JPS63132875A - ２，６‐ジアミノ‐３‐ハロゲノベンジル‐ピリジン、その製造方法、および該ピリジンを含有するヒト生体の疼痛および発熱状態を治療するための医薬調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は式■： 〔式中Ｒ工はフッ素を表わし、Ｒ２は水素または塩素を
表わす〕で示さｎる新規２，６−ジアミツー３−ハロデ
ノペンジルービリジンならびに痛および発熱状態を治療
するための医薬調剤に関する。

従来の技術 西ドイツ国將許第１９３５５０４号および同第１９０８
０７８号明細書には、２−アルキルアミノ−６−アミノ
ピリジンの殺菌作用が記載さ１ている。置換２，６−シ
アミツピリジンの他の薬理作用として、西ドイツ国物許
出願公開第２５１４５５８．８号明細書にニジ、こｎを
脂肪過多症の予防のためおよび糖尿病薬として使用する
ことは公仰である。

発明を達成するための手段 ところで、式■の２．６位に置換分ｅ！しない２，６−
シアミツ−６−ハロデノペンジルービリジンが鎮痛およ
び解熱作用を示すことが見出さｎた。

新規化合物はたとえば、２，６−シアミツビリジンを式
Ｈ： 〔式中芥はハロゲンを表わし、Ｒ１はフッ素を表わし、
Ｒ２は水素または塩素を表わす〕で示さｎるアリールア
ルキルノ１０ｒニドと反応させて製造することができる
。

この場合、一般的方法によｎば、２，６−ジアミノぎり
ジンと式Ｉのアリールアルキルハロデニドどの等モル混
谷物を攪拌下に融解が始するまでゆっくりと約９５°Ｃ
〜１１０℃に加熱する。次いで、融解物の温度は発熱に
よシ熱供給せずに約２００°Ｃ〜２５０℃に上昇し、反
応の終了（約２０分）後再び降下する。発熱反応の経過
は、場合によって氷水で冷却することにニジ詞節するこ
とができる。（−八から、融解物を１３０℃で約２時間
攪拌し、反応混合物ｔ−２５℃に冷却して後に、増化メ
チレン４００ｄと濃アンモニア約４０ｍとの混合物中に
苗解する。

水２Ｘ１５０ｍｇで抽出し、有機相を分−ＩＩＬ、七〇
を照水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後真空中で濃縮
する。残留する残滓をカラムクロマトグラフィーにＬ夛
分離する〔ブドウラン（Ｇｅａｕｒａｎ　）　Ｓｉ　６
０、メルク社（Ｆａ、Ｍｅｒｃｋ　）、展開液：環化メ
チレン／メタノールないしはエタノール〕、反応生成物
をその異なる展開速度に基づき単離する。

純粋に得らする化合物は環基として存在し、場合によっ
ては酸との反応に二って治療に使用できる坦に変えるこ
とができる。

この工う々酸としてはたとえば次のものが挙げらｎる：
ノ・ロデン化水素酸、！Ａ酸、リン酸、硝酸、過瑞累酸
、脂肪族、脂環式、芳香族またはへテロ環式系列の有機
モノ−、ジーまたはトリカルボン酸、ならびにスルホン
酸が挙げらｎる。こｎの例は次のものである：ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ブスコルビン酸、マレイン
酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、グルコン酸また
は照性プドク酸；フェニル酢酸、安息香（ｊ３、ｐ−ア
ミノサリチル酸、エムポン酸（Ｅｍｂｏｎａｉｉｕｒｅ
）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシ
ェタンスルホン酸、エチレンスルホン酸；ハロゲンペン
ゾールスルホン酸、トルオールスルホンク、ナフタリン
スルホン酸またはスルファニル酸または８−クロル−テ
オフィリン。

同じ反応は、２．６−ジアミノピリジンの１モル量を用
意し、徐々に加熱することによって融解させ、そこで１
００°Ｃ〜１３０℃で、有利には１１５℃〜１２０℃で
液状アリールアルキルハロデニドの等モル蛍を消却する
ことにより有利に実施することもできる。七の後、温度
は発熱にニジ約１４０００〜１６０°Ｃに上昇する。

