NO874617L - Fremgangsmaate til fremstilling av 2,6-diamino-3-halogeno-benzylpyridiner. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye 2 ,6-diamino-3-halogeno-benzylpyridiner med formel I

idet R} betyr fluor og R2betyr hydrogen eller klor, samt deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter.

I de tyske patenter DE PS 19 33 504 og 19 08 078 omtales den baktericide virkning av 2-alkylamino-6-aminopyridiner. Som ytterligere farmakologisk virkning av substituerte 2,6-diaminopyridiner er det ifølge det tyske offenlegungsschrift DOS 25 14 558.8 kjent å anvende disse til bekjempelse av fettsyrer og som antidiabetika. Det er nu funnet at de i 2,6-stilling usubstituerte 2,6-diamino-3-halogenobenzylpyri-diner med formel I har analgetiske og antipyretiske virknin-ger.

De nye forbindelser kan eksempelvis fremstilles idet 2,6-diaminopyridin omsettes med et arylalkylhalogenid med formel

II

idet X betyr halogen og ~ Rj betyr fluor og R2betyr hydrogen eller klor.

Etter den generelle metode, oppvarmes hermed en ekvimolar blanding 2,6-diaminopyridin og arylalkylhalogenid med formel II under omrøring langsomt inntil begynnende smelting ved ca. 95°C til 110°C. Smeltens temperatur stiger deretter eksote rmt uten ytterligere varmetilførsel til ca. 200 - 250°C, og faller igjen etter avsluttet reaksjon (ca. 20 minutter). Forløpet av den eksoterme reaksjon kan eventuelt regulers ved avkjøling med isvann. Deretter omrøres smeiten ca. 2 timer ved 130°C, og reaksjonsblandingen oppløses etter avkjøling til 25°C i en blanding av 400 ml metylenklorid og ca. 400 ml konsentrert ammoniakk. Man ekstraherer med 2 ganger 150 ml vann, adskiller den organiske fase, tørker den over vannfritt natriumsulfat og inndamper deretter i vakuum. Det gjenblivende residu skilles tørkekromatografisk (geduran Si 60 firma Merck). Elueringsmiddel: metylenklorid/metanol respektivt etanol, og reaksjonsproduktene isoleres på grunn av deres forskjellige elueringshastighet.

De rene oppnådde forbindelser foreligger som baser og kan eventuelt ved omsetning med syrer overføres til terapeutisk anvendbare salter.

Som slike syrer skal eksempelvis nevnes: halogenhydrogensy-rer, svovelsyrer, fosforsyrer, salpetersyre, perklorsyre, organiske mono-, di- eller trikarboksylsyrer av den alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske rekke samt sulfonsyre. Eksempler herpå er: maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroksymaleinsyre, glukonsyre eller pyrodruesyre, fenyled-diksyre, benzosyre, p-aminosalicylsyre, embonsyre, metansul-fonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensul-fonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalen-sulfonsyre eller sulllfanilsyre eller også 8-klor-teophyllin.

Den samme reaksjon lar seg også fordelaktig gjenomføres idet man tar en molar mengde 2,6-diaminopyridin, bringer til langsom oppvarming til smelte og nu ved 100° C til 130° C fortrinnsvis ved 115-C til 120°C, tildrypper en ekvimolar mengde av et flytende arylalkylhalogenid. Temperaturen øker da eksotermt til ca. 140°C til 160°C. Det oppvarmes ennu ca. 4 timer ved 130 til 150"C, deretter avkjøles og den sirupøse blanding oppløses nu i 400 ml metylenklorid og ca. 40 ml konsentrert ammoniakk.

Opparbeidelsen og syrekromatografisk spaltning av reaksjonsproduktene foregår på ovennevnte måte.

En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I byr eksempelvis reaksjonen av 2,6-diaminopyridin med et arylalkylamin med formel III

idet R3betyr C^-C^alkyl og R^- betyr fluor og R2betyr hydrogen eller klor i nærvær av alkalialkoholat. Som alkalialkoholater kommer det i betraktning Na,K-saltene av lavere alifatiske Cj-C^alkoholer .

