PT97680B

PT97680B - Processo para preparacao de novos compostos sulfonilo e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT97680B
Application number: PT97680A
Authority: PT
Inventors: Kurt Klemm; Dieter Flockerzi; Hermann Amschler; Volker Figala; Rolf Beume; Dietrich Hafner; Guido Hanauer; Manfried Eltze; Christian Schudt; Ulrich Kilian
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1990-05-16
Filing date: 1991-05-15
Publication date: 1998-09-30
Also published as: EP0528922B1; DE59109135D1; DE4191109A1; DK0528922T3; GR3031098T3; US5346904A; ES2134777T3; DE4191109D2; IL98133A; NZ238141A; CN1056691A; IL98133A0; EP0528922A1; JPH05507081A; YU85691A; IE911625A1; CN1027507C; FI925005A0; ZA913627B; HU9203557D0

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 97.680

REQUERENTE: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, al£ mâ, com sede em Byk-Gulden-Strasse 2, Postfach 65OO. D-7750 Konstanz, República Federal Alem&.

EPÍGRAFE: «PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS SOL FONILO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

INVENTORES:

Dr, Dieter Flockerzi, Dr. Hermann Amschler. Dr. Volker Figala, Prof, Dr. Kurt Klemm,

Dr. Rolf Beume. Dr. Dietrich Htfner. Dr. Guido Hanauer, Dr. Manfrid Eltze, Dr. Chriatian Schudt e Dr. Ulrich Kilian, residentes na República Federal Alemã.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Suíça em l6 de Maio de 1990 sob o n®. 01 658/9O-I·

INPI. MOD, 113 RF 16732

Descrição referente à patente de in venção de Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, alemã, industrial e comercial, com sede em Byk-Gulden« -Strasse 2, Postfach 6500. D-7750 Konstanz, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Dieter Flockerzi, Dr· Hermann Amschler. Dr· Volker Fi gala, Prof. Dr. Kurt Klemm, Dr·

Rolf Beume, Dr, Dietrich Hãfner.

Dr. Guido Hanauer, Dr, Manfrid Eltze, Dr Christian Schudt e Dr, Ulrich Kilian, residentes na República Federal Alemã), para: «PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS SULFONILO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM,

Campos de Aplicação da Presente Invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos sulfonilo, a processos para a sua preparação, à sua aplicação e a composiçSes farmacêuticas que os contêm. Os compostos a que se refere a presente invenção são utilizados na indústria farmacêutica para a preparação de composições farmacêuticas.

Situação da Técnica

Na DE-OS 21 23 328 e na USP 3,899,são descritas benzo-naftiridinas substituídas, que se caracterizam por uma acentuada capacidade de inibição das plaquetas sanguíJ.M.

» 1

neae. A utilização doa compostos abrangidos por estas patentes, com a benafentrina INN proposta como bronco-dilatador e para tratamento de doenças inflamatórias das vias respiratórias ó proposta na Patente Europeia 247 97^·

Descrição da Presente Invenção

Realizou-se agora que os compostos abaixo descritos, que se distinguem do composto benafentrina em especial pela substituição com sulfonilo em lugar da substituição com acetilo no grupo amino, apresentam propriedades surpreendentes e espeoialmente vantajosas.

Objecto da presente invenção são portanto em primeiro lugar os compostos da fórmula geral I

NI

R5

R6 (I)

Rl representa alquilo com C1-C4,

R2 representa hidrogénio (η), alquilo com C1-C4 ou alcoxi com C1-C4,

R3 representa hidrogénio (η), alquilo com C1-C4 ou alcoxi com C1-C4,

R4 representa hidrogénio (h), metilo ou metóxl,

R5 representa hidrogénio (H) ou alquilo com C1-C4, e

Ró representa alquilo com C1-C4, fenilo ou fenilo substituído com um ou dois substituintes iguais ou diferentes de entre o grupo alquilo com C1-C4, alcoxi com C1-C4, hidroxi ou halogénio, bem como dos seus sais.

« 2 =

Alquilo con C1-C4 representa radicais alqui lo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono· Podem citar-se p.e. os grupos butilo, iso-butilo, sec.-butilo. tert.-butilo, propilo, isopropilo, etilo e em especial metilo.

