JPH04334370A - ラセミおよび光学活性１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸およびその前駆体の製造方法 - Google Patents

ラセミおよび光学活性１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸およびその前駆体の製造方法

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JPH04334370A
JPH04334370A JP4009825A JP982592A JPH04334370A JP H04334370 A JPH04334370 A JP H04334370A JP 4009825 A JP4009825 A JP 4009825A JP 982592 A JP982592 A JP 982592A JP H04334370 A JPH04334370 A JP H04334370A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物
、ならびにそれらの中間体の製造方法に関する。
【０００２】式ＩａまたはＩｂの化合物は、合成または
半合成ペプチドまたはペプチド様化合物、たとえばブラ
ジキニンアンタゴニストまたはＡＣＥインヒビター中の
天然アミノ酸の代わりに使用して、これらの化合物の代
謝安定性および効力を著しく増強することができる。
【０００３】式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物は公知であ
る。Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．　４４，　２０３０（１９１
１）によれば、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物はラセミ
またはＤ−もしくはＬ−フェニルアラニンをホルムアル
デヒドおよび濃塩酸と沸点に加熱して環化することによ
り得られる。しかしながら、この合成経路には重大な欠
点がある。
【０００４】すなわち、これらの激烈な実験条件では、
生成物のかなりの部分がラセミ化して、最初の光学純度
は失われてしまう（Ｊ．　Ａｍｅｒ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓ
ｏｃ．　８４，　４４８７，　１９６２参照）。式Ｉａ
およびＩｂの鏡像異性的に純粋なＤ−またはＬ−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸はきわ
めて複雑な精製操作（たとえば２００倍量のエタノール
／水　２：１からの反復再結晶）によってしか得られな
い。収率はしたがって、中程度の３５〜４０％である。
【０００５】さらに重大な点は、フェニルアラニンの環
化時に塩酸とホルムアルデヒドの混合物中で形成される
発癌性のビスクロロメチルエーテルの生成である。ビス
クロロメチルエーテルはそのアルキル化活性によってヒ
トに対しても発癌性を有し、〔Ｈ．Ｇ．　Ｎｅｕｍａｎ
ｎ，　ｉｎ　“Ａｌｌｇｅｍｅｉｎｅ　ｕｎｄ　ｓｐｅ
ｚｉｌｌｅ　Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ　ｕｎｄ　Ｔ
ｏｘｉｋｏｌｏｇｉｅ（Ｇｅｎｅｒａｌ　ａｎｄ　ｓｐ
ｅｃｉｆｉｃ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｔ
ｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）”，　４版，Ｗ．　Ｆｏｒｔｈ編
、Ｂ．Ｉ．　Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｓｖｅｒｌａｇ
，　Ｍａｎｎｈｅｉｍ−Ｖｉｅｎｎａ−Ｚｕｒｉｃｈ，
　６２１頁以下、１９８３〕、その１ｐｐｍに１回曝露
しただけでもモルモットに悪性腫瘍を誘発することがで
きる〔Ａｒｃｈ．　Ｅｎｖｉｒｏｎ．　Ｈｅａｌｔｈ　
３０（２），　６１〕。したがって、文献公知の方法の
採用は、産業医学的安全性の見地から禁じられるもので
ある。
【０００６】本発明は、したがって、上述の欠点をもた
ないラセミおよび鏡像異性的に純粋なＤ−またはＬ−の
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸の製造方法を見出すことを目的としたものである
。
【０００７】この目的は本発明により、式Ｉ、Ｉａおよ
びＩｂ
【化８】 の化合物を製造するにあたり、 ａ１）　　式ＩＶａまたはＩＶｂ
【化９】 の化合物を、塩基性メジウム中、式（ＣＯ２Ｒ１）２Ｃ
ＨＮＨＣＯＲ２〔式中、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
ル、とくにメチルもしくはエチルであり、Ｒ２はＨ、（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリ
ール、とくにメチルおよびフェニルである〕のＮ−アシ
ルアミドマロン酸ジアルキルエステルで環化して式ＩＩ
【化１０】 （式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義した通りである）の
化合物を得、このようにして得られた式ＩＩの化合物を
塩基性加水分解ついで酸処理することにより脱炭酸して
式ＩＩＩ
【化１１】 の化合物を得、次に酸性メジウム中で反応させて式Ｉの
化合物を得るか、または ａ２）　　式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物を塩基性メジ
ウム中で環化して式ＩＩの化合物を得、これらを単離す
ることなくワンポット法により直接反応させて式Ｉの化
合物を得て、所望により式Ｉのラセミ化合物を
【０００８】ｂ１）　　（−）メントールおよびｐ−ト
ルエンスルホン酸と反応させて式ＶａおよびＶｂ
【化１
２】 のジアステレオマー対を得、このジアステレオマーをカ
ラムクロマトグラフィーにより分離し、塩基によって加
水分解してＩａおよびＩｂの化合物を得るか、またはｂ
２）　　ベンジルアルコールおよびｐ−トルエンスルホ
ン酸でエステル化して式ＶＩ
【化１３】 の化合物を得、式ＶＩの化合物をＤ（−）−マンデル酸
と反応させて式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの化合物を得る
かもしくはＬ（＋）−マンデル酸と反応させて式ＶＩＩ
ＩａおよびＶＩＩＩｂの化合物を得、
【０００９】
