PL149462B1 - Method for manufacturing new 2,6-diamine-3-halogenbenzylpyridine derivatives - Google Patents

Method for manufacturing new 2,6-diamine-3-halogenbenzylpyridine derivatives

Info

Publication number
PL149462B1
PL149462B1 PL1987268592A PL26859287A PL149462B1 PL 149462 B1 PL149462 B1 PL 149462B1 PL 1987268592 A PL1987268592 A PL 1987268592A PL 26859287 A PL26859287 A PL 26859287A PL 149462 B1 PL149462 B1 PL 149462B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
reaction
formula
fluoro
halogenbenzylpyridine
Prior art date
Application number
PL1987268592A
Other languages
English (en)
Other versions
PL268592A1 (en
Original Assignee
Asta Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Pharma Ag filed Critical Asta Pharma Ag
Publication of PL268592A1 publication Critical patent/PL268592A1/xx
Publication of PL149462B1 publication Critical patent/PL149462B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/73Unsubstituted amino or imino radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY
149 462
Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 87 11 04 /p. 268592/
Pierwszeństwo: 86 11 06 Republika Federalna Niemiec
CZYTELNIA
Urzęckj hfeliit *
Int. Cl.4 C07D 213/73
URZĄD
PATENTOWY
PRL
Zgłoszenie ogłoszono: 88 10 13
Opis patentowy opublikowano: 1990 05 31
Twórca w^nilazku
Uprawn iony z patentu: ASTA, Pharma Aktiengeseeischaat, FrarUkurt n/Menem /Rejpublika Federalna Niemiec/
SPOSÓB WTWARZAATtA NOWYCH 2,6-DIAMIN0-W-CHttNAWC0BElCYINPIRTOYN
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2,6-diamino-3-chOooowcobenzylopirydyn o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom fluoru, a R2 oznacza atom wodoru allo chloru, oraz ich fizoooogicznie toleoowanych soli addycyjnych z kwasami. W opisach patentowych RFN nr 19 33 504 oraz nr 19 08 078 opisane jest bakteriobójcze działanie' 2-αlkilaimino6^-aiinopiiyydyn. Jako dalsze farmakologiczne działanie podstawionych 2,6-diaminopiiydyn znane jest z opisu ogłoszenoowego RFN DOS nr 23 14 338.8 stosowanie ich do zwalczania otyłości i jako leków przeciwcukrzycowych. Obecnie stwierdzono, że w pozycji 2,6 niepodstawione 2,6-diamino-3-chlorowcolenzylopiiydyny o wzorze 1 wykazują działania przec^ww^o^e i przeciwgorączkowe.
Nowe związki można wywarzać przykładowo w ten sposób, że 2^-daaminopirydynę podda je się nak^i z halogenkiem aryloalkilu o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, R^ oznacza atom fluoru, a R2 oznacza atom wodoru albo chloru.
Przy tym według ogólnej metody równomolową mieszaninę 2,6-diaminopirydyny i halogenku aryloalkilu o wzorze 2 ogrzewa się do temperatury 93°C - 110°C powooi przy mieszaniu aż do rozpoczynającego się topnienia. Temperatura stopu wzrasta potem egzotermicznie bez zewiętrznego Oprowadzania ciepła do około 20°°C - 230°C i po zakończeniu reakcji /około 20 minut/ znowu spada. Przebieg egzotermicznej -reakcji można ι^βι^^^ι regulować przez chłodzenie wodą z lodem. Następnie miesza się stop przez około 2 godziny, w temperaturze 130° i po ochłodzeniu do 23°C mieszaninę reakcyjną rozpuszcza się w mieszaninie 400 ml chlorku metylenu i około 40 ml stężonego amoniaku. Ekstrahuje się 2 x 130 ml wody, oddziela fazę organiczną, suszy ją nad bezwodnym siajcianei sodu i potem zatęża pod zmiiejszonym ci^śn^^n^^m. Otrzymaną pozostałość rozdziela się drogą chromiaoogaαii kolumnowej /geduran Si 60, firny Merck/; eluent: chlorek me^lem/metanol względnie etanol; i produkty reakcji wyodrębnia
149 462
149 462 się na podstawie ich różnych szybkości eluowanie.
Otrzymane w stanie czystym związki wstępują Jako zasady i można je ewentualnie przez reakcję z kwasami przeprowadzić w sole odpowiieinie do stosowania terapeutycznego.