Radicais alcoxi com 1-4 átomos de carbono contem para alám do átomo de oxigénio, um dos radicais alquilo com C1-C4 acima descritos. Dá-se preferência ao radical metoxi.

Halogénio no sentido da presente invenç&o s&o os átomos de bromo, cloro e flúor.

Como exemplos de radicais fenilo substituídos R6 podem citar-se os radicais: 4-metil-fenilo, 4-tert.-butil-fenilo, 4-metoxifenilo, 4-flúor-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo e 4-hidroxi-fenilo.

Como sais doe compostos da fórmula 1 podem considerar-se de preferência todos oe eais de adiçMo a ácidos. Devem citar-se em especial os sais farmacologicamente toleráveis dos ácidos orgânicos e inorgânicos normalmente utilizados om galénica. Os sais farmacologicamente n&o toleráveis, que s&o obtidos à partida por exemplo quando da preparaç&o doe compostos da presente invenç&o à escala industrial como compostos de processo, s&o transformados em eais farmacologicamente toleráveis, pelos processos conhecidos dos especialistas. Como tais s&o adequados p.e. sais de adiç&o a ácidos, hidrossolúveis ou nfto hidrossolúveis, tais oomo cloridratos, bromidratos, iodidratos, fosfatos, nitratos, sulfatos, acetatos, citratos, gluconatos, benzoatos, hibenzatos, fendizoatos, butiratos, sulfosalioilatos, maleatos, lauratos, malatos, fumaratos, succinatos, oxals tos, tartaratos, amsonatos, embonatos, metembonatos, estearatos, tosilatos, 3-hidroxi-2-naftoatos ou mesilatos.

Devem salientar-ee os compostos da fórmula geral I na qual

Rl representa alquilo com C1-C4,

R2 representa alcoxi com C1-C4,

R3 representa alcoxi com C1-C4,

R4 representa hidrogénio ou metilo,

R5 representa hidrogénio ou alquilo com C1-C4, e

RÓ representa alquilo com Cl—C4, fenilo ou fenilo substituído com um substituinte de entre o grupo alquilo com C1-C4, alcoxi com C1-C4, ou halogénio, bem como dos seus sais.

Devem salientar-se em especial os compostos da fórmula geral 1 na qual Rl representa metilo,

R2 representa metoxi,

R3 representa metoxi,

R4 representa hidrogénio ou metilo, o radical -N(R5)SO R6 se encontra na posiç&o A do radical fenilo ligado à posiç&o 6 do anel benzo-naftiridino,

R5 representa hidrogénio, metilo ou etilo, e

R6 representa metilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo ou 4fluor-fenilo, bem como dos seus sais.

anel benzo-naftiridino possui (nas posições 4a e 10b) dois centros quirálicos. Assim, a presente inven ç&o abrange todos os enantiómeros e diastereómeros possíveis, bem como os seus racematos e misturas· Dá-se preferência aos compostos da fórmula geral I, na qual os átomos de hidrogénio nas posições 4a e 10b se apresentam na posiç&o cis.

Dá-se preferência aos compostos cis enantio. mericamente puros, que sejam imagem espelhada um do outro, que rodam a luz linear polarizada nas direcções (+) e /”(-) /7*(+)-enantiómero e (-)-enantiómero7« A separaç&o dos compostos trans dos compostos cis (seus diastereómeros) faz-se - tal como a separaç&o doe (φ)- e (-)-enantiómeros - por processos bem conhecidos dos especialistas, p.e. tal como descrito na Fatante Europeia 247 971·

Neste contexto dá-se especial preferência aos compostos da fórmula 1, derivados de compostos da fórmula geral 11, que apresentam a mesma configuraç&o absoluta que o composto (-)-ois-6-(4-aminofenil)-8,9-diraetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro^-metilbenzo/^çT^lf^Z-naftiridina com a rotaç&o óptica /VJ * -213° (o « 1, clorofórmio)· « 4 « _;:S .<!