【化１４】 式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂまたは式ＶＩＩＩａおよびＶ
ＩＩＩｂの化合物を不活性溶媒、たとえば酢酸メチル、
エチルもしくはブチルエステル、ジイソプロピルエーテ
ルまたはＭＴＢ中、分別結晶により光学活性対掌体に分
離し、ついで塩基性加水分解によって式ＩａおよびＩｂ
の化合物を遊離させ、キラルな補助試剤は回収される製
造方法によって達成された。
【００１０】これらの合成経路における重要な中間体は
、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−Ｎ−ア
シル−３，３−ジカルボン酸ジアルキルエステル、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−Ｎ−アシル−
３−ジカルボン酸、（Ｄ，Ｌ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステ
ル、（Ｄ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｄ）−マンデル
酸塩、（Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｄ）−マンデ
ル酸塩、（Ｄ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｌ）−マン
デル酸塩、（Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｌ）−マ
ンデル酸塩、（Ｄ）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸（−）−メンチルエステル
、（Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸（−）−メンチルエステルである。
【００１１】市販品で容易に入手できる式ＩＶａおよび
ＩＶｂのジハロ−ｏ−キシリレンから出発し、低級アル
コール好ましくはメタノール中、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキル、特にメチルもしくはエチルであり、Ｒ２が
Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）
−アリール、特にメチルおよびフェニルであるアシルア
ミドマロン酸ジアルキルエステルを用いる塩基触媒環化
による単純な様式で、式ＩＩのジカルボン酸エステルが
製造できる。この環化反応に使用できる塩基は、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシドもしくはマグネシウムメトキシドのよ
うなアルカリ金属およびアルカリ土類金属アルコキシド
および水素化ナトリウム、または水酸化ナトリウムもし
くは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物であ
る。ナトリウムメトキシドが特に好ましい。大規模なバ
ッチ、特に工業的なバッチでは、経済的および環境的観
点から、キシリレンＩＶａが好ましい。
【００１２】式ＩＩのジカルボン酸エステルは、アルカ
リ金属水酸化物好ましくは水酸化ナトリウムを用いた２
０〜９０℃での塩基性加水分解ついで強酸を用いた酸処
理に付す。式ＩＩＩのラセミＮ−アシル−α−アミノカ
ルボン酸は、室温で脱炭酸し、強酸によって処理後、脱
アシル化すると、式Ｉのラセミ化合物が得られる。強酸
とは、一般的にはＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４およびＨ
３ＰＯ４、特にＨＣｌを意味するものである。
【００１３】ジクロロキシリレンＩＶａを上述の方法で
ジエステルＩＩに環化し、これをたとえばＨＣｌのよう
な強酸水溶液で処理したのち、単離することなく直接式
Ｉの化合物に変換する、式Ｉの化合物のワンポット合成
法が特に好ましい。
【００１４】この場合、反応は特に環化後、溶媒好まし
くはメタノールを１５〜６０ｔｏｒｒ好ましくは２５ｔ
ｏｒｒの真空で除去し、ＮａＣｌ、式ＩＩのジエステル
および少量の副生成物からなる固体残留物を１／２に希
釈した濃塩酸と数時間還流加熱することにより行われる
。反応時間経過後、混合物のｐＨを４．５〜７に調整す
ると、式Ｉの生成物が沈殿する。このワンポット合成の
収率は全段階で理論量の６５％であり、したがって単離
された化合物ＩＩ、ＩＩＩおよびＩについてのそれぞれ
理論量の約７０〜８０％、理論量の≧７５％および理論
量の約７０〜８０％である段階的合成より優れている。 しかも、反応はより簡単に実施できて、また装置の経費
および人件費を実質的に低減させることが可能である。
【００１５】ラセミ型として得られた式Ｉのα−アミノ
カルボン酸は、他の中性α−アミノ酸についてＣｈｅｍ
．　Ｃｏｍｍ．　１８，　４２１（１９６５）に記載さ
れているのと同様にして、（−）メントールでエステル
化して分離することができる。しかしながら、好ましく
は式Ｉのα−アミノカルボン酸は酸触媒下、特に無水ｐ
−トルエンスルホン酸を用い、水を共沸混合物として蒸
留できる不活性溶媒たとえばベンゼン、トルエンまたは
キシレン中、少なくとも１．５当量の（−）メントール
と、７０℃から溶媒の沸点までの温度で反応させると、
ジアステレオマーの（−）メンチルエステルＶａおよび
Ｖｂの混合物が得られる。収率は理論量の約８０％で、
収率は反応時間に強く依存する。反応時間は３０〜６０
時間である。過剰の（−）メントールを伴う粗生成物を
、クロマトグラフィーカラム（たとえばシリカゲルカラ
ム：３０〜７０μｍ）上、わずかに極性の溶出溶媒たと
えばシクロヘキサン／酢酸エチル、酢酸エチル／トルエ
ン、ジイソプロピルエーテル／トルエンまたはヘキサン
／ＭＴＢエーテルを８０：２０〜２０：８０、好ましく
は５０：５０の比率で、所望によってはまた濃度勾配を
つけて使用して、純粋なジアステレオマー成分、Ｖａお
よびＶｂに分離される。いずれの場合も、過剰のメント
ールは最初の分画から回収できる。
【００１６】純粋な対掌体であるアミノカルボン酸Ｉａ
およびＩｂ
【化１５】 は、それぞれ純粋なジアステレオマー成分ＶａおよびＶ
ｂから、水性メジウムまたはたとえば水／Ｃ１〜Ｃ３−
アルキルアルコールのような含水アルコール性メジウム
中水酸化ナトリウム溶液または水酸化カリウム溶液のよ
うな塩基により、室温から９０℃の温度範囲で処理して
遊離させることができる。ＩａおよびＩｂの化合物はこ
の場合、ｐＨを４．５〜７．０に調整したのち、理論量
の約８０％の収率、ｅｅ＞９９％の鏡像対掌体純度で沈
殿する。 これ以上の化学的精製たとえば再結晶は必要ない。
【００１７】式Ｉのラセミ体を式ＩａおよびＩｂの光学
