DE60021286T2 - Verfahren zur herstellung von pyrazolo[1,5-b]pyridazin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pyrazolo[1,5-b]pyridazin-derivaten Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolopyridazinderivaten und Zwischenstufen zur Verwendung darin.
  • Pyrazolopyridazinderivate der Formel (I):
    Figure 00010001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon, worin:
    R0 Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1-6-Alkoxy oder O(CH2)nNR4R5 ist;
    R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertem C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Hydroxyalkyl, SC1-6-Alkyl, C(O)H, C(O)C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertem C1-6-Alkoxy, O(CH2)nCO2C1-6-Alkyl, O(CH2)nSC1-6-Alkyl, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-6-Alkyl und C(O)NR4R5; mit der Massgabe, dass wenigstens eines aus R1 und R2 C1-6-Alkylsulfonyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1-6-Alkoxy, O(CH2)nCO2C1-6-Alkyl, O(CH2)nSC1-6-Alkyl, (CH2)nNR4R5 oder (CH2)nSC1-6-Alkyl oder C(O)NR4R5 ist, wenn R0 in der 4-Position ist und Halogen ist;
    R3 C1-6-Alkyl oder NH2 ist;
    R4 und R5 unabhängig aus H und C1-6-Alkyl ausgewählt sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden; und
    n 1 bis 4 ist;
    werden in der internationalen Patentanmeldung WO 99/12930 offenbart.
  • Man wird einsehen, daß die oben bezeichneten Salze zur pharmazeutischen Verwendung die physiologisch akzeptablen Salze sein werden, aber andere Salze können zum Beispiel Verwendung in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und der physiologisch akzeptablen Salze davon finden.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Säureadditionssalze ein, die mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden, bevorzugt anorganischen Säuren, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate.
  • Der Begriff Halogen wird verwendet, um Fluor, Chlor, Brom oder Iod darzustellen.
  • Der Begriff "Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet eine lineare oder verzweigtkettige Alkylgruppe, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl oder t-Butylgruppe.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind wirksame und selektive Inhibitoren von COX-2. Sie sind von Interesse zur Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere in der Behandlung des Schmerzes (sowohl chronisch als auch akut), des Fiebers und der Entzündung einer Vielzahl von Zuständen und Krankheiten.
  • Verschiedene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) werden in WO 99/12930 offenbart.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein besonders vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, das bislang nicht spezifisch offenbart wurde und die Oxidation eines entsprechenden Dihydropyrazolopyridazins umfaßt.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, das das Oxidieren einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00020001
    worin R0 bis R3 wie für Formel (I) definiert sind, unter herkömmlichen Bedingungen umfaßt.
  • Zweckmäßig wird die Oxidation in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Alkan (z.B. Dichlormethan), bei Umgebungs- bis erhöhter Temperatur, wie z.B. von 20°C bis zum Rückfluß (z.B. bei circa 25°C), und in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Aktivkohle, oder eines Übergangs metallkatalysators (z.B. Palladium auf Aktivkohle) bewirkt. Alternativ kann der Katalysator durch ein Oxidationsmittel, wie z.B. eine Sauerstoffquelle (z.B. Luft), oder Iod ersetzt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist überraschend vorteilhaft, indem es leicht durchzuführen ist und mit guter Ausbeute fortschreitet.