Um outro objecto da presente invenç&o i um processo para prepar&ç&o dos compostos da fórmula 1 a que se refere a presente invençfto, e dos seus sais. Este processo ó carac; terizado por

a) se fazerem reagir compostos da fórmula geral II

na qual Rl, R2, R3, R4 e R5 têm as definições anteriores, cora compostos sulfonilo da fórmula geral III

X—S—r6 (iii) na qual R6 tem as definições anteriores e X representa um grupo de eliminaç&o adequado, ou

b) para preparaç&o de compostos da fórmula geral I, na qual R5 representa alquilo com C1-C4, se alquilarem compostos da fórmula geral I, na qual R5 representa hidrogénio, com um agente de alquilaç&o da fórmula geral IV

Y - R5 (IV) na qual R5 representa alquilo com C1-C4, e Y representa um gruat 5 ^e

po de eliminação, ou

c) se ciclo-condensarem compostos da fórmula geral V

se desejado, se transformarem em seguida oe compostos da fórmula geral I obtidos de acordo com os processos a), b) ou c), nos seus sais, ou se desejado, se libertarem os compostos da fórmula geral dos sais ds compostos da fórmula I obtidos·

Á transformação dos compostos IX com os com postos III faz-ee em solventes inertes, através dos processos conhecidos dos especialistas para a preparação de eulfonamidae. 0 grupo de eliminação X é de preferência um átomo de halogènio, em especial um átomo de cloro· A transformação faz-ββ de preferência na presença de uma base auxiliar, p.e. de uma amina orgâ nica, como trietilamina ou piridina, ou p«e· de um carbonato, tal como carbonato de potássio ou carbonato ds sódio·

A N-alquilaçâo de acordo com a variante de processo b) faz-se por processos em si já conhecidos dos especialistas, eventualmente em condiçSes de transferência de fases de preferência na presença de bases adequadas ou após desprotonização dos compostos I com R5 “ hidrogénio·

Como agentes de desprotonização podem consi derar-ee em especial os reagentes para os quais a acidez do pro tão do átomo de azoto é suficiente para formarem um anião· Para a 6 ⁼ f

além de compostos metalo-orgânicos, como p.e· butil-lítio, podem referir-se os hidretos metálicos, em especial hidreto de sódio, ou alcoolatoe alcalinos, p.e. metilato de sódio ou tert.-butilato de potássio, ou hidróxidos alcalinos, p.e. hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou carbonatos alcalinos, p.e, carbonato de sódio.

grupo de eliminaç&o T dos compostos IV é um grupo que seja facilmente eliminável quando da transformaçSo de T-R5 com o composto I desprotonizado» por exemplo um átomo de ha logenio, tal como cloro, bromo ou iodo, ou o grupo alquil-eulfato.

A desprotonizaç&o e posterior N-alquilaç&o faz-se em solventes inertes, anidros, tal como os que s&o adequados para trabalhar com fortes agentes de desprotonizaç&o» ou em misturas de água e solventes, tal como e&o utilizados quando se trabalha em condiçSes de transferencia de fases· Podem referir-se p.e, áteree de cadeia aberta ou cíclicos, tais como éter dia tílico» dioxano ou tetrahidro-f urano, ou solventes como DMF ou DMSO. Como misturas de água/solventes podem referir-se p.e. as misturas de água com clorofórmio, dicloro-metano ou benzeno. A transformaçfto faz-se de preferência sob condiçSes de reacç&o moderadas, a temperaturas à roda de ou inferiores a 0° C.

A cielo-condensaç&o de aoordo com a variante de pfooesso c) faz-se por processos em si já conhecidos dos especialistas, de acordo com Bisehler-Napieralski, na presença de um agente de conddnsaç&o adequado, como p.e. ácido polifosfórico, pentacloreto de fósforo, pentóxido de fósforo ou de preferência oxi tricloreto de fósforo, nikm solvente inerte adequado, p.e. num hidrocarboneto clorado tal como clorofórmio, ou num hidrocarboneto cíclico tal como o tolueno ou xilol, ou noutros solventes inertes, como acetonitrilo, ou sem qualquer solvente utilizando um excesso do agente de condensaç&o, de preferência a temperatura aumentada, em especial à temperatura de ebuliç&o do solvente ou agente de condensaç&o utilizado.