さらに１３０℃〜１５０℃で約４時間加熱し、その後冷
却し、シロップ状況合物ｋｉ化メチレン４００−と濃ア
ンモニア約４０−に溶解する。

反応生成物の後処理シよびカラムクロマトグラフィーに
よる分離は上記のようにして行なう。

式Ｉによる化合物の他の製造方法は、たとえば２．６−
ジアミノピリジンと式■： Ｃ式中Ｒ３はｃｌ　％　ｃ、−アルキルを表わし、Ｒ１
はフッ５ｔ−ｉわし、Ｒ２は水素または塩素を表わす〕
で示さｎるアリールアルキルアミンとをアルカリアルコ
ラードの存在での反応させることである。アルカリアル
コラードとしては、低級脂肪ｉａ工〜Ｃ４アルコールの
Ｎａ　、　Ｋ埴が挙げらｎる。

この際有利には、Ｐｌａにピリジン環の３．５位に２個
の［検分を有する副生成物ンエびＮ−ベンジル化さｎた
２、６ジアξノビリジンの副生成物を少なく保つために
、少なくとも４倍モル逼剰量の２，５−ジアミノピリジ
ンから出発する。反応は、不活性有機漕剤中で１００’
Ｏ〜１５０℃の間の温度で、たとえばＮ２のような保護
ガス雰囲気中でラウクマン（Ｂ　、Ｓ　、Ｒａｕｃｋｍ
ａｎ　）およびロス（Ｂ、Ｒｏｔｈ　）　＠ジャーナル
愉オブ・メディカル−ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｏｈ
ｅｍ　）　’第２６巻第６８４頁（１９８０年）の方法
に従って行わｎる。溶剤としては、たとえば低級Ｃ１〜
０．フルコール、低級ジオール、低級ｃ１〜Ｃ４エーテ
ル、たとえばメトキシエタノール、ジオキサン、エチレ
ングリコール等の１うな低級環状エーテルが挙げられる
。反応生成物の後処理お工びカラムクロマトグラフィー
による分離は、同様に上記のようにして行なわｎる。

仙の方法では、極性不活性有機清剤中の２゜６−ジアミ
ノピリジンと１倍または２倍モル量のアリールアルキル
ハロゲニドの溶液を９０〜１１０℃に、ないしは溶剤の
沸騰温度で８時間窒素下に加熱し、反応混合物を冷却し
ｆｃ後に、溶剤を留去し、残留する残滓を上記のように
して後処理し、カラムクロマトグラフィーで精製する。

溶剤としてはたとえば次のものが挙げらｎる：たとえば
アセトン、メチルエチルケトンのような低級脂肪族ケト
ン；たとえばクロロホルム、四項化炭素、クロルベンゾ
ール、環化メチレンの工うなハロゲン化炭化水紫；たと
えばテトラヒドロフラン２Ｌびジオキサンのような塊状
エーテル；低級脂肪族非環状エーテル（ジェチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル）：たとえばメタノール、
エタノール、イソプロパツール、アミルアルコール、ブ
タノール、ｔ−ブタノールのような低級脂肪族アルコー
ル（０原子数１〜６　）　；　（４〜Ｃ，フルコキシ置
撲アルコール（メトキシエタノール）アミドお工び脂肪
族０１〜Ｃ４−カルボン酸のＮ−アルキル置換アミド（
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）：Ｃ１
〜Ｃ６−ジアルキルスルホン（ジメチルスルホン、テト
ラメチルスルホン）　：　０１〜Ｃ６−ジアルキルスル
ホキシド（ジメチルスルホキシド）、ジーおよび多官能
脂肪族アルコール（エチレングリコール）、ならびにＮ
−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチル
リン酸トリアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル
のような他の非プロトン性溶剤。

上記の浴剤の個々のアルキル基は、たとえば１〜６個特
に１〜４個の炭素原子を含有する。

こｎら溶剤の混合物ならびに水との混合物も反応媒体と
して挙げらｎる。

この方法によシミＡ造さｎる式Ｉの化合物は、有利には
フェニル環のオルト−お工び／またはバラ−位がハロケ
９ンにニジ置逆さｎている。この際Ｒ１お工びＲ２に対
し鉤に有オυなのはフッ素お工び／または堵紫である。