  • Wie die Fachleute einsehen werden, kann die Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Derivaten der Formel (I) zweckmäßig durch ein Verfahren bewirkt werden, das das Oxidieren eines entsprechenden Derivats der Formel (II) unter herkömmlichen Bedingungen umfaßt.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin R0 in der 3- oder 4-Position des Phenylrings ist, wie in Formel (I) definiert.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin R1 in der 6-Position des Pyridazinrings ist, wie in Formel (I) definiert.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin R0 F, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder O(CH2)1-3NR4R5 ist, oder besonders bevorzugt R0 F, C1-3-Alkoxy oder C1-3-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin R1 C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, O(CH2)1-3CO2C1-4-Alkyl, O(CH2)1-3SC1-4-Alkyl, (CH2)1-3NR4R5, (CH2)1-3SC1-4-Alkyl oder C(O)NR4R5 ist, oder, wenn R0 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder O(CH2)nNR4R5 ist, auch H sein kann; oder worin besonders bevorzugt R1 C1-4-Alkylsulfonyl oder C1-4-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, ist oder, wenn R0 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder O(CH2)nNR4R5 ist, auch H sein kann.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin R2 H ist.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin R3 Methyl oder NH2 ist.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin R4 und R5 unabhängig C1-3-Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin n 1–3 ist, besonders bevorzugt 1 oder 2.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe von Verbindungen der Formel (I) bereit (Gruppe A), worin: R0 F, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder O(CH2)nNR4R5 ist; R1 C1-4-Alkyl-sulfonyl, C1-4-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, O(CH2)nCO2C1-4-Alkyl, O(CH2)nSC1-4-Alkyl, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-4-Alkyl oder C(O)NR4R5 ist oder, wenn R0 C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder O(CH2)nNR4R5 ist, auch H sein kann; R2 H ist; R3 Methyl oder NH2 ist; R4 und R5 unabhängig C1-3-Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden; und n 1–3 ist.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer anderen Gruppe von Verbindungen bereit (Gruppe A1), worin R0 F, Methyl, C1-2-Alkoxy, OCHF2 oder O(CH2)nNR4R5 ist; R1 Methylsulfonyl, OCHF2, O(CH2)nCO2C1-4-Alkyl, O(CH2)nSCH3, (CH2)nR4R5, (CH2)nSCH3 oder C(O)NR4R5 ist oder, wenn R0 Methyl, C1-2-Alkoxy, OCHF2 oder O(CH2)nN(CH3)2 ist, auch H sein kann; R2 H ist; R3 Methyl oder NH2 ist; R4 und R5 beide Methyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden; und n 1–2 ist.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) innerhalb der Gruppe bereit (Gruppe A2), worin R0 F, C1-3-Alkoxy oder C1-3-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; R1 C1-4-Alkylsulfonyl oder C1-4-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder, wenn R0 C1-3-Alkoxy oder C1-3-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, auch H sein kann; R2 H ist; und R3 Methyl oder NH2 ist.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) innerhalb der Gruppen A, A1 und A2 bereit, worin R0 bevorzugt in der 3- oder 4-Position des Phenylrings ist und R2 in der 6-Position des Pyridazinrings ist.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 2-(4-Ethoxyphenyl)-3-(4-methansulfonylphenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin und von pharmazeutisch akzeptablen Derivaten davon bereit.
  • Verbindungen der Formel (II), einschließlich von Derivaten, die pharmazeutisch akzeptablen Derivaten der Formel (I) entsprechen, können durch jedes fachbekannte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen analoger Struktur hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein besonders vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) bereit, wie es im nachfolgenden Schema 1 veranschaulicht wird. Die in Schema 1 erwähnten Reaktionsbedingungen und Reagenzien sind bloß exemplarisch. In Schema 1 sind R0 bis R3 wie für Formel (I) oben definiert; Ph ist Phenyl; und X– ist ein Gegenion.
  • Figure 00060001
    • Lit. 1: H. Zimmer, J.P. Bercz, Liebigs Ann. Chem. 1965, 686, 107–114, hier durch verweis einführt.
    • Lit. 2: Friedel-Crafts-Acylierung in Gegenwart einer Lewis-Säure (z.B. AlCl3).
    • Lit. 3: Geeignete anorganische Basen schließen Alkalihydroxide (z.B. NaOH) ein; geeignete organische Basen schließen Amine (z.B. N,N,N,N-Tetramethylethylendiamin) ein.
  • Die Fachleute werden einsehen, daß die aus den Ethanonen der Formel (V) hergestellten Imine der Formel (III) nicht notwendigerweise isoliert werden brauchen und in situ in der Herstellung von Verbindungen der Formel (II) eingesetzt werden können.
  • Die Verbindungen der Formel (II) brauchen selbst nicht notwendigerweise isoliert werden und können in situ in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie hier oben beschrieben eingesetzt werden.
  • Das Gegenion X– in den N-Aminopyridaziniumsalzen der Formel (IV) ist zweckmäßig ein Halogenid (z.B. I–) oder besonders bevorzugt Hexafluorophosphat (PF6 –). N-Aminopyridaziniumhexafluorophosphatsalze der Formel (IV) sind neu, und ihre Verwendung gemäß Schema 1 ist überraschend vorteilhaft. So werden N-Aminopyridaziniumhexafluorophosphatsalze der Formel (IV) leicht hergestellt und ermöglichen das Fortschreiten der Umwandlung von Ethanonen der Formel (V) zu Verbindungen der Formel (II) über Imine der Formel (III) einfach und in hoher Ausbeute.