Os compostos da fórmula II com R5 * hidrogénio s&o conhecidos a partir da DE-OS 21 23 328, da USP

3#899»^9^ ou da EP-A-2^7 971» ou podem ser preparados por procesb 7 ³

sos análogos aos descritos nessas patentes. Os compostos da fórmula II com RJ5 = alquilo com C1-C4 podem ser obtidos a partir dos compostos II com R5 * hidrogénio, através de alquilação por processos conhecidos dos especialistas·

Os compostos da fórmula V eão obtidos a partir dos compostos TI e VII, por processos em si já conhecidos, e de acordo com a seguinte equação:

nas quais Rl, R2, R3« R4, R5 e Ró têm as definiçãee acima indicadas e Y representa um grupo de eliminação adequado, p.e· um átomo de cloro·

Os compostos VI são conhecidos p.e. através da DE-OS 21 23 328 ou da EP-A-247 971« ou podem ser preparados por processos análogos·

Oe compostos VII são igualmente conhecidos ou podem ser preparados por processos conhecidos dos especialistas.

Para preparação dos compostos I enantiomericamente puros, a separação dos compostos trans e dos compostos cis, bem como a separação dos (+) e (-)-enantiómeros faz-se de β 8 « preferência ao nível doe compostos II, que s&o conhecidos através da EP-A-247 971, ou que podem ser preparados e separados conforme ali descrito·

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a presente invenç&o, sem no entanto a limitarem. Os compostos da fórmula geral I designados nos exemplos, bem como os seus sais, s&o objecto preferencial da presente invenç&o. Pf. signifi ca ponto de fus&o, para hora(s) utiliza-se a abreviatura ^Hh^H e para minutos a abreviatura min. Dec. significa decomposiç&o. Por éter compreende-se éter dietílico.

EXEMPLOS

1· rac-cis-8·9-Dimetóxi-1.2.3.4.4a.10b-hexahidro-2-metil-6-(4-metilsulf onamidof enil) -benzo^** 1,é/naftiridina

A uma soluç&o de 2,1 g de rac-cie-6-(4-aminofenil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-2-metil-benzo£2 £/ ,é7^naft ir idina em 20 ml de piridina absoluta, juntar gota a gota uma soluç&o de cloreto de metano-sulfonilo em 3 nl de dioxqno absoluto e em «eguida agitar a mistura mais 3 h a 60° C. Depois de arrefecer, vazar a soluç&o em 100 ml de uma mistura de gelo/água, alcalinizar com soluç&o diluída de hidróxido de sódio e extrair com n-butanol. Depois de evaporar o n-butanol extrair o resíduo com dicloro-metano e secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e depois evaporar. Obtém-ee como resíduo 2,4 g do composto em epígrafe, que é transformado no bicloridrato com soluç&o etérea de HCl, e recrietalizado com metanol n&o anidro. Rendimento: 2,3 g do composto em epígrafe, sob a forma de bidoridra to-hidra to · P.F·: 239-240° C (dec.)·

2. rac-cis-8,9-Dinetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-2-metil-6-/~4( p-toluenosulfonamido) -f enil7-benzo/“c7/“1, ó/naf tiridina

Em analogia com o exemplo 1 obtém-ee o com· posto em epígrafe, ee for utilizado clèreto de p-tolueno-eulfonilo em vez de cloreto de metano-sulfonilo. P.f·: 219-221° C (bicloridrato-hidrato)·

3. rac-cis-8,9-Dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-2-metil-6-/”4metil-3-(p-toluenosulfonamido)-fenil/-benzo/c/7/^-1 ,^7naf tiridina

Deixar ferver sob refluxo durante 3 h, 3,9 β de rac-cis-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-metil-4-/4-met11-3-(p-tolueno sulf onatnido)-b enzamido7-pipe ridina en 50 nl de oxitricloreto de fósforo. Depois de destilar o excesso de oxitficloreto de fós, foro, distribuir o resíduo entre dicloro-netano e soluç&o de hidróxido de sódio 2N, lavar a fase orgânica con água e secar sobre sulfato ds sódio. Depois de destilar o dicloro-metano, purificar o resíduo através ds cromatografia sobre silicage. Evaporar a fracç&o principal separada e recristallzar o resíduo sóli do com acetato de etilo/éter de petróleo. Obtem-se 2,6 g do composto em epígrafe sob a forma de cristais amarelados com p.f. 206-210° C (dec.).

