PT86085B - Processo para a preparacao de novas 2,6-diamino-3-halogenobenzil-piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novas 2,6-diamino-3-halogenobenzil-piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

Info

Publication number
PT86085B
PT86085B PT86085A PT8608587A PT86085B PT 86085 B PT86085 B PT 86085B PT 86085 A PT86085 A PT 86085A PT 8608587 A PT8608587 A PT 8608587A PT 86085 B PT86085 B PT 86085B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
diamino
general formula
preparation
atom
pyridines
Prior art date
Application number
PT86085A
Other languages
English (en)
Other versions
PT86085A (de
Inventor
Juergen Engel
Carl-Heinrich Weischer
Bernd Nickel
Peter Emig
Gerhard Scheffler
Original Assignee
Asta Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Pharma Ag filed Critical Asta Pharma Ag
Publication of PT86085A publication Critical patent/PT86085A/pt
Publication of PT86085B publication Critical patent/PT86085B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A presente invenção refere-se a novas 2,6-diamino-3-halogeno-benzil-piridinas com a
?pi
na qual R1 representa um átomo de flúor e R2 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro, bem como aos seus sais de adição a ácidos fisiologicamente toleráveis, a um processo para a sua preparação e à sua utilização em composições farmacêuticas.
Nas Patentes alemãs DE PS 19 33 504 e DE PS 19 08 078 é descrito o efeito bactericida de 2-alquilamino-ó-amluopiridinas* Um outro efeito far macológico das 2,ó-diamino-piridinas substituídas é de acordo com a publicação alemã DOS 25 14 558,8 a sua utilização no combate da polissarcia e como antidiabético. Descobriu-se agora que as 2,6-diamino-3-halogeno-benzil-piridinas não substituídas nas posições 2 e 6, da fórmu la geral I, possuem um efeito analgésico e antipirético,
Os novos compostos podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir 2,6-diamino-pir:; dina com um halogeneto de aril-alquilo da fórmula geral II
na qual X representa um átomo de halogénio e RI represei ta um átomo de flúor e R2 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro. De acordo com o método geral aquece -se para tal uma mistura equimolar de 2,6-diamino-piridi na e de halogeneto de aril-alquilo da fórmula II lentamente até ao início da fusão a cerca de 95°C-110°C, agitando sempre. A temperatura da fusão sobe então de for ma exotérmica sem aquecimento suplementar até cerca de 200°C a 25O°C e volta a baixar depois de terminada a rea cção (aprox. 20 minutos). A evolução da reacção exotér
- 2 =4 mica pode também ser regulada através de arrefecimento com água com gelo· Em seguida agita—se a fusão durante aprox, 2 horas a 13o°C e dissolve-se a mistura de reacção depois de arrefecida a 25°c numa mistura de 400 ml de cloreto de metileno a cerca de 40 ml de amoníaco concentrado. Extrair com 2 x 150 ml de água, separar a fase orgânica, secá-la sobre sulfato de sódio anidro e evaporar sob pressão reduzida. separar o resíduo bs sim obtido por meio de cromatografia em coluna (geduran Si 60, firma Merck), eluente: cloreto de metileno/metanol ou etanol, e isolar os produtos de reacção consoante as suas diferentes velocidades de eluição.
Os compostos puros assim obtidos estão sob a forma de bases e podem eventualmente se3* transformados em sais terapêuticamente utilizáveis através de reacção com ácidos.
Como ácidos adequados podem citar-se por exemplo: ácidos halogenídricos, ácido sulfúrí co, ácidos fosfóricos, ácido nítrico, perclórico, ácidos orânicos mono, di ou tricarboxílicos das séries alifática, alicíclica, aromática ou heterocfclica, bem como áci dos sulfónicos. São exemplos de tais ácidos: o ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleíco, fu márico, hidroximaleico, glucónico ou brenzpirúvico; ácido fenil-acético, benzóico, p-amino-salicílico, embónico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, hidróxi-etano-sulfóni co, etileno-sulfónico, halogeno-benzolsulfónico, tolueno -sulfónico, naftalino-sulfónico ou sulfanílico ou também 8-cloro-teofilina.