Jako takie kwasy można ^mienić przykładowo: kwasy chloro wcmodorowe, kwas siarkowy, kwasy fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, organiczne kwasy mono- di- albo trikarboksylowe szeregu alffatyzznego, alicykiccznego, aromatycznego albo heterocyklicznego oraz kwasy sulfonowe. Przykładami są tu:, kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolo wy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, fumarowy, hydroksymalennowy, glukonowy albo kwas pirogronowy: kwas fenylooctowy, benzoesowy, p-aminosalicylowy, kwas embonowy, kwas retanosulfonony, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy; kwas chlorowcobenzenosulfonowy, toluenosufoonowy, kwas naftaetnosufOtrowt albo kwas sulfanioowy, albo także 6-chloroteofilina.
Tę samą reakcję można przeprowadzić także korzystnie w ten sposób, że molową ilość 2,6-diaminopiIydytt doprowadza się przez powolne ogrzewanie do stopienia i teraz przy temperaturze 100°C - 130°C, przeważnie przy 115°C - 120°C wkrapla się równomolową ilość ciekłego halogenku aryloalkilu. Temperatura wzrasta potem egzotermicznie do około 14O°-16O°C. Całość ogrzewa się jeszcze przez około 4 godziny w temperaturze 130°C do 150°C, następnie ochładza i syr^o^ow^^ą mieszaninę rozpuszcza się w 400 ml chlorku metylenu i około 40 ml stężonego amonńaku. Przerób i rozdzielenie produktów reakcji na-stępuje na drodze chromatografii kolumnowej w wymieniony w^żej sposób. Dalszy sposób wyważenia związków o wzorze 1 przedstawia przykładowo reakcja 2,6-dtiaminopiiydyny z arylrf]iiOoariną o wzorze 3, w którym oznacza grupę Cj-C^-alkilową, Rą oznacza atom fluoru, a Rg oznacza atom wodoru, albo chloru, w obecności alkoholanu meealu alkalicznego. Jako alkoholany meeali alkalicznych wchodzą w rachubę sole sodowe i potasowe niskich αlifatycznych alkoholi Cą-C^· Wywodzi się przy tym korzystnie z co najmniej 4-krotnego molowego nadmiaru 2,5-diaritopiIydytt, aby otrzymać w małej ilości również dipodstawime w pozycji 3,5 pierś cienia pirydyny i N-benzylowane produkty uboczne 2,6-diamitoeirydytt· Reakcja następuje w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 100°C - 150°C, w atmosferze gazu ochronnego, jak na przykład według metody B.S. Rauckimn'a i B. Roth'e, J.Med. Chem. 23. 384, 1980.
Jako rozpuszczalniki wchodzą w rachubę na przykład niskie ^-^^Ι^οΐιο^, niskie diole, niskie Cą-C^-etery, niskie etery cykliczne, jak na przykład m.eeoksyetanol, dioksan, glikol etylnnowy i inne. Przerób i rozdzielenie drogą chrolMfoggafii kolumnowej następuje również w w^ej wymieniony sposób.
W dalszym sposobie roztwór 2,6-diaminopiiydfny i pojedyńczą albo podwójną molową ilość halogenku aryloalkilu w polanym obojętnym rozpuszczalniku organicznym ogrzewa się do temperatu ry 90 - 110°C względnie do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w czasie 8 godzin pod azotem, po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się rozpuszczalnik i otrzymaną pozostałość w w^ej wymieniony sposób przerabia i oczyszcza na drodze chromatogra^i kolumnowej.
