NO323412B1 - Fremgangsmate for fremstilling av pyrazolopyridazinderivater og mellomprodukter. - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av pyrazolopyridazinderivater og mellomprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- NO323412B1 NO323412B1 NO20023041A NO20023041A NO323412B1 NO 323412 B1 NO323412 B1 NO 323412B1 NO 20023041 A NO20023041 A NO 20023041A NO 20023041 A NO20023041 A NO 20023041A NO 323412 B1 NO323412 B1 NO 323412B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- derivative
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- NMEPLWZDUIIAAC-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridazine Chemical class C1=NN=C2C=NNC2=C1 NMEPLWZDUIIAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- -1 4-methanesulfonyl-phenyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 10
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- KCFDBQJCUNNTHR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethoxyphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 KCFDBQJCUNNTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- ZFYUCIPARAFUGP-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-2-amine Chemical class NN1NC=CC=C1 ZFYUCIPARAFUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 14
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical class 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGKMRYWLKOIHQV-UHFFFAOYSA-N C1=CN[NH+](C=C1)N.[I-] Chemical compound C1=CN[NH+](C=C1)N.[I-] IGKMRYWLKOIHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NXMZBNYLCVTRGB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxyphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NN(N=CC=C2)C2=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 NXMZBNYLCVTRGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGGWOSYNRVOQJH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 HGGWOSYNRVOQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001511 high performance liquid chromatography nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N phenetole Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1 DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (1) og farmasøytisk akseptable derivater derav i hvilke R° er halogen, C_alkyl, C_alkoksy, C_alkoksy substituert med et eller flere fluoratomer eller 0(CH)NRR; Rog Rer uavhengig valgt blant H, C.alkyl, C.alkyl substituert med et eller flere fluoratomer, C_alkoksy, C.hydroksyalkyl,. SC.alkyl, C(0)H, C(0)C_alkyl, C_alkylsulfonyl, C_alkoksy substituert med et eller flere fluoratomer, 0(CH).C0dalkyl, 0(CH)SC.alkyl, (CH)NRR, (CH)nSC.alkyl eller C(0)NRR; med det forbehold at når R° er på 4-posisjon og er halogen, er minst en av R, ogC.alkylsulfonyl, C_alkoksy substituert med et eller flere fluoratomer, 0(CH)0C.aIkyl, 0(CH)SC_alkyl, (CH)4Reller (CH)nSC.alkyl, C(0)NRR; R 3er C i.alkyl eller NRog Rer uavhengig valgt blant H eller C_alkyl eller danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 4-8 leddet mettet ring og n er 1-4; hvilken omfatter oksidering av en tilsvarende forbindelse av formel (II) eller en isomer derav.
Description
Denne oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av pyrazolpyridazinderivater og mellomprodukter for anvendelse deri.
Pyrazolpyridazinderivater av formel (I)
og farmasøytisk akseptable derivater derav i hvilke:
R° er halogen, Ct^alkyl, C|-6alkoksy, Ci^alkoksy substituert med et eller flere fluor-
atomer eller 0(CH2)„:NR<4>R<s>;
R<1> og R<2> er uavhengig valgt blant H, C|.6alkyl, C|.6alkyl substituert med et eller flere fluoratomer, Ci^alkoksy, Ci-6hydroksyalkyl, SCi.6alkyl, C(0)H, C(0)Ci^alkyl, Ci-ealkylsulfonyl, Ci-ealkoksy substituert med en eller flere fluoratomer, 0(CH2)„C02Ci^alkyl, 0(CH2)nSCi^alkyU (CH2)„NR<4>R<5>, (CH2)nSC,.6alkyl eller C(0)NR<4>R<5>; med det forbehold at når R° er på 4-posisjonen og er halogen, er minst en
av R<1> og R<1> Ci-6alkylsulfonyl, C^alkoksy substituert med et eller flere fluoratomer, 0(CH2)nC02Ci^alkyl, 0(CH2)„SC,^alkyl, (CH2)„NR<4>R<5> eller (CH^SCmsalkyl, C(0)NR<4>R<5>;
R<3>erC|.6alkylellerNH2;
R<4> og R<5> er uavhengig valgt blant H eller Ci^alkyl eller danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 4 - 8 leddet mettet ring, og n er 1-4;
er angitt i internasjonal patentsøknad publikasjonsnr. WO99/12930.
Med farmasøytisk akseptabel derivater menes et hvilket som helst farmasøytisk
akseptabelt salt, solvat eller ester eller salt eller solvat av en slik ester av forbindelsene av formel (I) eller en hvilken som helst annen forbindelse som ved administrering til mottakeren er i stand til å tilveiebringe (direkte eller indirekte) en forbindelse av formel (I) eller en aktiv metabolitt eller rest derav.
Man vil verdsette at for farmasøytisk anvendelse vil saltene referert til ovenfor være fysiologisk akseptable salter men andre salter kan finne anvendelse for eksempel ved fremstillingen av forbindelse av formel (I) og de fysiologisk akseptable salter derav.
Egnede farmasøytiske salter av forbindelsene av formel (I) omfatter syreaddisjonssalter dannet med organiske eller uorganiske syrer fortrinnsvis uorganiske syrer for eksempel hydroklorider, hydrobromider og sulfater.
Betegnelsen halogen anvendes til å representere fluor, klor, brom og jod.
Betegnelsen "alkyl" som en gruppe eller som en del av en gruppe betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe for eksempel en metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl-, s-butyl- eller t-butyl-gruppe.
Forbindelsene av formel (I) er sterke og selektive inhibitorer av COX-2. De er interes-sante for anvendelse innen human- og veterinærmedisin, spesielt ved behandlingen av smerte (både kronisk og akutt), feber og inflammasjon ved et flertall av tilstander og sykdommer.
Atskillige fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelsen av formel (I) er angitt i WO99/12930.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en spesielt fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse av formel (I), ikke tidligere spesifikt angitt, som omfatter oksidasjon av et korresponderende dihydro-pyrazolpyridazin.
Følgelig i et første aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) som omfatter oksidering under konvensjonelle betingelser av den korresponderende forbindelsen eller derivat derav av formel (II)
hvor R° til R<3> er som definert for formel (I) over.
