JPS63297358A - ジアリールアルキル置換アルキルアミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ジアリールアルキル置換されたアルキルアミ
ン、その製造方法、薬物としての用瘉′及びそれらを含
む薬物に関する。

多くのジアリールブチルビはリジン及びジアリールブチ
ルピペラジン誘導体は、ドーパミン拮抗薬としての作用
を有するため、神経弛緩薬として治療学的に使用される
。一連のベンズヒＦリルピはリジン及びジアリールブチ
ルビはリジン誘導体の構造関連化合物は、カルシウムイ
オンの細胞への流入の抑制薬１例えばシンナリジン、フ
ルナリジン及びりＶフラジンとして作用する。これらは
、心臓血管及び脳血管の疾患の治療のための治療薬とし
て使用される。

ピはリジン基のジアリールブチル置換基を有するＮ−ア
リ−ルビはリジンアルカンアミＦは、欧州特許出願第６
　ａ５４４号明細書に記載されておシ：これらは心臓へ
の血液供給を改善し、虚血症、無酸素症または低酸素症
の発現の結果からそれを保護する。

スはイン国特許第５０４，２０２号明細書には。

ベンズヒドリルビはラジン誘導体について記載されてい
るが、ベンズヒドリル基は、常に（ｃＨ２）ｎ架橋を介
してではなく、ピはラジンの１つの窒素に直接結合して
いる。さらに、これらの化合物は、血管拡張作用を示す
だけで、カルシウム拮抗作用は示していない。

従って１本発明の化合物がカルシウムイオンの細胞内へ
の流入を非常に高度に妨げることは驚くべきことである
。また、そのために、これらが様々の病気、特に心臓血
管系の病気の治療のための治療薬として適している。

本発明は、優れ九カルシウム拮抗作用を有する式■ の化合物及び生理学的に許容されうる酸と式Ｉの化合物
との塩に関する。

ただし式中、 Ｒ１はｓ　　（Ｃ１＜ａ）−アルキル、直鎖状または分
枝鎖状の（Ｃ５り６）−シクロアルキル、　　（Ｃ２−
Ｃ４）−アルケニル、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ５り
６）−シクロアルケニル、または（式中　Ｒ４、Ｒ５及
びＲ６は、同一または異方っていて互いに独立して、水
素、（Ｃ１−０６）−アルキル、（ａｓ−ａｓ）−シク
ロアルキル、ヒドロキシＡ／、　　（ｃｌ−ａｓ）−ア
ルコキシ、（０１〜Ｃ４）−アルキルチオ、Ｆ、　ＣＱ
、　Ｂｒ、工、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
ホルミル、カルボキシル、（ｃｌ−Ｃ６）−アルコキシ
カルボニル、（Ｃ１り６）　−アシル、カルバモイル、
Ｎ−モノ−”ｆｉタハＮ、ｔＪ−シー（０１Ｓ−０６）
−アルキルカルバモイル、スルホ、　　（ｃＩＳ−Ｃ６
）−アルコキシスルホニル、スルファモイル、Ｎ−％ノ
ーまたは１２．Ｎ−ジー（ａｌ−ｃａ）−アルキルスル
ファモイル、（０１刈６）−アルキルスルフィニル）、
（Ｃ１刈６）−アルキルスルホニル、未置換または（ｃ
ｌ−Ｃ６）−アルギル、（ｃ　１−ｃ　６　）・・アシ
ルもしくはアリール、好ましくはフェニルのうち１また
は２の同一のまたは異なる基によって置換されたアミノ
基を示す）を示し。

Ｒ２及びＲ３は、同一または異なって互いに独立シテ、
フェニル、フェニル−（０１＜４）　−フルキル、を示
し、各場合においてフェニル環力（０＋−Ｃ！４）−ア
ルキル、　（Ｃ！１＜４）−アルコキシ、　Ｆ。

ＣＱ、　Ｂｒ、■、シアノ、ニトロまたはトリフルオロ
メチルからなる群から選ばれ石１．２または３の置換基
によって置換されているか％または置換されておらず、 Ａは、アミン、 （式中　Ｒ７は水素、（ｃｌ−Ｃ６）−アルキルまたは
アリール、好ましくはフェニルを示し、Ｒ８１！％水素
、（Ｃ１−ｃｄ）−アルギル、ホルミル。

（ｃ１憫コロ）アシル、カルボキシル、（０１り、Ｓ）
−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−ま
たはＮ、Ｎ−ジー（ｃ　１−０７１　）−アルキルカル
バモイルを示し、 ０は５．４，５．６または７を示し。