的対掌体に分割する特に好ましい経路は、式Ｉの化合物
を、化合物ＩａおよびＩｂについてＣｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．　Ｂｕｌｌ．　３１（１），　３１２（１９８３）
に記載されているのと同様にして、式ＶＩのベンジルエ
ステルに変換する経路である。
【００１８】好ましくは無水ｐ−トルエンスルホン酸を
用いる酸触媒エステル化は、引き続いて水を共沸混合物
として蒸留できる溶媒たとえばトルエンまたはキシレン
中、ベンジルアルコール３〜５当量を用い、還流温度で
行われる。生成した反応水は８〜１２時間の反応過程で
水分離装置に連続的に収集され、反応の進行を指示する
。式ＶＩのラセミベンジルエステルは好ましくはｐ−ト
ルエンスルホン酸塩として得られ、これから水非混和性
有機溶媒好ましくは酢酸エチル中含水塩基溶液好ましく
はアルカリ金属炭酸塩溶液で処理して遊離される。相分
離後、有機相をいずれの場合も当モル量のＤ（−）−ま
たはＬ（＋）−マンデル酸で処理したのち、いずれの場
合もより難溶性の式ＶＩＩａおよびＶＩＩＩｂの塩の対
がジアステレオマー過剰率ｄｅ＞９８％、化学収率≧理
論量の８０％で析出する。母液中に残った残留物、いず
れの場合もより易溶性の式ＶＩＩｂおよびＶＩＩＩａの
ジアステレオマー塩は、極性の低い溶媒好ましくはジイ
ソプロピルエーテルの連続的添加により、またはそれぞ
れ他のマンデル酸鏡像異性体での複分解により、ジアス
テレオマー過剰率ｄｅ＝９４〜９９％、化学収率≧理論
量の７０％で析出する。
【００１９】式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａまたは
ＶＩＩＩｂの純粋なジアステレオマー塩から、１．０〜
１．１当量のアルカリ金属水酸化物好ましくは水酸化ナ
トリウムを用いた塩基性加水分解によって、式Ｉａまた
はＩｂの化合物を遊離させ、ｐＨ４．５〜７、温度０℃
〜２５℃において、純度ｅｅ＞９９％、理論量の約９５
％の化学収率で沈殿させることができる。キラルな補助
試剤は母液を酸性化にして抽出することにより回収でき
る。
【００２０】本発明の方法によれば、光学的分割は分別
結晶により緩和な条件、たとえば１０℃から室温までの
温度で行われ、その後にキラルな補助試剤、Ｄ（−）−
またはＬ（＋）−マンデル酸の回収が行われる。
【００２１】式ＶＩのラセミ化合物の段階における、光
学活性補助試剤を使用しないでの光学的分割たとえば単
純な再結晶は、式ＶＩの化合物の光学的に純粋な異性体
の種晶添加を行っても達成できなかった。２０〜６０％
の物質を結晶化したのちの鏡像異性体過剰率はｅｅ＜５
％の範囲である。
【００２２】これらの鏡像異性体のこの段階での分割は
、結晶化に使用される粗製物質の鏡像異性体過剰率が、
Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．　３１（１），
３１２（１９８３）に記載されているように、すでにか
なり高く、たとえばｅｅ＞８０％でないと達成できない
ことが明らかである。
【００２３】このように本発明は、ホルムアルデヒドと
濃塩酸を使用する旧来のＰｉｃｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ
の環化縮合に比べてあらゆる点で優れている。特に、旧
来方法における高価な出発原料の部分ラセミ化や毒性の
高い副生成物の形成といった上述の欠点が回避されるこ
とから、本発明の方法は従来技術に比較して著しい進歩
を提供するものである。
【００２４】以下の実施例は、本発明をさらに詳細に例
示するものである。 実施例１ Ｄ，Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸 方法Ａ：（化合物ＩＶａから化合物Ｉ）５．００ｋｇの
α，α′−ジクロロ−ｏ−キシリレン（化合物ＩＶａ）
および６．２０ｋｇのアセトアミドマロン酸ジエチルエ
ステルを４９リットルのメタノール中に室温で撹拌しな
がら導入し、ついで５．１４ｋｇのナトリウムメトキシ
ド溶液（メタノール中３０重量％）を３０分かけて加え
、この間反応混合物は還流加熱する。
【００２５】添加完了後、混合物を還流下に１０分間撹
拌し、ついでさらに５．１４ｋｇのナトリウムメトキシ
ド溶液を還流下に２時間かけて加える。次に、混合物を
還流下に２時間撹拌し、最後に濃縮乾固し残留物を４３
リットルの半濃塩酸で処理し、再び還流下に４時間撹拌
する。この過程で、混合物は激しく発泡し（脱炭酸）、
気体の発生は２時間後に増大する。
【００２６】反応時間経過後、混合物を室温で１５時間
撹拌し、ついで０℃に冷却し、冷却しながら２５％アン
モニア溶液を用いてｐＨを６．５に調整し、さらに１時
間０℃で撹拌し、吸引濾過する。残留物を２×２リット
ルの水で洗浄し、乾燥オーブン中６０℃で乾燥する（１
２時間乾燥後のカール・フィシャー滴定による残留水分
含量０．０６％）。
【００２７】収量：３．２７ｋｇ（全段階理論量の６５
％） 融点：＞３００℃ ＴＬＣ：シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ）；酢酸エチル（ＥＡ
）／メタノール／氷酢酸／水　７０：３０：５：５Ｒｆ
：０．３（ニンヒドリンで発色） １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯ２Ｄ，　２７０ＭＨｚ）：δ
＝３．５１および３．６６（２・ｄｄ，　２Ｈ，　Ｊｇ
ｅｍ＝１８Ｈｚ，　９Ｈｚ，６Ｈｚ；　ＣＨ２−ＣＨ）
；４．６４〜４．７８（ｍ，　３Ｈ，　ＣＨ２−ＣＨお
よびＣＨ２−Ｎ）；　７．２４〜７．４８（ｍ，　４Ｈ
，芳香族Ｈ）。
【００２８】方法Ｂ：（化合物ＩＩＩから化合物Ｉ）７
．６ｇの（Ｄ，Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−Ｎ−アセチル−３−カルボン酸（化合物Ｉ
ＩＩ）を５０ｍｌの半濃塩酸に懸濁し、還流下に４時間
撹拌する。混合物をついで０℃に冷却し、冷却しながら
２５％アンモニア溶液を用いてｐＨを６．５に調整し、
さらに１時間０℃で撹拌し吸引濾過する。残留物を２×
１０ｍｌの水で洗浄し、吸引乾燥し、真空乾燥器中で乾
燥する。
【００２９】収量：３．６ｇ（理論量の７８％）物理学
的データは方法Ａ参照
【００３０】実施例２ １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−Ｎ−アセ
チル−３，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（化合物
ＩＶｂから化合物ＩＩ） ２６．４ｇのα，α′−ジブロモ−ｏ−キシリレン（化