O composto de partida rac-cis-3-(3»4-dimetoxifenil)-l-metll-4-/*4-me til-3-( p-toluenosulf onamido)-benzamido/ -piperidina obtém-se através de transfonnaç&o de 4,6 g de cloreto de 4-metil-3-(p-tolusnosulfonamido)-benzoilo com 3,0 g de rao-cis-4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-l-metil-piperidina e 4 ml de trietil-amina em 50 ml de cicloro-raetano anidro. Depois de extrair com soluç&o de bicarbonato de sódio, secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporar, recristaliza-se o resíduo em metanol. Rendimento: 4,2 gf p.f. 142-146° C.

4. rac-cis-8,9-Dimetoxi-1,2,3,4,4a ,10b-hex<|hidro-2-me til-6-/*2( p—toluenosulfonamido ) -fenil/-benzo/^c_7/”1,6/naf tiridina

Em analogia com o exemplo 3 obtém-se o compom to em epígrafe, a partir de 4,5 g de rac-cis-3-(3,4-dimetoxifenil) -l-metil-4-/2-(p- tolueno sulfonamido )-benzamido/-piperidina e 30 ml de oxitricloreto ds fósforo. Rendimento: 3,3 g de cristais acastanhados. 0 composto de partida rac-cis-3-(3,4-dimetoxif enil) -l-metil-4-/2-(p-tolueno sulf onamido ) -benzamido/-piperidina obtém-se em analogia com o exemplo 3, a partir de eloreto de 2-(p- toluenosulf onamido) -benzo ilo e da respectiva piperidina. Rendimento:

a 10 =

5. rac-cis-8,9-Dimetoxi-1,2,3, 4,4a,10b-hexahidro-2-metil-6-/~4( p-metoxif enileulf onamido) -f enil/-benzo/c7/¹ »á7^naf tiridina

Em analogia com o exemplo 1 obtém-se o composto em epígrafe, ss for utilizado cloreto de p-metoxifenil-eulfonilo. Rendimento: 66%; p.f. 210-217° C (recristalizado em metanol, como carbonatohidrato).

Ea alternativa obtém-se o composto em epígrafe era analogia com o exemplo 3, ciclocondensado rac-cis-3-(3,4-dime toxif enil) -1-mstil-4-/” ( 4-p-me toxif enil sulf onamido ) -benzamido/-piperidina. Este composto de partida obtém-se em analogia com o exemplo 3, utilizando cloreto de 4-(p-metoxifenil-eulfonamido )-benzoilo· . rac-cis-8,9-Dime toxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-2-metil-6-/4(p-fluorfenilsulfonamido)-fenil/-benzo/ç//¹»6/naf tiridina

Em analogia com o exemplo 3 obtém-se o composto em epígrafe, a partir de rac-cis-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-met 11-4-^/( p-fluorfenileulfonamido) -benzamido/-piperidina. Rendimento: 69$; p.f. 163-165° C.

O composto de partida pode eer obtido em analogia com o exemplo 3, a partir de cloreto de 4-(p-fluorfenileulfonamido) -benzoilo. Rendimento 60$; p.f. 108-113° 0.

7· rac-cis-8,9-Dime toxi-1,2,3,4,4a,10b-hsxahiâro-2-metil-6-/4( p-toluonosulf on-K-me tilamido) -f enil7-benzo/~c7/~~1.6/naftiridina

Em analogia com o exemplo 3 obtém-se o composto em epígrafe, a partir de rac-cis-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-metil-4-/(p- tolueno sulfon-N-metilamido) -benzam ido/-piper idina. Rendimento: 53$; p.f. 157-158° C (com metanol/éter).

composto de partida pode ser obtido em analogia com o exemplo 3, a partir de cloreto de 4-(p-toluenosulfon-N-metilamido)-benzoilo·

8. rac-cis-8,9-Dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-2-me til-6-/~4( p- toluenosulf on-N-etilamido ) -f enil7-benzo/ξ/Ζ¹ ,j^7»af tiridina

Em analogia com o exemplo 3 obtém-se o compos

to em epígrafe, utilizando em vez do composto N-metilado, o respectivo composto N-etilado· Rendimento* 71$ J p.f, l6O-l66° Ç (carbonato).