ｐは２または３を示す） を示し、 ｍは２．５または４を示し、 ｎは１．２．５または４を示す。

式■の好ましい化合物は、基及び添え字の少くとも１つ
が以下の意味を有するもの及びそれと生理学的に許容さ
れうる酸との塩である。

即チ、Ｒ１が（（！ｘ−０６）シクロアルキをまたは（
式中　Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は同一または異なって互いに
独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ｃｌ−
Ｃ４）−アルコキシ％　（ｃｌり４）−アルキルチオ、
Ｆ、　０９％Ｂｒ、１％ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、ホルミル、カルボキシル、　（ａｌ−ｃ、５）
−アルコキシカルボニル＊　　（Ｏｔ（６）−アシル、
カルバモイル、Ｎ−モノ−またＩｄ　Ｎ、Ｎ　−Ｑ　−
（０１−０６）−アルキルカルバモイル、スルホ、スル
ファモイル、Ｎ−モノ−またｉｔ　Ｎ、Ｎ　−’）　−
（ｃ　ｌ５−Ｃ６）−アルキルスルファモイル、（Ｃ１
−０６）−アル中ルスルフイニルｉ　ｆｔ　’Ｉｄ　（
０１Ｓ−Ｃ６）　−７ルキルスルホニルを示す） を示し。

Ｒ２及びＲ３が、同一または異なって互いに独立シて、
フェニル、フェニルメチルを示シ、各場合においてフェ
ニル環がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、　Ｆ、
　ＯＱ、　Ｂｒ、■、シアノ、ニトロまたはトリフルオ
ロメチルからなる群から選ばれる１、２または３の置換
基によって置換されるかまたは置換されておらず、 （式中Ｒ７が水素、メチルまたはエチルを示し。

Ｒ８が水素、カルボキシルまたはカルバそイルを示し、
０が４．５または６を示し、ｐが２または３を示す） を示し、 ｍが２．３または４を示し。

ｎが１．２．３または４を示す。

式■の特に好ましい化合物は、基及び添え字の少くとも
１つが以下の意味を有するもの及びそれの生理学的に許
容されうる酸との塩である。

Ｒ１ハ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（式中、
Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は同一または異表って互いに独立し
て、水素、メチル、エチル、ゴロビル、インプロピル、
ｎ−ブチル、　　５ｅａ−ブチル、インブチル、ｔ−ブ
チル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、フッ素、塩素
、　臭Ｘ、　ヨウ素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、アセチル　メチルスルホニルまたはメチルスルフ
ィニルを示す） を示し。

Ｒ２及びＲ３は、同一または異なって互いに独立シてフ
ェニル、フェニルメチルを示シｓ　各場合においてフェ
ニル環がメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ
またはトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１、
２または３の置換基によって置換されているかまたは置
換されておらず、 （式中Ｒ８は水素、カルボキシルまたはカルバモイルを
示し、０は４．５または６を示し、ｐは２、または３を
示す） を示し。

ｍは、２，３または４を示し、 ｎは、２，３または４を示す。

式■のより特に好ましい化合物は、基及び添え字のうち
少くとも１つが以下の意味を有するもの及び生理学的に
許容しうる酸との式１の化合物の塩である。

（式中　Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は同一または異表っていて
互いに独立して、水素、メチル、ｔ−ブチル、メトキシ
、メチルチオ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、
トリフルオロメチル、アセチル、メチルスルホニルまた
はメチルスルフィニルを示す） を示り７、 Ｒ２及びＲ３が同一または異なって互いに、独立して、
フェニルまたはフェニルメチルを示し。

各々の場合においてフェニル環がフッ素またはトリフル
オロメチルによって置換されているかまたは置換されて
シもず。

（式中Ｒ８は水素を示し、０は５を示し、ｐは２を示す
） を示し、 ｍが２を示し、そして ｎが５を示す。

この種の適当々酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸、リン酸もしくは硝酸のような無機酸
、または酒石酸、くえん酸。

リンゴ酸、　乳酸、マレイン酸、７マール酸、マロン酸
、蓚酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン！Ｌｐ−）ルエンスルホン酸、ナフタレン
−１，５−９スルホン醗もしくはグルコン酸のような有
機酸が挙げられる。

