PT87456B - Processo para a preparacao de alquilaminas substituidas por diarilalquilo e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de alquilaminas substituidas por diarilalquilo e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se a alquila minas substituídas por diarilalquilo, ao processo para a sua preparação, à sua utilização como medicamentos e a composi. çêes farmacêuticas que as contêm.
Inúmeros derivados de diarilbutilpiperidina e de diarilbutilpiperazina têm sido utilisados terapeuticamente como neuroléticos devido à sua acção como anta gonistasda dopamina. Os compostos estruturalmente aparentados da série dos derivados de benzidrilpiperazina e derivados de diarilbutilpiperazina agem como inibidores do fluxo de iões de cálcio nas células, como por exemplo a cinarizina, flunarizina e lidoflazina. Têm aplicação como meios terapêuticos para o tratamento de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares.
CR.
1
As N-arilpiperazinoalcanoamidas com substituintes diarilbutilo no sistema piperazina são descritas no Pedido de Patente europeia 68 544; melhoram a irrigação do coração e protegem-no das consequências de uma isquemia, anoxia ou hipoxia.
A Patente espanhola 504 202 descreve derivados de benzidrilpiperazina nos quais, no entanto, o grupo benzidrilo está sempre diretamente ligado a um átomo de azoto do anel piperazina, mas não através de uma ponte Além disso estes compostos manifestam apenas acções vasodilatadoras, mas não uma acção antagonista de cálcio.
Foi pois surpreendente o facto de os compostos da presente invenção reduzirem o fluxo de iões de cálcio nas células de uma forma extraordinariamente for te. Prestam-se por conseguinte como meios terapêuticos pa ra o tratamento de diversas doenças, especialmente do sis. tema cardio-vascular.
A presente invenção refere-se aos ccm postos de fórmula I (CH9) - A r
- <Cli2>n - C» (I), que possuem uma notável acção antagonista de cálcio e nos quais:
R·1 representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono com cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo ccm 3 a 8 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 6 át£ mos de carbono com cadeia linear ou ramificada, cicloalcenilo com 5 a 8 átomos de carbono.
*1
em que
R4, RJ e R° são iguais ou diferentes e representam inde pendentemente uns dos outros hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, trífluormetilo, formilo, carboxilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono, acilo com 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, N-monoalquilcarbamoilo ou N,N-dialquilcarbamoilo possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 6 átomos de carbono, sulfo, alcoxisulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoilo, N-mono- ou Ν,Ν-dial^ quilsulfamoilo com 1 a 6 átomos de carbono no grupo alquilo, alquilsulfinilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono, amino não substituído ou substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes do grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, acilo com 1 a 6 átomos de carbono ou arilo, de preferência grupos fenilo,
3
R e R sao iguais ou diferentes e representam, indepen dentemente uns dos outros, fenilo,fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo e em que os aneis fenilo em cada caso estão insubstituídos ou substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro ou trifluormetilo,
A representa amina de fórmula
nas quais
R.7 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, arilo, de preferência fenilo,
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, formilo, acilo com 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono no grupo alcoxi, carbamoilo, N-mono ou N,N-di-alquilcarbamoilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo,
o tem os valores 3, 4, 5, 6 ou 7,
P tem os valores 2 ou 3,
m tem os valores 2, 3 ou 4,
n tem os valores 1, 2, 3 ou 4,
assim como aos sais dos compostos de fórmula I com ácidos fisiológicamente aceitáveis.
Sao preferidos os compostos de fórmula I nos quais pelo menos um dos radicais e índices têm o seguinte significado:
r! representa cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono
em que
R4, RJ e R° são iguais ou diferentes e independentemente uns dos outros representam hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, trifluormetilo, formilo, carboxilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono, no grupo alcoxi, acilo com 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di-alquilcarbamoilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo, sulfo, sulfamoilo, N- mono, ou N, N- di-alquilsulfamoilo fl
..,223
possuindo 1 a 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo, alquilsulfinilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono.
o 3
R e R sao iguais ou diferentes e representam independentemente uns dos outros fenilo ou fenil-metilo em que os aneis fenilo estão em cada ca so ou não substituídos, ou substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes do grupo metilo, etilo , metoxi, etoxi, fluor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro ou trifluormetilo.