Konvensjonelt bevirkes oksidasjonen i et løsemiddel slik som en halogenert alkan (for eksempel diklormetan), ved omgivelsenes til forhøyet temperatur slik som fra 20 °C til tilbakeløp (for eksempel ved omkring 25 °C) og i nærvær av en katalysator slik som aktivt kull eller en overgangsmetallkatalysator (for eksempel palladium på aktivt kull). Alternativt kan katalysatoren være erstattet med et oksideringsmiddel slik som en kilde av oksygen (for eksempel luft) eller jod.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er overraskende fordelaktig den er lett å utføre og forløper med godt utbytte.
Det vil bli verdsatt av fagfolk innen fagfeltet at fremstillingen av farmasøytisk akseptable derivater av formel (I) bekvemt kan utføres ved en fremgangsmåte som omfatter oksidering under konvensjonelle betingelser av et tilsvarende derivat av formel
(II).
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R° er på 3- eller 4-posisjonen til fenylringen som definert i formel (I).
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R<1> er på 6-posisjonen til pyridazinringen som definert i formel ( T).
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R° er F, Ci-jalkyl, Ci-aalkoksy, Ci-3alkoksy substituert med et eller flere fluoratomer eller 0(CH2)i-3NR<4>R<5> eller mer foretrukket, R° er F, Ci. 3alkoksy eller Ci^alkoksy substituert med et eller flere fluoratomer.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R<1> er CMalkylsulfonyl, Ci-4alkoksy substituert med et eller flere fluoratomer, 0(CH2)i.3C02CMalkyl, 0(CH2)t.3SCMalkyl, (CH2),.3NR<4>R<5>, (CH2)i.3SCMalkyl eller C(0)NR<4>R<5> eller, når R° er Cj-ealkyl, CMalkoksy, 0(CH2)nNR<4>R<5>, kan R<1> også være H, eller mer foretrukket R<1> er CMalkylsulfonyl, Ci^alkoksy substituert med et eller flere fluoratomer, eller når R° er C|.6alkyl, Ci^alkoksy, Ci-ealkoksy substituert med et eller flere fluoratomer eller 0(CH2)„NR<4>R<5>, kan R<1> også være H.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R er H.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R<3> er metyl eller NH2.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R<4> og R<5> uavhengig er Cijalkyl eller sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en 5 - 6 leddet mettet ring.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor n er 1 - 3, mer foretrukket 1 eller 2.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en gruppe av forbindelse av formel (I) (gruppe A) hvor: R° er F, Ci-jalkyl, Ci-3alkoksy, C].3alkoksy substituert med et eller flere fluoratomer eller 0(CH2)„NR<4>R<5>; R<1> er CMalkylsulfonyl, CMalkoksy substituert med et eller flere fluoratomer, CKCKfeJnCOr CMalkyl, 0(CH2)nSCMalkyl, (CH2)„NR<4>R<5>, (CH2)nSCMalkyl eller C(0)NR<4>R<5> eller, når R° er 0.3alkyl, Ci.3alkoksy, C|.3alkoksy substituert med et eller flere fluoratomer, eller 0(CH2)„NR<4>R<5>, kan R<1> også være H; R<2> er H; R<3> er metyl eller NH2; R<4> og R<5> er uavhengig Ci-3alkyl eller danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5-6 leddet mettet ring og n er 1 - 3.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en annen gruppe av forbindelser (gruppe Al) hvor R° er F, metyl, CMalkoksy, OCHF2, eller 0(CH2)nNR<4>R<5>; R<1> er metylsulfonyl, OCHF2,0(CH2)nC02Ci^alkyl, 0(CH2)nSCH3, (CH2)„NR<4>R<5>, (CH2)nSCH3 eller C(0)NR4R<5> eller, når R° er metyl, Ci.2alkoksy, OCHF2, eller 0(CH2)nN(CH3)2, kan R<1> også være H; R<2> er H; R<3> er metyl eller NH2; R<4> og R<5> er begge metyl eller danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5 - 6 leddet mettet ring og n er 1 - 2.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) innenfor gruppen (gruppe A2) hvor R° er F, CMalkoksy eller Ct^alkoksy substituert med et eller flere fluoratomer; R<1> er CMalkylsulfonyl, CMalkoksy substituert med et eller flere fluoratomer eller når R° er Ci^alkoksy eller CMalkoksy substituert med et eller flere fluoratomer, kan R<1> også være H;R<2>erHog R<3> er metyl eller NH2.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) innenfor gruppene A, Al og A2, hvor R° fortrinnsvis er på 3-eller 4-posisjonen til fenylringen og R<2> er på 6-posisjonen til pyridazinringen.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen 2-(4-etoksyfenyl)-3-(4-metansulfonylfenyl)-pyrazol[l ,5-b]pyridazin og farmasøytisk akseptable derivater derav.
Forbindelser av formel (II) inklusiv derivater tilsvarende til farmasøytisk akseptable derivater av formel (I) kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte innen kjent teknikk for fremstilling av forbindelser med analog struktur.
En spesielt fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (II) er som illustrert i skjema 1 som følger. Reaksjonsbetingelsene og reagenser nevnt i skjema 1 er kun tatt med som eksempler. I skjema 1 er R° til R<3> definert som for formel (I) over, Ph er fenyl og X er et motion.
Ref l H. Zimmer, J.P. Bercz, Liebigs Arm. Chem. 1965, 686, 107-114.
5 Ref 2 Friedel Crafts acylering i nærvær av en Lewis-syre (f.eks. AlCb).
Ref 3 Egnede uorganiske baser omfatter alkalihydroksider (f.eks. NaOH); egnede organiske baser omfatter aminer (f.eks. N,N,N,N-tetrametyletylendiamin). Fagfolk innen fagfeltet vil verdsette at iminene av formel (III) fremstilt ut fra etanomerer av formel (V) ikke nødvendigvis må isoleres og kan anvendes in situ ved fremstillingen av forbindelser av formel (II).
Forbindelsene av formel (II) selv behøver ikke nødvendigvis å bli isolert og kan anvendes in situ ved fremstillingen av forbindelser av formel (I) som beskrevet heri over.
