;R1为甲基磺酰基,OCHF2,O(CH2)nCO2C1~4烷基,O(CH2)nSCH3,(CH2)nNR4R5,(CH2)nSCH3或C(O)NR4R5,或者当R0为甲基,C1~2烷氧基,OCHF2,或O(CH2)nN(CH3)2时,还可以为H;R2为H;R3为甲基或NH2;R4和R5均为甲基,或者与其所连接的氮原子一起形成5~6元的饱和环;且n为1~2。
另一方面,本发明提供一种制备一组(组A2)式(I)化合物的方法,式中R0为F,C1~3烷氧基,被一个或多个氟原子取代的C1~3烷氧基;R1为C1~4烷基磺酰基,被一个或多个氟原子取代的C1~4烷氧基,或者当R0为C1~3烷氧基,被一个或多个氟原子取代的C1~3烷氧基时,还可以为H;R2为H;R3为甲基或NH2。
另一方面,本发明提供制备组A、A1和A2的式(I)化合物的方法,式中R0优选位于苯环基的3-位或4-位,而R2位于哒嗪环的6位。
另一方面,本发明提供一种制备化合物2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1,5-b]哒嗪及其可药用衍生物的方法。
式(II)的化合物,包括对应于式(I)的可药用衍生物的衍生物,可以通过本领域中已知的制备具有相似结构的化合物的任何方法来制备。
如下面方案1中所说明的,本发明提供一种特别方便的制备式(II)的化合物的方法。方案1中所提及的反应条件和反应剂仅是举例。在方案1中,R0至R3如上面式(I)所限定的;Ph为苯基;而X-为抗衡离子。
步骤1
附注1:H.Zimmer,J.P.Bercz,Liebigs Ann.Chem.1965,686,107-114,引入本文作为参考。
附注2:Friedel Crafts acylation in the presence of a Lewis acid(例如AlCl3)。
附注3:适宜的无机碱包括碱金属氢氧化物(如NaOH);适宜的有机碱包括胺(如N,N,N,N-四甲基乙二胺)。
本领域的技术人员应该理解,从式(V)的乙酮制备的式(III)的亚胺无须进行分离并且可以就地用于式(II)化合物的制备。
式(II)化合物本身无须进行分离并且可以就地用于式(I)化合物的制备,如上文中所描述的。
式(IV)的N-氨基哒嗪鎓盐中的抗衡离子X-优选为卤离子(例如I-),或者更优选为六氟磷酸根(PF6 -)。式(IV)的六氟磷酸N-氨基哒嗪鎓盐是新的化合物,而且其根据方案1的用途具有意想不到的优点。这样,(IV)的六氟磷酸N-氨基哒嗪鎓盐是容易制备的,并且使式(V)的乙酮通过式(III)的亚胺到式(II)化合物的转化容易进行且具有高产率。
因此,本发明进一步提供式(IV)的六氟磷酸N-氨基哒嗪鎓盐,其中R0至R3如上面式(I)所限定的,尤其是六氟磷酸N-氨基哒嗪鎓。
本领域的技术人员应该理解,式(II)的化合物可以例如如下的多种异构体的形式存在:
本领域的技术人员还应该理解,这些异构体在一定的条件下以平衡的混合物的形式存在。
本领域的技术人员还应该理解,式(II)的化合物包含至少一个手性中心,其中以*表示,而且这些化合物以成对的光学异构体(即对映体)的形式存在。
应当理解,本发明包括式(II)的化合物及其可药用的衍生物的所有异构体包括所有的位置异构体、几何异构体、互变异构体、光学异构体和非对映体,以及它们的混合物(例如外消旋的混合物)。
式(IV)N-氨基哒嗪鎓卤化物或者为已知的化合物或者可以通过文献方法制备,如下列文献中所描述的方法:Y Kobayashi et al,Chem.Pharm.Bull,(1971),19(20),106-15;T.Tsuchiya,J.Kurita and K.Takayama,Chem.Pharm.Bull.28(9)2676-2681(1980);及K Novitskii et al,Khim Geterotskii Soedin,1970 2,57-62,所有文献均引入本文作为参考。
(IV)的六氟磷酸N-氨基哒嗪鎓盐可以通过相应的N-氨基哒嗪鎓硫酸盐与六氟磷酸或其适宜的盐(如六氟磷酸钾或六氟磷酸铵)反应而制备。前述的硫酸盐可以由哒嗪通过常规方法制备。