Jako rozpuszczalniki wchodzą w rachubę przykładowo: niskie ketony alifatyczne, jak na przykład aceton, meeyloetyloketon; chlorowcowane węglowodory, jak na przykład chlorofora, tetaachlorek węgla, chlorobenzen, chlorek metylenu; cykliczne etery, jak na przykład tetrahydrofuran i dioksan; niskie alifayyczne niecykliczne etery /eter dietyoowy, eter diizopropylowy/; niskie alifayyczne alkohole /1-6 atomów c/, jak na przykład meeanol, etanol, izoeropatol, alkohol am^^owy, butanol, tert--butanol; C1-C4-alkoksyeodstawione alkohole /metoksyetatol/, amidy i N-alkilopodstawione amidy alifayyzznych kwasów CC^-ka^boKsylowych /dimetyloformamid, dimettlrαyetαmid/; Cj-C-dialkilosulfony /dimetylosulfon, tetrameeylosulfon/; C1-Cc-diafkilosulfrtletii /dimetylosulfotletek/, di- i wielofunkcyjne alifatyczne alkohole /glikol etylenowy/, oraz dalsze apartonowr środki, jak N—mr-tyl±perΌl±don, tetfrmetyromocznik, hrksameeylotriarid kwasu fosforowego, acetonitryl, propionitryl. Poszczególne reszty alkioowe w^ej podanych rozpuszczalników zawierają przykładowo 1-6, zwłaszcza 1-4 atomów węgla. Równneż mieszaniny tych środków oraz mieszaniny z wodą wcho149 462 dzą w rachubę jako środowisko reakcji.
Wytworzone według tego sposobu związki o w^c^rrze 1 są korzystnie podstawione chlorowcem w pierścieniu fenylwwym w pozycji orto i/albo para. Przy tym szczególnie korzystnie R i R2 oznaczają atom fluoru i/albo chloru. 2,6-diamino-3-/4-flulΓo/-benzylopirydyna oraz jej fizjooogicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami wykazują szczególnie korzystne właściwości. Weeług powyższych metod wytwarzania otrzymano następujące związki o wzorze 1, w D 17033 Rr = H R2 = p-fluor t.t.: 123 - 24°C
D 17746 Rr = H R2 = oofluor t,t.: 11^^°- 17°C
D 17748 Rr = o^luor R2 = o-ffi^or t.t.: 108 - 111°¾
Związki o wzorze 1 względnie ich fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami wykazują w doświadczeniu na zwierzętach cenne terapeutyczne, szczególnie centralne i obwodowe działanie przecówbólowe oraz przecOwg-rączkowe.
Szczególnie w^óżnia się związek D 17033 dzięki daleko idącemu brakowi działań ubocznych, jak na przykład zakłóceń źołądkowo-jelitowych oraz owrzodzenia żołądka, w porównaniu ze znanymi substancjami, jak na przykład niesteroidalnyrai środkami przeciwzapalnymi o przeciwbólowych składnikach.
Wytwarzane sposobem według wynalazku substancje czynne względnie ich sole można przeprowadzać w zwykle galenowe postacie zastosowania, jak tabletki, dażetki, roztwory, emulsje, proszki, kapsułki albo postacie o przedłużonym działaniu, przy czym w celu wytworzenia ich można stosować zwykłe · farmaceutyczne substancje pomocnicze oraz zwykłe metody sporządzania. Odpowiednie tabletki można otrzmmywać przykładowo przez zmieszanie substancji czynnych ze znanymi substancjami pomolniczzmi, na przykład obojętnymi rozcieńczalnikami, jak węglanem wapnia, fosforanem wapnia albo cukrem mlekowym, ze środkami kruszącymi, jak skrobią kukurydzianą lub kwasem algl-avzrm, środkami wiążącymi, jak skrobią lub żelatyną, środkami smarującymi, jak stearynianem magnezu lub talkiem, i/albo środkami w celu przedłużonego działania, jak karbokszp-limitylenem, karboksymetyZocelul-zą, octal-ftailiem celulozy albo polioctanem winylu.
Tabletki mogą składać się także z kilku warstw. Od]p:)wi€iinio drażetki można wytwarzać przez powweczenie wytworzonych analogicznie do tabletek jąder, stosowanymi zwykle w powlekaniu drażetek środkami, na przykład kolddonem lub szelakiem, gumą arabską, talkeem, iitilnkiem tytanu albo cukrem.
W celu uzyskania przedłużonego działania albo dla uniknięcia niezgodności jądro może także składać się z kilku warstw. Dla uzyskania przedłużonego działania tak samo otoczka drażetoowa może składać się również z kilku warstw, przy czym można stosować substancje pomocnicze ^^θϋίοη^ wyżej przy tabletkach.
Soki otrzymanych sposobem według wynalazku substancji czynnych względnie kombinacji substancji czynnych mogą zawierać dodatkowo jeszcze środki słodzące, jak sacharynę, cyklaminian, glicejynę albo cikier, jak również środki poprawiające smak, na przykład substancje za-ach-wi, jak wanilinę albo ekstrakt pomarańczowy. Poza tym mogą one zawierać substancje ułatwiające rozpraszanie albo środki zagęszczające, jak sól sodową tarb-ksymetylocelulozy, środki zwilżające, przykładowo produkty kondensacji alkoholi tłuszczowych z tlerkiem etylenu, albo substancje ochronne, jak p-hydroksybelzoesanz.