合物ＩＶｂ）および２１．７ｇのアセトアミドマロン酸
ジエチルエステルを１７５ｍｌのメタノール中に懸濁し
、撹拌しながらこの懸濁液に、室温で１８ｍｌのナトリ
ウムメトキシド溶液（メタノール中３０重量％）を１０
分かけて加え、ついで混合物を還流加熱する。
【００３１】１５分間還流したのち、さらに１８ｍｌの
ナトリウムメトキシド溶液を２時間を要して加え、添加
完了後、混合物を還流温度でさらに２時間撹拌する（こ
の時点でｐＨは中性を示す）。後処理は、混合物を濃縮
乾固し、残留物を水１００ｍｌと酢酸エチル１５０ｍｌ
の間に分配し、相を分離することにより行う。水相を２
×７５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて１
×１００ｍｌの半飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し濃縮乾固する。残留物を１００ｍｌのメチ
ルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢエーテル）／ジイ
ソプロピルエーテル（１：１）に溶解し、結晶を析出さ
せる。
【００３２】収量：２１．５ｇ（理論量の７５％）融点
：１４１〜１４３℃ ＴＬＣ：シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ）；ＭＴＢエーテルＲ
ｆ：０．３ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　２７０ＭＨｚ）：δ＝２
．３０（ｓ，　３Ｈ，　ＮＣＯ−ＣＨ３）；　３．４３
（ｓ，　２Ｈ，　ＣＨ２−Ｃ）；　３．６８（ｓ，　６
Ｈ，　ＣＯ２ＣＨ３）；　４．６８（ｓ，　２Ｈ，　Ｃ
Ｈ２−Ｎ）；　７．１３〜７．２７（ｍ，　４Ｈ，　芳
香族Ｈ）。
【００３３】実施例３ Ｄ，Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
Ｎ−アセチル−３−カルボン酸 （化合物ＩＩから化合物ＩＩＩ） １０．６５ｇの１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−Ｎ−アセチル−３，３−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル（化合物ＩＩ）を、１００ｍｌのメタノールと２
０ｍｌの水の溶媒混合物中に懸濁し、この懸濁液に室温
で４．５５ｇの水酸化カリウムペレットを少量ずつ加え
、ついで４時間還流加熱すると澄明な溶液が生成する。
【００３４】反応溶液を室温に冷却したのち濃縮乾固し
、残留物を酢酸エチル１００ｍｌで処理し、激しく撹拌
しながら２Ｎ塩酸を用いてｐＨを１に調整する（気体発
生）。
【００３５】相を分離したのち、水相を３×５０ｍｌの
酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮乾固する。残留物を１０ｍｌのＭＴ
Ｂエーテル中にペーストとし、最後に吸引乾燥する。
【００３６】収量：６．８４ｇ（理論量の８５％）融点
：１７１〜１７３℃〔文献値（Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ
．　Ｂｕｌｌ．　１６（３），　４１４，１９６８）：
１７１〜１７２℃〕ＴＬＣ：シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ）
；酢酸エチル（ＥＡ）／メタノール／氷酢酸／水＝７０
：３０：５：５Ｒｆ：０．７ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，　２７０ＭＨｚ）：δ
＝２．０７および２．１６（２・ｓ，　３Ｈ，　ＮＣＯ
ＣＨ３，　炭化温度：９０℃）；　３．００〜３．２９
（ｍ，　２Ｈ，　ＣＨ２−ＣＨ）；　４．３１，　４．
６２，　４．７４および４．７５（２・２・ｄ，２Ｈ，
　Ｊ＝１８Ｈｚ，　１６Ｈｚ，　ＣＨ２−Ｎ）；　４．
９８および５．１６（２・ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝６Ｈｚ
，　４Ｈｚ，　ＣＨ２−ＣＨ）；７．１３〜７．２５（
ｍ，　４Ｈ，　芳香族Ｈ）；　１２．７（ｂｒｏａｄ，
　１Ｈ，　ＣＯ２Ｈ）。
【００３７】実施例４ （Ｄ）−および（Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸（−）メンチルエステル
（化合物Ｉから化合物ＶａおよびＶｂ）１０ｇのｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物を１５０ｍｌのトルエンに撹
拌しながら懸濁し、この混合物を水分離装置を用いて１
時間還流加熱する（水分離装置中に５０ｍｌのトルエン
と１ｍｌの水が残る）。
【００３８】混合物をついで８０℃〜９０℃に冷却し、
６．３ｇのＤ，Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸（化合物Ｉ）および８．３ｇ
の（−）メントールを順次添加し、次に水分離装置中で
さらに３０時間還流加熱する（この時間経過後さらに１
．３ｍｌの水が分離される）。褐色の反応溶液を室温に
冷却し、２×７５ｍｌの２Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄する。 水相を合わせて１×５０ｍｌの飽和食塩溶液で洗浄する
。
【００３９】有機相を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥
し濃縮乾固すると、油状の粗生成物１０．３ｇが残る。 粗生成物を、シリカゲル（３０〜７０μｍ）３００ｇ、
溶媒混合物シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用
いたクロマトグラフィーカラム上で精製し、２つのジア
ステレオマーに分離する。
【００４０】収量：回収（−）メントール１．２ｇ化合
物Ｖｂ　４．６ｇ（理論量の８３％）；〔α〕２０Ｄ＝
−１１７．２°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） 化合物Ｖａ　４．２ｇ（理論量の７６％）；〔α〕２０
Ｄ＝−１０．５°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ） ＴＬＣ：シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ）；トルエン／酢酸エ
チル　１：１ Ｒｆ：０．９〔（−）メントール〕 ０．６（化合物Ｖｂ） ０．５（化合物Ｖａ） １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，　２７０ＭＨｚ，化合