式(VII)的化合物或者是已知的或者可以通过文献方法制备,如下列文献中所描述的方法:H Forrest,A Fuller,J Walker,J Chem Soc.,1948,1501;RDohmori,Chem Pharm Bull.,1964,(12),591;及R Bromilow,K Chamberlain,S Patil,Pestic.Sci.,1990,(30),1。
式(VI)、(VIII)和(X)的化合物或者是已知的化合物或者可以由已知的化合物通过一般化学方法制备。
本领域的技术人员还应该理解,在合成式(I)化合物的任何阶段都可能需要或希望保护分子中一个过多个敏感的基团,以防止不必要的副反应。
在制备式(I)化合物时所使用的保护基团可以按常规方法使用。例如参见Protective Groups in Organic Synthesis by W.Green and Peter G M Wuts,second edition,(John Wiley and Sons,1991)中所描述的方法,该文献中还描述了去除这些基团的方法,将该文献引入引入本文作为参考。
上述的一些中间体是新的化合物,而且应当理解,所有新的中间体构成了本发明的又一方面。式(II)、(III)和(V)的化合物,特别是那些其中R0为乙氧基,R1和R2为H,且R3为甲基的化合物,是主要的中间体,并代表本发明的一个具体的方面。
式(I)的化合物在制成之后可以游离碱的形式方便地分离。其可药用的酸加成盐可以利用常规方法制备。
式(I)化合物的溶剂化物(如水合物)可以在前述方法步骤之一的制备过程中形成。
当需要化合物的特定异构体形式时,所需异构体可以利用制备高压液相色谱(h.p.l.c.)方便地分离出来。
下面的实施例是对本发明的解释而不是对本发明的限制。所有的温度均为℃。快速柱色谱利用Merck 9385二氧化硅进行。薄层色谱(Tlc)在二氧化硅板上进行。NMR在Bruker 400MHz光谱仪上进行,除非另有说明。化学位移参照内标物四甲基硅烷以δppm给出。使用下列缩写:Me,甲基;Et,乙基;Ph,苯基;IMS,工业的甲基化酒精;TMEDA,N,N,N,N-四甲基乙二胺;DCM,二氯甲烷;TFA,三氟乙酸;s,单峰;d,双峰;t,三重峰;及m,多重峰。
实施例1
N-氨基哒嗪鎓六氟磷酸盐
将羟胺-O-磺酸(73.4g)的水(80mL)溶液和单独的碳酸钾(65.5g)的水(80mL)溶液同时滴加到50℃的哒嗪(40.0g)的水(120mL)溶液中,保持反应混合物的pH为3.5~4.0。然后将反应混合物在40℃加热2小时,得到N-哒嗪鎓硫酸盐溶液,随后将其冷却至20℃并过滤。将滤液滴加到50℃的六氟磷酸钾(91.9g)的水(460mL)溶液中。将所得悬浮液在2小时内慢慢地冷却至5℃,搅拌30分钟并通过过滤分离出产物。滤饼用水(320mL)分批洗涤,并在40℃下真空干燥产物,得到标题化合物,其为白色的结晶固体(69.9g,58%)。
1H-NMR(CDCl3);δ8.11(1H)m,J=8.4Hz,J=5.4Hz;δ8.46(1H)m,J=8.4Hz,J=6.4Hz;δ9.09(1H)d,J=6.4Hz;δ9.24(1H)m,J=5.4Hz;δ9.84(2H,NH2)s.19F-NMR(CDCl3);δ70.55(6F,PF6)d,JP-F=711Hz。
实施例2
N-氨基哒嗪鎓六氟磷酸盐
根据实施例1的方法,利用六氟磷酸铵(50.9g)的水(50mL)溶液,得到标题化合物,其为白色的结晶固体(51.7g,按哒嗪计为68.7%),并且光谱与实施例1的相同。
实施例3
N-氨基哒嗪鎓六氟磷酸盐
根据实施例1的方法,利用60%w/w六氟磷酸水溶液(15.2g),得到标题化合物,其为白色的结晶固体(10.4g,按哒嗪计为68.8%),并且光谱与实施例1的相同。
实施例4
1-(4-乙氧基苯基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮
向搅拌着的4-甲磺酰基苯基乙酸1(10g)的DCM(80mL)悬浮液中加入二甲基甲酰胺(0.18mL)。将该混合物加热至30℃,用亚硫酰氯(3.6mL)处理并搅拌1.5小时。将所得溶液冷却至15℃,用颗粒状氯化铝(11.8g)处理并再搅拌15分钟。加入乙氧基苯(7.1mL)并将所得混合物加热至20℃且搅拌2小时。将反应混合物冷却至10℃,通过滴加IMS(17mL)进行处理。然后,该混合物用DCM(120mL)稀释,随后在20分钟内加水(60mL)。将混合物加热至30℃,并进行分层。有机层用5M盐酸(2×40mL),饱和碳酸氢钠溶液(40mL)洗涤,然后在大气压下蒸馏浓缩至40mL。将该混合物冷却至22℃并老化18小时。通过过滤分离出产物,用DCM∶异辛烷(1∶1,2×20mL)洗涤,在40℃下真空干燥,得到标题化合物,其为白色的结晶固体(10.3g,69%)。MH+3191H-NMR(CDCl3):7.98(m,J=9.1Hz,2H,2x对-二-取代的芳香族的CH);7.91(m,J=8.5Hz,2H,2x对-二-取代的芳香族的CH);7.47(m,J=8.5Hz,2H,2x对-二-取代的芳香族的CH);6.95(m,J=9.1Hz,2H,2x对-二-取代的芳香族的CH);4.34(s,2H,CH2);4.12(q,J=7.2Hz,2H,乙氧基-CH2);3.05(s,3H,CH3);1.45(t,J=7.2Hz,3H,乙氧基-CH3).
参考文献1:H Forrest,A Fuller,J Walker,J Chem Sco.,1984,1501
实施例5
1-(4-乙氧基苯基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(0.5g)的DCM(10mL)溶液用三乙胺(0.22mL)处理,然后用四氯化钛(0.52mL)处理。向所得深红色溶液中,加入碘化N-氨基哒嗪鎓碘化物1(0.26g),并将该混合物回流加热18小时。将反应混合物冷却至约20℃,并通过滴加水(5mL)进行处理。有机相用氢氧化钠溶液(2N,5mL)洗涤,浓缩至干,并通过HPLC-NMR对所得粗固体样品进行分析。
参考文献1:Y Kobayashi et al,Chem Pharm Bull.,(1971)19(10),2106-15
色谱柱 Inertsil ODS-2 20cm×0.46cm(5μM)
流速 1mL/分钟
检出 UV和NMR(Bruvker DRX600 NMR光谱仪)
时间(分钟) MeCN+0.05%v/v TFA(%) D2O+0.05%v/v TFA(%)
0 10 90
10 10 90
20 90 10
25 90 10
26 10 90
观察到两个峰,其特征如下:
a)
保留时间(Rt)9.74分钟:式(III)的亚胺,其中R 0 为OEt,R1和R2为 H,且R3为Me:
1H-NMR(MeCN/D2O)δ9.45(1H)d,J=6Hz;δ9,36(1H)d,J=6Hz;δ8.60(1H)m,J=8Hz,J=6Hz;δ8.44(1H)m,J=8Hz,J=6Hz;δ8.03(2H)d,J=8.2Hz;δ7.79(2H)d,J=8.2Hz;δ7.42(2H)d,J=8.2Hz;δ7.05(2H)d,J=8.2Hz;δ4.28(2H)s;δ4.13(2H)q,J=7.0Hz;δ3.12(3H)s;δ1.35(3H)t,J=7.0Hz;M 396 b)
b)
保留时间(Rt)15.17分钟:2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3,3a- 二氢-吡唑并[1,5-b]哒嗪
(与1-(4-乙氧基苯基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]桥亚乙基酮共洗脱)
1H-NMR(CH3CN/D2O)δ8.02(2H)d,J=8.8Hz;δ7.87(2H)d,J=7.6Hz;δ7.51(2H)d,J=7.6Hz;δ7.02(2H)d,J=8.8Hz;δ6.72(1H)m;δ5.85(1H)m;δ5.56(1H)m;δ4.87(1H)d,J=10.6Hz;δ4.69(1H)m;δ4.12(2H)q,乙基(在水峰下是部分阴暗的);δ3.12(3H)s;δ1.37(3H)t,J=7.0Hz;MH+396.