A mesma reacção pode também ser realizada de forma mais vantajosa partindo de uma quanti·· dade molar de 2,6-diamino-piridina que se leva a fusão por meio de aquecimento lento, adicionando então a 100o-13o°c, de preferência a 115°.120°c uma quantidade equi- 3 -
molar de um halogeneto de aril-alquilo líquido# adicionando gota a gota, A temperatura sobe então de forma exotérmica a cerca de 14O°-16O°C, Aquece-se durante mais aprox. 4 horas a 13O°-15O°C, arrefece-se e dissolve-se a mistura xaroposa em 400 ml de cloreto de metile-no e cerca de 40 ml de amoníaco concentrado, tratamento posterior e a separação por cromatografia em coluna dos produtos de reacção fazem-se pelo processo acima descrito. Um outro pro cesso para preparação dos compostos da fórmula geral i é dado por exemplo pela reacção de 2,6-diamino-piridina com uma arilalquilamina da fórmula III
na qual R3 representa um grupo alquilo com C^-C4 e Rj representa um átomo de flúor e Rg representa um átomo de hidrogénio ou de cloro, na presença de um alcoolato alcalino. Como alcoolatos alcalinos podem considerar-se os sais de sódio e potássio de alcóois de cadeia curta alifáticos, com Cj-C^.
De preferência parte-se de um excesso molar da 2,6-diaminopiridina de pelo menos 4 vezes, a fim de manter reduzidos os compostos secundários igualmente disubstituídos na posição 3,5 do anel piridínico e N-benzilados da 2,6-diamino-piridina, A reacção faz-se num solvente orgânico inerte, a temperaturas entre 1C0 C e 150 C numa atmosfera de gás de protecção como por exemplo Ng, segundo o método de B.S.Rauckman e B, Roth J.Aed.chem, 23, 304, 1980, Como solventes podem considerar-se por exemplo álcoois de cadeia curta com c^ —C4, dióis de cadeia curta, éteres de cadeia curta com C1-C4, éteres cíclicos de cadeia curta, como por exemplo metóxi-etanol, dioxano, etilenoglicol e outros. 0 tratamento posterior e a separação por cromatografia em coluna fazem-se pelo processo acima descrito. Num outro processo aquece-se durante 8 horas sob atmosfera de azoto uma solução de 2,6-diamino-piridina e duma quantidade molar igual ou dupla do halogeneto de aril-alquilo num solvente orgânico polar inerte, a 90-110 c ou à temperatura de ebulição do solvente; depois de arrefecer a mistura de reacção destila-se o solvente e o resíduo remanescente é tratado pelo processo acima descrito e purificado por meio de cromatografia em coluna.
Como solventes podem considerai; -se por exemplo: cetonas alifáticas de cadeia curta como por exemplo acetona, metil-etil-cetona; hidrocarbonetos halogenados como por exemplo clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, cloreto de metileno; éteres cj clicos como por exemplo tetrahidrofurano e dioxano; éteres alifáticos não cíclicos de cadeia curta (éter dietí lico, éter diisopropílico); álcoois alifáticos de cadeia curta com 1-6 átomos de carbono, como por exemplo metanc etanol, isopropanol, álcool amílico, butanol, tert-butanol; álcoois com C1-C4 substituídos por grupos alcoxi (metóxi-etanol); amidas e amidas N-alquiladas de ácidos carboxílicos alifáticos com C1-C4 (dimetilformamida), (dimetilacetamida); dialquil-sulfonas com C1-C6 (dimetil -sulfona, tetrametil-sulfona); dialquil-sulfóxidos com C1-C6 (dimetilsulfóxido); álcoois alifáticos bifuncionais ou multifuncionais (etilenoglicol), bem como outros agen tes apróticos tais como N-metil-pirrolidona, tetrametil-ureia, hexametil-fosfotriamida, acetonitrilo, propionitrilo. Os diferentes radicais alquilo dos solventes acima referidos têm por exemplo 1-6, em especial 1-4 átomos de carbono. Podem também considerar-se misturas de5 tes solventes ou suas misturas com água como meio de reacção.