9· (-)-cis-8,9-Dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-2-metil-6-/*4(p-toluenosulfonamido) -f enil/-benzo/£7/~¹,6/uaf tiridina

Em analogia com o exemplo 1 obtém-se o composto em epígrafe, fazendo reagir (-)-cis-6-(4-aminofenil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-2-me til-benzo/c7/1 ,6/naftiridina » -213° (©*1, clorofórmio), com cloreto de p-tolueno-sulfonilo. Rendimentos 82$ 5 p.f. 178-183° G (cristais amarelados, com acetato de etilo/metanol) $ * -81,6°, /”0^/ · « -8l,1°, (respectivamente c«l, metanol)·

10· (·*·) -cis-8.9-Dime toxi-1 · 2,3.4,4a« 10b-hexahidro-2-metil-6-/”4- (p-toluenosulfonamido ) -fenil/-benzo/*©7Z”¹»ÇjfaxÍ tiridina

Em analogia com o exemplo 9 obtém-se o compos to em epígrafe, fazendo reagir (+)-cis-6-(4-aminofenil)-8,9-dimetoxil ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-2-me til-benzo/*c//**1,6/naf tiridina ZX7 β +210° (cal, clorofórmio)· Rendimentos 8l$j p.f. 180-181° C (cristais amarelados, com acetato de etilo/metanol)f a +84,2°, (cal, metanol).

Os compostos de partida (+)-cis)- e (-)-cis-6-(4-aminofenil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-2-metil-benzo/ç7/l ,ó7naf tiridina são conhecidos através da EP-A-247 971.

Aplicação Industrial

Os compostos sulfonilo a que ee refere a presente invenção possuem importantes propriedades farmacológicas que permitem a sua utilização industrial. Caractvrizam-ss sobretudo pelas suas propriedades qus os tornam adequados para o tratamento de doenças das vias respiratórias de diferentes etiologias. Graças ao efeito anti-inflamatório e broncolítico dos compostos a que se refere a presente invenção, podem ser tratadas em especial doenças brônquicas inflamatórias e induzidas por alergenos· Os compostos da presente invenção caraeterizam-ss poz =

uma toxicidade muito reduzida, um largo espectro terapêutico, um efeito duradouro e pela ausência de efeitos secundários assinaláveis, Os compostos a que ee refere a presente invenção possuem ainda propriedades hipotensoras,

A eficácia broncolítica e anti-inflamatória dos compostos sulfonilo a que se refere a presente invenção permitem a sua utilização em medicina e veterinária, sendo utilizados para o tratamento e profilaxia de doenças bronquicas· Podem ser tratadas por exemplo doenças agudas e crónicas obstructivas das vias respiratórias de diferentes etiologias (bronquites, bronquites alérgicas, asma brônquica) no ser humano e nos animais. Graças à sua eficácia hipotensora, os compostos a que ae refere a presente invenção podem também eer utilizados para o tratamento de doenças da hipertensão de diferentes etiologias, bem como dae doenças concomitantes com elas relacionadas.

Um outro objecto da presente invenção á portanto um processo para tratamento de mamíferos, incluindo o ser humano, que sofram de uma das doenças acima referidas. 0 processo á caracterizado por se administrar ao mamífero doente uma quantidade terapeuticamente eficaz e farmacologicamente tolerável de um ou ma&s dos compostos a que ee refere a presente invenção.

Um outro objecto da presente invenção á a aplicação dos compostos a que se refere a presente invenção para tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças.

A presente invenção refere-ee de igual modo à utilização doe compostos a que se refere a presente invenção para a preparação de composições farmacêuticas que sejam utilizadas no tratamento e/ou profilaxia das doenças referidas.