式Ｉの化合物の中には、不斉炭素を有するものモアシ、
従ってエナンチオマー及びジアステレオマーとして存在
することもある。本発明は、純粋カエナンチオマー及び
ラセミ体の両方を包含する。ラセミ体は、従来の方法１
例えば光学的に活性な酸（例えば樟脳スルホン酸または
ジベンゾイル酒石酸）によ、る塩形成１分別結晶、それ
に続くその塩からの塩基の遊離、または適当表光学活性
試薬による誘導化、分別結晶またはシリカシル又はアル
ミナ上のクロマトグラフィーによるジアステレオマー誘
導体の分離及び再度の分解によってエナンチオマーへ分
離スることができる。ジアステレオマーは、従来の方法
１例えば分別結晶またはカラムクロマトグラフィーπよ
って分離されることができる。

本発明けまた式■の化合物の製造法にも関し。

それは、 ａ）式■ Ｒ１−日−（ｃＦ１２）ｍ−ｙ　　　　　　（Ｉｆ）（
式中Ｒ１及びｍは弐！における定義と同じ意味を有し、
Ｙは求核的ｒｃｅ換されうる脱離基、特にＯＱ、Ｂｒも
しくは工原子またはスルホン酸基。

好ましくはメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ
−トルエンスルホニル４ｔ、＜はトリフルオロメタンス
ルホニル基を示す） で示される化合物と、 式曹 〔式中　Ｒ２，Ｒ１及びｎは式１における定義と同じ意
味を有し、２け （式中、　Ｒ７，Ｒｅ、　ｏ及びｐは式ｉにおけ為定義
と同じ意味を有する）を示す〕 で示される化金物を、求核置換反応条件下で、好ましく
は極性有機溶媒（例えばアルコール。

好ましくはメタノール、エタノール、プロパぐノールも
しくはイソプロ・ミノールまたは低級ケトン、好ましく
はアセトン、メチルエチルケトンモジくハメチルイソプ
チルケトン）中において。

またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドもしくはスルホランまたは炭化水素好°
ましくけトルエンの存在下で、生成される酸を補備する
補助塩基の存在下ま九は存在なしで、好ましくは炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン
、１，５−ジアザビシクロ［５，４，０）ウンデカ−５
−エンまたは１．５−：）アザビシクロ−［４，３，０
：］］ノナー５−エの存在下で、アルカリ金属ノ−ロ／
ン化物、好ましくはヨウ化ナトリウムま九はヨウ化カリ
ウムの存在下または存在なしで、０〜１６０℃、好゛ま
しくけ２０〜１２０℃の温度において、反応させるか、 １３）式■ Ｒ１−８−（ＣＨ２）ｍ−ｚ　　　　　　　　（ｆｌ／
）（式中Ｒ１及びｍは式１における定義と同じ意味を有
し、２は弐■における定義と同じ意味を有する） で示される化合物と、式■ （式中１２．Ｒ３及びｎは式ＩＫおける定義と同じ意味
を有し、Ｙは弐■における定義と同じ意味を有する） で示される化合物とをａ）における記載と同じ求核性置
換反応の条件下で反応させるか、Ｃ）式■ Ｒ１−Ｒ１−８Ｈ （式中Ｒ１は式１における定義と同じ意味を有する） で示される化合物と。

式■ （式中Ｒ２、Ｒ５，Ａ、　ｍ　及びｎは式■における定
義と同じ意味を有し、Ｙは式■における定義と同じ意味
を有する） で示される化合物を、 極性非プロトン性溶媒１例えばアセト；トリル、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、スルホランまたはＮ−メグルピロリドン中で１
強塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナ
トリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチ
ルリチウムまたはリチウムへキサメチルジシラジｖの存
在下で、好ましくはジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルスルホキシド中で水素化ナトリウムまたはナトリウム
アミドの存在下において、−４０〜＋１００℃、好まし
くは一２０〜＋５０℃の温度において；または プロトン性または非プロトン性の極性有機溶媒、例えば
低級アルコール、例えばメタノール、エタノールもしく
はイソプロパツール、または低級ケトン、好ましくはア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイノブチルケトン
またはジメチルホルムアミド中で、弱から中位の強塩基
。

例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物ま
たは炭酸塩、好ましくは炭酸す）　ＩＪウムもしくは炭
酸カリウム、またはアミン、例えばトリエチルアミン、
ピリジン％Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、１．５−
ｕアザビシクロ（５，４，０３ウンデカ−５−エンまた
は１，５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−５−エ
ンの存在下で。

０゛〜１６０℃、好ましくは２０″〜１２０℃の温度で
反応させるか、または ｄ）式■ Ｒ１−１７備） （式中Ｒ１は、式■における定義と同様の意味を有し、
Ｗは、求核的に置換されうる脱離基、特にフッ素、塩素
、臭素もしくはヨウ素原子、ニトロ、ヒドロキシル、ア
ルコキシもしくはトリアルキルアンモニウム基またはス
ルホン酸基、好ましくはフッ素または塩素原子、ニトロ
基。