Os compostos da fórmula geral I preparados de acordo com este processo são de preferência substituídos por halogénio no anel fenilo, nas posições orto e/ou para R^ e R2 representam de preferência flúor e/ou cloro, 2,6-diamino-3-(4-fluoro)-benzil piridina e os seus sais de adição a ácidos fisiológica mente toleráveis apresentam propriedades especialmente favoráveis.
De acordo com os processos de preparação acima descritos foram preparados os seguintes compostos da fómula geral
D 17033 Rx « H R2
D 17746 R « Η
D 17748 Rx *= o-fluor ** p-fluor * o-fluor « o-cloro
Fp: 123 - 24°C
Fps 115 - 17°C
Fps 108 - 111°C
Os compostos da fórmula geral I ou os seus sais de adição a ácidos fisiológicamente to leráveis revelam no ensaio animal importantes propriedades terapêuticas, em especial analgésicas central e periférica bem como antipiréticas. Em especial o composto D 17033 sobressai em comparação com compostos já conheci dos, como por exemplo os antiflogísticos não esteróides com componente analgésica, graças à sua ausência quase total de efeitos secundários, como por exemplo perturbações gastrintestinais e formação de úlceras gástricas.
— 6 -
Os compostos activos a que se refere a presente invenção podem ser, bem como os seus sais, incorporados nas formas galénicas usuais, tais co mo comprimidos, drageias, soluções, emulsões, pós, cápsu las ou fórmulas depot, podendo para a sua preparação ser utilizados os adjuvantes farmacêuticos usuais, bem como os processos de preparação usuais. Cs comprimidos podem por exemplo ser preparados através de mistura dos compostos activos com adjuvantes conhecidos, por ex emplo diluentes inertes tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desagregantes tais como a mido de milho ou ácido algínico, agregantes tais como a mido ou gelatina, lubrificantes tais como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para obtensão de um efei to depot tais como carboxipolimetileno, carboximetil-c£ lulose, acetatoftalatc de celulose ou polivinil-acetato„
Os comprimidos podem também ser compostos pear diversas camadas. Do mesmo modo, as dra-geias podem ser obtidas revestindo os núcleos preparados em analogia com os comprimidos com os compostos usualmen te utilizados nos revestimentos de drageias, por exemplo Kollindon“ ou “Scbellack, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obtensão de um efeito depot ou para evitar imcompatibilidades o núcleo pode também ser composto por diversas camadas, podendo utilizar-se os adjuvantes já referidos para os comprimidos#
Os xaropes dos compostos activc a que se refere a presente invenção ou de combinações de princípios activos podem conter adicionalmente um edulcc rante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina ou açucax bem como um agente corrector do sabor, por exemplo aromas tais como baunilha ou extracto de laranja.
Podem conter ainda agentes adju vantes da suspensão ou agentes espessantes.
tais como ca boximetil-celulose sódica, agentes humectantes, por exem
pio produtos de condensação de álcoois gordos com óxido de etilano, ou agentes protectcres tais como p-hidroxi -benzonatos.
As soluções injectáveis são preparadas pelos processos usuais, por exemplo com a audição de conservantes tais como p—hidróxibenzoatos ou estabilizantes tais como complexonas, sendo cheias em frascos ou ampolas.
As cápsulas contendo os compôs^ tos activos ou combinações de compostos activos podem ser preparadas, por exemplo, misturando os compostos ac tivos com excipientes inertes, tais como lactose ou sor bitol, e introduzindo a mistura em cápsulas de gelatina.
Supositórios adequados podem ser preparados, por exemplo, misturando os compostos ac tivos ou misturas de compostos activos previstos com os excipientes usuais, tais como gorduras neutras ou polie tileno-glicol, ou seus derivados.