Para além disso, constituem também objecto da presente invenção as composições farmacêuticas para tratamento e/ou profilaxia das doenças referidas, que contenham um ou mais dos compostos a que se refere a presente invenção e/ou os seus sais farmacologicamente toleráveis.

As composições farmacêuticas a que ee refere as 13 =s

a presente invençfto são preparadas de acordo com processos conhecidos, fazendo-se por exemplo referência à Patente Europeia l63 965 no que ee refere às formas de preparaç&o, dosagens, for mulaçSes galénicas, etc·. Neste contexto, tem especial importância para o tratamento de doenças bronquicas a administração inalativa, para a qual os compostos da presente invenç&o e&o excepcionalmente indicados graças ao eeu perfil de eficácia. Farmacologia efeito bronco-espasmolítico doe compostos a que ee refere a presente invenç&o pode ser comprovado em diferentes modelos in vitro e in vivo. Na Tabela seguinte, os compostos estudados s&o designados por números que correspondem aoa números dos compostos nos exemplos.

Efeito bronco-espasmolítico após instilaçfto i.t. no modelo da cobaia narcotizada efeito bronco-espasmolítico dos compostos a que se refere a presente invenç&o após instilaç&o i.t. no modelo da cobaia narcotizada foi estudado como se segue:

Animais:

Cobaias macho, Dunkin-Hartley, Charles-River/Viga, peso 300-450 g, N06 animais por grupo de ensaio. Método:

Narcose oom uretano; preparaç&o da veia jugular para aplicaç&o i.v. de histamina; introduç&o de um cateter traqueal em forma de Y para mediç&o do fluxo e para aplicaç&o

i.t. dos compostos a testar; introduç&o de um cateter pleural rombo e curto para mediç&o da pressão na pleura; determinação dos parâmetros funcionais pulmonares compliancs s conductance (« l/resistanee) através de analisador da funç&o pulmonar Bux00; Avaliaç&o computorizada dos valores medidos.

Desencadear dos espasmos brênquicos induzidos pela hietamina 20 e 10 min., bem como 2, 10, 30 e 60 min.

após aplicação dos compostos; para a compliance e conductance s&o avaliados por meio do programa de computador os valores ba« l4 »

se antes de cada bronco-espasmo s as alteraçães delta-$ durante o bronco-espasmo (T=4 eeg,)j estes dados constituem a base para a futura avaliação·

Solução de provocação: hi st amina 4 ou 5 /ig/kg ( 22 ou 27 nmol/kg i.v», dissolvida sm solução de NaCl a 0,9$, volume do aplicação 1 ral/kg, injecção com bolus; critério do inclusão: redução da compliance do 7θ-9Ο$· Sempre que não sejam hi drosolúveis, os compostos a testar são triturada depois ds humedecidos o administrados numa dose de 3 pmol/kg e um volume de aplicação de 0,1 ml/kg i.t,. λ suspensão pronta a administrar é adicionado 1$ ds Tween 80. Como solução placebo é utilizada tuna solução ds 10$ de succinil-gelatina/água destilada com 1$ ds Tween 80, sendo idênticas a forma de administração s o volume ds aplicação.

Resultado:

Na Tabela 1 que ee segue é indicada a inibição percentual das constricção brónquica induzida pela histamina após administração i.t. de 3 umol/kg ds composto, em comparação com o grupo do placebo. Foi calculado o efeito bronco-espasmolítico médio percentual ao longo de 60 minutos (efeito θ-6θ), o efeito broncoespasmolítico máximo percentual (efeito máx.) e o efeito broncoespasmolítico percentual no momento 60 min. post appl. (efeito 6θ), respectivamente em comparação com o correspondente placebo.