物Ｖｂ）：δ＝０．７１（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ＝７Ｈｚ；
　（ＣＨ２）２＝ＣＨ−ＣＨ３）；　０．８４〜０．９
２（ｍ，　６Ｈ，　ＣＨ（ＣＨ３）２）；　０．７７〜
１．１３，　１．２５〜１．５５，　１．５８〜１．７
１および１．７８〜１．９０（４・ｍ，　９Ｈ，　シク
ロ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ）−Ｃ
（Ｏ））；　２．７８および２．９３（２・ｄｄ，　２
Ｈ，　Ｊｇｅｍ＝１６Ｈｚ，　１０Ｈｚ，　５Ｈｚ；　
ＣＨ２−ＣＨ（Ｎ））；　３．６４（ｄｄ，　１Ｈ，Ｊ
＝１０Ｈｚ，　５Ｈｚ；　ＣＨ−Ｎ）；　３．９０およ
び３．９５（２・ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝１６Ｈｚ；　ＣＨ
２−Ｎ）；　４．６６（ｄｔ，　１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ，
４Ｈｚ；　ＣＨ−Ｏ）；　７．００〜７．１５（ｍ，　
４Ｈ，　芳香族Ｈ）。
【００４１】１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，　２７０
ＭＨｚ，化合物Ｖａ）：δ＝０．６４（ｄ，　３Ｈ，　
Ｊ＝７Ｈｚ；　（ＣＨ２）２＝ＣＨ−ＣＨ３）；　０．
８２〜０．９０（ｍ，　６Ｈ，　ＣＨ（ＣＨ３）２）；
　０．７７〜１．１１，　１．２２〜１．５５，　１．
５８〜１．９２（３・ｍ，　９Ｈ，　シクロ−ＣＨ２−
ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ）−Ｃ（Ｏ）−）；
　２．８２および２．９４（２・ｄｄ，　２Ｈ，　Ｊｇ
ｅｍ＝１６Ｈｚ，　１０Ｈｚ，　５Ｈｚ；　ＣＨ２−Ｃ
Ｈ（Ｎ））；　３．６７（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１０Ｈ
ｚ，５Ｈｚ；　ＣＨ−Ｎ）；　３．８８および３．９５
（２・ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝１６Ｈｚ；　ＣＨ２−Ｎ）；
　４．６２（ｄｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝１１Ｈｚ，　４Ｈｚ
；　ＣＨ−Ｏ）；　６．９８〜７．１３（ｍ，　４Ｈ，
　芳香族Ｈ）。
【００４２】実施例５ Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸 （化合物Ｖａから化合物Ｉａ） １．１ｇのＤ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸（−）メンチルエステル（化合物
Ｖａ）を０℃で、同じく０℃に冷却したメタノール１２
ｍｌ中ＮａＯＨ　２１０ｍｇに導入して処理し、この温
度で５分間撹拌する。ついで混合物の温度を室温まで上
昇させ、さらに５時間撹拌し、最後に２Ｎ塩酸を加えて
ｐＨを７にする。
【００４３】結晶化完了後、混合物を撹拌しないで１２
時間室温に放置し、ついで化合物を吸引濾過し、５ｍｌ
の水で洗浄し、真空中室温で乾燥する。
【００４４】収量：５１５ｍｇ（理論量の８３％）〔α
〕２０Ｄ＝１３０°（ｃ＝１，０．１Ｎ　ＨＣｌ）；ｅ
ｅ＞９９％（ＧＣ，シクロデキストリンカラム）融点：
３２１〜３２３℃ ＴＬＣ：シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ）；酢酸エチル／メタ
ノール／氷酢酸／水　７０：３０：５：５ Ｒｆ：０．３（ニンヒドリンで発色） １Ｈ−ＮＭＲは化合物Ｉに類似する。
【００４５】実施例６ Ｄ，Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸ベンジルエステル （化合物Ｉから化合物ＶＩ） １９０．２ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を３リ
ットルのトルエンに撹拌しながら懸濁し、水分離装置中
で１時間還流加熱する。ついで温度を８０℃〜９０℃に
低下させ、Ｄ，Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸１７７．２ｇを導入し、混合
物をさらに１時間還流加熱する（水分離装置中に８０ｍ
ｌのトルエンと２２ｍｌの水が残る）。
【００４６】次に、反応溶液にベンジルアルコール３０
０ｍｌを３０分を要して添加し、添加完了後、混合物を
次に水分離装置中でさらに１０時間還流加熱する。澄明
な褐色の反応溶液を濃縮乾固し、ついで２リットルの酢
酸エチルおよび１リットルのジイソプロピルエーテルと
撹拌すると、生成物が自然に析出し始める。混合物を撹
拌しながら、さらに２リットルのジイソプロピルエーテ
ルで処理し、０℃で２時間撹拌し、吸引濾過する。残留
物を１００ｍｌのジイソプロピルエーテルで洗浄し、吸
引乾燥する。残留物を真空中、室温で乾燥する。
【００４７】収量：３４６．５ｇ（ＶＩトルエンスルホ
ン酸の理論量の８５％） 融点：１２８〜１３０℃ ＴＬＣ：シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ）；酢酸エチル（ＥＡ
）／メタノール／氷酢酸／水＝７０：３０：５：５Ｒｆ
：０．８ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，　２７０ＭＨｚ）；δ
＝２．２９（ｓ，　３Ｈ，　トシルＣＨ３）；　３．１
５および３．３６（２・ｄｄ，　２Ｈ，　Ｊｇｅｍ＝１
８Ｈｚ，　１２Ｈｚ，　５Ｈｚ；　ＣＨ２−ＣＨ）；　
４．３４および４．４０（２・ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝１６
Ｈｚ；　ＣＨ２−Ｎ）；　４．６７（ｄｄ，　１Ｈ，　
Ｊ＝１１Ｈｚ，　４Ｈｚ；　ＣＨ−Ｎ）；　５．３２（
ｓ，　２Ｈ，　ＣＨ２−フェニル）；　７．１１および
７．４７（２・ｄ，　４Ｈ，　Ｊ＝８Ｈｚ；　トシルＨ
）；　７．２３〜７．３１（ｍ，　４Ｈ，　フェニレン
−Ｈ）；７．３６〜７．４６（ｍ，　５Ｈ，　フェニル
−Ｈ）；　９．７０（ｂｒｏａｄ，　２Ｈ，　ＮＨ２＋
）。
【００４８】化合物ＶＩは、そのトシレート付加物から
、飽和炭酸水素ナトリウム溶液処理および酢酸エチル抽
出によって、無色の油状物として定量的収率で遊離され
る。
【００４９】１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，　２７０