Roztwory do wstrzykiwać wytwarza się w zwykły sposób, na przykład przy dodaniu środków konserwujących, jak --hyirokszbenzoesanów, albo stabilizatorów, jak k-epliks-nów, i napełnia nimi buteleczki do wstrzykiwać lub ampułki.
Kapsułki zawierające substancje czynne względnie substancji czynnych można wytwarzać przykładowo w ten sposób, że substancje czynne mesza się z obojętnymi nośnikami, jak cukrem mlikowze, albo sorbitem, i zamyka w żelaZynowzch kapsułkach.
Odpowiednie czopki można wytwarzać na przykład przezz zmieszanie przewidzianych do tego substancji czynnych względnie komminacji substancji czynnych ze zwykłymi nośnikami, jak
149 462 obojętnymi tłuszczami lub glikolem polietylenowym względnie jego pochodnymi.
Przykład I. 2,6-diamino-3/4-fluoro/-benzylopirydyna /D 17033/. 10,9 g /0,1 mola/ 2,6-diaminopiiydyny doprowadza się przez powolne ogrzewanie do stopienia i przy temperaturze 115°C - 12O°C wkrapla do tego 14,45 g /0,1 mooa/ chlorku 4-fłuorobenzylu. Gdy meszanina reakcyjna ogrzeje się egzotermicznie do temperatu^ około 14O°C - 16O°C, ogrzeoa się ją jeszcze przez około 4 godziny przy temperaturze 13°°C - 15°°C, potem ochładza naczynie reakcyjne i syropooatą mieszaninę rozpuszcza o 400 ml chlorku metylenu i około 40 ml stężonego amoniaku. Roztwór reakcyjny ekstrahuje się wodą i fazę organiczną następnie oddziela oraz suszy nad bezwodnym siarzzanem sodu. Rozpusszczlnik odparowuje się pod zmiejszonym ciśnieneem, a otrzymaną pozostałość rozdziela drogą chΓomeZongaaii kolumnowej /Gedurzn Si 60, fimmy. Merck AG Darmstadt; eluent: .chlorek mety lenu/etanol « 91% obj./ · Otrzymuje się 12,6 g 2,6-aiaeilm-3/4-flunro/-benzylopirydyny o temperaturze topnienia 123° - 124°C./wydajność 59% teorii/.
Chrommaografia cierkcowarsOwooz: R^,: 0,34
Eluent: chlorek metylenu/etanGo/stęż. amoniak » 95:411% obj./
Po oddestylowaniu rozpuszczalnika można otrzymaną pozostałość oczyścić na drodze frakcjonowanej destylacji- /temperatura wrzenia: 19° - 210°C przy 0,4:10,Pa,/.
Przykład II. Maleinian 2,6-diamino-3/4-fluoro/-benzylopiyydyny rozpuszcza się w 33 ml chlorku metylenu i frakcyjnie wytrąca roztworem 1,66 g kwasu maleinowego w eterze. WyLi^ącony mileinizn po nocnej krystalizacji odsącza się, przemywa schłodzonym lodem chlorkiem metylenu i zawiesza osad w 15 ml eteru.. Po sączeniu otrzymuje się 3,6 g mleinianu
2.6- dizeino-3-/4-fSuOΓO--benzrlopirydynr. Po pΓZlkΓystzlinowaniu z gorącego etanolu otrzymuje się 3 g jednorodnego chromeZtnrrZicznil /chrnmaZografia c:^e^rk^^wu^:^w^c^wa na gotowej płytce z żelu krzemiorkowego 60 F254 Merck AG/, eluent: chlorek metylenu /etanol 9:1/, wykrywanie fSuorescencrjne w świetle UV i per jodu, Rp = 0,5/ ma Ζθ ini a nu 2,6-diamino-3-/ 4-fSuoro--benzylopirydyny, o temperaturze topnienia 161 - 162°C.