Motion X<*> i N-aminopyridazinsaltene av formel (IV) er bekvemt et halogenid (for eksempel I") eller mer foretrukket heksafluorfosfat (PF$"). N-aminopyridazinheksa-fluorfosfatsalter av formel (IV) er nye og deres anvendelse ifølge skjema 1 er overraskende fordelaktig. Således kan N-aminopyirdazinheksafluorfosfatsalter av formet (IV) lett fremstilles og muliggjør at omdannelsen av etanoner av formel (V) til forbindelser av formel (II) via iminer av formel (III) forløper lett og med høyt utbytte.
Det vil bli verdsatt av fagfolk innen fagfeltet at forbindelser av formel (II) kan eksistere som et antall av isomerer for eksempel som følger:
Fagfolk innen fagfeltet vil videre verdsette at slike isomerer under bestemte betingelser kan eksistere som en likevektsblanding.
Enda videre vil fagfolk innen fagfeltet verdsette at forbindelser av formel (II) inneholder minst en kiralt senter, betegnet heri med <*> og at slike forbindelser eksisterer i formen av et par av optiske isomerer (dvs. enantiomerer).
Man bør forstå at fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter oksidering av alle isomerer av forbindelser av formel (II) og farmasøytisk akseptable derivater derav inklusiv alle posisjonerte, geometriske, tautomeriske, optiske og diastereomere former og blandinger derav (for eksempel racemiske blandinger).
N-aminopyridazinhalogenider av formel (IV) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved litteraturfremgangsmåter slik som de beskrevet i for eksempel, Y Kobayashi etat, Chem Pharm Bull, (1971), 19(10), 2106-15; T. Tsuchiya, J. Kurita and K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2676-2681 (1980); og K Novitskii et al, Khim Geterotskil Soedin, 1970 2,57-62.
N-aminopyridazinheksafluorfosfater av formel (IV) kan fremstilles ved å reagere det korresponderende N-aminopyridazinsulfat med heksafluorfosforsyre eller et egnet salt derav (f.eks. kalium heksafluorfosfat eller ammoniumheksafluorfosfat). De før nevnte sulfatene kan fremstilles ut fra pyridazin ved konvensjonelle måter.
Forbindelser av formel (VII) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved litteraturfremgangsmåter slik som de beskrevet i for eksempel, H Forrest, A Fu!ler,
J Walker, J Chem Soc, 1948,1501; R Dohmori, Chem Pharm Bull., 1964, (12), 591; and R Bromilow, K Chamberlain, S Patil, Pestic. Sei., 1990, (30), 1.
Forbindelser av formel (VI), (VIII) og (X) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ut fra kjente forbindelser ved konvensjonell kjemi.
Som fagfolk innen fagfeltet vil verdsette kan det være nødvendig eller ønskelig ved et hvilket som helst punkt syntesen av forbindelser av formel (I) å beskytte en eller flere følsomme grupper i molekylet for således å hindre uønskede sidereaksjoner.
Beskyttelsesgruppene anvendt ved fremstillingen av forbindelser av formel (I) kan anvendes på konvensjonell måte. Se for eksempel de beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis" av Theodora W. Green og Peter G M Wuts, 2. utgave, (John Wiley og Sons, 1991), som også beskriver fremgangsmåter for fjernelsen av slike grupper.
Bestemte mellomprodukter beskrevet over er nye forbindelser og man bør forstå at noen nye mellomprodukter heri danner ytterligere aspekter ved den foreliggende oppfinnelsen. Forbindelser av formel (II), (IH) og (V) spesielt de forbindelser hvori R° er etoksy og R<1> og R<2> er H og R<3> er metyl er nøkkelmellomprodukter og representerer et spesielt aspekt av den foreliggende oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således 2-(4-(etoksyfenyl)-3(4-metansulfonyl-fenyl)-3,3a-dihydro-pyrazol[l,5-b]-pyridazin eller et derivat derav tilsvarende til et farmasøytisk akseptabelt derivat av forbindelsen av formel (I) av hvilken 2-(4-(etoksyfenyl)-3(4-metansulfonyl-fenyl)-3t3a-dihydro-pyrazol[l,5-b]-pyridazin er den direkte forløperen.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et imin av formel (III)
hvor R° er på 4-posisjonen og er etoksy, R<1> og R<2> er H, R<3> er metyl og X" er et motion, eller et derivat derav som svarer til et farmasøytisk akseptabelt derivat av forbindelsen av formel (I) til hvilken iminen er en forløper.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også l-(4-etoksyfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]etanon eller et derivat derav tilsvarende et farmasøytisk akseptabelt derivat av forbindelsen av formel (I) av hvilken l-(4-etoksyfenyl)-2-[4-(metylsuIfonyl)fenyl]-etanon er en forløper.
Forbindelser av formel (I) isoleres bekvemt etter opparbeiding i form av den frie basen. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel (I) kan fremstilles anvendende konvensjonelle fremgangsmåter.
Solvater (for eksempel hydrater) av en forbindelse av formel (I) kan dannes under opparbeidningsfremgangsmåten i et av de før nevnte fremgangsmåtetrinnene.
Når en spesiell isomerform av en forbindelse ønskes, kan den ønskede isomeren bekvemt atskilles anvendende forberedende høy yteevne flytende kromatografi (h.p.l.c).
De følgende eksemplene illustrer, men begrenser på ingen måte oppfinnelsen. Alle temperaturer er i °C. Flashkolonnekromatografi ble utført anvendende Merck 9385 silika. Tynnsjiktskromatografi (Tic) ble utført på silikaplater. NMRble utført på et Bruker 400MHz spektrometer, med mindre annet er anført. Kjemisk sjikt er anført med hensyn til tetrametylsilan som intern kjemisk skiftreferanse i 8 ppm. De følgende forkortelser er anvendt: Me, metyl; Et, etyl; Ph, fenyl; IMS, industriell metylerte spirituser ("spirits"); TMEDA, N,N,N,N-tetrametyIetylendiamin; DCM, diklormetan; TFA, trifluoreddiksyre; s, singlet; d, doublet; t, triplet og m, multiplet.