Composto Conductance Compliance

Nt	Efeito Efeito	Efeito 60	Efeito 0-60	Efeito máx.	Efeito 60
0-60	máx.
1	55$	6l$	51$	34$	37$	35$
2	6l$	84$	6o$	47$	72$	4o$
		R Ε X V	INDI	CAÇÕES

Claims

- 1* Processo para preparação de compostos da ϊΐ»Λη®1ΚΚΛ« '^F'·’»’^ ’ ^-F· “* >

,-,7 fórmula geral I

NI

R5 (I)

I

-s—Ró na qual

Rl representa alquilo cora C1-C4,

R2 representa hidrogénio (η), alquilo com C1-C4 ou alcoxi com Cl-CU,

R3 representa hidrogénio (H), alquilo com C1-C4 ou alcoxi com C1-C4,

R4 representa hidrogénio (H), metilo ou metoxi,

R5 representa hidrogénio (H) ou alquilo com Cl—C4, e

Ró representa alquilo com C1-C4, fenilo ou fenilo substituído com um ou dois substituintes iguais ou diferentes de entre o grupo alquilo com C1-C4, alcoxi oom C1-C4, hidroxi ou halogé nio, bem como dos seus sais, caracterizado por

a) se fazerem reagir compostos da fórmula geral II « 16 na qual Rl, R2, R3, R4 e R5 têm ae definições anteriores, com compostos sulfonilo da fórmula geral III

X-S-R6 (líl) na qual R6 tem as definições anteriores e X representa um grupo de eliminaçfto adequado, ou

b) para preparaç&o de compostos da fórmula geral I, na qual

R5 representa alquilo com C1-C4, se alquilarem compostos da fór mula geral I, na qual R5 representa hidrogénio, com um agente de alquilaçfto da fórmula geral IV

Y-R5 (iv) na qual R5 representa alquilo com C1-C4, e Y representa um grupo de eliminaçfto, ou

c) se ciclo-oondensarem compostos da fórmula geral V

17 · na qual Rl, R2, R3, R4, R5 e R6 têm as definições anteriores, e se desejado, ee transformar em em seguida os compostos da fór mula geral I obtidos de acordo com os processos a), b) ou c), nos seus sais, ou se desejado, se libertarem os compostos da fórmula geral dos sais de compostos da fórmula I obtidos.
- 2* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos da fórmula geral I, na qual

Rl representa alquilo com C1-C4,

R2 representa alcoxi com C1-C4,

R3 representa alcoxi com C1-C4,

R4 representa hidrogénio ou metilo,

R5 representa hidrogénio ou alquilo com C1-C4, e

Ró representa alquilo com C1-C4, fenilo ou fenilo substituído com um substituinte ds entre o grupo alquilo com C1-C4, alcoxi com C1-C4, ou halogénio, bem como dos seus sais.
- 3» Processo de acordo com a reivindicação 1, *18« caracterizado por se obterem compostos da fórmula geral I, na qual

Rl representa metilo,

R2 representa metoxi,

R3 representa metoxi,

R4 representa hidrogénio ou metilo, o radical -N(R5)SO R6 se encontra na posição 4 do radical fenilo ligado à posição 6 do anel benzo-naftiridino,

R5 representa hidrogénio, metilo ou alquilo, e R6 representa metilo, 4-metil-fenilo, 4-metóxi-fonilo ou 4-fluor-fenilo, bem como dos seus sais·
- 4» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ee obter designadamente o composto rac-cie-8,9-dimetóxi-l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-6-(4-metilsulfonamido-fenil)-2-ja6til-benzo/^”c_J72Í”í ,6_J7naftiridina e oe seus eaie·
- 5» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter designadamente o composto rac-cis-8,9-dimetóxi-l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-2-motil-6-/T*4-(p-tolueno sulfonamido)-feni^^r-bonzo/~c7/”l,ó7naftiridina e os seus sais.
- 6* Processo de acordo com a reivindicaçSo 1, caracterizado por so obter designadamente o composto (-)-cis-8,9-dimetóxi-l ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-2-metil-6-27*4-(p-toluenosufonamido)-fenil7-benzo/c72”l ,67^naf tiridina e os seus sais.
. 7« .

Processo para proparaç&o do oomposiçSos farmacêuticas para profilaxia e/ou tratamento do doenças bronquicas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um ou mais compostos da fórmula geral I quando preparados de acordo com uma dae reivindicações anteriores, e/ou os seus sais far macologicamente toleráveis, nos excipientes farmacêuticos s 19

A requerente reivindica a prioridade do pedido suiço apresentado em 16 ds Maio de l<>90, sob o n#.

oi 658/90-1.