  • Die Fachleute werden einsehen, daß Verbindungen der Formel (II) als eine Anzahl von Isomeren existieren können, zum Beispiel wie folgt:
  • Figure 00070001
  • Die Fachleute werden ferner einsehen, daß solche Isomere unter bestimmten Bedingungen als eine Gleichgewichtsmischung existieren können.
  • Es wird weiterhin von den Fachleuten eingesehen werden, daß die Verbindungen der Formel (II) wenigstens ein mit * darin bezeichnetes chirales Zentrum enthalten, und daß solche Verbindungen in Form eines Paares von optischen Isomeren (d.h. Enantiomeren) existieren.
  • Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung Isomere der Verbindungen der Formel (II) und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon umfaßt, einschließlich aller geometrischen, tautomeren, optischen und diastereomeren Formen und Mischungen daraus (z.B. racemische Mischungen).
  • N-Aminopyridaziniumhalogenide der Formel (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Literaturverfahren hergestellt werden, wie zum Beispiel durch diejenigen, die z.B. beschrieben werden in Y. Kobayashi et al., Chem. Pharm. Bull., (1971), 19(10), 2106–15; T. Tsuchiya, J. Kurita und K. Takayama, Chem. Pharm. Bull., (1980), 28(9), 2676–2681 und K. Novitskii et al., Khim. Geterotskil. Soedin, 1970, 2, 57–62.
  • N-Aminopyridaziniumhexafluorophosphate der Formel (IV) können durch Umsetzen des entsprechenden N-Aminopyridaziniumsulfats mit Hexafluorophosphorsäure oder einem geeigneten Salz davon (z.B. Kaliumhexafluorophosphat oder Ammoniumhexafluorophosphat) hergestellt werden. Die zuvor genannten Sulfate können aus Pyridazin durch herkömmliche Mittel hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Literaturverfahren hergestellt werden, wie zum Beispiel diejenigen, wie z.B. beschrieben werden in H. Forrest, A. Fuller, J. Walker, J. Chem. Soc., 1948, 1501; R. Dohmori, Chem. Pharm. Bull., 1964, (12), 591 und R. Bromilow, K. Chamberlain, S. Patil, Pestic. Sci., 1990, (30), 1.
  • Verbindungen der Formeln (VI), (VIII) und (X) sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen durch herkömmliche Chemie hergestellt werden.
  • Wie die Fauchleute einsehen werden, kann es notwendig oder wünschenswert in jeder Stufe in der Synthese von Verbindungen der Formel (I) sein, eine oder mehrere empfindliche Gruppen im Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern.
  • Die in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendeten Schutzgruppen können in herkömmlicher Weise verwendet werden. Siehe zum Beispiel diejenigen, die beschrieben werden in "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Green und Peter G.M. Wuts, 2. Auflage, (John Wiley and Sons, 1991), hier durch Verweis eingeführt, das ebenfalls Verfahren zur Entfernung solcher Gruppen beschreibt.
  • Bestimmte oben beschriebene Zwischenstufen sind neue Verbindungen, und es versteht sich, daß alle neuen Zwischenstufen hier weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung bilden. Verbindungen der Formel (II), (III) und (V), worin R0 Ethoxy ist, R1 und R2 H sind und R3 Methyl ist, sind Schlüsselzwischenstufen und stellen einen besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
  • Zweckmäßig werden Verbindungen der Formel (I) nach Aufarbeitung in Form der freien Base isoliert. Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung herkömmlicher Mittel hergestellt werden.
  • Solvate (z.B. Hydrate) einer Verbindung der Formel (I) können während des Aufarbeitungsverfahrens aus einem der zuvor genannten Verfahrensschritte gebildet werden.
  • Wenn eine besondere isomere Form einer Verbindung gewünscht ist, kann das erforderliche Isomer zweckmäßig unter Verwendung präparativer Hochleistungsflüssigchromatografie (HPLC) abgetrennt werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, aber beschränken sie in keiner Weise. Alle Temperaturen sind in °C. Flash-Säulenchromatografie wurde unter Verwendung von Merck 9385 Kieselerde durchgeführt. Dünnschichtchromatografie (DC) wurde an Kieselerdeplatten durchgeführt. NMR wurde an einem Bruker 400 MHz-Spektrometer durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist. Chemische Verschiebungen sind in Bezug auf Tetramethylsilan als interne chemische Verschiebungsreferenz in δ ppm angegeben. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: Me, Methyl; Et, Ethyl; Ph, Phenyl; IMS, denaturierter Alkohol; TMEDA, N,N,N,N-Tetramethylethylendiamin; DCM, Dichlormethan; TFA, Trifluoressigsäure; s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; und m, Multiplett.