Man går herved fortrinnsvis ut fra et minst fire ganger molart overskudd av 2,5-diaminopyridin for å holde små de eventuelt i 3,5-stilling av pyridinringen disubstituerte og de N-benzylerte biprodukter av 2,6-dIaminopyridinet. Reaksjonen foregår i et inert organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 100"C og 150°C, i en beskyttelsesgass atmosfære som eksempelvis N2etter metodenav B.S.Rauckman og B.Roth, J. Med. Chem, 23, 384, 1980. Som oppløsningsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning lavere Ci-C4-alkoholer, lavere dioler, lavere C^-C^-etere, lavere cykliske etere som eksempelvis metoksyetanol, dioksan, etylenglykol o.l. Opparbeidelsen og søylekromatografisk adskillelse av reaksjonsproduktene foregår likeledes på ovennevnte måte.

I en ytterligere fremgangsmåte oppvarmes en oppløsning av 2,6-diamInopyridin og den enkelt- eller dobbeltmolare mengde av arylalkylhalogenidet i et molart inert organiske oppløs- ningsmiddel ved 90-110°C respektive oppløsningsmidlets koketemperatur 1 8 timer under nitrogen, etter reaksjonsblan-dlngens avkjøling fradestilleres oppløsningsmldlet og det gjenblivende residu opparbeides og renses søylekromatografisk på ovennevnte måte.

Som oppløsningsmidler kommer det eksempelvis i betraktning: laverea alifatiske ketoner som eksempelvis aceton, metyletyl-keton, halogenerte hydrokarboner, som eksempelvis kloroform, karbontetraklorid, klorbenzen, metylenklorid, cykliske etere som f.eks. tetrahydrofuran, og dioksan, lavere alifatiske Ikke-cykliske etere (dietyleter, diisopropyleter), lavere alifatiske alkoholer (1-6 C-atomer), som eksempelvis metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, butanol, tert.butanol, Cj-C4~alkoksy substituert alkohol (metoksyetanol), amider og N-alkylsubstituerte amider av alifatiske C^-Cij-karboksylsyrer,

(dimetylformammid, dimetylacetamid), Cj-C^-dialkylsulfoner, (dimetylsulfon, tetrametylsulfon), C^-C^-dialkylsulfoksyder, (dimetylsulfoksyd), di- og flerfunksjonene alifatiske alkoholer, (etylenglykol), samt ytterligere aprotiske midler som N-metylpyrrolidin, tetrametylurinstoff, heksametylfosfor-syretriamid, acetonitril, propionitril.

De enkelte alkylrester av ovennevnte oppløsningsmidler inneholder eksempelvis 1-6, spesielt 1-4 karbonatomer. Også blandinger av disse midler samt blandinger med vann kommer i tale som reaksjonsmedium.

De ifølge denne fremgangsmåte fremstilte forbindelser med formel I er fortrinnsvis substituert i fenylringen i orto-og/eller para-stilling med halogen. Derved betyr fortrinnsvis R} og R2fluor og/eller klor. 2,6-diamino-3-(4-fluoro )-benzylpyridin og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter viser spesielt gunstige egenskaper.

Ifølge ovennevnte fremstillingsmetode ble det fremstillet følgende forbindelser med formel I

Forbindelsene med formel I respektivt deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter viser i dyreforsøk verdifulle terapeutisk, spesielt sentralt- og perIferanalgetiske samt anti-pyretiske egenskaper. Spesielt utmerker forbindelsen D 17033 seg i forhold til kjente stoffer som eksempelvis det Ikke-steroidale antiflogistika med analgetiske komponenter ved en best mulig mangel på bivirkninger som eksempelvis gastrointestinale forstyrrelser og magekatarr.