２，６−ジアミツー３−（４−フルオロクーベンジルピ
リジンお工ひその生理学的認容性の酸付加塩は、箱に好
ましい特性を示す。

前述の製造方法によｎば式１： ％式％ の化合物が製造さｎる。

式夏の化合物ないしはその生理学的認容性の酸付加塩は
、動物実りにおいて重要な治療的特性、利に中枢−およ
び周辺の鎮痛ならびに解熱物性を示す。判に、化合物Ｄ
ｉ　７０３３は、たとえば鎮痛成分を有する非ステロイ
ド系解熱剤のような公仰物僅に比べて、たとえば胃腸障
害および胃潰瘍のような副作用が極めて少ないことにぶ
りすぐもている。

下記の薬理データは、式Ｉの新規化合物の重要な性質を
公矧鎮痛剤と比較して示す。

ＤＩ７７４８　　　０．５１　３４％　　　　０．５１
　５７％酢酸−杏捕テスト〔コスタ−（Ｋｏｅｔθｒ）
他藩”　Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ、”、第１８巻、第４１２頁
（１９５９年）参照〕 ランダルーセリット　テスト〔エンデルハル）　（Ｇ、
Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ　）、１アルツナイミツテル・フ
オルシュング（Ａｒｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ、）”第
６４巻、第９９２頁以降（１９８４年）：マルヤマ（Ｍ
ａｒｕｙａｍａ　）他藩、′アルッナイミッテル・フオ
ルシュング、第２８巻、第１１頁（１９７８年）参照〕
Ｚノ ■／ゆｐ・０・　　　　ｒｎノ／ｋｇｐ、ｏ。

Ｄ　１７０３３　　　　１１００　　　　　　２６６Ｄ
　１７７４６　　　　　　　　　　　　　２７６Ｄ　１
７７４８　　　　　　　　　　　　　２８５毒性〔ミラ
ー（Ｍｉｌｌｅｒ　）、”　Ｔａ１ｎｔｅｒ　Ｐｒｏｃ
。

Ｓｏｃ、Ｅｘｐｅｒ、Ｂｌｏｌ、Ｍｅｄ、”第５７巻、
第２６１頁（１９４４年）参照〕 本発明による化合物の３性は動物実験で公知ノＭ　ＲＦ
ｊ試薬フルピリチン〔カタドロン（Ｋａｔａｄｏ１ｏｎ
■）〕の場合ｘ、１も少ない。

本発明による作用物質ないしはその場は、錠剤、糖衣錠
、浴液、乳濁液、粉末、カプセルまたはデボ−剤形のよ
うな通常の薬剤適用形にすることができ、その際その製
造には常用の製薬助剤彦らびに常用の製造方法を利用す
ることができる。相応する錠剤は、作用物質を公仰の助
剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは
乳糖のような不活性希釈剤、トウモロコシ澱粉またはア
ルギン酸のよう々崩壊剤、澱粉ゼラチンのような結合剤
、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような滑剤
お工び／′！たはカルボキシポリメチレン、カルボキシ
メチルセルロース、セルロースアセテートフタレートま
たはポリ♂ニルアセテートの工う々テポー作用剤と混合
することにより得ることができる。

錠剤は多層からなっていてもよい。相応して、糖衣錠は
、錠剤と同様に製造さまた核を、通常糖衣錠皮膜に使用
される薬剤、たとえばコリトンまたはセラック、アラビ
アゴム、メルク、二酸化チタンまたは糖で被ａすること
により製造することができる。デポ−作用の達成または
配合禁忌の回避のために、該は多層からなることもでき
る。同様に糖衣錠皮膜も、テポー作用の達成のため多層
からなっていてもよく、その際上記の錠剤において述べ
た助剤を使用することができる。