  • Beispiel 1
  • N-Aminopyridaziniumhexafluorophosphat
  • Eine Lösung aus Hydroxylamin-O-sulfonsäure (73,4 g) in Wasser (80 ml) und eine separate Lösung aus Kaliumcarbonat (65,5 g) in Wasser (80 ml) wurden gleichzeitig zu einer Lösung aus Pyridazin (40,0 g) in Wasser (120 ml) bei 50°C getropft, während der pH der Reaktionsmischung auf 3,5–4,0 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann für 2 Stunden auf 40°C erwärmt, um eine Lösung aus N-Aminopyridaziniumsulfat zu ergeben, die anschließend auf 20°C abgekühlt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde zu einer Lösung aus Kaliumhexafluorophosphat (91,9 g) in Wasser (460 ml) bei 50°C getropft. Die resultierende Suspension wurde langsam auf 5°C über einen 2-stündigen Zeitraum abgekühlt, für 30 Minuten gerührt und das Produkt durch Filtration isoliert. Der Filterkuchen wurde portionsweise mit Wasser (320 ml) gewa schen und das Produkt im Vakuum bei 40°C getrocknet, um die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben (69,9 g, 58 %).
    1H-NMR (CDCl3); δ8,11(1H) m, J=8,4Hz, J=5,4Hz; δ8,46(1H) m, J=8,4Hz, J=6,4Hz; δ9,09(1H) d, J=6,4Hz; δ9,24(1H) m, J=5,4Hz; δ9,84(2H, NH2) s.
    19F-NMR (CDCl3); δ70,55 (6F, PF6 –) d, JP-F = 711Hz.
  • Beispiel 2
  • N-Aminopyridaziniumhexafluorophosphat
  • Unter Verwendung von Ammoniumhexafluorophosphat (50,9 g) in Wasser (50 ml) wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff (51,7 g, 68,7 % auf Basis von Pyridazin) in der Weise von Beispiel 1 erhalten und war spektroskopisch identisch damit.
  • Beispiel 3
  • N-Aminopyridaziniumhexafluorophosphat
  • Unter Verwendung einer 60 Gew.%igen wäßrigen Lösung von Hexafluorophosphorsäure (15,2 g) wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff (10,4 g, 68,8 % auf Basis von Pyridazin) in der Weise von Beispiel 1 erhalten und war spektroskopisch identisch damit.
  • Beispiel 4
  • 1-(4-Ethoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanon
  • Zu einer gerührten Suspension aus 4-Methylsulfonylphenylessigsäure1 (10 g) in DCM (80 ml) wurde Dimethylformamid (0,18 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf 30°C erwärmt, mit Thionylchlorid (3,6 ml) behandelt und für 1 1/2 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde auf 15°C gekühlt, mit gekörntem Aluminiumchlorid (11,8 g) behandelt und für weitere 15 Minuten gerührt. Ethoxybenzol (7,1 ml) wurde hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde auf 20°C erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 10°C abgekühlt und tropfenweise mit IMS (17 ml) behandelt. Die Mischung wurde dann mit DCM (120 ml) verdünnt, und Wasser (60 ml) wurde dann während 20 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde auf 30°C erwärmt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit 5M Salzsäure (2 × 40 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (40 ml) gewaschen und dann durch Destillation bei Atmosphärendruck auf 40 ml aufkonzentriert. Die Mischung wurde auf 22°C abgekühlt und für 18 Stunden ruhen gelassen. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit DCM:Isooctan (1:1, 2 × 20 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet, um die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben (10,3 g, 69 %). MH+ 319
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,98 (m, J=9,1Hz, 2H, 2x p-di-substituiertes aromatisches CH); 7,91 (m, J=8,5Hz, 2H, 2x p-di-substituiertes aromatisches CH); 7,47 (m, J=8,5Hz, 2H, 2x p-di-substituiertes aromatisches CH); 6,95 (m, J=9,1Hz, 2H, 2x p-di-substituiertes aromatisches CH); 4,34 (s, 2H, CH2); 4,12 (q, J=7,2Hz, 2H, Ethoxy-CH2); 3,05 (s, 3H, CH3); 1,45 (t, J=7,2Hz, 3H, Ethoxy-CH3).