A representa uma amina de fórmula
em que
R^ representa hidrogénio, metilo, etilo,
R representa hidrogénio, carboxilo, carbamoilo, o é 4, 5 ou 6, p é 2 ou 3, m é 2, 3 ou 4, n é 1, 2, 3 ou 4, assim como os sais dos compostos de fórmula I com ácidos fisiologicamente aceitáveis.
São especialmente preferidos os compostos de fórmula I nos quais pelo menos um dos substituintes e índices têm os seguintes significados:
r! representa cicloalquilocom 5 a 7 átomos de carbono
em que
R4, R3 e R° são iguais ou diferentes e representam, independentemente um dos outros, hidrogénio, me tilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, metoxi, etoxi, me tiltio, fluor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, trifluormetilo, acetilo, metilsulfinilo, metilsulf onilo,
3
R e R sao iguais ou diferentes e representam, in dependentemente uns dos outros, fenilo ou fenil. metilo em que o anel fenilo em cada caso . está insubstituido ou substituído por 1, 2 ou 3 subs_ tituintes do grupo metilo, fluor, cloro, bromo, ciano, nitro ou trifluormetilo, representa uma amina de fórmula
em que
R representa hidrogénio, carboxilo, carbamoilo, o é 4, 5 ou 6, p é 2 ou 3, m é 2, 3 ou 4, n é 2, 3 ou 4, assim como os sais dos compostos de fórmula I com ácidos fisiologicamente aceitáveis.
São muito particularmente preferidos os compostos de fórmula I nos quais pelo menos um dos sub£> tituintes ou índices têm os seguintes significados:
nl
R representa
em que r\ R3 e r6 são iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio, me tilo, t-butilo, metoxi, metiltio, fluor , cloro, bromo, nitro, ciano, trifluormetilo, acetilo, me tilsulfonilo ou metilsulfinilo,
3
R e R sao iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, fenilo e fenilmetilo em que o anel fenilo em cada caso ou está não substituído ou está substituído por fluor ou trifluormetilo, representa uma amina de fórmula (CH?)
2'0
N
•N N — em que o _
R representa hidrogénio, o tem o valor 5, p tem o valor 2 m tem o valor 2, n tem o valor 3,
Assim como os sais de compostos de fórmula I com ácidos fisiologicamente aceitáveis.
Como ácidos deste tipo recorre-se por exemplo a ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ãcido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ou ácido azótico, ou a ácidos orgânicos tais como por exemplo os ácidos tartárico, cítrico, mãlico, láctico, malei. co, fumárico, malónico, oxálico, acético, propiónico, metanosulfónico, benzenosulfónico, p-toluenosulfónico, naftalino
1,5-disulfónico ou glucónico.
Os compostos de fórmula I em alguns casos possuem átomos de carbono assimétricos e podem por conseguinte, ocorrer como enantiómeros e diastereómeros. A invenção abrange tanto os enantiómeros puros como também os racematos. Estes racematos podem ser separados nos enantiómeros por meio de métodos correntes, por exemplo por formação se sais com ácidos ópticamente activos, tais como os ácidos canforosulfónico ou di-benzoiltartárico, cristalização fraccionada e em seguida libertação das bases dos seus sais, ou por formação de derivados com reagentes ópticamente activos apropriados, separação dos derivados diastereoméricos por cristalização fraccionada ou cromatografia em silica-gel ou alumina, e reconversão nos enantiómeros. Os diastereómeros podem ser separados por métodos convencionais, tais como cristalização fraccionada ou cromatografia em coluna.
A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I, o qual é caracterizado pelo facto de
a) se fazer reagir um composto de fórmula II
B-S-ÍCH^-Y (II) na qual
Bem têm os mesmos significados que para a fórmula I e em que
Y representa um grupo dissociãvel que pode ser removi· do por reacção nucleófila, especialmente um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, ou um radical
de ácido sulfónico, de preferencia um radical de metanosulfonilo, benzenosulfonilo, p-toluenossul fonilo ou trifluormetanosulfonilo, com um compojs to de fórmula III
Z - (CH9)„ - CH (III) z π \ 3 na qual
3
R , R e n tem os mesmos significados que foram indicados para a fórmula I e em que
Z representa
em que
R', R , o e £ têm os mesmos significados indicados para a fórmula I.