本领域的技术人员应当理解,标题化合物在一定的条件下以平衡的混合物的形式存在(如上面第5页所讨论的)。
实施例6
2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1,5-b]哒嗪
(i)2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3,3a-二氢-吡唑并[1,5-b]哒嗪
将1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酮(0.25g)的DCM(5mL)溶液用三乙胺(0.11mL)处理,然后用四氯化钛(0.26mL)处理。向所得的深红色溶液中加入碘化N-氨基哒嗪(0.26g),并将该混合物加热回流18小时。将反应混合物冷却至20℃,并通过滴加水(5mL)进行处理。分出有机相,用氢氧化钠溶液(2N,5mL)洗涤,并真空浓缩至干。通过质谱对剩余物的样品进行分析,显示出单一的主成分,MH+396,与标题化合物相对应。本领域的技术人员应当理解,标题化合物在一定的条件下以平衡的混合物的形式存在(如上面第5页所讨论的)。
(ii)2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1,5-b]哒嗪
将实施例6(i)的剩余物,2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3,3a-二氢-吡唑并[1,5-b]哒嗪重新溶解于DCM(5mL),并加入钯-碳(10%wt,0.25g)。将该混合物加热回流18小时,该混合物的质谱分析显示与标题化合物相对应的主成分,MH+394的存在。反应混合物直接通过硅胶色谱(乙酸乙酯/环己烷2∶1)纯化,得到标题化合物,其为白色的固体(0.181g,59%)。
MH+394
1H-NMR(CDCl3)δ:8.30(d of d,J=4.4Hz,J=1.9Hz,1H,芳香族的CH);7.98(m,J=8.5Hz,2H,2x对-二-取代的芳香族的CH);7.91(d of d,J=9.1Hz,J=1.9Hz,1H,芳香族的CH);7.58(m,J=8.5Hz,2H,2x对-二-取代的芳香族的CH);7.55(m,J=8.8Hz,2H,2x对-二-取代的芳香族的CH);7.07(d of d,J=9.1Hz,J=4.4Hz,1H);6.89(m,J=8.8Hz,2H,2x对-二-取代的芳香族的CH);4.06(q,J=7.0Hz,2H,乙氧基-CH2);3.13(s,3H,CH3);1.43(t,J=7.0Hz,3H,乙氧基-CH3).
实施例7
2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1,5-b]哒嗪
20℃下,将四氯化钛(12.0mL)加到搅拌着的1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酮(10.0g)、N-氨基哒嗪 六氟磷酸盐(8.3g)和三乙胺(4.4mL)的DCM(200mL)悬浮液中,并将反应混合物在40℃下加热4.5小时。将反应混合物冷却至28℃,通过滴加TMEDA(2.4mL)进行处理,并在40℃下加热18小时,得到实施例5(a)的亚胺溶液。将反应冷却至25℃,并通过进一步滴加TMEDA(21.3mL)进行处理,且在25℃下搅拌3小时,得到2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3,3a-二氢-吡唑并[1,5-b]哒嗪溶液。加入碘(8.0g)并将反应混合物在25℃下搅拌20小时。滴加IMS(25mL),然后通过大气压下的蒸馏将反应混合物浓缩至16体积。将反应冷却至30℃,然后用3.33M的盐酸(150mL)处理。分出有机相,并用DCM(60mL)进一步萃取水相。合并的有机萃取物用活性炭(5g)处理,并通过大气压下的蒸馏将反应混合物浓缩至5体积。浓缩物用乙酸乙酯(200mL)稀释,并通过大气压下的蒸馏将反应混合物浓缩至5体积。浓缩物进一步用乙酸乙酯(150mL)稀释,加热至60℃,通过C盐垫过滤,并用热的乙酸乙酯(100mL)洗涤C盐滤饼。将合并后的滤液和洗涤液加热至60℃,用2M的氢氧化钠(50mL)、20%的硫代硫酸钠水溶液(2×50mL)和水(2×50mL)洗涤,并通过大气压下的蒸馏将反应混合物浓缩至4体积。在室温下搅拌该浆液过夜,然后在5℃搅拌3.5小时。通过过滤分离出产物,滤饼用冷的乙酸乙酯(20mL)洗涤,产物在45℃下真空干燥,得到标题化合物,其为淡棕色的结晶固体(8.8g,71%)。MH+394
1H-NMR(CDCl3)δ:8.30(d of d,J=4.4Hz,J=1.9Hz,1H,芳香族CH);7.98(m,J=8.5Hz,2H,2x对-二-取代的芳香族的CH);7.91(d of d,J=9.1Hz,J=1.9Hz,1H,芳香族CH);7.58(m,J=8.5Hz,2H,2x对-二-取代的芳香族的CH);7.55(m,J=8.8Hz,2H,2x对-二-取代的芳香族的CH);7.07(d of d,J=9.1Hz,J=4.4Hz,1H);6.89(m,J=8.8Hz,2H,2x对-二-取代的芳香族的CH);4.06(q,J=7.0Hz,2H,乙氧基-CH2);3.13(s,3H,CH3);1.43(t,J=7.0Hz,3H,乙氧基-CH3).