本発明による作用物質ないしは作用物質混合物のシロッ
プは、付加的になｐサッカリン、シクラメート、グリセ
リンまたは糖のような甘味剤、々らびに味覚改善剤、た
とえばバニリンまたはオレンジエキスのような芳香剤を
含有することができる。

さらに、シロップはナトリクムカルボキシメチルーセル
ロースのようなａ濁助剤または濃化剤、湿潤剤、たとえ
ば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物ま
たはｐ−ヒドロキシ安息香酸のような保護剤を含有する
ことができる。

注射液は、通常の工うに、たとえばｐ−ビロキシ安息香
酸のよう彦防腐剤、または錯イオンのようが安定剤を添
加して製造さｎ１注射びんまたはアンプル中へ詰めらｎ
る。

作用物質かいしは作用物質混合物を含有するカプセルは
たとえば、作用物質を乳糖ｉたはンルビットの工うガ不
活性相持剤と混合し、ゼラチンカプセル中に被包する。

適当な生薬は、たとえばそ１に規定さｎた作用物質ない
しは作用物質混合物を中性脂肪またはポリエチレングリ
コールないしはそｎらの誘導体のような常用の和持剤と
混合することにニジ製造することができる。

実施例 例１ ２．６−ジτミノ−６（４−フルオル）ベンジルぎりジ
ン−（Ｄｉ　７０３３） ２．６−ジアぐノビリジン１０．９．９　（０，１モル
）を徐々に加熱してメ解し、１１５°Ｃ〜１２０’Ｃで
４−フルオロベンジルクロリド１４．４５．９　（０，
１モル）を消却する。反応混合物が発熱に１シ約１４０
°Ｃ〜１６０℃に加熱さ２′１六後に、なお１３０℃〜
１５０°Ｃで４時間加熱し、その後反応容器を冷却し、
シロップ状の混合＠″ｋｔｌｉ化メチレン４００ｄとａ
アンモニア約４ＣＪｍｌＫ溶解する。反応溶液を水で抽
出し、次いで有機相を分離し無水ａ酸ナトリウム上で乾
燥する。溶剤を真空中で蒸発し、残留する残滓をカラム
クロマトグラフィーにｚ６分離する〔ｒドウラン　５１
６０、メルク社、展開液：塩化メチレン／エタノール−
９：１容量％〕。融点：１２３°Ｃ〜１２４℃を有する
２、６−ジアミツー３−（４−フルオル）ベンジルピリ
ジン１’　２．６．９　（収率は理論値の５８％）を得
る。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値：　０．３４　、
展開Ｍ：ｉ３化メチジメチレン／エタノール／濃アンモ
ニア：４：１容量％ 溶剤を蒸発した後に残留する残滓を、高度真空中の分別
蒸留によって精製する（沸点：０．４ミリバールで１９
０〜２１０°Ｃ）。

例２ ２，６−シアミツー３（４−フルオル）ベンジルピリジ
ン−マレイン酸塩 ２．６−シアミツー３（４−フルオル）ベンジルピリジ
ン３．１２　、？を塩化メチレン３３ｓＩｊに浴解し、
マレイン酸１．６６ｇのエーテル溶液を用いて分別沈殿
させる。夜通し結晶性に沈殿するマレイン酸塩を吸引濾
過し、水冷環化メチレンで後洗浄し、沈殿物をエーテル
約１５ｄ中で懸濁する。棒過によシ、２，６−ジアミツ
ー６−（４−フルオル）ベンジルピリジンマレイン酸ｍ
　３．６　ｇが得らｎる。熱エタノールからの再結晶に
エカ、薄層クロマトグラフィーによる均一な２，６−ジ
アミツー６−（４−フルオル）ベンジルピリジンマレイ
ン酸塩３ｇ（薄層クロマトグラフィー　メルク社のシリ
カゲル−既製板６０　Ｆ２５４　；展開液：増化メチレ
ン／エタノール９：１、紫外線光およびヨウ素蒸気中で
の螢光によシ検出、Ｒｆ−０，５）を得る。融点１６１
〜１６２℃。