Eksempel 1
N- aminopvridazinheksafluorfosfat
En løsning av hydroksylamin-O-sulfonsyre (73,4 g) i vann (80 ml) og en separat løsning av kaliumkarbonat (65,5 g) i vann (80 ml) tilsettes samtidig dråpevis til en løsning av pyridazin (40,0 g) i vann (120 ml) ved 50 <*>C, opprettholdende en reaksjonsblanding-pH på 3,5-4,0. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 40 °C i 2 timer for å oppnå en løsning av N-aminopyridazinsulfat som etterfølgende ble kjølet til 20 °C og filtrert. Filtratet ble tilsatt dråpevis til en løsning av kaliumheksafluorfosfat (91,9 g) i vann (460 ml) ved 50 °C. Den resulterende suspensjonen ble langsomt kjølt til 5 °C over en 2 timers periode, omrørt i 30 minutter og produktet isolert ved filtrering. Filterkaken ble vasket porsjonsvis med vann (320 ml) og produktet tørket i vakuum ved 40 *C for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff (69,9 g, 58 %).
'H-NMR (CDC13); 88.11(1H) m, J=8.4Hz, J=5.4Hz; 88.46(1H) m, J=8.4Hz, J=6.4Hz; 89.09(1H) d, J=6.4Hz; 89.24(1H) m, J=5.4Hz; S9.84(2H, NH2) s. 19F-NMR (CDCb); 870.55 (6F, PF<D d, J P.F =711Hz.
Eksempel 2
N- aminopvridazinheksafluorfosfat
Ved å anvende ammoniumheksafluorfosfat (50,9 g) i vann (50 ml) ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt krystallinsk faststoff (51,7 g, 68,7 % basert på pyridazin) på måten til eksempel 1 og var spektroskopisk identisk hermed.
Eksempel 3
N- aminopvridazinheksafluorfosfat
Ved å anvende en 60 vekt-% vandig løsning av heksafluorfosforsyre (15,2 g) ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt krystallinsk faststoff (10,4 g, 68,8 % basert på pyridazin) på måten til eksempel 1 og var spektroskopisk identisk hermed.
Eksempel 4
l- f4- etoksyfenvlV2-[ 4-( metvlsulfonvlVfenvl1etan
Til en omrørt suspensjon av 4-metylsulfonylfenyleddiksyre <1> (10 g) i DCM (80 ml) ble det tilsatt dimetylformamid (0,18 ml). Blandingen ble oppvarmet til 30 °C, behandlet med tionylklorid (3,6 ml) og omrørt i 1 Vi time. Den resulterende oppløsningen ble kjølet til 15 °C, behandlet med granulert aluminiumklorid (11,8 g) og omrørt i ytterligere 15 minutter. Etoksybenzen (7,1 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen varmet til 20 °C og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølet til 10 °C og behandlet dråpevis med IMS (17 ml). Blandingen ble deretter fortynnet med DCM (120 ml) og vann (60 ml) ble deretter tilsatt over 20 minutter. Blandingen ble oppvarmet til 30 °C og sjiktene atskilt. Det organiske sjiktet ble vasket med 5M saltsyre (2x40 ml), mettet natriumbikarbonatløsning (40 ml) og deretter konsentrert ved destillasjon ved atmosfærisk trykk til 40 ml. Blandingen ble kjølet til 22 °C og eldet i 18 timer. Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med en DCM:iso-oktan (1:1,2x20 ml) og tørket i vakuum ved 40 °C for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff (10,3 g, 69 %). MH<+> 319.
'H-NMR (CDC13) 6: 7.98(m, J=9.1Hz, 2H, 2x p-di-substituert aromatisk CH); 7.91(m, J=8.5Hz, 2H, 2x p-di-substituert aromatisk CH); 7.47(m, J=8.5Hz, 2H, 2x p-di-substituert aromatisk CH); 6.95(m, J=9.1Hz, 2H, 2x p-di-substituert aromatisk CH); 4.34(s,2H,CH2); 4.12(q, J=7.2Hz, 2H, etoksy-CH2); 3.05(s, 3H, CH3); 1.45(t, J=7.2Hz, 3H, etoksy-CH3).
Ref 1: H Forrest, A Fuller, J Walker, J Chem Soc, 1948,1501
Eksempel 5
En løsning av l-(4-etoksyfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etan (0,5 g) i DCM (10 ml) ble behandlet med trietylamin (0,22 ml) etterfulgt av titantetraklorid (0,52 ml). Til den resulterende dypt røde løsningen ble det tilsatt N-aminopyirdazinjodid <1> (0,26 g) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølet til omkring 20 °C og behandlet dråpevis med vann (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med natriumhydroksidløsning (2N, 5 ml), konsentrert til tørrhet og en prøve av det resulterende rå faststoffet analysert ved HPLC-NMR.
Ref: 1 Y Kobayashi et al, Chem Pharm Bull, (1971) 19(10), 2106-15
Kolonne Ihertsil ODS-2 20 cm x 0,46 cm (5uM)
Flytrate 1 ml/minutt
Deteksjon UV og NMR (Bruker DRX600 NMR spektrometer)
To topper ble observert og karakterisert som følger:
a) Rt 9. 74 min: Iminet av formel flin hvor R° er OEt. R<1> oe R<2> er H oe R<3> er Me:
'H-NMR (MeCN/D20) 89.45(1H) d, J=6Hz; S9.36(1H) d, J=6Hz; 58.60(1H) m, J=8Hz,
J=6Hz; 88.44(1H) m, J=8Hz, J=6Hz; 88.03(2H) d, J=8.2Hz; S7.79(2H) d, J=8.2Hz; 87.42(2H) d, J=8.2Hz; 87.05(2H) d, J=8.2Hz; 84.28(2H) s; 54.13(2H) q, J=7.0Hz; 83.12(3H) s; 81.35(3H) t, J=7.0Hz; M 396
b\ Rt 15. 17 min: 2-( 4- etoksvfenvlV3- f4- metansulofnvl- fenvlV3. 3a- dihvdro- Dvrazol-fl. 5- b1pvridazin
(ko-eluerer med l-(4-etoksyfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etan)
'H-NMR (CH3CNÆ)20) 88.02 (2H) d, J=8.8Hz; 87.87 (2H) d, J=7.6Hz; 87.51(2H) d, J=7.6Hz; 87.02 (2H) d, J=8.8Hz; 86.72 (1H) m; 85.85 (1H) m; 85.56 (1H) m; 64.87 (1H) d, J=10.6Hz; 84.69 (1H) m; 84.12 (2H) q, etyl (delvis uklar under vanntopp); 83.12 (3H) s; 81.37 (3H) t, J=7.0Hz; MH<*> 396.