Exemplo 1
2,6-DÍamino-3-(4-fluor)benzilpiridina (D 17033)
Levar à fusão aquecendo lentamente 10,9 g (0.1M) de 2,6-diaminopiridina e a 115-120°C adicionar gota a gota 14,45 g (C,1M) de cloreto de 4-fluorbenzilo. Depois de a mistura de reacção ter ati.i gido por reacção exotérmica aprox. 140°-160°C, aquecer durante mais cerca de 4 horas a 13O-15O°Cj depois arrefecer o recipiente de reacção e dissolver a mistura xaroposa em 400 ml de cloreto de metileno e aprox. 40 ml de amoníaco concentrado. Extrair a solução de reacção com água e separar a fase orgânica e secar sobre sulfato de sódio anidro, Evaporar o solvente no vácuo e se —
parar o resíduo assim obtido por meio de cromatografia em coluna (Geduran Si 60t firma Merck AG Darmstadt, elu entes cloreto de metileno/etanol = 9:1 vol%). Obtêm-ss
12,6 g de 2,6-diamino-3(4-fluor)benzil-piridina com um ponto de fusão de 123—124θΟ (rendimentos 58% do valor teórico). Cromatografia em camada fina: Rfs 0,34; elu ente; cloreto de metileno/etanol/amoníaco conc. 95;4;.L vol%).
Depois de evaporar o solvente, o resíduo assim obtido pode também ser purificado atra vés de destilação fraccionada no alto vácuo (Kps 190—210°C a 0,4 mbar).
Exemplo 2
Maleato de 2,6-diamino-3(4-fluor)benzil-piridina
Dissolver 3,12 g de 2,6-diamino-3-(4-fluor)benzilpiridina em 33 ml de cloreto de metileno e precipitar por fraccionamento com uma solução de 1,66 g de ácido maleico em éter. Filtrar por aspira ção o maleato que precipitou cristalino durante uma noi·· te, lavar com cloreto de metileno gelado e suspender o precipitado em aprox. 15 ml de éter. A filtração dá
3,6 g de maleato de 2,6-diamino-3-(4-fluor)—benzilpiridh na. Através de recristalização com etanol a quente ob têm-se 3 g X na cromatografia em camada fina (cromatogru fia em camada fina sobre placas de silicagel já prontas
F x254 firma Merck AG; eluente; cloreto de metileno/etanol 9:1; desenvolvimento por meio de fluorescência na luz UV e vapor de iodo, Rf = 0,5). Fp.: 161-162°C.
X de maleato de 2,6-diamino-3-(4-fluor)benzil-piridina uniforme
Exemplo 3
Cloridrato de 2,6-diamino*3-(2-fluor)benzilpiridina (D 19 506)
Dissolver 1,51 g de 2,6-diamino-3-(4-fluor)benzilpiridina em 47 ml de cloreto de metileno e adicionar gota a gota 1,31 ml de ácido clorídri co 5,42N em isopropanol, agitando vigorosamente sob protecção de gás com argon. passados cerca de 10 minutos inicia-se a cristalização do sal de HC1. Agita-se ainda durante mais 15 horas, à temperatura ambiente, aspira-se sob vaporização com argon, lava-se por duas vezes com respectivamente 2 ml de cloreto de metileno e suspendem-se os cristais em bruto em 15 ml de éter, agitan do sempre* Passadas 1,5 horas filtrar por aspiração e secar no vácuo a 40°C.
Rendimento: 1,6 g; Fps 164-167°C,
Do mesmo modo podem preparar-se
2.6- diamino-3-(5-fluor)beiizilpiridina (D 17 746). ponto de fusão 115-117°Cj rendimento 62% do valor teórico, Cromatografia em colunaj eluente; cloreto de metileno/ /etanol « 9:1 vol%,
Cromatografia em camada fina: Rf = 0,56 Eluente: clorato de metileno/etanol/amoníaco conc, - «= « 90:10:1 vol%;
2.6- diamino-3(2-fluor-6-cloro)benzilpiridina (D 17 748) ponto de fusão: 108-lll°c rendimento: 55% do valor teórico
Cromatografia em coluna; eluente cloreto de metileno/etanol « 9:1 vol%
Cromatografia em camada fina; Rf = 0,31 eluente: cloreto de metileno/etanol/amoníaco conc, = 95:4:1 vol%.