例３ ２．６−シアミツー６（４−フルオル）ベンジルピリジ
ン塙酸壌（Ｄｌ　９５０６）２．６−シアミツー６（４
−フルオル）ベンジルピリシリ１．５１ｇを塩化メチレ
ン４７ｄＫ溶解し、溶液にアルゴン保護ガス下で強力に
攪拌して５．４２　Ｎのイソゾロパノール性塩酸１．３
１−を消却する。約１０分後に、ＨＣｌ［の結晶析出が
起きる。岸温で約１．５時間後攪拌し、その後アルゴン
洗浄下に吸引濾過し、そｎぞｎ環化メチレン２ｄで２回
後洗浄し、攪拌下に粗結晶をエーテル１５−中に懸濁さ
せる。１．５時間後に吸引濾過し、真空中で４０℃で戦
慄する。

収量：１．６，９．融点：１６４〜１６７℃同様にして
次のものが覗造さｎる： ２．６−シアミツー３（５−フルオル）ベンジルぎりジ
ン（ｎ１７７４６）融点：１１５〜１１７°Ｃ収率：理
論値の６２％ カラムクロマトグラフィー：展開液環化メチレン／エタ
ノール−９：１容量％ 薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値：　０．５６展開液：
増化メチレン／エタノール／濃アンモエアー９０：１０
：１容量％ ２．６−シアミツー６（２−フルオル−６−クロルンペ
ンジルピリジン（ｎ１７７４８）０点：１０８°〜１１
１℃、収率：理論値の５５％ カラムクロマトグラフィー：展開液：塩化メチレン／エ
タノールー９：１容量％ 薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値：　０．３　ｉ　　展
開液：塩化メチレン／エタノール／濃アンモニア−９５
：４：１容′！１％ 例４ ２．６−シアミツー３（４−フルオル）ベンジルピリジ
ン（Ｄｉ　７０３３） ２．６−シアミツピリジン３４．９　、！９　（０−３
２モル）、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−フルオルベン
ジル）アミノ１２．２　、！ｉ’　（０，［］　８８モ
ルおよびナトリウムメチレート０．６５９　（０，０１
２モル〕の混合物を、エチレングリコール１９０ｄ中で
窒素雰囲気下で１２０℃に加熱する。

２１７２時間の反応時間の後に室温に冷却し、混合物中
に米酢’！１１９ｗｔを添加する。引き続き、溶剤全真
空中で除去し、残留する残滓をメタノール中にとシ、獣
炭で処理する。獣炭ヲ詩別した後、残滓を例１のように
カラムクロマトグラフィーで鞘袈する。２，６−シアミ
ツー３（４−フルオル）ベンジルピリジン８．５Ｉを得
る（収率：理論値の４９％） ゛・・１１゛−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿１はフッ素を表わし、Ｒ＿２は水素または塩
   素を表わす〕で示される２，６−ジアミノ−３−ハロゲ
   ノベンジル−ピリジンならびにその生理学的認容性の酸
   付加塩。 ２、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿１はフッ素を表わし、Ｒ＿２は水素または塩
   素を表わす〕で示される２，６−ジアミノ−３−ハロゲ
   ノベンジル−ピリジンまたはその生理学的認容性の酸付
   加塩の製造方法において、２，６−ジアミノピリジンと
   式II：▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ｘはハロゲンを表わし、Ｒ＿１はフッ素を表わし
   かつＲ＿２は水素または塩素を表わす〕で示されるアリ
   ールアルキルハロゲニドまたは式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わし、Ｒ＿
   １はフッ素を表わし、Ｒ＿２は水素または塩素を表わす
   〕で示されるアリーリアルキルアミンをアルカリアルコ
   ラートの存在で添加することを特徴とする、２，６−ジ
   アミノ−３−ハロゲノベンジル−ピリジンおよびその生
   理学的認容性の酸付加塩の製造方法。 ３、作用物質として式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿１はフッ素を表わし、Ｒ＿２は水素または塩
   素を表わす〕で示される２，６−ジアミノ−３−ハロゲ
   ノベンジル−ピリジンならびにその生理学的認容性の酸
   付加塩を常用の助剤および／または担持剤と組合せて含
   有するヒト生体の疼痛および発熱状態を治療するための
   医薬調剤。