Fagfolk vil verdsette at tittelforbindelsen under bestemte betingelser kan eksistere som en likevekstblandingen (diskutert ovenfor).
Eksempel 6
2-( 4- etoksv- fenvl)- 3- f4- metansulfonvl- fenyl)- pyrazolfl. 5- blpvridazin
Ci) 2-( 4- etoksvfenvlV3-( 4- metanesulfonyl- fenvl)- 33a- dihvdro- pvrazolf 1. 5- b1pvridazin En løsning av l-(4-etoksyfenyl)-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etanon (0,25 g) i DCM (5 ml) ble behandlet med trietylamin (0,11 ml) etterfulgt av titantetraklorid (0,26 ml). Til den resulterende dypt røde løsningen ble det tilsatt (N-aminopyridazinjodid (0,26 g) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i IS timer. Reaksjonsblandingen ble kjølet til 20 °C og behandlet dråpevis med vann (5 ml). Den organiske fasen ble atskilt, vasket med natriumhydroksidløsning (2N, 5 ml) og konsentrert i vakuum til tørrhet. En prøve av resten ble analysert ved massespektroskopi angivende en enkelt hovedkomponent, MH<4> 396, tilsvarende til tittelforbindelsen. Fagfolk vil verdsette at tittelforbindelsen under bestemte betingelser kan eksistere som en likevektsblanding (diskutert over).
firt 2- f4- etoksv- fenvl')- 3-( 4- metansulfonyl- fenylVpyrazoir 1. 5- b"| pvridazin Resten fra eksempel 6(i) 2-(4-etoksyfenyl)-3-(4-metansulfonylfenyl)-3,3a-dihydro-pyrazol[l,5-b]pyridazin ble oppløst igjen i DCM (5 ml) og palladium på karbon (10 vekt-%, 0,25 g) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer hvoretter analyse av blandingen ved massespektroskopi viste tilstedeværelse av en hovedkomponent, MH<*> 394, tilsvarende til tittelforbindelsen. Reaksjonsblandingen ble renset direkte ved silikagelkromatografi (etylacetat/cykloheksan 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,181 g, 59 %).
MH<+>394
'H-NMR (CDC13)5: 8.30(d av d, J=4.4Hz, J=1.9Hz, 1H, aromatisk CH); 7.98(m, J=8.5Hz, 2H, 2x p-di-substituert aromatisk CH); 7.91(d av d, J=9.1Hz, J=1.9Hz, 1H, aromatisk CH); 7.58(m, J=8.5Hz, 2H, 2x p-di-substituert aromatisk CH); 7.55(m, J=8.8Hz, 2H, 2x p-di-substituert aromatisk CH); 7.07(d av d, J=9.1Hz, J=4.4Hz, 1H); 6.89(m, J=8.8Hz, 2H, 2x p-di-substituert aromatisk CH); 4.06(q, J=7.0Hz, 2H, etoksy-CH2); 3.13(st 3H, CH3); 1.43(t, J=7.0Hz, 3H, etoksy-CH3).
Eksempel 7
2- f4- etoks vfen vlV3- f 4- metansulfonvl- fenviVpvrazolf 1. 5- blpvridazin
Titantetraklorid (12,0 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av l-(4-etoksyfenyl)-2-(4-metansutfonyl-fenyl)-etan (10,0 g), N-aminopyridazinheksafluorfosfat (8,3 g) og trietylamin (4,4 ml) i DCM (200 ml) ved 20 *C og reaksjonsblandingen oppvarmet til 40 °C i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølet til 28 °C, behandlet dråpevis med TMEDA (2,4 ml) og oppvarmet til 40 °C i 18 h for å gi en oppløsning av iminen i eksempel 5(a). Reaksjonen ble kjølet til 25 <*>C, behandlet dråpevis med ytterligere TMEDA (21,3 ml) og omrørt ved 25 <*>C i 3 timer for å oppnå en løsning av (2-(4-etoksyfenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl-3,3a-dihydro-pyrazol[ 1,5-b]pyridazin). Jod (8,0
g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 25 °C i 20 timer. IMS (25 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til 16 volumer ved destillasjon
ved atmosfærisk trykk. Reaksjonen ble kjølet til 30 °C og deretter behandlet med 3,33 m saltsyre (150 ml). Den organiske fasen ble skilt fra og den vandige fasen ekstrahert ytterligere med DCM (60 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble behandlet med trekull (5 g) og konsentrert til 5 volumer ved destillasjon ved atmosfærisk trykk. Konsentratet ble fortynnet med etylacetat (200 ml) og rekonsentrert til 5 volumer ved destillasjon ved atmosfærisk trykk. Konsentratet ble fortynnet videre med etylacetat (150 ml), oppvarmet til 60 °C, filtrert gjennom en pute av celitt og celittfilterkaken vasket med varm etylacetat (100 ml). De kombinerte filtratene og vaskevæskene ble oppvarmet til 60 °C, vasket med 2M natriumhydroksid (50 ml), 20 % vandig natriumtiosulfat (2x50 ml), vann (2x50 ml) og konsentrert til 4 volumer ved destillasjon ved atmosfærisk trykk. Oppslemmingen ble omrørt natten igjennom ved omgivelsestemperatur og deretter ved 5 °C i 3,5 timer. Produktet ble isolert ved filtrering, filterkaken vasket med kald etylacetat (20 ml) og produktet tørket i vakuum ved 45 °C for å oppnå tittelforbindelsen som et blekt brunt krystallinsk faststoff (8,8 g, 71 %).