ＭＨｚ）；δ＝２．８６および２．９８（２・ｄｄ，　
２Ｈ，　Ｊｇｅｍ＝１６Ｈｚ，　１０Ｈｚ，　５Ｈｚ；
　ＣＨ２−ＣＨ）；　３．７７（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝
１２Ｈｚ，　４Ｈｚ；　ＣＨ−Ｎ）；　３．８９および
３．９６（２・ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝１６Ｈｚ，　ＣＨ２
−Ｎ）；　５．１７（ｓ，　２Ｈ，　ＣＨ２−フェニル
）；　７．００〜７．１５（ｍ，　４Ｈ，　フェニレン
−Ｈ）；　７．３１〜７．４２（ｍ，　５Ｈ，　フェニ
ル−Ｈ）。
【００５０】実施例７ （Ｄ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｄ）−マンデル酸塩
および（Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｄ）−マンデ
ル酸塩（化合物ＶＩから化合物ＶＩＩａおよびＶＩＩｂ
）（Ｄ，Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸ベンジルエステルトシレート１０
９．９ｇを５００ｍｌの酢酸エチルに懸濁した液を撹拌
しながら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用い室温で、
ｐＨを７．０〜７．５に調整し、さらに続けてｐＨをコ
ントロールし、ついで相を分離する。
【００５１】水相を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、
有機相を合わせて１００ｍｌの水で洗浄する。酢酸エチ
ル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、乾燥剤残留
物を２×５０ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。濾液をその
まま計３８．０４ｇの（Ｄ）−マンデル酸で処理し、室
温で１２時間、０℃で２時間撹拌する。沈殿した無色の
結晶泥をついで吸引濾過し、５０ｍｌの酢酸エチルおよ
び５０ｍｌのジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾
燥器中で恒量になるまで乾燥する。
【００５２】残った（Ｌ，Ｄ）−ジアステレオマー塩（
化合物ＶＩＩｂ）は母液を初めの容量の約３０％に濃縮
し、室温で１０時間撹拌すると析出する。混合物を１５
０ｍｌのジイソプロピルエーテルで処理し、短時間撹拌
し結晶泥を吸引濾過し、吸引乾燥する。
【００５３】収量：化合物ＶＩＩａ　４６．６ｇ〔（Ｄ
，Ｄ）−ジアステレオマーの理論量の８９％〕 〔α〕２０Ｄ＝＋１１．７°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；ｄ
ｅ＞９８％（誘導体化後ＨＰＬＣ） 融点：９８〜１００℃ 収量：化合物ＶＩＩｂ　４２．３ｇ〔（Ｄ，Ｌ）−ジア
ステレオマーの理論量の８１％〕 〔α〕２０Ｄ＝−９９．６°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）
；ｄｅ＞９６％（誘導体化後ＨＰＬＣ） 融点：８４〜８７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，　２７０ＭＨｚ，化合
物ＶＩＩａ）：δ＝２．８８および３．０２（２・ｄｄ
，　２Ｈ，　Ｊｇｅｍ＝１６Ｈｚ，　１０Ｈｚ，　５Ｈ
ｚ；　ＣＨ２−ＣＨ）；　３．８３（ｄｄ，　１Ｈ，　
Ｊ＝１１Ｈｚ，　４Ｈｚ；　ＣＨ−Ｎ）；　３．９４お
よび４．００（２・ｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝１６Ｈｚ；　Ｃ
Ｈ２−Ｎ）；　４．９８（ｓ，　１Ｈ，　フェニル−Ｃ
Ｈ−Ｏ）；　５．１８（ｓ，　２Ｈ，フェニル−ＣＨ２
−Ｏ）；　７．０２〜７．１５（ｍ，　４Ｈ，　フェニ
レン−Ｈ）；　７．２０〜７．４５（ｍ，　１０Ｈ，　
フェニル−Ｈ）１Ｈ−ＮＭＲ（化合物ＶＩＩｂ）は化合
物ＶＩＩａと同一。
【００５４】実施例８ （Ｄ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｌ）−マンデル酸塩
（Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｌ）−マンデル酸塩
方法Ａ （化合物ＶＩから化合物ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂ）
１１ｇの（Ｄ，Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステルトシレー
トを５０ｍｌの酢酸エチルに懸濁し、この懸濁液を室温
で撹拌しながら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いｐ
Ｈを７．０〜７．５に調整し、ついで相を分離する。水
相を１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて
水１０ｍｌで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、乾燥剤残留物を１０ｍｌの酢酸エチルで
洗浄する。濾液にＬ（＋）マンデル酸３．８ｇを少量ず
つ加え、室温で１２時間撹拌する。沈殿をついで吸引濾
過し、２０ｍｌのジイソプロピルエーテルで洗浄し、恒
量になるまで乾燥する。得られた母液は初めの容量の約
３０％に濃縮して、母液に残った（Ｄ，Ｌ）−ジアステ
レオマー塩（化合物ＶＩＩＩａ）を析出させ、０℃でさ
らに３〜４時間撹拌し、生成した濃厚な結晶泥を１０ｍ
ｌの酢酸エチルおよび２０ｍｌのジイソプロピルエーテ
ルで処理する。室温で１５分間撹拌したのち、吸引濾過
し吸引乾燥する。
【００５５】収量：化合物ＶＩＩＩａ　４．３０ｇ〔（
Ｌ，Ｌ）−ジアステレオマーの理論量の８２％〕〔α〕
２０Ｄ＝＋１２．７°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；ｄｅ＞９
８％（誘導体化後ＨＰＬＣ） 融点：９９〜１０１℃ 収量：化合物ＶＩＩＩｂ　３．８０ｇ〔（Ｄ，Ｌ）−ジ
アステレオマーの理論量の７２％〕 〔α〕２０Ｄ＝−９９．８°（ｃ＝１，　ＭｅＯＨ）；
ｄｅ＞９８％（誘導体化後ＨＰＬＣ） 融点：８５〜８７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，　２７０ＭＨｚ，化合
物ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂ）は化合物ＶＩＩａの相