De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen respektivt deres salter kan bringes i de vanlige galeniske anvendelsesformer som tabletter, drageer, oppløsninger, emulsjoner, pulvere, kapsler eller depotformer, idet til deres fremstilling kan det anvendes de vanlige farmasøytiske hjelpestoffer som til vanlige fremstillingsmetoder. Tilsvarende tabletter kan eksempelvis fåes ved blanding av det virksomme stoff med kjente hjelpestoffer, eksempelvis inerte fortynningsmidler som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler som maisstivelse eller alginsyre, bindemiddel som stivelse eller gelatiner, smøremidler som magnesiumstea-rat eller talk, og/eller midler til oppnåelse av en depoteffekt som karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere sjikt. Tilsvarende kan det fremstilles drageer ved overtrekning av analog til tablettene fremstilt i kjerner med vanligvis i drageeover-trekk anvendte midler, eksempelvis kollidon eller shellakk, gummi arabikum, talkum, titandioksyd eller sukker. Til oppnåelse av en depoteffekt og til unngåelse av kompatibili-teter kan kjernen også bestå av flere lag. På samme måten kan også drageehylsene for oppnåelse av en depoteffekt bestå av flere sjikt, idet det kan anvendes de ovennevnte ved

tablettene nevnte hjelpestoffer.

Med safter med virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen respektivt virksomme stoffkombinasjoner, kan i tillegg dessuten inneholde et søtningsmiddel som sakkarin, cyklamat, glycerol, eller sukker, samt et smaksforbedrende middel, f.eks.aroma-stoffer som anilin eller orangeekstrakt.

De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer eller fortykningsmidler som natriumkarboksymetylcellulose, fukte-midler, eksempelvis kondensasjonsprodukter og fettalkoholer, etylenoksyd eller beskyttelsesstoffer som p-hydroksybenzona-ter.

Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte, eksempelvis under tilsetning av konserveringsmidler som p-hydroksy-benzoater eller stabilisatorer som kompleksioner og fylles i injeksjonsflasker ellerampuller.

Kapsler inneholdende de virksomme stoffer eksempelvis virksomme stoffkombinasjoner, kan eksmpelvis fremstilles idet man blander de virksomme stoffer med inerte bærestoffer som melkesukker eller sorbit, og innkapsler i en gelatinkapsel.

Egnede tapper lar seg eksempelvis fremstille ved sammenbland-ing av dertil foreskrevne virksomme stoffer, respektivt virksomme stoffkombinasjoner, med vanlige bæremidler som nøytralfett eller polyetylenglykol, respektivt deres deriva-ter .

Eksempel 1

2,6-diamino-3(4-fluor)-benzylpyridin (D 17033).

10,9 g (0,1 mol) 2,6-diaminopyridin bringes ved langsom oppvarming til smelting, og ved 115 - 120 °C tildryppes 14,45 g (0,1 mol) 4-flourbenzylklorid. Etter av reaksjonsblandingen har oppvarmet seg eksotermt til ca. 140-160°C, oppvarmes dessuten da. 4 timer ved 130-150°C, deretter avkjøles reaksjonskaret og den sirupøse blanding oppløses i 400 ml metylenklorid og ca. 40 ml konsentrert ammoniakk. Reaksjons-oppløsningen ekstraheres med vann, og deretter adskilles den organiske fase og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fordampes i vakuum og det gjenblevne residu skilles søylekromatografisk (geduran Si 60 firma Merck AG, Darmstadt. Elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 9:1 vol-%). Man får 12,6 g 2 ,6-diamino-3(4-fluor)benzylpyridin med et smp. 123-124°C. (Utbytte: 58$ av det teoretiske).

Tynnsjiktkromatografi: Rp-verdi: 0,34.

Elueringsmiddel: metylenklorid/etanol/konsentrert ammoniakk = 95:4:1 volum-#.

Etter oppløsningsmidlets fordampning kan det gjenblevne residu også renses ved fraksjonert destillering i høyvakuum (kokepunkt: 190-210°C ved 0,4 m bar).