MBt 394
'H-NMR (CDC13)5: 8.30(d av d, J=4.4Hz, J=1.9Hz, 1H, aromatisk CH); 7.98(m, J=8.5Hz, 2H, 2x p-di-substituert aromatisk CH); 7.9l(d av d, J=9.1Hz, J=1.9Hz, 1H, aromatisk CH); 7.58(m, J=8.5Hz, 2H, 2x p-di-substituert aromatisk CH); 7.55(m, J=8.8Hz, 2H, 2x p-di-substituert aromatisk CH); 7.07(d av d, J=9.1Hz, J=4.4Hz, 1H); 6.89(m, J=8.8Hz, 2H, 2x p-di-substituert aromatisk CH); 4.06(q, J=7.0Hz, 2H, etoksy-CH2); 3.13(s, 3H, CH3); 1.43(t, J=7.0Hz, 3H, etoksy-CH3).
Eksempel 8
2- f4- etoksvfenvn- 3-( 4- metansulfonvl- fenvlVpvrazolf 1. 5- blpvridazin
Titantetraklorid (26 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av l-(4-etoksyfenyl)-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etanon (75,0 g), N-amino-pyridazinheksafiuorofosfat (59,6 g) i DCM (1125 ml) ved omkring 20 °C ble N-metyl-pyrrolidon (23 ml) tilsatt og TMEDA (50 ml) ble tilsatt over en periode på omkring 4 timer og reaksjonsblandingen oppvarmet til 40 °C i 4,5 timer. Reksjonsblandingen ble omrørt ved omkring 20 *C i omkring 2 timer og ytterligere TMEDA (93 ml) ble tilsatt over omkring 15 minutter. Blandingen ble omrørt i omkring 18 timer og jod (63 g) ble tilsatt. Etter omkring ytterligere 5 timer ble IMS (55 ml) tilsatt, etterfulgt av 3,3 m saltsyre (1125 ml) og sjiktene atskilt. Det organiske ekstraktet ble vasket ytterligere med 3,3M saltsyre (375 ml), vandig natriumkarbonatløsning (20 vekt/volum-%, 375 ml), vandig natriumtio-sulfatløsning (20 vekt/volum-%, 2 x 375 ml) og vandig natriumkloirdløsning (3 vekt/volum-%, 2 x 375 ml). Det organiske ekstraktet ble deretter konsentrert ved destillasjon til et restvolum på omkring 450 ml og isooktan (omkring 187 ml) ble tilsatt ved omkring 38 °C. Den resulterende oppslemmingen ble kjølet til omkring 0-5 °C og filtrert. Råproduktet ble vasket med DCM/iso-oktan (1 ;1,2 x 150 ml) og iso-oktan (400 ml), tørket og deretter oppløst i aceton (1200 ml). Denne løsningen ble oppvarmet til omkring 50 °C og behandlet med trekull (19 g) i omkring 1 time før filtrering. Trekullet ble vasket med varm aceton (750 ml) og de kombinerte filtratene og vaskevæskene ble konsentrert ved destillasjon til et restvolum på omkring 825 ml. Ytterligere aceton (375 ml) ble tilsatt til konsentratet hvilket igjen ble konsentrert til et restvolum på omkring 825 ml. Opprettholdende temperaturen ved omkring 50 °C ble vann (450 ml) tilsatt over omkring 1 time forårsakende at produktet krystalliserer. Etter kjøling av oppslemmingen til omkring 0-5 °C ble produktet isolert ved filtrering, vasket med kjølet aceton/vann (1:1,2 x 150 ml) og tørket i vakuum ved 65 °C for å oppnå tittelforbindelsen som et blekt gult krystallinsk faststoff (63,6 g, 68,6 %) spektroskopisk identisk til produktet ifølge eksempel 7.
Eksempel 9
2-( 4- etoksvfenvn- 3-( 4- metansulfonvl- fenvl)- 3Ja- dihvdro- PwazoirL5- blovridazin
Titantetraklorid (3,45 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av l-(4-etoksyfenyl)-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etan (10,0 g), N-amino-pyridazinheksafluorofosfat (7,95 g) i diklormetan (150 ml) ved omkring 20°C. N-metyl-pyrrolidin (3,0 ml) ble tilsatt ved omkring 20 °C. TMEDA (6,7 ml) ble deretter tilsatt over en periode på omkring 4 timer ved omkring 20 °C. Etter omrøring av blandingen i omkring 1 time ble en andre porsjon av TMEDA (12,3 ml) tilsatt over omkring 20 minutter og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omkring 20 °C i omkring 16 timer.
En prøve av reaksjonsblandingen ble renset ved masserettet forberedende HPLC:
Kolonne: ODS-2 JX-5; 15 x 2cm (5um)
Deteksjon: Massespektroskopi (Mikromass ZMD spektrometer)
Flytrate: 8 ml/min
Temp: Omgivelse
Fraksjonskolleksjonstrigger: m/z = 396 (elektrospray ionisering) Fraksjonsoppsamlingstrigger grenseverdi: 2000 tellinger
Fraksjoner inneholdende forbindelser utvisende m/z 396 ble kombinert og inndampet til tørrhet for å oppnå tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCb) 87.88 (2H) d, J=8.3Hz; 87.59 (2H) d, J=8.8Hz; 87.39(2H) d, J=8.3Hz; 86.81 (2H) d, J=8.8Hz; 86.74 (1H) m; 85.83 (1H) m; 85.37 (1H) m; 84.74 (1H) m, 84.59 (1H) d, J=10.8Hz; 84.00 (2H) q, J=6.8Hz; 83.04 (3H) s; 81.39 (3H) t, J=6.8Hz; MH<*> 396.