em condições de uma substituição nucleófila, de preferência num dissolvente orgânico polar, co mo por exemplo um álcool, preferivelmente metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou de uma cetona inferior, preferivelmente acetona, metil. etilcetona ou metilisobutilcetona, ou em acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, ou sulfolano, ou de um hidrocarboneto, de preferência tolueno, com ou sem a presença de uma base auxiliar para fixação dos ácidos forma dos, preferivelmente na presença de carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina , piridina, l,5-diazabiciclo[5,4,0]undeca-5-eno , ou de l,5-diazabiciclo[4,3,0]nona-5-eno, assim como na presença ou ausência de um halogeneto alcalino
b) preferivelmente iodeto de sódio ou iodeto de potás_ sio, a uma temperatura compreendida entre 0 e 1602C, de preferência entre 20 e 1202C, ou se fazer reagir um composto de fórmula IV
S - (CH2)m - Z (IV), em que
R1 e m têm os mesmos significados que para a fórmula I e
Z tem o significado indicado para a fórmula III, com um composto de fórmula V .R
Y - (CH2)n - CH (V),
R' na qual
3
R , R e n tem os mesmos sognificados indicados para a fórmula I e
Y tem o mesmo significado que na fórmula II, em con dições de uma substituição nucleófila como descri, to em a), ou
c) se fazer reagir um composto de fórmula VI
RA - SH (VI) em que R] tem o mesmo significado que na fórmula I, com um composto de fórmula VII
Y ‘ (CH2)m A “ (CH2)n “ CH (VII)’ \ R3 na qual
3
R , R , A, m e n tem os mesmos significados indicados para a fórmula I e
Y tem o mesmo significado que na fórmula II, ou num dissolvente aprótico polar como por exemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, sulfolano ou N-metilpirrolidona, na presença de uma base forte como por exemplo hidreto de sódio hidreto de potássio, amideto de sódio, lítio-diisopropilamida, butil-lítio ou lítio-hexametildissilazida, de preferência em dimetilfor mamida ou sulfóxido de dimetilo, na presença de hidreto de sódio ou de amideto de sódio, a uma temperatura compreendida entre -402C e +1002C de preferência entre - 20QC e +502C, ou num dissolvente polar orgânico, aprótico ou prótico, tal como por exemplo um álcool inferior, por exemplo metanol, etanol, isopropanol, ou de uma cetona inferior, de preferência acetona, metiletilcetona ou metil-isobutilcetona, ou em dimetilformamida, na presença de uma base fraca a moderadamente forte, como por exem pio um hidróxido ou carbonato de um metal alcalino ou alcalinoterroso, de preferência carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou de uma amina como por exemplo trietilamina, piridina, N-etil-diisopr£ pilamina, 1,5-diazabiciclo [5.4.0] undeca-5-eno pu
1,5-diazabiciclo [4.3.0] nona-5-eno a uma temperatura compreendida entre 0 e 602C, de preferência entre 20 e 120QC, ou
d) se fazer reagir um composto de fórmula VIII
(VIII) na qual
R1 tem o mesmo significado indicado para a fórmula I e em que
W representa um grupo dissociável que pode ser remo vido por uma reacção nucleófila, especialmente um átomo de fluor, cloro, bromo ou iodo, um grupo ni tro, hidroxi, alcoxi, ou trialquilamónio, ou de um radical sulfónico, de preferência um átomo de cloro ou de fluor, um grupo nitro ou um grupo metanossulfonilo, benzenosulfonilo, p-toluenosulfonilo ou trifluormetanosulfonilo, com um composto de fórmula IX ^R2
HS-(CH9) -A-(CHq) -CH (IX)
2'm 2 η \ o ^R na qual
3
R , R , A, m e n tem os mesmos significados que na fórmula I, em condições de uma substituição nucleófila, por exemplo sem dissolvente ou num dis solvente aquoso, de preferência num dissolvente polar como por exemplo um álcool, de preferência metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou de uma cetona, de preferência acetona, metiletilcetona ou metilisobutilcetona, ou de um êter, de preferência êter dietílico, éter t-butilmetílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano ou dioxano, ou de um hidrocarboneto halogenado, de preferência diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano , ou em acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido
de dimetilo ou sulfolano, ou num hidrocarboneto de preferência benzeno ou tolueno, ou num sistema dissolvente misto aquoso-orgânico com adição de um catalizador de transferência de fases, com ou sem a presença de uma base auxiliar para fixação dos ácidos formados, de preferência na presença de carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina, piridina, lítio-diisopropilamida, n-butil-lítio,hidreto de sódio, hidreto de potássio, amideto de sódio, 1,5-diazabiciclo [5,4,0] undeca-5-eno ou 1,5-diazabiciclo [4,3,0]nona-5-eno, bem como na presen ça ou na ausência de pó de cobre, a uma temperatura compreendida entre -80 e 200QC, de preferência entre -30 e +1202C.