Exemplo 4 — 10 —
2,6-Diamino-3(4-fluor)benzilpiridina (D 17 033)
Aquecer a 120°C sob atmosfera de azoto uma mistura de 34,9 g (0,32 14) de 2,6-diamino-piridina, 12,2 g (0,08 M) de N,N-dimetil-N-(4-fluorbeenzil)amina e 0,65 g (0,012 *4) de metilato de sódio em 190 ml de etilenoglicol. Após um período de reacção de 2,5 horas arrefecer à temperatura ambiente e juntar à mistura 9 ml de ácido acético glacial. Em seguida evaporar o solvente nc> vácuo e retomar o resíduo assim obtido em metanol e tratai' oom carvão animal. Depois de filtrar o carvão animal purificar o resíduo por cromatografla em coluna como no exemplo 1» Obtêm-se 8,5 g de 2,6-diariino-3 (4-f luor)benzilpiridina (rendimentos 49% do valor teórico).

Claims (1)

  1. R Ξ I V I N D I C Ã Ç Õ 3 S
    - 1* Processo para preparação de 2,6-diamino-3-halogenobenzil-piridinas com a fórmula geral na qual
    RI representa um átomo de flúor e R2 representa um átomo de cloro ou de hidrogénio, caracterizado por se fazer reagir 2,6-diamino-piridina com um halogeneto de arilalquilo com a fórmula geral li na qual X representa um átomo de halogénio e RI represen ta um átomo de flúor e R2 representa um átomo de hidrogé nio ou de cloro, ou com uma aril-alquilamina da fórmula geral III — 12 — na qual R3 representa um grupo alquilo com C1-C4 e RI representa um átomo de flúor e R2 representa um átomo d'í hidrogénio ou de cloro, na presença de alcoolato alcalino, e dos seus sais de adição a ácidos fisiologicamente toleráveis.
    ~ 2a Processo para preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto da fórmula geral I ou um dos seus sais fisiologicamente toleráveis nos adjuvantes e/ou excipientes usuais, quando preparados de acordo com a reivindicação anterior,
    A requerente declara que o primei ro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 6 de Novembro de 1986, sob o n2. P 36 37 829.1.
PT86085A 1986-11-06 1987-11-05 Processo para a preparacao de novas 2,6-diamino-3-halogenobenzil-piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem PT86085B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863637829 DE3637829A1 (de) 1986-11-06 1986-11-06 Neue 2,6-diamino-3-halogenobenzylpyridine und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in pharmazeutika

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT86085A PT86085A (de) 1987-12-01
PT86085B true PT86085B (pt) 1990-11-20

Family

ID=6313302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT86085A PT86085B (pt) 1986-11-06 1987-11-05 Processo para a preparacao de novas 2,6-diamino-3-halogenobenzil-piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4851420A (pt)
EP (1) EP0266711A1 (pt)
JP (1) JPS63132875A (pt)
KR (1) KR880006198A (pt)
CN (1) CN87106966A (pt)
AU (1) AU596708B2 (pt)
DD (2) DD276280A5 (pt)
DE (1) DE3637829A1 (pt)
DK (1) DK581487A (pt)
FI (1) FI874875L (pt)
HU (1) HU197882B (pt)
IL (1) IL84366A0 (pt)
NO (1) NO874617L (pt)
PL (1) PL149462B1 (pt)
PT (1) PT86085B (pt)
ZA (1) ZA878324B (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6943034B1 (en) * 1991-11-22 2005-09-13 Affymetrix, Inc. Combinatorial strategies for polymer synthesis
CN102285887A (zh) * 2011-06-28 2011-12-21 中国科学技术大学 一种制备硝基取代的二苯甲烷及其衍生物的方法
MX2020008082A (es) * 2018-02-05 2020-09-24 Univ Strasbourg Compuestos y composiciones para el tratamiento del dolor.