Claims (6)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I)
og farmasøytisk akseptable derivater derav i hvilke: R° er halogen, d.<>alkyl, CMalkoksy, CMalkoksy substituert med et eller flere fluoratomer eller O(CH2)0NR4R5; R<1> og R<2> er uavhengig valgt blant H, Ci^alkyl, C^alkyl substituert med et eller flere fluoratomer, C]-6alkoksy, O-ehydroksyalkyl, SCi.6alkyl, C(0)H, C(0)Ci.6alkyl, Ci^alkylsulfonyl, Ci^alkoksy substituert med et eller flere fluoratomer, 0(CH2)nC02C^alkyl, OfCH^SC^alkyl, (CH2)„NR<4>R<5>, (CH2)nSCi^alkyl eller C(0)NR<4>R<5>; med det forbehold at når R° er på 4-posisjonen og er halogen, er minst en av R<1> og R<2> CMalkylsulfonyl, O^alkoksy substituert med et eller flere fluoratomer, 0(CH2)0C02CMalkyl, 0(CH2)„SC,.6alkyl, (CH2)„NR4R5 eller (CH2)„SCMalkyl, C(0)NR<4>R<5>; R3 er Ci-ealkyl eller NH2; R<4> og R<5> er uavhengig valgt blant H eller Ci-ealkyl eller danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 4 - 8 leddet mettet ring, og n er 1-4; hvilken omfatter oksidering under konvensjonelle betingelser av den korresponderende forbindelsen eller derivatet derav av formel (II) hvor R° til R<3> er som definert for formel (I) over.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen av formel (II) fremstilles ved behandling av en imin av formel (III)
med en base og hvori iminen av formel (III) er fremstilt ved å reagere et etanon av formel (V)
med et N-aminopyirdazinsalt av formel (IV).
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av 2-(4-etoksyfenyl)-3-(4-metansulfonyl-fenyl)-pyra2ol[l,5-b]pyridazin og farmasøytisk akseptable derivater derav, som omfatter oksidering under konvensjonelle betingelser av forbindelsen av formel (II) som er
eller et tilsvarende derivat derav.
4. 2-(4-(etoksyfenyl)-3(4-metansulfonyl-feny0 eller et derivat derav tilsvarende til et farmasøytisk akseptabelt derivat av forbindelsen av formel (I) av hvilken 2-(4-(etoksyfenyl)-3(4-metansulfonyl-fenyl)-3,3a-dihydro-pyrazol[l,5-b]-pyridazin er den direkte forløperen.
5.
Imin av formel (III)
hvor R° er på 4-posisjonen og er etoksy, R<1> og R<2> er H, R<3> er metyl og X" er et motion, eller et derivat derav som svarer til et farmasøytisk akseptabelt derivat av forbindelsen av formel (1) til hvilken iminen er en forløper.
6. l-(4-etoksyfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etanon eller et derivat derav tilsvarende til et farmasøytisk akseptabelt derivat av forbindelsen av formel (I) av hvilken l-(4-etoksyfenyl)-2-[4-(metylsuIfonyl)fenyl]etanon er en forløper.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9930358.8A GB9930358D0 (en) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Process for the preparation of chemical compounds |
| PCT/EP2000/013001 WO2001046194A2 (en) | 1999-12-22 | 2000-12-20 | Process for the preparation of pyrazolo[1,5-b]pyridazine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20023041D0 NO20023041D0 (no) | 2002-06-21 |
| NO20023041L NO20023041L (no) | 2002-08-16 |
| NO323412B1 true NO323412B1 (no) | 2007-04-30 |
Family
ID=10866856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20023041A NO323412B1 (no) | 1999-12-22 | 2002-06-21 | Fremgangsmate for fremstilling av pyrazolopyridazinderivater og mellomprodukter. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6803463B2 (no) |
| EP (1) | EP1242424B1 (no) |
| JP (1) | JP2003518121A (no) |
| KR (1) | KR20020062362A (no) |
| CN (1) | CN1197864C (no) |
| AT (1) | ATE299506T1 (no) |
| AU (1) | AU776777B2 (no) |
| BR (1) | BR0016549A (no) |
| CA (1) | CA2395569A1 (no) |
| CZ (1) | CZ20022178A3 (no) |
| DE (1) | DE60021286T2 (no) |
| ES (1) | ES2243343T3 (no) |
| GB (1) | GB9930358D0 (no) |
| HK (1) | HK1047586B (no) |
| HU (1) | HUP0203407A3 (no) |
| IL (1) | IL150274A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02006132A (no) |
| NO (1) | NO323412B1 (no) |
| NZ (1) | NZ519691A (no) |
| PL (1) | PL356141A1 (no) |
| WO (1) | WO2001046194A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200204911B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0021494D0 (en) * | 2000-09-01 | 2000-10-18 | Glaxo Group Ltd | Chemical comkpounds |
| GB0112810D0 (en) * | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0112802D0 (en) * | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
| ATE325115T1 (de) | 2002-08-19 | 2006-06-15 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidinderivate als selektive cox-2-inhibitoren |
| GB0221443D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
| GB0227443D0 (en) * | 2002-11-25 | 2002-12-31 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0229808D0 (en) | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Glaxo Group Ltd | Novel compositions |
| US7145762B2 (en) * | 2003-02-11 | 2006-12-05 | Taser International, Inc. | Systems and methods for immobilizing using plural energy stores |
| GB0319037D0 (en) * | 2003-08-13 | 2003-09-17 | Glaxo Group Ltd | 7-Azaindole Derivatives |
| DE102006040754B3 (de) * | 2006-08-31 | 2008-03-27 | Knorr-Bremse Systeme für Nutzfahrzeuge GmbH | Scheibenbremse, insbesondere für ein Nutzfahrzeug |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58134094A (ja) | 1982-02-02 | 1983-08-10 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | ３―ホルミル―ピラゾロ〔１，５―ｂ〕ピリダジン類 |
| US5002941A (en) | 1985-12-12 | 1991-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| US4925849A (en) | 1987-06-15 | 1990-05-15 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pharmaceutically useful pyrazolopyridines |
| US5155114A (en) | 1989-01-23 | 1992-10-13 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Method of treatment using pyrazolopyridine compound |
| GB8901423D0 (en) | 1989-01-23 | 1989-03-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
| KR920702621A (ko) | 1989-06-13 | 1992-10-06 | 스튜어트 알. 슈터 | 단핵세포 및/또는 마크로파지에 의한 인터루킨-1 또는 종양회사인자 생성의 억제 |
| AU622330B2 (en) | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
| JPH05508153A (ja) | 1990-06-12 | 1993-11-18 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ５―リポキシゲナーゼ経路およびシクロオキシゲナーゼ経路で媒介される疾患の阻害 |