    Lit. 1: H. Forrest, A. Fuller, J. Walker, J. Chem. Soc., 1948, 1501
  • Beispiel 5
  • Eine Lösung aus 1-(4-Ethoxyphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanon (0,5 g) in DCM (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,22 ml) gefolgt von Titantetrachlorid (0,52 ml) behandelt. Zur resultierenden dunkelroten Lösung wurde N-Aminopyridaziniumiodidl (0,26 g) gegeben, und die Mischung wurde für 18 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf circa 20°C abgekühlt und tropfenweise mit Wasser (5 ml) behandelt. Die organische Phase wurde mit Natriumhydroxidlösung (2N, 5 ml) gewaschen, zur Trockene aufkonzentriert und eine Probe des resultierenden rohen Feststoffs durch HPLC-NMR analysiert.
    Lit. 1: Y. Kobayashi et al., Chem. Pharm. Bull., (1971) 19(10), 2106–15
    Säule: Inertsil ODS-2 20 cm × 0,46 cm (5 μm)
    Fließgeschwindigkeit: 1 ml/Minute
    Detektion: UV und NMR (Bruker DRX600 NMR-Spektrometer)
  • Figure 00110001
  • Zwei Peaks wurden beobachtet und wie folgt charakterisiert:
    • a) Rt 9,74 min: Das Imin der Formel (III), worin R0 OEt ist, R1 und R2 H sind und R3 Me ist:
      Figure 00120001
      1H-NMR (MeCN/D2O) δ9,45(1H) d, J=6Hz; δ9,36(1H) d, J=6Hz; δ8,60(1H) m, J=8Hz, J=6Hz; δ8,44(1H) m, J=8Hz, J=6Hz; δ8,03(2H) d, J=8,2Hz; δ7,79(2H) d, J=8,2Hz; δ7,42(2H) d, J=8,2Hz; δ7,05(2H) d, J=8,2Hz; δ4,28(2H) s; δ4,13(2H) q, J=7,0Hz; δ3,12(3H) s; δ1,35(3H) t, J=7,0Hz; M 396
    • b) Rt 15,17 min: 2-(4-Ethoxyphenyl)-3-(4-methansulfonylphenyl)-3,3a-dihydropyrazolo[1,5-b]pyridazin (coeluiert mit 1-(4-Ethoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanon) 1H-NMR (CH3CN/D2O) δ8,02(2H) d, J=8,8,Hz; δ7,87(2H) d, J=7,6Hz; δ7,51 (2H) d, J=7,6Hz; δ7,02 (2H) d, J=8,8Hz; δ6,72(1H) m; δ5,85 (1H) m; δ5,56(1H) m; δ4,87(1H) d, J=10,6Hz; δ4,69(1H) m; δ4,12(2H) q, Ethyl (teilweise verdeckt unter einem Wasserpeak); δ3,12(3H) s; δ1,37(3H) t, J=7,0Hz; MH+ 396
  • Der Fachmann wird einsehen, daß die Titelverbindung unter bestimmten Bedingungen als Gleichgewichtsmischung existieren kann (oben erörtert auf der Seite 7).
  • Beispiel 6
  • 2-(4-Ethoxyphenyl)-3-(4-methansulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • (i) 2-(4-Ethoxyphenyl)-3-(4-methansulfonylphenyl)-3,3a-dihydropyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • Eine Lösung aus 1-(4-Ethoxyphenyl)-2-(4-methansulfonylphenyl)ethanon. (0,25 g) in DCM (5 ml) wurde mit Triethylamin (0,11 ml) gefolgt von Titantetrachlorid (0,26 ml) behandelt. Zur resultierenden dunkelroten Lösung wurde N-Aminopyridaziniumiodid (0,26 g) gegeben, und die Mischung wurde für 18 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf 20°C abgekühlt und mit Wasser (5 ml) tropfenweise behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumhydroxidlösung (2N, 5 ml) gewaschen und im Vakuum zur Trockene auf konzentriert. Eine Probe des Rückstands wurde durch Massenspektrometrie analysiert, wobei sie eine einzelne Hauptkomponente zeigte, MH+ 396, die der Titelverbindung entsprach. Der Fachmann wird einsehen, daß die Titelverbindung unter bestimmten Bedingungen als Gleichgewichtsmischung existieren kann (oben auf der Seite 7 erörtert).