当するスペクトルと同一である。
【００５６】方法Ｂ （化合物ＶＩから化合物ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂ）
１１０ｇの（Ｄ，Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステルトシレ
ートを３５０ｍｌの酢酸エチルに懸濁し、室温で撹拌し
ながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｍｌおよび水
５０ｍｌで処理し、１０分後に相を分離する。有機相を
１００ｍｌの半飽和炭酸水素ナトリウム溶液で再び洗浄
し、相を分離し、水相を合わせて１５０ｍｌの酢酸エチ
ルで抽出する。 酢酸エチル相を合わせて、１００ｍｌの飽和食塩溶液で
洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、撹
拌しながらＬ（＋）マンデル酸３８ｇで処理する。
【００５７】添加後約５分間で結晶化が始まり、室温で
１０分間、０℃で１時間撹拌すると完結する。結晶泥を
ついで吸引濾過し、少量の酢酸エチルおよび１００ｍｌ
のジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物ＶＩＩＩａ
を恒量になるまで乾燥する。残った母液を上述の操作と
同様にして炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、撹拌しながらＤ（−）マン
デル酸１８ｇで処理する。溶液を室温で５分間ついで０
℃で１時間撹拌し、結晶泥を吸引濾過し、少量の酢酸エ
チルおよび５０ｍｌのジイソプロピルエーテルで洗浄し
吸引乾燥する。
【００５８】収量：化合物ＶＩＩＩｂ　５０．０ｇ〔（
Ｌ，Ｌ）−ジアステレオマーの理論量の９５％〕〔α〕
２０Ｄ＝−１３．３°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；ｄｅ＞９
８％（誘導体化後ＨＰＬＣ） 収量：化合物ＶＩＩＩａ　４４．６ｇ〔（Ｄ，Ｌ）−ジ
アステレオマーの理論量の８５％〕 〔α〕２０Ｄ＝＋１４．３°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；ｄ
ｅ＞９９％（誘導体化後ＨＰＬＣ）
【００５９】実施例９ａ （Ｄ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸 （化合物ＶＩＩａから化合物Ｉａ） （Ｄ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｌ）−マンデル酸塩
４０ｇを水２００ｍｌに懸濁し、室温で撹拌しながら１
０分間を要してＮａＯＨ　８．４ｇの水２００ｍｌ溶液
を加え、ついで反応混合物をさらに９時間撹拌する。
【００６０】澄明な溶液のｐＨを２Ｎ塩酸を用いて７に
調整すると生成物が沈殿する。混合物を３０分間撹拌し
、ついで撹拌しないで室温に１２時間放置すると結晶化
が完結する。次に、結晶泥を吸引濾過する。
【００６１】残留物を２×１５ｍｌの酢酸エチルでペー
ストとし、吸引濾過し、真空中室温で乾燥する。２相の
母液を濃塩酸でｐＨ１に調整し、２×１５０ｍｌの酢酸
エチルで抽出する。有機相を合わせて、１×５０ｍｌの
飽和食塩溶液で洗浄し、水相を分離し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮乾固する。残留物を１０ｍｌのトルエ
ンでペーストとし、吸引乾燥し、水２０ｍｌから再結晶
する。
【００６２】収量（化合物Ｉａ）：１５．０ｇ（理論量
の８９％） 融点：３２１〜３２５℃ 〔α〕２０Ｄ＝１３０°（ｃ＝１，０．１Ｎ　ＨＣｌ）
；ｅｅ＞９９％（ＧＣ，シクロデキストリンカラム）収
量〔Ｄ（−）マンデル酸〕：８．９ｇ（理論量の８５％
） 〔α〕２０Ｄ＝−１５５．７°（ｃ＝５，水）（文献値
−１５５±５°）
【００６３】実施例９ｂ （Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸 （化合物ＶＩＩＩｂから化合物Ｉｂ） （Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｌ）−マンデル酸塩
２．７ｇを酢酸エチル５０ｍｌに懸濁し、２×１５ｍｌ
の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。水相を合わ
せて酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、有機相を合わせて５
０ｍｌの飽和食塩溶液で洗浄する。酢酸エチル相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレー
ターで濃縮乾固する。
【００６４】油状の残留物にＮａＯＨ　３１０ｍｇの水
２５ｍｌ溶液を加え、室温で１５時間撹拌する。反応時
間経過後、澄明な溶液のｐＨを２Ｎ塩酸を用いて４．５
とし、１時間撹拌したのち沈殿を吸引濾過し、恒量にな
るまで乾燥する。
【００６５】マンデル酸を回収するためには、上述の水
相および飽和食塩洗浄液を合わせて、濃塩酸でｐＨ０〜
１に調整し、３×２０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有
機相を合わせて、１０ｍｌの飽和食塩溶液で洗浄し、水
相から分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固す
る。無色の残留物を水から再結晶する。
【００６６】収量（化合物Ｉｂ）：９２０ｍｇ（理論量
の８０％） 〔α〕２０Ｄ＝１３８°（ｃ＝１，０．１Ｎ　ＨＣｌ）
収量〔Ｌ（＋）マンデル酸〕：８４０ｍｇ（理論量の８
６％） 〔α〕２０Ｄ＝−１５４．８°（ｃ＝５，水）
【００６
７】式ＩａおよびＩｂの化合物は式ＶＩＩＩａおよびＶ
ＩＩｂの化合物から実施例９ａおよび９ｂと同様にして
得られた。
【００６８】以下の反応式は記載の反応の順序を例示す
るものである。
【００６９】
【化１６】

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式Ｉ、ＩａまたはＩｂ【化１】 の化合物を製造するにあたり、 ａ１）　　式ＩＶａまたはＩＶｂ 【化２】 の化合物を、塩基性メジウム中、式（ＣＯ２Ｒ１）２Ｃ
    ＨＮＨＣＯＲ２〔式中、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
    ルであり、Ｒ２はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは
    （Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールである〕のＮ−アシルアミ
    ドマロン酸ジアルキルエステルで環化して式ＩＩ 【化３】 （式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義した通りである）の
    化合物を得、このようにして得られた式ＩＩの化合物を
    塩基性加水分解ついで酸処理することにより脱炭酸して
    式ＩＩＩ 【化４】 の化合物を得、次に酸性メジウム中で反応させて式Ｉの
    化合物を得るか、または ａ２）　　式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物を塩基性メジ
    ウム中で環化して式ＩＩの化合物を得、これらを単離す
    ることなくワンポット法により直接反応させて式Ｉの化
    合物を得て、所望により式Ｉのラセミ化合物を ｂ１）　　（−）メントールおよびｐ−トルエンスルホ
    ン酸と反応させて式ＶａおよびＶｂ 【化５】 のジアステレオマー対を得、このジアステレオマーをカ
    ラムクロマトグラフィーにより分離し、塩基によって加
    水分解してＩａおよびＩｂの化合物を得るか、またはｂ
    ２）　　ベンジルアルコールおよびｐ−トルエンスルホ
    ン酸でエステル化して式ＶＩ 【化６】 の化合物を得、式ＶＩの化合物をＤ（−）−マンデル酸
    と反応させて式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの化合物を得る
    かもしくはＬ（＋）−マンデル酸と反応させて式ＶＩＩ
    ＩａおよびＶＩＩＩｂの化合物を得、 【化７】 式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂまたは式ＶＩＩＩａおよびＶ
    ＩＩＩｂの化合物を不活性溶媒中で分別結晶により光学
    活性対掌体に分離し、塩基性加水分解によって式Ｉａお
    よびＩｂの化合物を遊離させ、キラルな補助試剤は回収
    される、上記の化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】　　請求項１に記載の式Ｉ、ＩａまたはＩ
    ｂの化合物を製造するにあたり、式ＩＶａまたはＩＶｂ
    の化合物をワンポット法で反応させて式Ｉの化合物を得
    、このようにして得られた式Ｉの化合物を所望により、
    ベンジルアルコールおよびｐ−トルエンスルホン酸によ
    りエステル化して式ＶＩの化合物を得、式ＶＩの化合物
    をＤ（−）−マンデル酸と反応させて式ＶＩＩａおよび
    ＶＩＩｂの化合物を得るかもしくはＬ（＋）−マンデル
    酸と反応させて式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂの化合物
    を得、ついでＶＩＩａおよびＶＩＩｂまたは式ＶＩＩＩ
    ａおよびＶＩＩＩｂの化合物を不活性溶媒中分別結晶に
    より光学活性対掌体に分離し、塩基性加水分解によって
    式ＩａおよびＩｂの化合物を遊離させ、キラルな補助試
    剤は回収される上記の化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】　　請求項１に記載の式ＩａまたはＩｂの
    化合物を製造するにあたり、式Ｉのラセミ化合物を（−
    ）メントールおよびｐ−トルエンスルホン酸と反応させ
    て式ＶａおよびＶｂのジアステレオマー対を得、ついで
    ジアステレオマーをカラムクロマトグラフィーにより分
    離し、塩基性加水分解に付して、式ＩａおよびＩｂの化
    合物を得るか、または式Ｉの化合物をベンジルアルコー
    ルおよびｐ−トルエンスルホン酸によりエステル化して
    式ＶＩの化合物を得、式ＶＩの化合物をＤ（−）−マン
    デル酸と反応させて式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの化合物
    を得るかもしくはＬ（＋）−マンデル酸と反応させて式
    ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂの化合物を得、ついでＶＩ
    ＩａおよびＶＩＩｂまたは式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩ
    ｂの化合物を不活性溶媒中分別結晶により光学活性対掌
    体に分離し、塩基性加水分解によって式ＩａおよびＩｂ
    の化合物を遊離させ、キラルな補助試剤は回収される上
    記の化合物の製造方法。
  4. 【請求項４】　　１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
    ノリン−Ｎ−アシル−３，３−ジカルボン酸ジアルキル
    エステル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
    −Ｎ−アシル−３，３−ジカルボン酸ジメチルエステル
    、（Ｄ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
    −３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｄ）−マンデル酸
    塩、（Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
    ン−３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｄ）−マンデル
    酸塩、（Ｄ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
    リン−３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｌ）−マンデ
    ル酸塩、（Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
    ノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｌ）−マン
    デル酸塩、（Ｄ，Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
    イソキノリン−３−カルボン酸（−）−メンチルエステ
    ル。
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