Eksempel 2

3,12 g 2,6-diamino-3(4-fluor)benzylpyrIdin oppløses i 33 ml metylenklorid og utfelles fraksjonert med en oppløsning av 1,66 g maleinsyre i eter. Det natten over krystallinsk dannede maleat frasuges, vaskes med isavkjølt metylenklorid og utfellingen suspenderes i ca. 15 ml eter. Filtrering gir 3,6 g 2,6-diamino-3(4-fluor)benzylpyridinmaleat. Ved omkrystallisering fra varm metanol får man 3 g tynnsjiktkro-matografisk (tynnsjiktkromatografi på kieselgel-ferdigplater 60 F254firma Merck AG; elueringsmiddel: metylenklorid/etanol 9:1, fremkalling ved fluorescens i TJV-lys og joddamp, Rp = 0,5) enhetlig 2,6-diamino-3-(4-fluor)benzylpyridinmaleat.

Smp. 161-162°C.

Eksempel 3

2,6-diamino-3(4-fluor)benzylpyridin-hydroklorid (D 19 506).

1,51 g 2,6-diamino-3(4-fluor)benzylpyridin oppløses i 47 ml metylenklorid og oppløsningen blandes under argon beskyttelsesgass ved intens omrøring, dråpevis med 1,31 ml 5,42 N isopropanol I saltsyre. Etter ca. 10 minutter starter krystallisering av HCl-saltet. Man etteromrører ca. 1,5 time ved vaerelsestemperatur, frasuger deretter under argonbespy-ling, vasker to ganger med respektivt 2 ml metylenklorid, og suspenderer under omrøring de røde krystaller i 15 ml eter. Etter 1,5 time frasuges og tørkes ved 40°C i vakuum.

Utbytte: 1,6 g, Smp. 164-167°C.

På samme måte fremstilles:

2,6-diamino-3(5-fluor)benzylpyridin (D 17 746).

Smp. 115-117°C. Utbytte: 62$ av det teoretiske. Søylekromatografi: elueringsmiddel metylenklorid/etanol = 9:1 vol.%).

Tynnsjiktskromatografi: Rp-verdi: 0,56.

Elueringsmiddel: metylenklorid/etanol/konsentrert ammoniakk = 90:10:1 vol-£.

2,6-diamino-3(2-fluor-6-klor)benzylpyridin (D 17 748).

Smp. 108-111°C. Utbyttte 55$ av det teoretiske. Sløylekromatografi: elueringsmiddel metylenklorid/etanol 9:1 vol-#.

TynnsjIktskromatografI: Rp-verdi: 0,31.

Elueringsmiddel metylenklorid/etanol/konsentrert ammoniakk = 95:4:1 vol-£.

Eksempel 4.

2,6-diamino-3(4-fluor)benzylpyrIdin (D 17 033).

En blanding av 34,9 g (o,32 mol) 2,6-diaminopyridin, 12,2 g (0,08 mol) N,N-dimetyl-N-(4-fluorbenzyl)amin og 0,65 g (0,012 M) natriummetylat oppvarmes I 190 ml etylenglykol under nitrogenatmosfære til 120°C. Etter en reaksjonstid på 2,5 time avkjøles til værelsestemperatur og I blandingen settes 9 ml iseddik. Deretter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum og det gjenblivende residu opptas i metanol og behandles med dyrekull. Etter frafiltrering av dyrekullet renses residuet søylekromatografisk som i eksempel 1. Man får 8,5 g 2,6-diamino-3(4-fluor)benzylpyridin (utbytte: 49$ av det teoretiske)....

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 2,6-diamino-3-halogeno-benzylpyridiner med formel I og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter

idet Ri betyr fluor og R2 betyr hydrogen eller klor, karakterisert ved at 2,6-diaminopyridin blandes med et arylalkylhalogenid med formel II

idet X beteyr halogen og Rj betyr fluor og R2 betyr hydrogen eller klor, eller med et arylalkylamin med formel III

idet R3 betyr C^-^-alkyl og R^ betyr fluor og R2 betyr hydrogen eller klor, i nærvær av alkalialkoholat.