实施例8
2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1,5-b]哒嗪
约20℃下,将四氯化钛(26mL)加到搅拌着的1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酮(75.0g)、N-氨基哒嗪 六氟磷酸盐(59.6g)的DCM(1125mL)悬浮液中,加入N-甲基吡咯烷酮(23mL),并在约4小时内加入TMEDA(50mL),且将反应混合物在40℃下加热4.5小时。将反应混合物在约20℃下搅拌约2小时,并在约15分钟内进一步加入TMEDA(93mL)。将该混合物搅拌约18小时并加入碘(63g)。再过约1.5小时之后,加入IMS(55mL),然后加入3.3M的盐酸(1125mL)并分层。有机萃取物用3.3M的盐酸(375mL)、碳酸钠水溶液(20%w/v,375mL)、硫代硫酸钠水溶液(20%w/v,2×375mL)和氯化钠水溶液(3%w/v,2×375mL)进一步洗涤。然后通过蒸馏将有机萃取物浓缩至约450mL的剩余体积,并于约38℃下加入异辛烷(约187mL)。将所得浆液冷却至约0~5℃并过滤。粗产物用DCM/异辛烷(1∶1,2×150mL)和异辛烷(400mL)洗涤,干燥,然后溶解于丙酮(1200mL)中。将该溶液加热至约50℃,并在过滤前用活性炭(19g)处理1小时。活性炭用热的丙酮(750mL)洗涤,合并后的滤液和洗涤液通过蒸馏浓缩至剩余的体积为约825mL。向浓缩物中再加入丙酮(375mL),并将其再浓缩至剩余体积约825mL。将温度保持为约50℃,在约1小时内加水(450mL),使产物结晶。待将该浆液冷却至0~5℃后,通过过滤分离出产物,用冷的丙酮/水(1∶1,2×150mL)洗涤,并在65℃下真空干燥,得到标题化合物,其为淡黄色的结晶固体(63.6g,68.6%),光谱与实施例7的产物相同。
实施例9
2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3,3a-二氢-吡唑并[1,5-b]哒嗪
约20℃下,向搅拌着的1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酮(10.0g)、N-氨基哒嗪鎓六氟磷酸盐(7.95g)于二氯甲烷(125mL)的混合物中加入四氯化钛(3.45mL)。在约20℃下加入N-甲基吡咯烷酮(3.0mL)。然后在约20℃下,于约4小时内加入TMEDA(6.7mL)。搅拌该混合物1小时之后,在约20分钟内加入第二份TMEDA(12.3mL),并将反应混合物在约20℃下搅拌16小时。
通过指向质谱的制备HPLC对反应混合物的样品进行纯化:
色谱柱: ODS-2 IK-5;15×2cm(5μm)
检出: 质谱(Micromass ZMD光谱仪)
流速: 8mL/分钟
温度: 室温
时间(分钟) 水+0.04%v/v TFA(%) MeCN+0.04%v/v TFA(%)
0 50 50
15 10 90
25 10 90
馏分收集触发器:m/z=396(电喷离子化)
馏分收集触发器阈值:2000读数
将包含m/z为396的化合物的馏分合并,并蒸发至干,得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.88(2H)d,J=8.3Hz;δ7.59(2H)d,J=8.8Hz;δ7.39(2H)d,J=8.3Hz;δ6.81(2H)d,J=8.8Hz;δ6.74(1H)m;δ5.83(1H)m;δ5.37(1H)m;δ4.74(1H)m,δ4.59(1H)d,J=10.8Hz;δ4.00(2H)q,J=6.8Hz;δ3.04(3H)s;δ1.39(3H)t,J=6.8Hz;MH+396。
Claims (4)
1.一种制备2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1,5-b]哒嗪、可药用盐或其溶剂化物的方法;该方法包括在卤化烷烃中,于20℃至回流温度下,在催化剂存在下,或在氧气源或碘存在下,氧化式(II)化合物
其相应的盐或其溶剂化物。
3.权利要求1的方法,其中所述的催化剂为活性炭或过渡金属催化剂。
4.2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3,3a-二氢-吡唑并[1,5-b]哒嗪。
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