  • (ii) 2-(4-Ethoxyphenyl)-3-(4-methansulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]-pyridazin
  • Der Rückstand aus Beispiel 6(i), 2-(4-Ethoxyphenyl)-3-(4-methansulfonylphenyl)-3,3a-dihydro-pyrazolo[1,5-b]pyridazin, wurde erneut in DCM (5 ml) gelöst, und Palladium auf Kohlenstoff (10 Gew.%, 0,25 g) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde für 18 Stunden refluxiert, worauf eine Analyse der Mischung durch Massenspektrometrie die Gegenwart einer Hauptkomponente zeigte, MH+ 394, die der Titelverbindung entsprach. Die Reaktionsmischung wurde direkt durch Kieselgelchromatografie (Ethylacetat/Cyclohexan 2:1) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,181 g, 59 %). MH+ 394
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,30 (d von d, J=4,4Hz, J=1,9Hz, 1H, aromatisches CH); 7,98 (m, J=8,5Hz, 2H, 2x p-di-substituiertes aromatisches CH); 7,91 (d von d, J=9,1Hz, J=1,9Hz, 1H, aromatisches CH); 7,58 (m, J=8,5Hz, 2H, 2x p-di-substituiertes aromatisches CH); 7,55 (m, J=8,8Hz, 2H, 2x p-di-substituiertes aromatisches CH); 7,07 (d von d, J=9,1Hz, J=4,4Hz, 1H); 6,89 (m, J=8,8Hz, 2H, 2x p-di-substituiertes aromatisches CH); 4,06 (q, J=7,0Hz, 2H, Ethoxy-CH2); 3,13 (s, 3H, CH3); 1,43 (t, J=7,0Hz, 3H, Ethoxy-CH3).
  • Beispiel 7
  • 2-(4-Ethoxyphenyl)-3-(4-methansulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • Titantetrachlorid (12,0 ml) wurde zu einer gerührten Suspension aus 1-(4-Ethoxyphenyl)-2-(4-methansulfonylphenyl)ethanon (10,0 g), N-Aminopyridaziniumhexafluorophosphat (8,3 g) und Triethylamin (4,4 ml) in DCM (200 ml) bei 20°C gegeben und die Reaktionsmischung für 4,5 Stunden auf 40°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 28°C abgekühlt, tropfenweise mit TMEDA (2,4 ml) behandelt und für 18 Stunden auf 40°C erwärmt, um eine Lösung des Imins aus Beispiel 5(a) zu ergeben. Die Reaktion wurde auf 25°C abgekühlt, tropfenweise mit weiterem TMEDA (21,3 ml) behandelt und bei 25°C für 3 Stunden gerührt, um eine Lösung aus 2-(4-Ethoxyphenyl)-3-(4-methansulfonylphenyl)-3,3a-dihydro-pyrazolo[1,5-b]pyridazin zu ergeben. Iod (8,0 g) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 20 Stunden bei 25°C gerührt. IMS (25 ml) wurde hinzugetropft, und die Reaktionsmischung wurde dann auf 16 Volumina durch Destillation bei Atmosphärendruck aufkonzentriert. Die Reaktion wurde auf 30°C abgekühlt und dann mit 3,33M Salzsäure (150 ml) behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase weiter mit DCM (60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Aktivkohle (5 g) behandelt und auf 5 Volumina durch Destillation bei Atmosphärendruck aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und erneut auf 5 Volumina durch Destillation bei Atmosphärendruck auf konzentriert. Das Konzentrat wurde weiter mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, auf 60°C erwärmt, durch ein Kissen aus Celite filtriert und der Celite-Filterkuchen mit warmem Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden auf 60°C erwärmt, mit 2M Natriumhydroxid (50 ml), 20 %igem wäßrigem Natriumthiosulfat (2 × 50 ml) und Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und auf 4 Volumina durch Destillation bei Atmosphärendruck auf konzentriert. Die Aufschlämmung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur und dann für 3,5 Stunden bei 5°C gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und der Filterkuchen mit kaltem Ethylacetat (20 ml) gewaschen und das Produkt im Vakuum bei 45°C getrocknet, um die Titelverbindung als blaßbraunen kristallinen Feststoff zu ergeben (8,8 g, 71 %). MH+ 394
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,30 (d von d, J=4,4Hz, J=1,9Hz, 1H, aromatisches CH); 7,98 (m, J=8,5Hz, 2H, 2x p-di-substituiertes aromatisches CH); 7,91 (d von d, J=9,1Hz, J=1,9Hz, 1H, aromatisches CH); 7,58 (m, J=8,5Hz, 2H, 2x p-di-substituiertes aromatisches CH); 7,55 (m, J=8,8Hz, 2H, 2x p-di-substituiertes aromatisches CH); 7,07 (d von d, J=9,1Hz, J=4,4Hz, 1H); 6,89 (m, J=8,8Hz; 2H, 2x p-di-substituiertes aromatisches CH); 4,06 (q, J=7,0Hz, 2H, Ethoxy-CH2); 3,13 (s, 3H, CH3); 1,43 (t, J=7,0Hz, 3H, Ethoxy-CH3).