Os compostos de fórmula II ou são conhecidos da literatura, ou podem ser preparados em condições anã Iogas âs dos compostos de fórmula VI por reacçao com ,V -dihalogenoalcanos ou -halogenoalquilsulfonatos .
A preparação dos compostos de fórmula III está proposta no Pedido de Patente Alemã P 3 600 390.5 do seguinte modo: os compostos da fórmula III em que
Z representa
em que por sua vez 7 8
R , R , o e £ tem os mesmos significados indicados para a fórmula I, são preparados de forma conhecida por si a partir de compostos de fórmula X
SG - A - (CH9) n
CH \r3
( X) em que
3
R , R , A e n tem os mesmos significados que na fórmula I e em que SG representa um grupo de bloqueio apropriado, como por exemplo um grupo carbamato, amido , alquilo ou benzilo, de preferência um grupo formilo, etoxicarbonilo, benzilo ou tritilo, por dissociação do grupo de bloqueio em condições conhecidas da literatura, por exemplo dissociação ácida ou alcalina, ou por hidrogenólise.
Os compostos de fórmula III em que Z
em que por sua vez
8R , R , o e £ Tem os mesmos significados ja indicados para a fórmula I, são preparados também por reacção de compostos de fórmula V com aminas de fórmula Z-H, em que
Z representa o grupo mencionado acima, em condjL ções de uma substituição nucleófila, como já foi descrito acima na variante a) do processo, ou por reacção de compostos de fórmula V com aminas protegidas de fórmula
SG-N
H ou
D/
em que
R , R , o e p Têm os mesmos significados ja indica dos para a fórmula I e
SG tem o mesmo significado que foi indicado para a fórmula X, em condições de uma substituição nu cleófila como foi descrito acima na variante a) do processo, com a subsequente dissociação do grupo de bloqueio em condições convencionais, por exemplo por dissociação ácida ou alcalina ou por hidrogenólise.
Os compostos de fórmula III nos quais
Z representa
em que o tem o mesmo significado que na fórmula I e
R? representa metilo, são preparados de preferência por redução com reductores apropriados pre ferivelmente com aluminohidreto de lítio, a partir de compostos com a mesma fórmula nos quais R? representa um radical alcoxicarbonilo.
Os compostos de fórmula IV são preparados a partir dos compostos de fórmula II analogamente a um processo que já foi descrito para a preparaçao de compostos de fórmula III a partir dos compostos de fórmula V
ou a partir de compostos de fórmula XI
R-L-S-ÍCHp m-A-SG (XI) em que
R , A e m tem os mesmos significados que na formu la I e
SG tem o mesmo significado que possui na fórmula X, por dissociação do grupo de bloqueio em condições correntes, por exemplo por dissociação ácida ou alcalina ou por hidrogenólise.
ou a partir de compostos de fórmula VI por reacção com com postos de fórmula XII
Y-(CH0) -A-SG 2 m (XII) na qual
A e m têm os mesmos significados que na fórmula I,
Y tem o mesmo significado que na fórmula II e
SG tem o mesmo significado que possui na fórmula
X, em condições de uma reacção de alquilação , como se encontra descrito na variante c) do processo, seguido por uma dissociação do grupo de bloqueio em condições convencionais.
Os compostos de fórmulas V e VI na sua maior parte já são conhecidos da literatura ou podem ser preparados por analogia com aqueles.
A preparação dos compostos de fórmula VII está descrita no Pedido de patente alema P 3 600 390.5 do seguinte modo: os compostos de fórmula VII são preparados
a partir dos compostos de fórmula III por reacçao com Λ ,[/_ dihalogenoalcanos ou sulfonatos de lf -halogenoalquilo nas condições de uma substituição nucleófila como foi descrita acima na variante a) do processo, ou a partir de compostos de fórmula V por reacção com um composto de fórmula XIII Y-(CH2)m-Z (XIII) em que m tem o mesmo significado que na fórmula I,
Y tem o mesmo significado que na fórmula II e
Z tem o mesmo significado que na fórmula III, em condições de uma substituição nucleófila como se encontra descrito na variante a) do processo, ou a partir de compostos de fórmula V por reacção com um com posto de fórmula XIV
HO-(CH2)m-Z (XIV) na qual m tem o mesmo significado que na fórmula I e
Z tem o mesmo significado que na fórmula III, em condições de uma substituição nucleófila como se descreveu acima na variante a) do processo, com obtenção de compostos de fórmula (XV) e seguidamente a transformação da função hidroxi no grupo dissociãvel
Y de acordo com métodos convencionais.