| GB9015764D0 (en) | 1990-07-18 | 1990-09-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
| US5300478A (en) | 1993-01-28 | 1994-04-05 | Zeneca Limited | Substituted fused pyrazolo compounds |
| US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
| US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
| CN1186492A (zh) * | 1995-04-04 | 1998-07-01 | 葛兰素集团有限公司 | 咪唑并[1,2－α]吡啶衍生物 |
| US6136839A (en) | 1995-06-12 | 2000-10-24 | G. D. Searle & Co. | Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor |
| US5700816A (en) | 1995-06-12 | 1997-12-23 | Isakson; Peter C. | Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor |
| WO1996041645A1 (en) | 1995-06-12 | 1996-12-27 | G.D. Searle & Co. | Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations |
| ES2231757T3 (es) * | 1997-09-05 | 2005-05-16 | Glaxo Group Limited | Composiciones farmaceutica que comprenden derivados de 2,3-diaril-pirazolo (1,5-b) piridazina. |
| ATE261444T1 (de) * | 1999-02-27 | 2004-03-15 | Glaxo Group Ltd | Pyrazolopyridine |
| GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
-
1999
- 1999-12-22 GB GBGB9930358.8A patent/GB9930358D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-12-20 EP EP00990004A patent/EP1242424B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 IL IL15027400A patent/IL150274A0/xx unknown
- 2000-12-20 KR KR1020027007988A patent/KR20020062362A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 ES ES00990004T patent/ES2243343T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 MX MXPA02006132A patent/MXPA02006132A/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 CA CA002395569A patent/CA2395569A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-20 CN CNB008176582A patent/CN1197864C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 BR BR0016549-2A patent/BR0016549A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 NZ NZ519691A patent/NZ519691A/en unknown
- 2000-12-20 DE DE60021286T patent/DE60021286T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 AT AT00990004T patent/ATE299506T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 HU HU0203407A patent/HUP0203407A3/hu unknown
- 2000-12-20 CZ CZ20022178A patent/CZ20022178A3/cs unknown
- 2000-12-20 US US10/168,002 patent/US6803463B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 AU AU26751/01A patent/AU776777B2/en not_active Ceased
- 2000-12-20 WO PCT/EP2000/013001 patent/WO2001046194A2/en active IP Right Grant
- 2000-12-20 JP JP2001547104A patent/JP2003518121A/ja active Pending
- 2000-12-20 PL PL00356141A patent/PL356141A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-19 ZA ZA200204911A patent/ZA200204911B/en unknown
- 2002-06-21 NO NO20023041A patent/NO323412B1/no unknown
- 2002-12-03 HK HK02108757.4A patent/HK1047586B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2243343T3 (es) | 2005-12-01 |
| HUP0203407A3 (en) | 2004-12-28 |
| WO2001046194A3 (en) | 2002-05-30 |
| CA2395569A1 (en) | 2001-06-28 |
| GB9930358D0 (en) | 2000-02-09 |
| ATE299506T1 (de) | 2005-07-15 |
| HK1047586B (zh) | 2005-12-16 |
| HK1047586A1 (en) | 2003-02-28 |
| EP1242424A2 (en) | 2002-09-25 |
| CN1197864C (zh) | 2005-04-20 |
| AU776777B2 (en) | 2004-09-23 |
| KR20020062362A (ko) | 2002-07-25 |
| NZ519691A (en) | 2004-06-25 |
| US20030078267A1 (en) | 2003-04-24 |
| WO2001046194A2 (en) | 2001-06-28 |
| DE60021286T2 (de) | 2005-12-29 |
| NO20023041L (no) | 2002-08-16 |
| US6803463B2 (en) | 2004-10-12 |
| EP1242424B1 (en) | 2005-07-13 |
| NO20023041D0 (no) | 2002-06-21 |
| AU2675101A (en) | 2001-07-03 |
| CZ20022178A3 (cs) | 2003-02-12 |
| ZA200204911B (en) | 2004-02-13 |
| HUP0203407A2 (hu) | 2003-01-28 |
| BR0016549A (pt) | 2002-09-17 |
| JP2003518121A (ja) | 2003-06-03 |
| IL150274A0 (en) | 2002-12-01 |
| DE60021286D1 (de) | 2005-08-18 |
| MXPA02006132A (es) | 2002-12-05 |
| PL356141A1 (en) | 2004-06-14 |
| CN1413215A (zh) | 2003-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2848811B2 (ja) | トリアゾール系抗真菌薬製造に有用な中間体 | |
| JP3992666B2 (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| US20070299114A1 (en) | Biaryl Derivatives | |
| NO323412B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av pyrazolopyridazinderivater og mellomprodukter. | |
| CN109134463B (zh) | β-咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| US6331553B1 (en) | Aromatic amine derivatives having NOS inhibiting action | |
| EP0424125A2 (en) | Aralkylamine derivatives, preparation method thereof and fungicides containing the same | |
| US5728709A (en) | Alkyl and aralkyl-substituted pyrrolocarbazole derivatives that stimulate platelet production | |
| US5166181A (en) | Halogenoalkylphenyl-alcohols, ketones and hydrates thereof | |
| JPH0710852A (ja) | ベンズオキサジン誘導体、その製法およびその治療上の応用 | |
| EP0243311A2 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| HU212304B (en) | Process for producing oxophtalazinyl acetic acid derivatives | |
| Zhao et al. | Catalyst-free domino reaction of ethyl 4-hydroxyalkyl-2-ynoate with N-heteroarylmethyl-N-2, 2-difluoroethan-1-amine | |
| NO324172B1 (no) | Pyridazinylfenylhydrazoner nyttige mot kongestiv hjertesvikt | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| RU2557241C1 (ru) | Способ синтеза фторклозапина и его производных | |
| US4906757A (en) | Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolecarboxylic acid | |
| EP1299389B1 (en) | A process for preparing pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
| US5489592A (en) | 3,4-dihydro-4-oxo-3-(2-propenyl)-1-phthalazineacetic acids and derivatives, their preparations and medicines containing them | |
| JPH07116188B2 (ja) | 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
| JPH04334370A (ja) | ラセミおよび光学活性１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸およびその前駆体の製造方法 | |
| CZ233692A3 (en) | Quinolin-2-yl-methoxybenzyl hydroxyureas | |
| JP3512236B2 (ja) | ピラゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導体及びその製造法 | |
| JP3295149B2 (ja) | ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 | |
| US5240947A (en) | 2,3,4,5-substituted furo[2,3-c]pyrazole derivatives |