  • Beispiel 8
  • 2-(4-Ethoxyphenyl)-3-(4-methansulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • Titantetrachlorid (26 ml) wurde zu einer gerührten Suspension aus 1-(4-Ethoxyphenyl)-2-(4-methansulfonylphenyl)ethanon (75,0 g) und N-Aminopyridaziniumhexafluorophosphat (59,6 g) in DCM (1.125 ml) bei circa 20°C gegeben. N-Methylpyrrolidinon (23 ml) wurde hinzugegeben, und TMEDA (50 ml) wurde über einen Zeitraum von circa 4 Stunden hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 4,5 Stunden auf 40°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde bei circa 20°C für circa 2 Stunden gerührt, und weiteres TMEDA (93 ml) wurde während circa 15 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde für circa 18 Stunden gerührt, und Iod (63 g) wurde hinzugegeben. Nach etwa 5 weiteren Stunden wurde IMS (55 ml) hinzugegeben, gefolgt von 3,3M Salzsäure (1.125 ml), und die Schichten wurden getrennt. Der organische Extrakt wurde weiter mit 3,3M Salzsäure (375 ml), wäßriger Natriumcarbonatlösung (20 G/V, 375 ml), wäßriger Natriumthiosulfatlösung (20 % G/V, 2 × 375 ml) und wäßriger Natriumchloridlösung (3 % G/V, 2 × 375 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde dann durch Destillation auf ein Restvolumen von circa 450 ml aufkonzentriert, und Isooctan (circa 187 ml) wurde bei circa 38°C hinzugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf circa 0-5°C abgekühlt und filtriert. Das Rohprodukt wurde mit DCM/Isooctan (1:1, 2 × 150 ml) und Isooctan (400 ml) gewaschen, getrocknet und dann in Aceton (1.200 ml) gelöst. Diese Lösung wurde auf circa 50°C erwärmt und mit Aktivkohle (19 g) für circa 1 Stunde vor dem Filtrieren behandelt. Die Aktivkohle wurde mit heißem Aceton (750 ml) gewaschen, und die vereinigten Filtrate und Wachlösungen wurde durch Destillation auf ein Restvolumen von circa 825 ml aufkonzentriert. Weiteres Aceton (375 ml) wurde zum Konzentrat gegeben, das erneut auf ein Restvolumen von circa 825 ml aufkonzentriert wurde. Unter Halten der Temperatur auf circa 50°C wurde Wasser (450 ml) während circa 1 Stunde hinzugegeben, was zur Kristallisation des Produkts führte. Nach Abkühlen der Aufschlämmung auf circa 0–5°C wurde das Produkt durch Filtration isoliert, mit gekühltem Aceton/Wasser (1:1, 2 × 150 ml) gewaschen und im Vakuum bei 65°C getrocknet, um die Titelverbindung als blaßgelben kristallinen Feststoff zu ergeben (63,6 g, 68,6 %), der spektroskopisch identisch mit dem Produkt aus Beispiel 7 war.