メタンスルホニル、インゼンスルホニル、ｐ−トルエン
スルホニルま１ｉｌＪフルオロメタンスルホニル基であ
る） で示される化合物と。

式■ （式中Ｒ２、Ｒ３、Ａ、　ｍ　及びｎは式Ｉにおける定
義と同じ意味を有する） で示される化合物とを、求核置換反応の条件下で、例え
ば溶媒なしかまたは水性溶媒中で、好ましくは極性有機
溶媒、例えばアルコール、好ましくはメタノール、エタ
ノール、プロパツールまたはインプロパツール；ケトン
、好ましくハアセトン、メチルエチルケトンまたはメチ
ルイソブチルケトン；エーテル、好ましくはジエチルエ
ーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン
、テトラヒＶロフランまたはジオキサン：水素化された
炭化水素、好ましくはジクロロメタン、クロロホルムま
たは１．２−９クロロエタン；アセトニトリル；ジメチ
ルホルムアミン；ジメチルスルホキシＦ；スルホラン；
炭化水素、好ましくはベンゼンまたはトルエン；ｉたけ
混合された水性−有機溶媒系において。

相転移触媒を添加して、生成される酸を捕獲する補助塩
基の存在下または存在なしに、好ましくは炭酸カリウム
、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、リチ
ウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド’、
　　１．５−ジアザビシクロ−［”５．４．０１ウンデ
カ−５−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４，３，
０）ノナ−５−エンの存在下で、銅粉末の存在下または
存在なしに、−８０°〜＋２００℃、好ましくは−５０
゜〜１２０℃の温度において反応させることから表る。

式■の化合物は１文献公知であり、α、ω−ジハロダノ
アルカンまたはω−ハロゲノアルキルスルホネートとの
反応により弐■の化合物から、同様の条件下で、製造す
ることができる。

式■の化合物の製造は、強国特許出願第Ｐ３６００３９
Ｑ、５号に提案されており、それは以下の通りである。

２が （式中Ｒ７、Ｒ８，０及びｐは式ＩＫおける定義と同一
の意味を有する） である弐■の化合物は。

式Ｘ （式中Ｒ２，Ｒ３、Ａ及びｎは式■における定義と同一
の意味を有し、　Ｓａは適尚な保護基、例えばカルバメ
ート、アミＶ、アルキルまたはベンジル基、好ましくは
ホルミル、エトキシカルボニル、ベンジルまたはトリチ
少基を示す）で示される化合物から、文献公知の条件下
で（例えば酸もしくはアルカリ分解または水素添加分解
によって）保護基を除去すること、すなわちそれ自体公
知の方法によって製造することができる。

２が （式中Ｒ７，ＲＱ、０及びｐは式■における定義と同じ
意味を有する） である弐■の化合物は、上記式■の化合物と２が上記の
基のうちの１つを示す式Ｚ−Ｆｉのアミンとを、上記の
製法ａ）において記載したよう表求核置換条件下で反応
させることにより二または式■の化合物と （式中Ｒ’、　Ｒ８、ｏ及びｐは式Ｉにおける定義と同
じ意味を有し、　８Ｇは式Ｘにおける定義と同じ意味を
有する） で示される保護されたアミンとを、上記製法ａ）で記載
した求核置換の条件下で反応させ、それに続いて通常の
条件下（例えば酸もしくはアルカリ分解または水素添加
分解）での保護基の除去により製造することができる。

式中２が （式中０は式■におけろ定義と同じ意味を有し、Ｒ７は
メチルを示す） を示す弐■の化合物は、Ｒ７がアルコキシ力ルゼニル基
を示す以外は同じ式で示される化合物から、適当な還元
剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムによる還元
反応により製造することができる。

式■の化合物は、式Ｖの化合物からの式■の化合物の製
造について既に記載したのと同様の方法によって１式■
の化金物から： 通常の条件下における保護基の除去１例えば酸もしくは
アルカリ分解または水素添加分解によって。

式Ｘ Ｒ１−日−（ＯＥ［２）ｍ−Ａ−８Ｇ　　　　　　　　
（ＸＩ）（式中Ｒ１，Ａ及びｍは式ＴＫおける定義と同
じ意味を有し、　８Ｇは式Ｘにおける定義と同じ意味を
有する） で示される化合物から；または 弐刈 Ｙ−（０■２）！１ｌ−Ａ−ｓＧ（Ｘｌｌ）（式中、Ａ
及びｍは式■におけろ定義と同じ意味を有し、Ｙは式■
における定義と同じ意味を有し、　８Ｇは式Ｘにおける
定義と同じ意味を有する）で示される化合物との、上記
製法Ｃ）に記載したのと同じアルキル化反応の条件下で
の反応゛１．。