BR112021026837A2 (pt) * 2019-08-06 2022-02-22 Domain Therapeutics Compostos de 5-heteroaril-piridin-2-amina como anta-gonistas do receptor de neuropeptídeo ff

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3954782A (en) * 1972-06-22 1976-05-04 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft 2,6-Hydrazino-3-pyridine carboxyamides
DE2514558A1 (de) * 1974-04-12 1975-10-23 Sandoz Ag Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
JPS63132875A (ja) 1988-06-04
DK581487A (da) 1988-05-07
FI874875A7 (fi) 1988-05-07
AU8082687A (en) 1988-05-12
CN87106966A (zh) 1988-08-31
KR880006198A (ko) 1988-07-22
DD270903A5 (de) 1989-08-16
DK581487D0 (da) 1987-11-05
PT86085A (de) 1987-12-01
NO874617L (no) 1988-05-09
AU596708B2 (en) 1990-05-10
EP0266711A1 (de) 1988-05-11
PL268592A1 (en) 1988-10-13
FI874875L (fi) 1988-05-07
DD276280A5 (de) 1990-02-21
PL149462B1 (en) 1990-02-28
NO874617D0 (no) 1987-11-05
IL84366A0 (en) 1988-04-29
FI874875A0 (fi) 1987-11-04
HU197882B (en) 1989-06-28
ZA878324B (en) 1988-05-03
HUT45502A (en) 1988-07-28
DE3637829A1 (de) 1988-05-11
US4851420A (en) 1989-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4879301A (en) Antiallergic and antiinflammatory benzothiazolinone derivatives
US4125620A (en) 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
EA005950B1 (ru) Производные бензимидазола, их получение и терапевтическое применение
PT779283E (pt) Monohidratos de derivados do acido aminobenzenosulfonico e metodo para a sua preparacao
PT97680B (pt) Processo para preparacao de novos compostos sulfonilo e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPS6033114B2 (ja) １，２−ベンズイソキサゾ−ル誘導体
JPH09221479A (ja) アミノベンゼンスルホン酸誘導体一水和物及びその製造方法
PT86085B (pt) Processo para a preparacao de novas 2,6-diamino-3-halogenobenzil-piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem
JP3483160B2 (ja) ピリドピリミジンジオン類、その製造方法およびそれを含有する薬剤
PT89643B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 2-{(4-piperidinil)-metil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPS61130280A (ja) ピペリジン誘導体
JPS6018653B2 (ja) 新規な２，６−ジ置換２−フエニルイミノ−イミダゾリジンおよびその酸付加塩の製造方法
CN113200947B (zh) 苯并呋喃类化合物及其应用
KR100272471B1 (ko) 신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
CN1037771C (zh) 甲氨喋呤衍生物
HUT61002A (en) Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CS236097B1 (en) Acylderivatives of 2-piperazinochinazoline and method of their preparation
WO2018210207A1 (zh) 用于治疗痛风或高尿酸血症的磺酰胺类化合物及其制备方法
JPH05506654A (ja) １，５―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途
PT91127A (pt) Processo para a preparacao de derivados de {(4-piperidinil)-metil}-2,3-dihidro-1h-isoindo1 e 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzazepinas e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0133934A2 (en) Pharmacologically active 1,3,4-thiadiazol-(3,2-a)-thieno-(2,3-d)-pyrimidin-5-(H)one derivatives
JPS63139172A (ja) ４，５−ジヒドロ−６−（６−置換−２−ナフチル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体
JPS59184162A (ja) キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、５―ヒドロキシトリプタミン桔抗質として使用する医薬組成物
PT94523A (pt) Processo para preparacao de fenoxi-piridaminas e seus derivados, bem como de composicoes farmaceuticas que os contem
PT92588A (pt) Processo para a preparacao de poli-hidroxibenziloxipropanolaminas com accao beta-bloqueadora e de composicoes farmaceuticas que as contem

Legal Events

Date Code Title Description
MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19911002