Os compostos de fórmula VIII são conhe eidos, ou podem ser obtidos a partir de processos simples com materiais de partida existentes no comércio.
Os compostos de fórmula IX
R2
HS - (CH9) - A - (CH9) - CH (IX), z m z n s. q na qual
3
R , R , A , m e n tem os mesmos significados que na fórmula I, são obtidos a partir de compostos de fórmula III por reacção com compostos de fórmula XVI
HS-(CH2)m-Y (XVI) na qual m tem o mesmo significado que possui na fórmula I e
Y tem o mesmo significado que possui na fórmula II, em condições de uma substituição nucleófila, como se descreve acima na variante a) do processo, ou a partir dos compostos de fórmula V por reacção com um composto de fórmula XVII
HS-(CH2)m-Z (XVII)
em que m tem o mesmo significado que possui na fórmula I e Z tem o mesmo significado que possui na fórmula III, nas condições de uma substituição nucleõfila, como se descreve acima na variante a) do processo, ou a partir de compostos de fórmula VII por substituição do gru po dissociável Y por um grupo mercapto, de acordo com um dos processos anteriores.
Os compostos de fórmula X são preparados com auxílio dos processos gerais da química dos grupos de bloqueio a partir de compostos de fórmula III, ou a partir dos compostos de fórmula V por reacção com aminas protegidas, como já foi descrito para a preparação de compostos de fórmula III a partir dos compostos de fórmula V.
Os compostos de fórmula XI são preparados com auxílio de processos gerais da química de grupos de bloqueio a partir de compostos de fórmula IV, ou a partir de compostos de fórmula VI por reacção com compostos de fórmula XII como já se descreveu acima na preparação dos compostos de fórmula IV a partir dos de fórmula VI.
Os compostos de fórmula XII são preparados com auxílio de processos gerais da química dos grupos de bloqueio a partir dos compostos de fórmula XIII ou por reacção de χ , <31/ -dihalogenoalcanos ou sulfonatos de -halogenoalquilo com aminas protegidas, como foi descrito anteriormen te na preparação dos compostos de fórmula III a partir dos compostos de fórmula V.
Os compostos de fórmula XV são preparados a partir de compostos de fórmula III por reacção com compostos de fórmula XVIII
H0-(CH9) -Y z m (XVIII)
em que m tem o mesmo significado que possui na fórmula I e
Y tem o mesmo significado que possui na fórmula II, em condições de uma substituição nucleófila como foi descrito acima na variante a) do processo, ou a partir de compostos de fórmula V por reacção com um composto de fórmula XIV como foi descrito acima na preparação de ccm postos de fórmula VII a partir dos compostos de fórmula V.
Os compostos de fórmulas XIII, XIV, XVI, XVII e XVIII ou são conhecidos ou são facilmente preparados por processos convencionais a partir de produtos de partida existentes no comércio.
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção possuem acções biológicas, especialmente acçõesan tagonistas de cálcio, e possuem por conseguinte importantes propriedades para o tratamento de todos os estados de doenças que possam ser atribuídas a uma perturbação dos teores de cãjL cio; em especial são apropriados como agentes hipotensores, agentes com acção antiangínica, agentes com acção antiarrítmica e para o melhoramento da irrigação sanguínea cerebral.