Przykład III. Chlorowodorek 2,6-aiaeino-3/4-fluoro/-benzrlopiyydynr /D 19506/ 1,51 g 2,6-diamino-3/4-fSuoΓo/-benzrlopirydynr rozpuszcza się w -47 ml chlorku mee/lenu i do roztworu wkrzplz się pod argonem jako gazem ochro mym i przy inletrwn'lym miesza niu 1,31 ml 5,42N izopΓopanoOowego kwzsu solnego. Całość miesza się około 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, odsącza przy nadmushioaniu argonem, przemywa dwurotnie, każdorazowo 2 ml chlorkeem ^^e^^enu, zawiesza przy mieszaniu surowe kryształy w 15 m eteru. Po 1,5 ^dziny sączy się i ^^y w temperaturze 40°C poi próżnią. Wyyalność: 1,6 temperatura topnienia 164 - 167°C.
W taki sam sposób wytwarza się:
2.6- ϋ^ίηο-3/2^luoro/-lenzynopiyddynę /D 17*746/ .
temperatura topnienia: 15° - 117°C; wdajnoś^ 62% teorii.
ChΓomelografiz kolumnowa: eluent chlorek meeylenu/etinol = 9:^% obj.
ChΓoeeaoggafiz cierk^owlΓs0wowz: wartość Rk 0,56
Eluent: chlorek metylenu/etanol/stężony amoniak « 90:101% obj.
2.6- dileino-3/2-fluoΓO-6-ch0ono/-lenzy0opiyadynę /d 17 748/ temperatura topnienia: 108° - 111°C; wydajność: 55% teorii.
Chroiralograf iz kolumnowa: eluent chlorek mee/lenu/etanol = 91% obj.
Chromatografia ci erko warstwowa: wartość R^: 0,31
Eluent: chlorek metylenu/etanol/stężony am^r^r.ak = 95:4:1 % obj.
Przykład IV. 2,6-aiamino-3/4-fluoΓo/-benzrlopirydyna /D 17033/· Mieszaninę 34,9 g /0,32 mola/ 2,6-diaeinopirydyny, 12,2 g /0,08 mooa/ N,N-dieeeyro-N--4-fluorobenzylo/aminy i 0,65 g /0,012 mooa/ metanolanu sodu ogrzewa się do temperatury 120°C w 190 ml glikolu etylenowego, w atmosferze azotu. Po czasie reakcji wynoszącym 2 l/2 godziny ochładza się do temperatury pokojowej i do mieszaniny dodaje się 9 ml lodowatego kwasu octowego. Potem rozpuszczalnik usuwa się pod zmiiejszonym ciśnienem w próżni i
149 462 otrzymaną pozostałość przenosi do metanolu, i traktuje węglem kostnym. Po odsączeniu węgla pozostałość oczyszcza się drogą chrommaogrraii kolumnowej jak w przykładzie I. Otrzymuje się 8,5 g 2,6-diamino-3/4-fluoro/-benzylopiyydyny /wydajność: 49% teorii/.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób w^ytwi^Trzai^^La nowych 2,6-daamino-5-chlorowcobenzylopiydyn o wzorze 1, w którym oznacza atom fluoru, a R2 oznacza atom wodoru lub chloru oraz ich fizlorogCcznie tolerowanych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że 2,6-diaminopiyydynę poddaje się reakcj z halogenkiem aryloalkilu o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, a R^ oznacza atom fluoru, zaś R2 oznacza atom wodoru lub chloru albo z aryloalkUoaminą o wzorze 3, w któ^m R^ oznacza grupę C^-C^-aJ^ i Iową, R^ oznacza atom fluoru, a R2 oznacza atom wodoru lub chloru, w obecności alkoholanu meealu alkalicznego.