及びそれに続く通常の条件下での保護基の除去によって
１式■の化合物から製造することができる。

一式Ｖ及び■のはとんどの化合物は、文献公知であり、
同様の方法により製造することができる。

式■の化合賞の製造については、西独国特許出願第ｐ３
６００１０．５号に提案されており、それは以下の通シ
である。

式■の化合物は、上記製法ａ）に記載された求核置換反
応条件下におけるα、ω−ジハロゲノアルカンまたはω
−ハロゲノアルキルスルホネートとの反応によって弐■
の化合物から；式■ ｙ−（ｃＨ２）Ｔｎ−ｚ、　　　　　（Ｘｌｌｌ）（式
中ｍは式Ｉにおける定義と同じ意味を有し。

Ｙは式■における定義と同じ意味を有し、２は弐■にお
ける定義と同じ意味を有する）で示される化合物との、
上記製法ａ）において記載した求核置換反応条件下での
反応によって式Ｖの化合物から；または。

弐窟 Ｈｏ−（ｃａ２）ｍ−Ｚ　　　　　　（ＸｆＶ）（式中
ｍは式Ｉにおける定義と同じ意味を有し。

２は弐■における定義と同じ意味を有する）で示される
化合物と式Ｖで示される化合物とを上記製法ａ）におい
て記載した求核置換反応の条件下で反応させて式Ｘ■ の化合物を得、ヒドロキシル基を従来の方法によって脱
離基Ｙへ転換するこ七によって製造することができる。

式■の化合物は公知であり、市販されている出発物質か
ら直接的方法によって入手することができゐ。

式■ （式中Ｒ２ｓ　”ｓ　Ａｓ　ｍ及びｎは式Ｉにおける定
義と同じ意味を有する） の化合物は、成用 Ｈｓ−（ｃＨ２）ｍ−ｙ　　　　　　　（ＸＭ）（式中
ｍは式１における定義と同じ意味を有し、Ｙは式■にお
ける定義と同じ意味を有する）の化合物との製法ａ）に
おいて記載した求核置換反応条件下での反応によって１
式１■の化合物から； 成鳥 ａｓ−（ｃＨ２）ｍ−ｚ　　　　　　（ＸＶＩＤ（式中
ｍは式ＩＫおける定義と同じ意味を有し。

２は式■における定義・と同じ意味を有する）で示され
る化合物との製法ａ）において記載された求核置換反応
条件下での反応によって、式■の化合物から：または １つの従来法によって脱離基Ｙをメルカプト基と置換す
ることにより式■の化合物から製造することができる。

式Ｘの化合物は、式■の化合物から保護基化学における
一般的方法を用いて、または式Ｖの化合物から弐■の化
合物の製造について既に記載したように保護されたアミ
ンとの反応によって式■の化合物から製造される。

式Ｘの化合物は１式■の化合物から保護基化学における
一般的方法を用いて、または、弐■の化合物から弐■の
化合物への製造について既に記載したように式■の化合
物との反応によって弐■の化合物から製造される。

式罵の化合物は、弐■の化合物から保護基化学における
一般的方法を用いて、または１式Ｖの化合物から弐■の
化合物への製造について既に記載したようにα、ω・−
ジノ・ロゲノアルカンまたはω−ハロゲノアルキルスル
ホネートと保護されたアミンとの反応によって製造され
る。

式ＸＶの化合物は１成鳥 ［０−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ　　　　　　　Ｏ［）（式中ｍ
は式■における定義と同じ意味を有し。

Ｙは式■における定義と同じ意味を有する）で示される
化合物との、製法ａ）について記載した求核置換反応条
件下での１反応により、弐ｍの化合物から：または。

式■の化合物から式■の化合物への製造について記載し
たような方法による弐認の化合物との反応によって、式
■の化合物から製造することができる。

式■、　ＸＩ’／、　ＸＭ％溜及び肩の化合物は、既知
であり、市販の出発物質から直接的表刃法により得るこ
とができる。

本発明による式Ｉの化合物は、生物学的作用、特にカル
シウム拮抗作用を示し、従ってカルシウム平衡障害に由
来する全ての疾患状態の治療に対して有用な性質を有し
ている。特に、これは血圧降下剤、抗狭心症剤及び抗不
整脈症剤として並びに脳血管血流の改善に対して適して
いる。