A eficácia antagonista de cálcio dos compostos pode ser demonstrada num modelo de ensaio bioquímico da deslocação de nitrendipina marcada com trício. Este en saio foi realisado pelos inventores numa preparação de menbrana extraída do córtex de cérebro de rato e lavada várias vezes, utilizando-se essencialmente o método descrito por R. J. Gould et al. (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 79, 3 656 [1982]. A suspensão de menbrana diluída na razão de 1:1500 com tampão TRIS pH 7,4 (50mM tris-HCl, 150 mM NaCl, 1,0 mM CaCl2 e 0,001% em peso, referido a tris-HCl, de NaCl e CaCl2 em solução numa substância tensioactiva neutra, como por exem f p \ ~ pio GenapoU ') foi incubada em porçoes de 5 ml com,
O
H-nitrendipina ( 0,1 nM no ensaio, actividade específica 81,3 Ci/mmole ) e com a substância em ensaio
em diversas concentrações durante 60 min. a 252C num banho-maria em agitação. A separação das fracções de mem brana foi realisada por filtração em vácuo com filtros de fibra de vidro Whatman-GF/F e mediu-se a radioactividade no contador de cintilação líquida. A ligação não específica de H-nitrendipina foi determinada na presença de um juM. de nifedipina. Como grandeza característica determinou -se o valor IC^q, isto é, a concentração da substância de ensaio que permite a deslocação de 50% da nitrendipinamar cada radioactivamente.
Neste modelo os compostos de acordo com a invenção de fórmula I possuem valores Ι0ςη de aproxi.
-6 - _Q -50 madamente 10 molar até aproximadamente 10 molar. Sao por conseguinte nitidamente mais fortes em eficácia do que compostos de comparação conhecidos, como a fíunarizina e a lidoflazina.
quadro seguinte contém alguns dos va. lores IC^q determinados.
Exemplo Nr. IC50(109M)
1 4
2 20
3 7
4 22
5 1,2
Fíunarizina 1000
Lidoflazina 430
Noutros modelos de ensaio com os quais pode ser comprovada a acção antagonista de cálcio, por exemplo na acção relaxante sobre o íleo de cobaia pre
partir de 0.01 100 mg, prefeviamente contraído, no potencial de acçao do múscolo da papila de cobaia isolado, ou na acção sobre a irrigação das co ronãrias de coração de cobaia isolado, os compostos de fórmu la I são igualmente fortemente eficazes.
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção e os seus sais farmacologicamente aceitáveis são eficazes dentro de uma gama de doses bastante ampla. O valor da dose administrada depende do tipo de tratamento pretendido da via de administração do estado, do tipo e do tamanho do paciente tratado. Em doses orais foram ob tidos resultados satisfatórios com doses a mg, de preferência desde 0,1 mg, e até rivelmente até 20 mg, de um composto de fórmula I por kg de peso corporal. No homem a dose diária varia entre 1 e 800 mg de preferência de 2 a 500 mg, podendo ser ad ministrada uma dose individual de 0,5 até 200 mg, de pre ferência 1 até 3 vezes por dia. Para administração intra venosa e intramuscular a dose é de 0,1 até 300 mg, de prefe rência de 0,5 até 150 mg por dia.
Os compostos farmacologicamente utilisãveis de acordo com a presente invenção e os seus sais p£ dem ser utilizados na preparação de composições farmacêuticas que contêm uma quantidade eficaz da substância acti va conjuntamente com substâncias veiculares e que se prestam para a administração entérica e parentérica. Utilizam-se de preferência comprimidos ou cápsulas de gelatina que contêm a substância activa conjuntamente com diluentes, por e xemplo lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulç> se e/ou glicina, e lubrificantes tais como sílica, talco, ácido esteárico ou os seus sais, como o estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietilenoglicol. Os comprimi dos contêm também aglutinantes, como aluminosilicato de magnésio, amidos, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona e, caso ne cessário, corantes, apaladantes e edulcorantes. As solucçoes injectáveis são de preferência soluções ou suspensões aquosas isotónicas que podem ser esterilizadas e podem conter subs^ tâncias auxiliares, tais como conservantes, estabilizantes,
humectantes e/ou emulsionantes, auxiliares de dissolução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou substâncias tampão. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção que, se desejado, podem conter outras substâncias farmacologicamente importantes, são preparadas por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação e drageação, e contêm de 0,1 l até cerca de 75 l e de pre ferência de 1 l a cerca de 50 70 da substância activa.
Os exemplos apresentados a seguir ser vem para melhor elucidação da invenção, sem contudo a limi tarem a estes exemplos.
Exemplo 1
1~[4,4-bis(4-fluorfenil)-butil]-4-[2-(4-clorofeniltio)-etil]-piperazina
A uma suspensão de 0,35 g de hidreto de sódio (dispersão a 55Z em óleo) em 8 ml de dimetilformamida absoluta adicionou-se gota a gota uma solução de 1,15 g (8 mmoles) de 4-cloro tiofenol em 20 ml de dimetilformamida absoluta, lentamente, e aqueceu-se 1 hora a 40QC.