    WZCtR
    WZ0R 2
    R3
    WZ0R 3
PL1987268592A 1986-11-06 1987-11-04 Method for manufacturing new 2,6-diamine-3-halogenbenzylpyridine derivatives PL149462B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863637829 DE3637829A1 (de) 1986-11-06 1986-11-06 Neue 2,6-diamino-3-halogenobenzylpyridine und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in pharmazeutika

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL268592A1 PL268592A1 (en) 1988-10-13
PL149462B1 true PL149462B1 (en) 1990-02-28

Family

ID=6313302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987268592A PL149462B1 (en) 1986-11-06 1987-11-04 Method for manufacturing new 2,6-diamine-3-halogenbenzylpyridine derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4851420A (pl)
EP (1) EP0266711A1 (pl)
JP (1) JPS63132875A (pl)
KR (1) KR880006198A (pl)
CN (1) CN87106966A (pl)
AU (1) AU596708B2 (pl)
DD (2) DD276280A5 (pl)
DE (1) DE3637829A1 (pl)
DK (1) DK581487A (pl)
FI (1) FI874875A (pl)
HU (1) HU197882B (pl)
IL (1) IL84366A0 (pl)
NO (1) NO874617L (pl)
PL (1) PL149462B1 (pl)
PT (1) PT86085B (pl)
ZA (1) ZA878324B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6943034B1 (en) * 1991-11-22 2005-09-13 Affymetrix, Inc. Combinatorial strategies for polymer synthesis
CN102285887A (zh) * 2011-06-28 2011-12-21 中国科学技术大学 一种制备硝基取代的二苯甲烷及其衍生物的方法
KR20200118005A (ko) * 2018-02-05 2020-10-14 위니베르시떼 드 스트라스부르 통증 치료용 화합물 및 조성물
US20220298135A1 (en) 2019-08-06 2022-09-22 Domain Therapeutics 5-heteroaryl-pyridin-2-amine compounds as neuropeptide ff receptor antagonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3954782A (en) * 1972-06-22 1976-05-04 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft 2,6-Hydrazino-3-pyridine carboxyamides
FI750998A (pl) * 1974-04-12 1975-10-13 Sandoz Ag

Also Published As

Publication number Publication date
FI874875A0 (fi) 1987-11-04
AU596708B2 (en) 1990-05-10
DD270903A5 (de) 1989-08-16
CN87106966A (zh) 1988-08-31
DK581487D0 (da) 1987-11-05
FI874875A (fi) 1988-05-07
HU197882B (en) 1989-06-28
NO874617L (no) 1988-05-09
EP0266711A1 (de) 1988-05-11
DD276280A5 (de) 1990-02-21
PL268592A1 (en) 1988-10-13
JPS63132875A (ja) 1988-06-04
PT86085A (de) 1987-12-01
KR880006198A (ko) 1988-07-22
ZA878324B (en) 1988-05-03
DE3637829A1 (de) 1988-05-11
IL84366A0 (en) 1988-04-29
HUT45502A (en) 1988-07-28
PT86085B (pt) 1990-11-20
US4851420A (en) 1989-07-25
NO874617D0 (no) 1987-11-05
AU8082687A (en) 1988-05-12
DK581487A (da) 1988-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
JPH0647586B2 (ja) 1−ヘテロアリ−ル−4−〔(2.5−ピロリジンジオン−1−イル)アルキル〕ピペラジン誘導体
US3944551A (en) N-Coumaranyl and chromanyl -methyl-or sulfur analogs thereof-N'- thiazolyl piperazines
KR100559816B1 (ko) Nos 저해작용을 가진 방향족 아민 유도체
Shapiro et al. Hypoglycemic agents. II. 1—3 arylbiguanides
PL149462B1 (en) Method for manufacturing new 2,6-diamine-3-halogenbenzylpyridine derivatives
US3139441A (en) Alpha (3, 4 dihidroxy phenyl)-beta-(nu-3, 14'-methylenedioxy-phenyl)-alkylamino ethanols
US3654275A (en) Quinoxalinecarboxamide antiinflammatory agents
US3629444A (en) Antidepressant compositions and method of treating
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
CA1185604A (en) Phenethanolamine derivatives
HU176110B (en) Process for producing thiourea- and guanidine derivatives
CA1185972A (en) Nicotinic acid derivatives
US3166562A (en) Novel nicotinic acid phenyl-ethylamides and process for preparing them
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
DE68921198T2 (de) Benzothiadiazepin-derivate.
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
CA1132983A (fr) Procedes de preparation de nouvelles piperazines monosubstituees
CA2166470C (en) Pharmacologically active enantiomers
US3850947A (en) 3-thiazol-4'-oxy-aminopropanol cardiovascular agents
US3354156A (en) Nu, nu'-disubstituted dithiooxamides and process for their preparation
US3028384A (en) Dihydroquinoxalone-(2) derivatives and process of preparing same
JPH10237028A (ja) Nos阻害作用を有する芳香族アミン誘導体
NO146744B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater
US3859273A (en) Phenylalanine compounds