そのカルシウム拮抗活性は、トリチウム標識されたニト
レンジピン置換の生化学的試験方法において示されるこ
とができる。本発明者らは、この試験を、ラットの脳の
皮質よシ得て次いで数回洗浄した膜組織標本を用いたが
、使用した方法は％実質的にはＲ，Ｊ、　Ｇｏｕｌらに
よる［Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　ｓｃｔ、Ｊ米国ｉ％５６５６
　（１９８２）に記載の方法によった。ＴＲ１日緩衝液
（ｐＨ７４）　（５０ｍＭＴＲＩ日−ＥＩＣＱ、　１５
０ｍＭ　ＮａＣＱ、　ｔＱｍＭ　Ｃａ０（！２並びにＧ
ｅｎａｐｏｌ　（商標名）のような中性界面活性物質の
ＴＲ工８−ＨＣＱに基づき０．００１重景火のＮａＣＱ
、及びＣａＣＱ２溶液）によって１：１５００に希釈さ
れた膜組ａ懸濁液をその５一部分を採って２５℃の振盪
水浴中で６０分間５Ｈ−ニトレンジピン（試験において
０．１日Ｍ　、比放射能８１．３　Ｃ１／ｍＭｏ１）及
び種々の濃度の試験物質とともにインキュベートした。

との膜組織画分をワットマンＧＦ／Ｆファイバーガラス
フィルターを通して真空ｐ過により取り出し、液体シン
チレーション計数器により放射能を測定した。本発明者
らは１μＭニフエシヒンの存在下で非特異的３Ｆ！−ニ
トレンジピン結合を決定した。ＩＣ５０は、特異的な量
、即ち放射性同位元素により標識されたニトレンジピン
と５０％置き換えられる試験物質の濃度として決定した
。

本方法における本発明の式Ｉの化合物の工Ｃ５０値は、
約１０−６モルから約１０−９モルである。このように
これらはフルナリジンやりＶフラリンのような公知の対
照物質よりも活性が極めて高い。

以下の表は、測定されたＩＣ５ｏ値のいくつかを示すも
のである。

５１．２ フルナリジン　　　　　１０００ リドフラジン　　　　　　４３０ 式１の化合物は同様に、カルシウム−拮抗作用を検出し
つる他の試験方法例えば予め収縮さ、れたモルモットの
回腸におけろ弛緩作用、単離したモルモットの乳頭状筋
力の活動電位、または単離したモルモット心臓におけろ
冠状動脈流における作用においても高活性を有していた
。

本発明による式！の化合物及びその薬理学的に許容しう
る塩は、広範囲の投与量において活性である。投与され
る量の基準は、所望の治療の性格、投与方式、治療され
る患者のタイプ及び大きさによって決定される。経口投
与においては、満足の得られる結果は、体７１１に９％
り式１の化合物をα０１ＷＩｇより多い量、好ましくは
０．１岬から１００＃ＩＦｉで、好ましくけ２０■まで
の量で得られる。ヒ）においては、１日当りの投与１Ｎ
’は、１〜８００ＷＩ９．好″！Ｌ＜は２〜５００１ｎ
１１の範囲で変化し、それは−回の投与量が０．５〜２
００■で好ましくは１日当り１回から３回の投与回数と
することができる。各日の、静脈内及び筋肉内投与量は
、０．１〜３００■、好ましくは０．５〜１５０Ｗｌｌ
である。

本発明の薬理学的に利用可能な化合物及びその塩は、有
効量の活性物質と賦形剤を含み経口及び非経口投与に適
した薬理学的生成物の製造に対して使用することができ
る。活性成分と希釈剤、例えばラクトース、デキストロ
ース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セル
ロース及び／またはグリシン：及び滑沢剤１例えば珪藻
土タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウムのようなその塩及び／また
はポリエチレングリコールを含有する錠剤またはゼラチ
ンカプセルを使用することも望ましい。

錠剤はさらに、結合剤１例えば珪酸アルミニウムマグネ
シウム、殿粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／ま
たはポリビニルピロリドン及び、所望により着色料、香
味料及び甘味料を含む。注射液は好ましくは、滅菌可能
で保存料、安定剤、湿潤剤及び／または乳化剤。

町溶化剤、浸透圧を調節しうる塩及び／または緩衝物質
のような補助剤を含むことができる等張性水溶液または
懸濁液である。本発明による薬学的生成物は、所望によ
り、その他の薬学的に有用な物質を含むことができ１例
えば、慣用の混合、顆粒化、コーティング方法により製
造され、０．１〜約７５％、好ましくは約１〜約５０％
の活性成分を含む。