Depois de terminada a libertação gasosa aqueceu -se durante pouco tempo a 60QC, seguidamente arrefeceu-se â temperatura ambiente e adicionou -se uma solução de 3,05 g (7,7 mmoles) de 1-[4,4;
-bis(4-fluorfenil)-butil]-4-(2-cloroetil)-piperazina em 25 ml de dimetilformamida absoluta e agitou-se 24 horas â temperatura ambiente. A so lução foi adicionada a 110 ml de soda caústica 0,2 N, extraída com cloreto de metileno, o extracto foi seco com sulfato de magnésio, concen trado e purificado por cromatografia em coluna através de sílica-gel (tolueno/etanol 9:1).
Rendimento: 2,6 g (67%) de um produto oleoso.
Por dissolução deste óleo em acetato de etilo e tratamento com HC1 etérico precipitou em forma cristalina o dicloridrato, ponto de fusão
2442C (com decomposição).
Por uma via de preparação análoga foram obtidos os seguintes produtos.
Exemplo 2:
dicloridrato de 1-[4,4-bis-(4-fluorfenil)-butil]-4-[2-(4-metilfeniltio)-etil]-piperazina,
Ponto de fusão 235 - 2382c.
Exemplo 3:
dicloridrato de l-[4,4-bis-(4-fluorfenil)-butil]-4-[2-(4-fluorfeniltio)-etil]-piperazina,
Ponto de fusão 230-2332C
Exemplo 4:
dicloridrato de 1 [4,4-bis-(4-fluorfenil)-butil3-4-[2-(4-nitrofeniltio)-etil]-piperazina,
Ponto de fusão 223-2332C
Exemplo 5:
dicloridrato de 1-[4,4-bis-(4-fluorfenil)butil]-4-[2-(3-clorofeniltio)-etil]-piperazina,
Ponto de fusão: 239-2492C.

Claims (2)

  1. Processo para a preparação de compostos
    R1-S-(CH0) -A-(CH9) -CH 2 m 2 n
    X representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono com cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono com cadeia linear ou ramificada, cicloalcenilo com 5 a 8 átomos de carbono, em que em que c A ·RJ e R° são iguais ou diferentes e representam,independentemente um dos outros, hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, hidróxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano,trifluormetilo, formilo, carboxilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono, acilo com 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, N-monoalquilcarbamoilo ou Ν,Ν-dialquilcarbamoilo possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 6 átomos de carbono, sulfo, alcoxisulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoilo, N-mono- ou Ν,Ν-dialquilsulfamoilo com 1 a
    6 átomos de carbono no grupo alquilo, alquilosulfinilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquílsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono, amino, não substituído ou substituído com 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes do grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, acilo com 1 a 6 átomos de carbono ou arilo de preferência grupos fenilo,
  2. 2 3
    R e R sao iguais ou diferentes e representam, independentemente uns dos outros, fenilo, fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo e em que os aneis fenilo em cada caso estão insubstituídos ou substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro ou trifluormetilo,
    A representa uma amina de fórmula :
    em que
    R? representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, arilo, de preferência fenilo,
    R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, formilo, acilo com 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono no grupo alcoxi, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di-alquilcarbamoilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo,
    o tem os valores 3 , 4, 5, 6 ou 7, P tem os valores 2, ou 3, m tem os valores 2, 3 ou 4 n tem os valores 1, 2, 3 ou 4,
    * 1 i assim como dos sais dos compostos de fórmula I com ácidos fi. siologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de a) se fazer reagir um composto de fórmula II
    R-^S-CCfL·) -Y ' 2'm (II) na qual r! e m têm os mesmos significados que para a fórmula I e em que
    Y representa um grupo dissociável que pode ser removido por reacção nucleófila, com um composto de fórmula III
    Z - (CH9) - CH
    Zn
    R~ (III) na qual em que Z
    R e n tem os mesmos significados que foram indicados para a fórmula I e representa em que R'
    R , o e p têm os mesmos significados indicados pa ra a fórmula I, em condições de uma substituição nucleófila ou
    b) se fazer reagir um composto de fórmula IV R - S - <'CH2)m Z (IV) na qual
    R3 e m têm os mesmos significados indicados para a fórmula I e
    Z tem o mesmo significado indicado para a fórmula III', com um composto de fórmula V (CH2)
    R3 (V) na qual
    2 3