  • Beispiel 9
  • 2-(4-Ethoxyphenyl)-3-(4-methansulfonylphenyl)-3,3a-dihydro-pyrazolo[1,5-b]pyridazin
  • Titantetrachlorid (3,45 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus 1-(4-Ethoxyphenyl)-2-(4-methansulfonylphenyl)ethanon (10,0 g) und N-Aminopyridaziniumhexafluorophosphat (7,95 g) in Dichlormethan (150 ml) bei circa 20°C gegeben. N-Methylpyrrolidinon (3,0 ml) wurde bei circa 20°C hinzugegeben. TMEDA (6,7 ml) wurden dann über einen Zeitraum von circa 4 Stunden bei circa 20°C hinzugegeben. Nach Rühren der Mischung für circa 1 Stunde wurde eine zweite Portion TMEDA (12,3 ml) während circa 20 Minuten hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei circa 20°C für circa 16 Stunden gerührt.
  • Eine Probe der Reaktionsmischung wurde durch massengerichtete präparative HPLC gereinigt:
    Säule: ODS-2 IK-5; 15 × 2 cm (5 μm)
    Detektion: Massenspektroskopie (Micromass ZMD-Spektrometer)
    Fließgeschwindigkeit: 8 ml/min
    Temperatur: Umgebungstemperatur
    Figure 00160001
    Fraktionssammelauslöser: m/z = 396 (Elektrospray-Ionisation)
    Fraktionssammelauslöser-Grenzwert: 2.000 Impulse
  • Fraktionen, die die Verbindung mit m/z 396 enthielten, wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ7,88(2H) d, J=8,3Hz; δ7,59(2H) d, J=8,8Hz; δ7,39(2H) d, J=8,3Hz; δ6,81(2H, d; J=8,8Hz; δ6,74(1H) m; δ5,83(1H) m; δ5,37(1H) m; δ4,74 (1H) m; δ4,59(1H) d, J=10,8Hz; δ4,00(2H) q, J=6,8Hz; δ3,04(3H) s; δ1,39(3H) t, J=6,8Hz; MH+ 396.

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00170001
    und pharmazeutisch akzeptabler Salze und Solvate davon, worin: R0 Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1-6-Alkoxy oder O(CH2)nNR4R5 ist; R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertem C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Hydroxyalkyl, SC1-6-Alkyl, C(O)H, C(O)C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertem C1-6-Alkoxy, O(CH2)nCO2C1-6-Alkyl, O(CH2)nSC1-6-Alkyl, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-6-Alkyl und C(O)NR4R5; mit der Massgabe, dass wenigstens eines aus R1 und R2 C1-6-Alkylsulfonyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1-6-Alkoxy, O(CH2)nCO2C1-6-Alkyl, O(CH2)nSC1-6-Alkyl, (CH2)nNR4R5 oder (CH2)nSC1-6-Alkyl oder C(O)NR4R5 ist, wenn R0 in der 4-Position ist und Halogen ist; R3 C1-6-Alkyl oder NH2 ist; R4 und R5 unabhängig aus H und C1-6-Alkyl ausgewählt sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bilden; und n 1 bis 4 ist; welches das Oxidieren der entsprechenden Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes oder Solvats davon unter herkömmlichen Bedingungen umfaßt:
    Figure 00180001
    worin R0 bis R3 wie für Formel (I) oben definiert sind.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (II) durch Behandeln eines Imins der Formel (III):
    Figure 00180002
    mit einer Base hergestellt wird, und worin das Imin der Formel (III) durch Umsetzen eines Ethanons der Formel (V) mit einem N-Aminopyridaziniumsalz der Formel (IV) hergestellt wird:
    Figure 00180003
    worin R0 bis R3 wie in Anspruch 1 definiert sind und X– ein Gegenion ist.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 2-(4-Ethoxyphenyl)-3-(4-methansulfonylphenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Solvaten davon, welches das Oxidieren der Verbindung der Formel (II), die
    Figure 00190001
    oder ein entsprechendes Salz oder Solvat davon ist, unter herkömmlichen Bedingungen umfaßt.
  4. Verbindung der Formel (II), die 2-(4-Ethoxyphenyl)-3-(4-methansulfonylphenyl)-3,3a-dihydro-pyrazolo[1,5-b]pyridazin oder ein Salz oder Solvat davon ist:
    Figure 00190002
  5. Imin der Formel (III)
    Figure 00190003
    worin X– ein Gegenion ist, oder ein Salz oder Solvat davon.
  6. Verbindung der Formel (V), die 1-(4-Ethoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanon oder ein Salz oder Solvat davon ist:
    Figure 00200001
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