以下１本発明を実施例によって、説明するが、これらは
本発明を限定するものではない。

実施例　１ １−　（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
）−４−（２−（４−クロロフェニルチオ）−エチルコ
ピはラジン 無水ジメチルホルムアミド２〇−中の４−クロロチオフ
ェノール１．１５ｆ（８ｍｍｏＱ）の溶液を。

無水ジメチルホルムアミド８−中の水素化ナトリウム（
油中５５％分散液）０．３５ｆの懸濁液中に、ゆっくり
と滴加し、得られた混合物を１時間４０℃に加熱した。

気体の発生が終了した後。

この混合物を短時間で６０℃に加熱し、その後。

室温まで冷却し、無水ジメチルホルムアミド２５−中の
１−　［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
］−４−（２−１０ロエチル）ピはラジン五０５ｔ（７
，７ｍｍｏｇ）の溶液を加え、その混合物を２４時間室
温において攪拌した。この溶液を０．２１４水酸化ナト
リウム溶液１１０−に加え、この混合物を塩化メチレン
により抽出し。

その抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、
得られた生成物をシリカケ゛ル上のカラムクロマトグラ
フィー（トルエン／エタノール９：１）で精製した。油
状の生成物の収量は、２、６　Ｆ　（収率６７π）であ
った。結晶性のジヒドロクロライドが、この油状物を酢
酸エチル中に溶解し、そしてエーテル性ＨＣｇによって
処理することによって得られた。融点２４４℃（分解）
。

以下の生成物は、同様の製造経路によって得られた。

実施例　２ １−４．４−　ヒス（４−フルオロフェニル）ブチル）
−４−（２−（４−メチルフェニルチオ）−エチルコピ
ペラジンジヒドロクロライド融点２３５・〜２３８℃。

実施例　３ １−　［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）プｆｔ
ｖ〕−４−Ｃ２−Ｃ４−フルオロフェニルチオ）−エチ
ルコピに２ジンジヒＦロクロライド融点２３０〜２３３
℃。

実施例　４ １−　（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
］−４−（２−（４−ニトロフェニルチオ）−二チル〕
ピにラジンジヒドロクロライド融点２２３〜２３３℃。

実施例　５ １−　Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
］−４−［２−（５−クロロフェニルチオ）−エチルｊ
ピイラジンジヒドロクロライド融点２３９〜２４９℃。