    R , R e n tem os mesmos significados indicados para a fórmula I e
    Y tem o mesmo significado que na fórmula II,em condi ções de uma substituição nucleófila, ou
    c) se fazer reagir um composto de fórmula VI
    R1 - SH (VI) em que r! tem o mesmo significado que na fórmula I, com um
    composto de fórmula VII π2 XR Y - (CHQ) -A 2 m (CH2)n - - CH (VII) \r3
    na qual
    2 3
    R , R , A, m e n tem os mesmos significados indicados para a fórmula I e
    Y tem o mesmo significado que na fórmula II, na presença de uma base fraca até moderadamente forte, ou
    d) se fazer reagir um composto de fórmula VIII
    R1 - W (VIII) na qual
    R1 tem o mesmo significado indicado para a fórmula I e em que
    W representa um grupo dissociável que pode ser removido nucleofilicamente, com um composto de fórmula IX
    HS-(CH2)m-A-(CH2)n-CH \r3 (IX) na qual
    2 3
    R , R , A, m e n tem os mesmos significados que na fórmula I, em condições de uma substituição nucleófila, e eventualmente se transformarem nos seus sais com ácidos fi siologicamente aceitáveis.
    - 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de pelo menos um dos radicais e índices terem os seguintes significados.
    r! representa cicloalquilo com 1 a 3 átomos de carbo- em que r\ R^ e r6 são iguais ou diferentes e independentemen te uns dos outros representam hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, trifluormetilo, formilo, carboxilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono no grupo alcoxi, acilo com 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, N-monoou N,N-di-alquilcarbamoilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo, sulfo, sulfamoilo, N-mono- ou N,N-di-alquilsulfamoilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo, alquilsulfinilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono,
    2 3
    R e R sao iguais ou diferentes e representam indepen dentemente uns dos outros fenilo, ou fenil-metilo em que os aneis fenilo estão em cada caso ou nao substituídos ou substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes ao grupo metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro ou trifluor metilo,
    A representa uma amina da fórmula em que
    R representa hidrogénio, metilo, etilo
    O
    R representa hidrogénio, carboxilo, carbamoilo, o é 4, 5 ou 6, p é 2 ou 3, m é 2, 3, ou 4, n é 1, 2, 3 ou 4.
    - 3ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de pelo menos um dos substituintes e índices terem o seguinte significado :
    r! representa cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono , em que
    R4, RJ e R° são iguais ou diferentes e representam independentemente uns dos outros hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,s-butilo, isobutilo, t-butilo, metoxi, etoxi, metiltio,fluor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, trifluormetilo, acetilo, metilsulfonilo, metilsulfinilo,
    2 3
    R e R sao iguais ou diferentes e representam independentemente um do outro fenilo ou fenilmetilo em que o anel fenilo em cada caso está insubstituldo ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes do grupo metilo, fluor, cloro, bromo, ciano, nitro ou trifluormetilo,
    A representa uma amina de formula em que representa hidrogénio, carboxilo, carbamoilo, é 4, 5 ou 6, é 2 ou 3, é 2, 3 ou 4, é 2, 3 ou 4,
    - 4ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de pelo menos um dos substituin tes ou índices terem o seguinte significado:
    representa em que
    R4, RJ ou Ra são iguais ou diferentes e representam independentemente uns dos outros hidrogénio, meti lo, t-butilo, metoxi, metiltio, fluor, cloro, br£ mo, nitro, ciano, trifluormetilo, acetilo, metilsulfonilo ou metilsulfinilo,
    2 3
    R e R sao iguais ou diferentes e representam independentemente um do outro fenilo e fenilmetilo, an que o anel fenilo em cada caso ou não está substjL tuído ou está substituído por fluor ou trifluorme tilo,
    A representa uma amina de fórmula em que
    R representa hidrogénio, o é 5, p é 2, m é 2 e n é 3.
    - 53 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças cardíacas, circulatórias e cerebrovasculares, caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo uma quantidade efi caz de um composto de fórmula I, quando obtido por um proces^ so de acordo com as reivindicações anteriores, em combinação com aditivos farmaceuticamente correntes.
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