特許出願人　　ヘキスト・アクテエンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物及び生理学的に許容されうる酸との式
   I で示される化合物の塩。 ただし式中、 Ｒ＾１は、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、直鎖状また
   は分枝鎖状の（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、（
   Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル、直鎖状または分枝鎖状
   の（Ｃ＿５〜Ｃ＿８）−シクロアルケニル、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は、同一または異な
   って互いに独立して、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アル
   キル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、ヒドロキ
   シル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、
   シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、カルボキシル
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６）−アシル、カルバモイル、Ｎ−モノ−または
   Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルカルバモイ
   ル、スルホ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシスルホニ
   ル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルファモイル、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   ）−アルキルスルフォニル、未置換または（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アシルもしく
   はアリール、好ましくはフェニルのうち１または２の同
   一のまたは異なる基によって置換されたアミノ基を示す
   ） を示し、 Ｒ＾２及びＲ＾３は、同一または異なって互いに独立し
   て、フェニル、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル、を示し、各場合においてフェニル環が（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、
   Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロまたはトリフルオ
   ロメチルからなる群から選ばれる１、２または３の置換
   基によって置換されているか、または置換されておらず
   、 Ａは、アミン、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中、Ｒ＾７は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル
   またはアリール、好ましくはフェニルを示し、 Ｒ＾８は、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、ホル
   ミル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アシル、カルボキシル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル、カルバモイル
   、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−
   アルキルカルバモイルを示し、 ｏは３、４、５、６または７を示し、 ｐは２または３を示す） を示し、 ｍは２、３または４を示し、 ｎは１、２、３または４を示す。 ２）基及び添え字のうち少くとも１つが以下の意味を有
   する請求項１に記載の式 I の化合物及び生理学的に許
   容しうる酸との式 I の化合物の塩。 Ｒ＾１が、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキルまたは
   （式中Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は同一または異って互
   いに独立して、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ
   、トリフルオロメチル、ホルミル、カルボキシル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６）−アシル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，
   Ｎ−ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルカルバモイル、
   スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルファモイル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルフィニルまたは（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６）−アルキルスルホニルを示す）を示し、 Ｒ＾２及びＲ＾３が、同一または異って互いに独立して
   、フェニル、フェニルメチルを示し、各場合においてフ
   ェニル環がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、
   Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメ
   チルからなる群から選ばれる１、２または３の置換基に
   よって置換されるかまたは置換されておらず、 Ａがアミン、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中Ｒ＾７が水素、メチルまたはエチルを示し、Ｒ＾
   ８が水素、カルボキシルまたはカルバモイルを示し、ｏ
   が４、５または６を示し、ｐが２または３を示す） を示し、 ｍが２、３または４を示し、 ｎが１、２、３または４を示す。 ３）基及び添え字のうち少くとも１つが以下の意味を有
   する請求項１に記載の式 I の化合物及び生理学的に許
   容され得る酸との式 I の化合物の塩。 Ｒ＾１は（Ｃ＿５〜Ｃ＿７）−シクロアルキルまたは▲
   数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は同一または異なっ
   て互いに独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、
   イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチ
   ル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、フ
   ッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、トリフル
   オロメチル、アセチル、メチルスルホニルまたはメチル
   スルフィニルを示す） を示し、 Ｒ＾２及びＲ＾３は、同一または異なって互いに独立し
   てフェニル、フェニルメチルを示し、各場合において、
   フェニル項がメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニ
   トロまたはトリフルオロメチルからなる群から選ばれる
   １、２または３の置換基によって置換されたまたは置換
   されておらず、 Ａはアミン； ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中Ｒ＾８は水素、カルボキシルまたはカルバモイル
   を示し、ｏは４、５または６を示し、ｐは２または３を
   示す） を示し、 ｍは、２、３または４を示し、 ｎは、２、３または４を示す。 ４）置換基または添え字のうち少くとも１つが以下の意
   味を有する請求項１に記載の式 I の化合物及び生理学
   的に許容しうる酸との式 I の化合物の塩。 Ｒ＾１が▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は同一または異って
   いて互いに独立して、水素、メチル、ｔ−ブチル、メト
   キシ、メチルチオ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シア
   ノ、トリフルオロメチル、アセチル、メチルスルホニル
   またはメチルスルフィニルを示す） を示し、 Ｒ＾２及びＲ＾３が同一または異っていて互いに独立し
   て、フェニルまたはフェニルメチルを示し、各々の場合
   においてフェニル環がフッ素またはトリフルオロメチル
   によって置換されているかまたは置換されておらず、 Ａがアミン、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾８は水素を示し、ｏは５を示し、ｐは２を
   示す） を示し、 ｍが２を示し、そして ｎが３を示す。 ５）請求項１に記載の式 I の化合物の製造法であって
   、 ａ）式II Ｒ＾１−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｙ（II） （式中Ｒ＾１及びｍは式 I における定義と同じ意味を
   有し、Ｙは求核的に置換されうる脱離基を示す） で示される化合物と、 式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びｎは、式 I における定義
   と同じ意味を有し、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中Ｒ＾７、Ｒ＾８、ｏ及びｐは、式 I における定
   義と同じ意味を有する） を示す〕 で示される化合物とを求核置換反応条件下で反応させる
   か、または ｂ）式IV Ｒ＾１−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｚ（IV） （式中、Ｒ＾１及びｍは式 I における定義と同一の意
   味を有し、Ｚは式IIIにおける定義と同一の意味を有す
   る） で示される化合物と、 式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＾２、Ｒ＾３及びｎは式 I における定義と同
   一の意味を有し、Ｙは式IIにおける定義と同一の意味を
   有する） で示される化合物とを求核置換反応下で反応させるか、
   または、 ｃ）式VI Ｒ＾１−ＳＨ（VI） （式中Ｒ＾１は式 I における定義と同一の意味を有す
   る） で示される化合物と、 式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａ、ｍ　及びｎは式 I にお
   ける定義と同じ意味を有し、Ｙは式IIにおける定義と同
   じ意味を有する） で示される化合物とを弱から中位の強塩基の存在下で反
   応させるか、または ｄ）式VIII Ｒ＾１−Ｗ（VIII） （式中、Ｒ＾１は式 I における定義と同じ意味を有し
   、Ｗは求核的に置換されうる脱離基を示す） で示される化合物と、 式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａ、ｍ及びｎは式 I における
   定義と同じ意味を有する） で示される化合物とを、求核置換反応条件下で反応させ
   ることからなる製造法。 ６）有効量の請求項１に記載の化合物 I を含む心臓血
   管及び脳血管の疾患の治療薬。 ７）心臓血管及び脳血管の疾患の治療薬製造のための請
   求項１に記載の化合物 I の用途。